BRPI0921464B1 - Processo para preparação de agente de contraste iodado - Google Patents
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Abstract
processo para preparação de agente de contraste iodado a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de agentes de contraste iodados não-iônicos e, em maiores detalhes, refere-se a um processo para a preparação de iopamidol com elevados rendimentos e com elevado grau de pureza. em maiores detalhes, a invenção descreve um processo para a preparação de um composto de fórmula (iii) compreendendo a reação de condensação de um composto de fórmula (ii) com 2-amino-1,3-propanodiol, sendo a referida reação realizada em um solvente dipolar aprótico e na presença de um hidróxido ou óxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso.
Description
A presente invenção, em geral, refere-se a um processo para a preparação de agentes de contraste iodados não- iônicos e, em maiores detalhes, refere-se a um processo para a preparação de lopamidol com elevados rendimentos e com elevado grau de pureza. lopamidol, bem como outros agentes de contraste iodados não-iônicos, é empregado na área de diagnóstico nas técnicas de imagem de raio-X.
N,N'-Bis[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]-5-[[(2S)-2- hidroxi-l-oxopropil]-amino]-2,4,6-triiodo-l, 3- benzendicarboxamida (ver a fórmula abaixo), geralmente conhecido como lopamidol (The Merck Index, XIII Ed., 2001, Nr. 5073), é um composto largamente usado para metodologias de diagnóstico:
Diversos processos são conhecidos na literatura para a preparação de lopamidol, por exemplo, partindo do ácido 5- nitroisoffálico, contemplando o uso de muitos sistemas de reagentes e solventes, o isolamento opcional dos intermediários sintéticos e purificação do produto final. O ácido 5-nitroisoffálico, como um possivel material de partida, é devidamente reduzido para o derivado correspondente de amina, por exemplo, por hidrogenação catalítica, e é posteriormente iodado no anel fenil de modo a formar o derivado 2,4,6-triiodo correspondente.
Este último, por exemplo, na presença de cloreto de tionil, é então convertido ao dicloreto de ácido 5-amino- 2,4,6-triiodoisoftálico correspondente, (ver, por exemplo WO 96/037458, WO 96/037459, WO 96/016927 e WO 96/036590).
O processo para a preparação de lopamidol partindo de dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico, compreendendo as variações possiveis deste, pode ser descrito de acordo com o seguinte esquema sintético (ver, por exemplo, WO 96/037460, US 5,362,905, WO 97/047590, WO 98/24757, WO 98/028259 e WO 99/058494):
O dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico (I) é convertido para o composto correspondente de fórmula (II) na presença de cloreto de ácido (S)-[2-(acetiloxi)] propiônico. O intermediário de fórmula (II), assim preparado, é então convertido em acetil-iopamidol de fórmula (III) na presença de 2-amino-l,3-propanodiol.
Finalmente, a hidrólise do composto de fórmula (III) e a etapa de purificação posterior, permitem o isolamento de lopamidol (fórmula (IV)).
O uso de bases adequadas na reação de condensação entre o 2-amino-l,3-propanodiol e composto (II) é conhecido na técnica onde, particularmente, uma amina terciária é adicionada ao sistema de reação antes da adição de 2-amino- 1,3-propanodiol (ver, por exemplo, WO 98/24757).
Tal adição resulta ser extremamente vantajosa, uma vez que permite a neutralização do ácido sendo formado durante a reação entre composto (II) e 2-amino-l,3-propanodiol, evitando com isso, a salificação possivel e indesejada do referido ácido com o 2-amino-l,3-propanodiol.
Dentre as aminas terciárias possiveis que podem ser empregadas, as aminas terciárias alifáticas, em particular, foram relatadas, tais como, por exemplo, trietilamina, tripropilamina, tributilamina e diisopropiletilamina.
Conforme divulgado nos pedidos de patente acima mencionados, a utilização de bases inorgânicas no lugar das aminas terciárias não teria resultado tão favorável quanto o uso de uma amina terciária, uma vez que exigiria tempos de reação particularmente longos, devido à insolubilidade das bases no solvente orgânico da reação, tal como, por exemplo, dimetilacetamida (DMA).
Além disso, os sais resultantes da reação do excesso de dicloreto de ácido (S) -[2-(acetiloxi)]propiônico no sistema de reação, provavelmente, seriam filtrados juntamente com o produto e, portanto, eles poderiam ajudar em comprometer o rendimento total e o perfil de impurezas do produto final.
Para nosso conhecimento, o uso de bases especificas na reação de condensação entre um aminoálcool e um dicloreto de ácido isoftálico apropriado, tem sido descrito na literatura até mesmo para a preparação de outros agentes de contraste iodados não-iônicos. Referimo-nos, por exemplo, a um processo para a preparação de ioversol (The Merck Index, XIII Ed, 2001, Ne. 5085) por reagir 3-amino-l,2-propanodiol com dicloreto de ácido 5-acetoxiacetoamido-2,4, 6- triiodoisoftálico, na presença de bases e solventes orgânicos dipolares apróticos, particularmente dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF) ou dimetilssulfóxido (DMSO).
No entanto, as únicas evidências experimentais notadas sobre a reação de condensação acima, sempre que referida reação é realizada na presença de bases inorgânicas como descrito, por exemplo, na patente indiana IN 187816, contemplam o uso de hidróxido de sódio na presença de isopropanol como possível solvente ou, alternativamente, o emprego de carbonato de potássio em DMF.
Surpreendentemente, verificamos agora que as bases inorgânicas especificas tais como, por exemplo, hidróxidos e óxidos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, nas condições de reação como apresentadas aqui, podem ser convenientemente empregadas no processo para a preparação de lopamidol. Tal processo permite ao mesmo tempo a neutralização do ácido, como formado durante a reação de condensação acima mencionada, assim como a utilização de condições brandas no solvente selecionado. Tal processo, ainda, permite a preparação de lopamidol com elevado rendimento e com um elevado grau de pureza.
A este respeito, como é para os outros agentes de contraste sendo utilizados na área de diagnóstico, é de grande importância também para lopamidol que o material bruto possa ser obtido com um elevado grau de pureza, de modo a ser capaz de aperfeiçoar, mesmo com resultados notáveis, as etapas de purificação requeridas para a obtenção do produto final, sendo este último pretendido à administração e, portanto, em conformidade com os limites e as especificações de acordo com a Farmacopeia.
Entre as impurezas conhecidas relacionadas com iopamidol, cabe salientar, em particular, o composto N,N- dimetil-N'-[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]-5-[[(2 S)-2- hidroxipropanoil]amino]-2,4,6-triodo-N,N-dimetilbenzeno- 1,3-dicarboxamida, cuja estrutura é relatada a seguir:
O composto acima, a seguir indicado como F-impureza, está dentro da lista de possíveis subprodutos gerados a partir da sintese de iopamidol (por exemplo, ver Farmacopeia Europeia 6aEd. 01/2008:1115). Vantajosamente, o processo da presente invenção permite a preparação de iopamidol com uma quantidade, particularmente, baixa de F- impureza, assim como outros subprodutos, embora utilizando bases inorgânicas. Todos os citados acima permitem a remoção de tais subprodutos por etapas de purificação ordinárias, de modo a recolher o produto final dentro das limitações impostas, conforme indicado anteriormente.
É, portanto, um objetivo da presente invenção, um processo para a preparação de um composto de fórmula (III) compreendendo a reação de condensação do dicloreto de ácido de fórmula (II) com 2-amino-l,3-propanodiol, sendo referida reação realizada em um solvente dipolar aprótico e na presença de um hidróxido ou óxido de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos:
Como extensivamente estabelecido na parte experimental, o uso de tais bases inorgânicas especificas permite a obtenção do produto de fórmula (III) sem as desvantagens conhecidas na técnica.
Salvo disposição em contrário, os termos "hidróxido ou óxido de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos" significam os hidróxidos ou óxidos de litio, potássio, magnésio ou cálcio. Quanto aos óxidos, particularmente preferidos são os óxidos de cálcio e magnésio. De preferência, a reação é realizada na presença de hidróxido de sódio ou de cálcio, e ainda mais preferencialmente, na presença de hidróxido de cálcio.
A adição do hidróxido é realizada de acordo com as técnicas convencionalmente empregadas em aplicações industriais, por exemplo, por adicionar uma quantidade adequada de base selecionada, ou em um estado sólido ou como uma solução aquosa.
Referida adição é realizada por uma única adição ou, alternativamente, porção por parte, até a obtenção da quantidade necessária de hidróxido. Normalmente, a base selecionada é empregada em uma razão de pelo menos 2:1 (equivalentes) em comparação com a quantidade de composto (II) [ou seja, em uma razão de 1:1 (equivalentes), em comparação com a quantidade de 2-amino-l,3-propanodiol] e, mais preferivelmente, em excesso.
Conforme relatado na parte experimental, a base pode ser adicionada à solução do composto (II), ou antes, ou ao mesmo tempo, ou mesmo depois, a adição de 2-amino-l, 3- propanodiol.
Durante a adição da base e 2-amino-l,3-propanodiol ao sistema de reação, a mistura é convenientemente agitada, de acordo com os procedimentos comuns como industrialmente empregados.
De acordo com um aspecto preferido da invenção, a adição de ambos 2-amino-l,3-propanodiol e a base é realizada gradualmente, por monitorar a temperatura da mistura de reação, sendo referida temperatura mantida a cerca de 30°C.
Conforme relatado anteriormente, a reação é realizada na presença de um solvente orgânico dipolar aprótico, de preferência, dimetilacetamida (DMA).
Ambos os reagentes e os solventes como empregados na reação são conhecidos e amplamente utilizados no contexto industrial. Além disso, o material de partida, ou seja, compostos da fórmula (II), é um composto conhecido e, no caso, ele pode ser preparado de acordo com o esquema acima, partindo do dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6- triiodoisoftálico correspondente da fórmula (I).
A este respeito, cabe salientar que o composto de fórmula (III) pode ser obtido de acordo com o objetivo do processo da presente invenção, ou partindo do composto de fórmula (II), tal como ou, opcionalmente, partindo do composto correspondente da fórmula (I), sem a necessidade de isolar os intermediários da fórmula (II), assim formado. Portanto, é um objetivo adicional da presente invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula (III), compreendendo as etapas de: a) reagir dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6- triiodoisoftálico de fórmula (I) com cloreto de ácido (S)- [2-(acetiloxi)]propiônico, em um solvente orgânico dipolar aprótico, para obter uma solução do composto de fórmula (II) e,
b) adicionar um hidróxido ou óxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso ou e 2-amino-l,3-propanodiol à solução do composto de fórmula (II), para obter o composto de fórmula (III)
A reação de condensação entre o dicloreto de ácido 5- amino-2,4,6-triiodoisoftálico de fórmula (I) e cloreto de ácido (S)-[2-(acetiloxi)]propiônico, como a etapa (a), é realizada pelos seguintes métodos conhecidos na técnica, de preferência, em DMA como possivel solvente orgânico dipolar aprótico.
A mistura da reação assim obtida é então adicionada diretamente com o hidróxido ou óxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso selecionado juntamente com a quantidade adequada de 2-amino-l,3-propanodiol, de uma maneira relatada anteriormente.
No entanto, ao contrário da reação conduzida partindo do derivado isolado de fórmula (II), na reação realizada segundo um procedimento em "um pote", a quantidade de base a ser realizada é consideravelmente maior.
Nesse caso, a base é empregada não somente para a neutralização dos ácidos formados durante a reação de amidação entre dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6- triiodoisoftálico (I) e cloreto de ácido (S)—[2— (acetiloxi)]propiônico, mas também a neutralização do ácido que pode surgir a partir do possível excesso de dicloreto de ácido (S)-[2-(acetiloxi)]propiônico, e, também, para a neutralização do ácido formado durante a reação de amidação entre o composto (II) e 2-amino-l,3-propanodiol.
Portanto, de acordo com uma modalidade preferida da invenção, quando o presente processo é realizado sem isolamento do intermediário (II), a base selecionada é empregada em uma razão de pelo menos 3:1 (equivalentes) com respeito à quantidade de dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6- triiodoisoftálico de fórmula (I) e, mais preferivelmente, em excesso.
Normalmente, devido à presença do ácido no material bruto da reação contendo o composto de fórmula (II), a adição de base para o sistema de reação é realizada antes que a adição de 2-amino-l,3-propanodiol realmente ocorra.
Também neste caso, a adição dos reagentes, por exemplo, a adição do hidróxido ou óxido, ou na forma sólida ou em solução aquosa, e o 2-amino-l,3-propanodiol é, preferencialmente, efetuada lentamente ou porção por parte, sob agitação e mantendo a temperatura abaixo de cerca de 30°C.
Ainda mais preferencialmente, a adição de base ao material bruto da reação, o qual contém os intermediários da fórmula (II), é conduzida a uma temperatura entre cerca de 5°C e cerca de 20°C.
O composto assim obtido da fórmula (III), ou partindo do composto isolado da fórmula (II) ou partindo do precursor correspondente de fórmula (I), é posteriormente convertido em lopamidol (IV), por operar de acordo com os métodos conhecidos na literatura.
Tipicamente, por exemplo, como relatado na parte experimental, composto de fórmula (III) é primeiramente isolado a partir do material bruto da reação, purificado, opcionalmente, por uma passagem através das resinas de troca iônica, e então é hidrolisado sob condições básicas para a clivagem do grupo acetil.
É, neste contexto, um objetivo maior da presente invenção um processo para a preparação de lopamidol (IV), compreendendo a hidrólise básica do lopamidol acetil correspondente de fórmula (III), sendo referido composto da fórmula (III) preparado como indicado anteriormente, ou seja, por uma reação de condensação do composto de fórmula (II), quando está ou, quando presente no material bruto da reação, preparado pela reação entre o dicloreto de ácido 5- amino-2,4, 6-triiodoisoftálico de fórmula (I) e cloreto de ácido (S)-[2-(acetiloxi)]propiônico, com 2-amino-l,3- propanodiol em um solvente dipolar aprótico e na presença de um hidróxido ou óxido de metal alcalino ou alcalino terroso.
As condições operativas especificas e as possíveis variações das especificações utilizadas, por exemplo, referentes aos tempos de adição dos reagentes, a diluição opcional da mistura de reação, o excesso de base, a concentração do hidróxido selecionado, sempre que este seja adicionado como solução aquosa ou, adicionalmente em variações possíveis em relação à temperatura e/ou tempo de reação, devem ser destinadas como aperfeiçoamento possível do processo em objetivo, e são compreendidas no escopo da invenção.
O processo em objetivo leva para o produto desejado com elevado rendimento e com elevado grau de pureza. A quantidade das impurezas existentes, e entre elas a F- impureza, como mencionado acima, é particularmente baixa de modo que referidas impurezas podem ser removidas, por metodologias convencionais de purificação.
Além disso, o presente processo pode ter uma aplicabilidade industrial geral e pode ser vantajosamente aplicado na preparação de outros agentes de contraste não- iônicos iodados, os quais a sintese contempla a reação de condensação entre um derivado adequado do dicloreto do ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico e um aminoálcool.
É, portanto, um objetivo adicional da presente invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula (VII) compreendendo a reação de condensação entre o dicloreto de ácido de fórmula (V) com um aminoálcool de fórmula (VI), sendo referida reação realizada em um solvente dipolar aprótico e na presença de um hidróxido ou óxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso.
em que R é um grupo alquil linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, opcionalmente na forma protegida, sendo referido grupo alquil, opcionalmente, interrompido por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de -O- e -NH- ; Ri é um átomo de hidrogênio ou tem um dos significados de R; R2 é um grupo alquil linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, substituído por pelo menos um grupo hidróxi; R3 é um átomo de hidrogênio ou tem um dos significados de R2.
Na presente descrição, salvo disposição em contrário, o termo "grupo alquil linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono", significa aqueles grupos, tais como, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, e assim por diante.
Referido grupo alquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi como tal, ou preferencialmente, de uma forma protegida.
Com o termo "forma protegida" pretendemos que o grupo hidróxi está convenientemente protegido por uma porção adequada, a qual é responsável pela preservação do grupo submetido, durante o curso da reação, a ser posteriormente removida de acordo com os métodos conhecidos, de modo a clivar o grupo hidróxi de volta à forma original.
O grupo hidróxi é, de preferência, protegido por um grupo acil, por exemplo, acetil (-COCH3) , de modo que a porção acetóxi correspondente (-OCOCH3) é assim formada.
Como referência geral para o uso de grupos de proteção em sintese orgânica, ver, entre outros, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y., 1981) .
Salvo disposição em contrário, o aminoálcool de fórmula (VI) é, de preferência, selecionado a partir de 2- amino-1,3-propanodiol ou 3-amino-l,2-propanodiol, de modo que o grupo R2 corresponde a [-CH(CH?OH)2 ou -CH2CHOHCH2OH] , respectivamente.
Quanto ao solvente orgânico dipolar aprótico, o óxido ou hidróxido apropriado, bem como os parâmetros do processo principal, ver o que descrito anteriormente.
De acordo com um exemplo de uma realização prática, para uma solução de dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6- triiodoisoftálico (I) em um solvente dipolar aprótico, de preferência, DMA é adicionado em uma quantidade adequada de cloreto do ácido (S)-[2-(acetiloxi)]propiônico, mantendo a mistura de reação sob agitação em uma temperatura, de preferência, inferior a 30°C.
No final da reação, a mistura de reação é devidamente diluida com uma quantidade suplementar de solvente e, opcionalmente, refrigerada, por exemplo, em cerca de 15°C.
Por adições posteriores, sob agitação, e mantendo a temperatura sob controle, uma quantidade adequada de base selecionada, por exemplo, hidróxido de cálcio em pó, juntamente com uma quantidade apropriada de 2-amino-l,3- propanodiol são então adicionadas.
A mistura é, finalmente, mantida sob agitação durante a noite na temperatura selecionada, por exemplo, a cerca de 30°C, até o término da reação. O material bruto obtido é destilado sob vácuo para remover a maioria do solvente, e o material bruto residual é diluido com água e purificado por meio de uma resina catiônica, de acordo com as técnicas convencionais. O material eluido, contendo o produto de fórmula (III), é então hidrolisado em condições básicas e, ao término da reação, a mistura é ajustada para um pH substancialmente neutro (ou seja, em torno de 7) .
A mistura resultante, a qual contém lopamidol (IV), é finalmente purificada por métodos conhecidos, compreendendo, por exemplo, a purificação através de resinas, nano-filtração e cristalização na presença de um álcool apropriado, tal como, por exemplo, 2-butanol.
As etapas de filtração e secagem posteriores levam ao lopamidol (IV), o qual está em conformidade com as especificações acima mencionadas de pureza.
Com o intuito de melhor ilustrar a presente invenção e sem colocar limites a essa, os exemplos a seguir são consequentemente proporcionados.
O hidróxido de cálcio (12,8 g, 0,173 mol) foi adicionado lentamente, sob agitação, e mantendo a temperatura abaixo de 25°C, para uma solução do composto (II) (120 g, 0,169 mol) em 305 g de DMA.
Mais adiante, para uma mistura de reação, uma solução de 2-amino-l, 3-propanodiol em DMA (133 g, 28% p/p, 0,406 mol) foi adicionada gota a gota em um periodo de tempo de cerca de 45 minutos. A mistura foi mantida em cerca de 30°C por 10 horas, até o término da reação. O material bruto da reação contendo os derivados de fórmula (III) pode ser purificado e hidrolisado de acordo com o procedimento do Exemplo 3 abaixo.
Perfil HPLC da mistura após o tratamento da amostra com NaOH: lopamidol (IV): 97,9%; F-impureza : 0,2%.
Sob agitação e mantendo a temperatura abaixo de 25°C, o hidróxido de sódio (13,9 g, 0,346 mol) foi adicionado lentamente a uma solução do composto (II) (120 g, 0,169 mol) em 305 g de DMA.
Mais adiante, uma solução de 2-amino-l,3-propanodiol em DMA (133 g, 28% p/p, 0, 406 mol) foi adicionada gota a gota à mistura de reação, durante cerca de 45 minutos. A mistura foi mantida em cerca de 30°C por 10 horas, até o término da reação. O material bruto da reação contendo os derivados de fórmula (III) pode ser purificado e hidrolisado de acordo com o procedimento do seguinte Exemplo 3.
Perfil HPLC da mistura após o tratamento da amostra com NaOH: lopamidol (IV): 97,4%; F-impureza: 0,3%.
Uma solução de 2-amino-l,3-propanodiol em DMA (610 g, 28% p/p, 1,87 mol) foi adicionada a uma solução do composto (II) (600 g, 0, 845 mol) em DMAC (1510 g) sob agitação e durante cerca de 45 minutos.
O hidróxido de cálcio (70,0 g, 0, 945 mol) foi então adicionado lentamente à mistura de reação, mantendo a temperatura abaixo de 30°C. A mistura foi, posteriormente, mantida a temperatura em cerca de 30°C durante 10 horas até o término da reação.
A mistura de reação bruta foi então destilada sob vácuo (95°C, 1 KPa, 1 KPa) para remover a maioria do solvente, até a obtenção de um residuo viscoso. O residue quente foi então tratado com água deionizada (1455 g) e o pH foi ajustado para 1,7 pela adição de ácido clorídrico (33 g, 34% p/p).
A solução resultante foi eluida através de 1500 mL de uma resina de troca catiônica forte (Dowex C350™ por DOW) na forma Na+, para remover os ions Ca2 + , juntamente com o excesso de 2-amino-l,3-propanodiol.
A solução eluida foi posteriormente tratada com uma solução de hidróxido de sódio (250 g, 30%) e mantida a aproximadamente 35°C por 7 horas, a fim de hidrolisar o éster acético. O pH foi então ajustado com um valor de cerca de 7 por adição de ácido clorídrico, e a solução resultante foi tratada com sulfito de sódio (0,25 g), purificada em uma resina PS-DVB (1300 mL, Amberlite XAD100™ por Rohm e Haas) e então dessalinizada por nano- filtração.
A etapa final de dessalinização foi realizada por uma série de duas placas de resina compreendendo 425 mL de uma resina de troca catiônica forte na forma de H+ (Dowex C350™) e 500 mL de resina de troca aniônica fraca (Relite MG1® por Mitsubishi) .
A solução resultante foi então concentrada sob vácuo, obtendo com isso um teor de água de 30% p/p, e o residue foi cristalizado a partir de 2-butanol (1250 g) . A cristalização foi completada pela adição de uma aliquota adequada de 2-butanol e por, simultaneamente, destilar para fora o azeótropo à pressão atmosférica, até um teor de água na suspensão perto de 3% p/p. Após o resfriamento do sistema em cerca de 25°C, o produto foi filtrado e seco sob vácuo, a cerca de 50°C, para obter iopamidol (591 g, 90,0% de rendimento, partindo do composto (II) . Assim iopamidol obtido satisfez as especificações de pureza, conforme requeridas.
Dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico (I) (506 g, 0,85 mol) e cloridrato de dimetilacetamida (37 g) foram dissolvidos em DMA (690 g) a 25°C. Para a solução assim obtida, cloreto de ácido (S)—[2— (acetiloxi)]propiônico foi então adicionado acima de 4 horas, mantendo a temperatura entre aproximadamente 10°C e 15°C. A temperatura da solução foi então ajustada para cerca de 20°C e a agitação foi mantida por 30 horas. O material bruto foi utilizado como tal, conforme indicado nos seguintes Exemplos 5-9.
Perfil HPLC: Composto (II) : 94%; Dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico (I): <0,1%.
423 g de material bruto de reação em DMA como o Exemplo 4 [0,25 mol teórico do composto (II)] foi diluido com o DMA (199 g) e a mistura da reação foi resfriada a cerca de -5°C. O hidróxido de cálcio (42 g, 0,567 mol) foi então adicionado lentamente à mistura de reação, sob agitação, e mantendo a temperatura abaixo de 5°C.
Posteriormente, uma solução de 2-amino-l,3-propanodiol em DMA foi adicionada (231 g, 24% p/p, 0,608 mol) durante 1 hora. A mistura foi então aquecida a 70°C e mantida em tais condições durante 3 horas, até o término da reação.
Perfil HPLC da mistura, após tratamento da amostra com NaOH: lopamidol (IV): 89,6%; F-impureza: 0,4%.
O procedimento do Exemplo 5 foi modificado por operar a uma temperatura inferior, como aqui descrito abaixo. 423 g de material bruto de reação em DMA como o Exemplo 4 [0,25 mol teórico do composto (II)] foi diluido com o DMA (200 g) e a mistura foi resfriada a uma temperatura de cerca de -5°C. O hidróxido de cálcio (46,3 g, 0,625 mol) foi então adicionado lentamente à mistura de reação, sob agitação, e em uma temperatura inferior a 5°C. Posteriormente, uma solução de 2-amino-l,3-propanodiol em DMA foi adicionada (231 g, 24% p/p, 0,61 mol) durante 1 hora. A mistura foi então aquecida até cerca de 30°C e mantida em tais condições durante 20 horas, até o término da reação.
Perfil HPLC da mistura, após tratamento da amostra com NaOH: lopamidol (IV): 93,9%; F-impureza: 0,3%.
1440 g do material bruto em reação em DMA como o Exemplo 4 [0,85 mol teórico do composto (II)] foi diluido com o DMA (677 g) e a mistura foi resfriada a cerca de 15°C. O hidróxido de cálcio (157 g, 2,12 moles) foi adicionado à mistura de reação em 5 porções, sob agitação e mantendo a temperatura abaixo de 20°C. Depois disso, uma solução de 2-amino-l, 3-propanodiol em DMA (785 g, 24% p/p, 2,06 moles) foi adicionada acima de uma hora. A mistura foi então levemente aquecida a 30°C e mantida sob estas condições por 20 horas, até a conclusão da reação. O material bruto de reação foi então destilado sob vácuo (95°C, 1 KPa, IKPa) para remover a maioria do solvente, até a formação de um resíduo viscoso. O resíduo quente foi, portanto, tratado com água deionizada (1460 g) e o pH foi ajustado para 2 por adição de ácido clorídrico (108 g, 34% p/p) .
A solução resultante foi então eluída em 2500 mL de uma resina de troca catiônica forte (Dowex C350™ por Dow) , na forma de Na+, para remover os ions Ca++, juntamente com o excesso de 2-amino-l,3-propanodiol.
O eluído foi então tratado com uma solução de hidróxido de sódio (260 g, 30%) e mantido a 35°C por 7 horas para hidrolisar o éster do acético. O pH foi ajustado para 7 com a adição de ácido clorídrico e a solução resultante foi tratada com sulfito de sódio (0,25 g), purificada em uma resina PS-DVB (1300 mL, Amberlite XAD1600™ por Rohm e Haas) e, portanto, dessalinizada por nano-filtração. A etapa final de dessalinização foi realizada por uma série de duas placas de resina compreendendo 425 mL de uma resina de troca catiônica forte na forma de H+ (Dowex C350™) e 500 mL de uma resina de troca aniônica fraca (Relite MG1® por Mitsubishi). A solução resultante foi então concentrada, sob vácuo, até a obtenção de um teor de água de cerca de 30% p/p, e o resíduo foi, então, cristalizado a partir de 2-butanol (1250 g). A cristalização foi completada pela adição de 2- butanol e, simultaneamente, destilando para fora o azeótropo à pressão atmosférica, até que o teor de água na suspensão foi de cerca de 3% p/p. Após o resfriamento a 25°C, o produto foi filtrado e seco sob vácuo, a cerca de 50°C, para obter iopamidol (576 g, 87,3% de rendimento partindo do composto (II) . O iopamidol assim obtido satisfaz as especificações de pureza, conforme requeridas.
O mesmo procedimento do Exemplo 3 anterior foi seguido, com a ressalva de que o hidróxido de cálcio foi substituído por uma mesma quantidade molar de óxido de cálcio ou óxido de magnésio. Os resultados estão listados abaixo:
O mesmo procedimento do Exemplo 7 anterior foi seguido, com a ressalva de que o hidróxido de cálcio foi substituído por uma mesma quantidade molar de óxido de cálcio. lopamidol foi obtido com 83,0% de rendimento a partir do composto II e satisfaz as especificações de pureza, conforme requeridas.
O mesmo procedimento como o Exemplo 5 anterior foi modificado usando carbonato de sódio no lugar de hidróxido de cálcio, como segue.
423 g de material bruto de reação em DMA como o Exemplo 4 (0,25 mol teórico do composto II) foi diluido com DMA (200 g) e a mistura foi resfriada a -5°C. Carbonato de sódio (119 g, 1,13 mol) foi então adicionado lentamente à mistura de reação, sob agitação e mantendo a uma temperatura inferior a 5°C. Em seguida, uma solução de 2- amino-1,3-propanodiol em DMA (231 g, 24% p/p, 0,61 mol) foi adicionada acima de 1 hora. A mistura foi então aquecida a 70°C e mantida nessas condições por 3 horas até o término da reação.
Perfil HPLC: lopamidol (IV): 92,0%; F-impureza: 0,2%; Total de impurezas: 8%.
Após a filtração dos sais, operando como o Exemplo 3, lopamidol (IV) foi obtido (rendimento = 78,0%) por purificação e hidrólise do composto de fórmula (III) . O produto não satisfaz as especificações de pureza.
O procedimento como o Exemplo 5 foi modificado usando trietilamina no lugar de hidróxido de cálcio, como segue.
423 g de material bruto de reação em DMA como o Exemplo 4 (0,25 mol teórico do composto II) foi diluido com DMA (199 g) e a mistura foi resfriada a uma temperatura de cerca de -5°C. Trietilamina (114 g, 1,13 mol) foi, então, adicionada lentamente à mistura de reação, sob agitação, e mantendo a temperatura inferior a 5°C. Depois disso, uma solução de 2-amino-l,3-propanodiol em DMA (231 g, 24% p/p, 0,61 mol) foi adicionada acima de uma hora. A mistura foi então aquecida a 70°C e mantida nessas condições por 3 horas até o término da reação.
Por operar de forma análoga ao Exemplo 3, iopamidol (IV) foi assim obtido através da purificação e hidrólise do 5 composto de fórmula (III). Perfil HPLC: Iopamidol (IV): 89,1%; F-impureza: não detectada; Total de impurezas: 10,9%.
Claims (8)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (VII), caracterizadopor compreender a reação de condensação entre um composto de fórmula (V) e o aminoálcool de fórmula (VI), sendo referida reação realizada na presença de dimetilacetamida (DMA), e na presença de um hidróxido ou óxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso,
em que R é um grupo alquil linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono; Ri é um átomo de hidrogênio ou tem um dos significados de R; R2 é um grupo alquil linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, substituído por pelo menos um grupo hidróxi; R3 é um átomo de hidrogênio ou tem um dos significados de R2 •
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que, dentro do significado de R, o referido grupo alquil linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono é substituído por um ou mais grupos hidróxi e os referidos grupos hidróxi são opcionalmente na forma protegida.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que, dentro do significado de R, o referido grupo alquil linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono é interrompido por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de -0- e -NH-.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que o hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso é selecionado a partir do hidróxido de sódio ou cálcio.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que o hidróxido é hidróxido de cálcio.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o óxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso é selecionado a partir do óxido de magnésio ou cálcio.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadopelo fato de que: R é -CH (OCOCHa) CH3; RI é H ; R2 é -CH(CH2OH)2, e Ra é H
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que: R é -CH (OCOCHa) CH3; Ri é H; R2 é -CH(CH2OH)2; e Ra é H e que ainda compreende a etapa de submeter o composto (VII) a uma hidrólise básica, para obter iopamidol (IV):
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