CN103068790A - 用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显*（Primovist*）的用途 - Google Patents

用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显*（Primovist*）的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103068790A
CN103068790A CN2011800388543A CN201180038854A CN103068790A CN 103068790 A CN103068790 A CN 103068790A CN 2011800388543 A CN2011800388543 A CN 2011800388543A CN 201180038854 A CN201180038854 A CN 201180038854A CN 103068790 A CN103068790 A CN 103068790A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carboxymethyl
azepines
ethoxy benzyl
undecane diacid
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800388543A
Other languages
English (en)
Inventor
J.普拉策克
W.特伦特曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45098458&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103068790(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE201010023890 external-priority patent/DE102010023890A1/de
Priority claimed from BRPI1002466 external-priority patent/BRPI1002466A2/pt
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN103068790A publication Critical patent/CN103068790A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及通过在碱金属氢氧化物的水溶液中皂化式II的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸-二叔丁酯制备结晶的式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法，和式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸用于制备3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的钆络合物(Gd-EOB-DTPA=普美显®)的用途。

Description

用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显®（Primovist®）的用途
本发明涉及通过皂化式II的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸-二叔丁酯
Figure 168102DEST_PATH_IMAGE001
制备结晶的式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法，
Figure 85243DEST_PATH_IMAGE002
和式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸用于制备3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的钆络合物(Gd-EOB-DTPA=普美显®)的用途。
3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸 (EOB-DTPA)是络合剂或螯合剂，其与镧系元素的络合物被应用于制备用于NMR-和X-射线诊断的试剂以及应用于放疗中。（EP 405 704 B1）。
3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的钆络合物 (Gd-EOB-DTPA)在文献中已知为在商品名Eovist 和 普美显®(钆塞酸)下的二钠盐，
Figure 864980DEST_PATH_IMAGE003
并且自2004年起，允许作为用于核自旋断层摄影术的造影剂作为肝造影剂。
提供并使用普美显®作为0.25摩尔浓度的溶液作为造影剂用于肠胃外使用。根据已知的现有技术，该物质以可用于注射制剂中的品质的提纯制备非常复杂、昂贵且需要色谱提纯式II的五叔丁基酯并随后用三氟乙酸皂化该酯并用离子交换剂酸化该反应混合物。如此得到的一钠盐并非结晶的，且只能通过冷冻干燥成固体形式来获得。该合成描述于EP 0 405 704 B1 (实施例8)中和 Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C.L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6): 1134–1144中。但该方法不适合于生产。
普美显®制剂（工业品）的实际生产是，首先将事先冷冻干燥的钆络合物作为二钠盐溶于水中，加入商业上常见的缓冲液，以及加入过量的通常以3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的钙络合物的形式的EOB-DTPA。这种络合剂过量（过量配体）或钙（Ca）盐的使用详细描述于专利EP 0 270 483 B2中。
因为作为二钠盐的钆络合物具有非常强的吸湿性，所以该方法的“规模放大”非常困难。为此使用大型的冷冻干燥机，这提供了在水分含量品质方面相对不稳定的产品。后续步骤，药品物质的灌装和储藏也同样变得非常困难。如果有这样一种方法，在该方法中，可以直接由配体（EOB-DTPA）和氧化钆生产钆络合物，则将是更有利的。但是，对此的前提条件是要提供该配体（螯合剂=3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸）的高纯进料。
现已成功获得非常高的品质和产率的结晶的配体，而不必使用复杂的色谱处理和离子交换剂处理。因此省略了根据冷冻干燥的中间分离。
本发明的目的是，提供能够直接由配体（EOB-DTPA）和氧化钆生产钆络合物的方法并因此提供EOB-DTPA-品质。但是，为此必须以足够的量并以稳定的形式来提供高纯度的配体（=3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸）（EOB-DTPA）。
本发明涉及用于制造结晶的式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法，
Figure 696408DEST_PATH_IMAGE002
其中将式II的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸-二叔丁酯
Figure 510780DEST_PATH_IMAGE001
用碱金属氢氧化物水溶液水解，浓缩，将残余物溶解在水中，并将得到的溶液酸化，或替代地，溶解于低级醇中，在50℃-90℃下用5-7当量碱金属氢氧化物水溶液水解，将所得到的反应混合物浓缩，将残余物溶解在水中，并通过缓慢加入含水无机酸将得到的溶液酸化到2.1-2.8，但优选2.5-2.7的pH值，并滤出沉淀。
根据该方法，不需要纯化式II的五叔丁酯；此外，该方法具有这样的优点，即产生晶体形式的工艺产品。可以以这样的方式施行该方法，即将式II的酯溶于低级醇，如乙醇、正丙醇、异丙醇或优选地甲醇中，加入5-7当量的8-12摩尔浓度的碱金属氢氧化物溶液（优选氢氧化钠溶液），并在该反应混合物的沸点下水解直到反应结束，这可以通过薄层色谱（DC）分析或气相色谱（GC）分析以本身已知的方式容易地得知。
在水解完成后，优选借助于真空蒸馏尽可能地除去溶剂，将残余物溶于水中，并浓缩得到的反应混合物，将残余物溶于水中，并通过缓慢加入含水无机酸，优选12-25％的硫酸，将所得到的溶液酸化到2.1-2.8，但优选2.5-2.7的pH值。如此进行该计量加入，使得在开始出现浑浊时就中止所述添加，并在进一步的结晶时继续添加。如果在12小时后，所述经调节的pH值一直还恒定在2.1-2.8，优选在2.5-2.7，滤出晶体。可将该晶体通过由4-8倍量的沸腾的水中重结晶进一步借助于结晶来提纯，其中必须注意，该溶液的冷却速度不要超过最大10℃/小时。
所述借助于根据本发明的方法如此生产的配体（EOB-DTPA）不是吸湿性的，并且其特点为根据HPLC（100% 方法）非常高的纯度（> 98.75%, > 99.0%）。按照根据本发明的方法生产的产品的甲醇残余溶剂含量为 < 0.01%，远低于技术规范极限（0.1％）。同样表明，通过结晶提高了对映体过量，由此实现> 99% e.e的对映体过量。该物质具有非常好的储藏稳定性并可根据需要在之后的时间进行进一步的加工。因此整个过程被强烈简化，这呈现为成本的减少，因为不再需要昂贵的色谱步骤以及离子交换剂脱盐。同样可以省略工业上困难的对冷冻干燥的材料的处理。
使用3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸用于生产3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的钆络合物（Gd-EOB-DTPA）通过在水中的三氧化二钆的反应和随后的冷冻干燥来进行，如在DE 39 22 005 A1中描述的，而使用结晶的式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸生产用于诊断目的，尤其是MR-断层摄影术的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的钆络合物（Gd-EOB-DTPA）的盖仑制剂。
实施例
实施例1
结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸：
将280L 甲醇加入200 L 3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸二叔丁酯中(195 mol 得自上游阶段的没有经色谱提纯的粗酯，根据如下文献生产：Schmitt-Willich H., Brehm M., Ewers C.L., Michl G., Muller-Fahrnow A., Petrov O., Platzek J., Raduchel B., Sulzle D. Synthesis and Physicochemical Characterization of a New Gadolinium Chelate: The Liver-Specific Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Inorg Chem. 1999; 38(6)) 。将所得到的溶液加入到45.1 kg (1130 mol) 氢氧化钠和121 L 水的溶液中。将该反应混合物回流加热2.5小时，然后在减压下蒸发至约200 L。将残留的油用水稀释到397 kg 的重量。向该溶液缓慢滴加182 L 25％的硫酸（该溶液的pH：2.63）。在开始结晶之后，通过继续加入硫酸重新调节到2.6的pH值。将该反应混合物在20℃下继续搅拌12小时。滤出生成的晶体并由水中重结晶。 在此，必需保持最大10℃/h的冷却速度。在真空中干燥（50℃）后，得到74.7 kg无色晶体形式的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸。产率：理论产率的68％，熔点125℃（分解）。[a]D20= + 8.2 (EtOH)
分析：C23H33N3O11 x 4 H2O
C N H
计算值 46.07 7.01 6.89
测定值 45.89 6.75 6.78
纯度 (100% 方法, HPLC): > 99%
方法描述 (HPLC, 100% 方法)
试剂
· 乙腈用于色谱分析
· 硫酸大于97％
· 四丁基硫酸氢铵
· 水
· EOB-DTPA, 工作标准。
检测方法
将相关的物质/分解产物的检测方法与含量检测方法结合。必须在相同的温度下生产和等分检测溶液和比较溶液。
检测溶液P1和P2
通过将测试物质不加热地溶解在流动相A中制备具有1.00 mg/ml (0.95 – 1.05 mg/ml)测试物质的溶液，cP1/P2。
实施例：
在10mL容量瓶中，将10.00 mg 测试物质没有加热地溶解在流动相A中，并补足到标记。
比较溶液V
在具有容积为V[V]的容量瓶中，通过将至少10 mg EOB-DTPA工作标准，m，溶解在流动相A中制备具有1.00 mg/mL（相当于0.95-1.05mg/mL）EOB-DTPA的溶液。
实施例：
在10mL容量瓶中，将10.00 mg EOB-DTPA，工作标准没有加热地溶解在流动相A中，并补足到标记。
检测条件
注射检测溶液P: 10 µl
注射比较溶液V: 10 µl
注射方案: 例如V, 最多 3 · P1 和P2, V
检测器: UV 检测器
检测器波长: 225 nm
柱: 钢，长度12.5 cm，内径d = 4.6 mm
固定相: Hypersil ODS, 3 µm或相当的
流动相A: 将2 g 四丁基硫酸氢铵溶于900 mL 水中用于色谱分析。将100 ml 乙腈加入该溶液中用于色谱分析。用硫酸97％将pH值调节到1.4。可用5％水或2％乙腈调节流动相用于色谱分析。
也可以配制相同浓度的其它体积的流动相。
流动相B: 乙腈用于色谱分析
梯度计划:
温度: 室温
数据记录时间: 50 分钟
系统适用性试验: 比较溶液的至少6次注射的变异系数必须 ≤ 1.0%。
所有的峰必须是可积分的。
实施例2
使用结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸生产0.25 M 普美显制剂（Tris-HCl缓冲液加Ca络合物过量）
将56.0 g碳酸钙溶于1.344 kg 3.6％的盐酸水溶液中，并将该溶液加入预先放入的悬浮液中，并加入到160 L 水中，所述悬浮液由将33.06 kg结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸、14.944 kg 25%的氢氧化钠水溶液和11.26 kg氧化钆组成。将其加热到90℃持续约2小时；在这种情况下，氧化钆溶解直至成为澄清的溶液。随后，加入301.66 g三羟甲基氨基甲烷（Tris-缓冲液）并冷却到30℃。将pH值调节到pH 7.2（选择5％的HCl水溶液或5％的氢氧化钠水溶液）。将该溶液的总体积通过加入水调整到250.8 L。经膜过滤该溶液（氮气压力），随后可灌装入商业上常见的小瓶中并消毒。

Claims (6)

1. 用于制备结晶的式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法，
其特征在于，用碱金属氢氧化物的水溶液水解式II的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸-二叔丁酯，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
浓缩，将残余物溶于水中并酸化所得到的溶液并过滤沉淀。
2. 用于制备结晶的式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法，
Figure 674664DEST_PATH_IMAGE002
其特征在于，将式II的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸-二叔丁酯溶于低级醇中，
Figure 591804DEST_PATH_IMAGE004
用碱金属氢氧化物的水溶液水解，浓缩得到的反应混合物，将残余物溶于水中，并通过缓慢加入含水无机酸酸化所得到的溶液，并过滤沉淀。
3. 根据权利要求1或2的用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法，其特征在于，将所得到的粗晶体溶解在4-6倍量的沸腾的水中，并使其以最大10℃/小时的冷却速度冷却。
4. 式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸用于制备3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的钆络合物（Gd-EOB-DTPA）的用途。
5. 结晶的式I的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸用于制备3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的钆络合物（Gd-EOB-DTPA）的盖仑制剂的用途 。
6. 纯度大于99％的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸。
CN2011800388543A 2010-06-11 2011-06-06 用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显*（Primovist*）的用途 Pending CN103068790A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010023890.2 2010-06-11
DE201010023890 DE102010023890A1 (de) 2010-06-11 2010-06-11 Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist
BRPI1002466 BRPI1002466A2 (pt) 2010-07-19 2010-07-19 processo para preparação de diácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboximetil)-4-(4-etoxibenzil)-u ndecánico cristalino e seu uso para preparação de primovist«
BRPI1002466-2 2010-07-19
PCT/EP2011/059243 WO2011154333A2 (de) 2010-06-11 2011-06-06 Verfahren zur herstellung kristalliner 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure und die verwendung zur herstellung von primovist®

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103068790A true CN103068790A (zh) 2013-04-24

Family

ID=45098458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800388543A Pending CN103068790A (zh) 2010-06-11 2011-06-06 用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显*（Primovist*）的用途

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20130158241A1 (zh)
EP (1) EP2580184A2 (zh)
JP (1) JP2013531643A (zh)
KR (1) KR20130111513A (zh)
CN (1) CN103068790A (zh)
AU (1) AU2011263890A1 (zh)
CA (1) CA2801968A1 (zh)
CL (1) CL2012003497A1 (zh)
CO (1) CO6650345A2 (zh)
CR (1) CR20120627A (zh)
CU (1) CU20120168A7 (zh)
EC (1) ECSP12012335A (zh)
GT (1) GT201200335A (zh)
IL (1) IL223553A0 (zh)
MA (1) MA34304B1 (zh)
MX (1) MX2012014490A (zh)
PE (1) PE20130458A1 (zh)
RU (1) RU2012157539A (zh)
SG (1) SG186259A1 (zh)
TN (1) TN2012000585A1 (zh)
TW (1) TW201206876A (zh)
WO (1) WO2011154333A2 (zh)
ZA (1) ZA201300256B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104130146A (zh) * 2014-07-31 2014-11-05 苏州昊帆生物科技有限公司 (4s)-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
CN104672099A (zh) * 2013-11-27 2015-06-03 山东富创医药科技有限公司 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法
CN109851516A (zh) * 2019-01-28 2019-06-07 湖北天舒药业有限公司 用于钆系造影剂中叔丁酯的水解方法
CN115876898A (zh) * 2021-09-27 2023-03-31 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种聚乙二醇修饰剂的制备及纯度测定方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420862B (zh) * 2012-05-16 2015-04-22 齐鲁制药有限公司 一种钆塞酸二钠中间体化合物的金属盐、其晶型及制备方法
EP3464237B1 (en) * 2016-05-30 2023-12-20 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium)
CN115043747B (zh) * 2022-08-15 2022-11-25 康瑞鑫(天津)药物研究院有限公司 卡洛酸三钠的析晶方法及制备的卡洛酸三钠晶体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016678A1 (de) * 1994-11-30 1996-06-06 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von chelatverbindungen als leber- und gallen-röntgendiagnostika
DE19712012A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-24 Schering Ag Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3640708C2 (de) 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE3922005A1 (de) 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016678A1 (de) * 1994-11-30 1996-06-06 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von chelatverbindungen als leber- und gallen-röntgendiagnostika
DE19712012A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-24 Schering Ag Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104672099A (zh) * 2013-11-27 2015-06-03 山东富创医药科技有限公司 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法
CN104130146A (zh) * 2014-07-31 2014-11-05 苏州昊帆生物科技有限公司 (4s)-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
CN104130146B (zh) * 2014-07-31 2016-03-02 苏州昊帆生物科技有限公司 (4s)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
CN109851516A (zh) * 2019-01-28 2019-06-07 湖北天舒药业有限公司 用于钆系造影剂中叔丁酯的水解方法
WO2020154891A1 (zh) * 2019-01-28 2020-08-06 湖北天舒药业有限公司 用于钆系造影剂中叔丁酯的水解方法
JP2021527621A (ja) * 2019-01-28 2021-10-14 フーベイ ティアンシュ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＨｕｂｅｉ Ｔｉａｎｓｈｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法
JP7128890B2 (ja) 2019-01-28 2022-08-31 フーベイ ティアンシュ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ－ブチルエステルの加水分解方法
US11618737B2 (en) 2019-01-28 2023-04-04 Hubei Tianshu Pharmaceutical Co., Ltd Hydrolysis method for tert-butyl ester in gadolinium-based contrast agent
CN115876898A (zh) * 2021-09-27 2023-03-31 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种聚乙二醇修饰剂的制备及纯度测定方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201300256B (en) 2014-06-25
AU2011263890A1 (en) 2013-01-24
MA34304B1 (fr) 2013-06-01
CU20120168A7 (es) 2013-04-19
MX2012014490A (es) 2013-02-07
KR20130111513A (ko) 2013-10-10
CA2801968A1 (en) 2011-12-15
TN2012000585A1 (en) 2014-04-01
CR20120627A (es) 2013-03-13
TW201206876A (en) 2012-02-16
US20130158241A1 (en) 2013-06-20
JP2013531643A (ja) 2013-08-08
GT201200335A (es) 2014-03-25
WO2011154333A2 (de) 2011-12-15
PE20130458A1 (es) 2013-04-11
EP2580184A2 (de) 2013-04-17
RU2012157539A (ru) 2014-07-20
CL2012003497A1 (es) 2013-03-22
WO2011154333A3 (de) 2012-02-16
CO6650345A2 (es) 2013-04-15
IL223553A0 (en) 2013-03-05
ECSP12012335A (es) 2012-12-28
SG186259A1 (en) 2013-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103068790A (zh) 用于制备结晶的3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法以及用于制备普美显*（Primovist*）的用途
JP7444914B2 (ja) カルコブトロールの変態ａの結晶形態を製造する方法
Procházková et al. Lanthanide (III) complexes of monophosphinate/monophosphonate DOTA-analogues: effects of the substituents on the formation rate and radiolabelling yield
EP1927586B1 (en) Process for producing 5-aminolevulinic acid hydrochloride
US8158821B2 (en) Crystal of 5-aminolevulinic acid phosphate and process for producing the same
JP2023062038A (ja) ガドブトロールの製造方法
CA3112205A1 (en) Process for making calcium alpha-ketoglutarate
CN104130146B (zh) (4s)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
Wang et al. Unusual stabilities of 6, 6′-bis (aminomethyl)-2, 2′-bipyridyl chelates of transition-metal ions and crystal structures of the ligand and its copper (II) and nickel (II) complexes
Ritter et al. Chiral NADH model systems functionalized with Zn (II)-cyclen as flavin binding site
CA1051889A (en) Resolution/racemization of aminolactam compounds
EP1045838B1 (en) 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4-diacetic acid
JP7272710B2 (ja) カルコブトロールの製造方法
CA2941353C (en) Crystalline 3&#39;,5&#39;-cyclic diguanylic acid
EP1504002B1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver beta-aminoketone und optisch aktiver 1.3-aminoalkohole
JP2021138695A (ja) カルコブトロールの製造方法
Burdinski et al. Triethylenetetramine penta-and hexa-acetamide ligands and their ytterbium complexes as paraCEST contrast agents for MRI
JP4949581B2 (ja) テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法
Sahoo et al. Ferrocene substitution in amino acids strengthens the axial binding in Cu (II) complexes and separates the hydrophobic and hydrophilic region in the crystals
US11370804B2 (en) Complex of gadolinium and a chelating ligand derived from a diastereoisomerically enriched PCTA and preparation and purification process
Schuurman et al. Receptors functionalized with chiral aza‐crown ether rings. Attempted enantioselective catalysis of a Michael addition reaction
KR20240034693A (ko) 이량체 조영제의 제조
CN107021899A (zh) 一种制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
JP3395594B2 (ja) ２−ピペラジンカルボン酸塩の製造方法
CN110590741A (zh) 一种烟碱-苹果酸复合晶体及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1184437

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130424

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1184437

Country of ref document: HK