DE19712012A1 - Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I.
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II
in einem niederen Alkohol löst, mit 5 bis 7 Äquivalenten einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung bei 50°C bis 90°C hydrolysiert, die erhaltene Reaktionsmischung einengt, den Rückstand erforderlichenfalls in Wasser löst und die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe einer wäßrigen anorganischen Säure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 2,7 ansäuert.
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure ist eine Verbindung, deren Komplexe und Komplexsalze mit Lanthanoiden bekanntlich zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Röntgen-Diagnostik sowie in der Strahlentherapie Anwendung finden (EP 405 704 B1). Die notwendige Reindarstellung dieser Substanz auf eine Qualität, die in i.v.-Präparaten verwendet werden kann, ist nach dem bekannten Stand der Technik sehr aufwendig und erfordert eine chromatographische Reinigung des als Ausgangsmaterials verwendeten Penta-tert.-butylesters der Formel II, Verseifung des Esters mit Trifluoressigsäure und Ansäuern der Reaktionsmischung mit Ionentauscher. Das so erhaltene Mono-natriumsalz ist nicht kristallin und kann lediglich durch Gefriertrocknung in fester Form gewonnen werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht erforderlich den Penta-tert.-butylester der Formel II aufzureinigen; zudem hat dieses Verfahren den Vorzug, daß das erfindungsgemäße Verfahrensprodukt in kristalliner Form anfällt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man den Ester der Formel II in einem niederen Alkohol, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder vorzugsweise Methanol löst, mit 5 bis 7 Äquivalenten einer vorzugsweisen 8 bis 12 molaren Alkalimetallhydroxid- Lösung (vorzugsweise Natriumhydroxid-Lösung) versetzt und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung bis zur Beendigung der Umsetzung hydrolysiert, welche durch DC- oder GC-Analyse in an sich bekannter Weise leicht ermittelt werden kann.
Nach erfolgter Hydrolyse wird das Lösungsmittel vorzugsweise mittels Vakuumdestillation weitgehend entfernt, der Rückstand erforderlichenfalls in Wasser gelöst und die erhaltene Reaktionsmischung einengt, den Rückstand erforderlichenfalls in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe einer wäßrigen anorganischen Säure, vorzugsweise 12 bis 25 gewichtsprozentige Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 2,7 ansäuert. Die Dosierung erfolgt so, daß die Zugabe bei beginnender Trübung unterbrochen und dann bei fortschreitender Kristallisation fortgesetzt wird. Wenn der eingestellte pH-Wert nach 12 Stunden immer noch konstant bei 2,5-2,7 liegt, filtriert man das Kristallisat ab. Dies kann durch Umkristallisation aus der 4-6fachen Menge siedendem Wasser umkristallisiert werden, wobei man darauf achten muß, daß die Abkühlungsrate maximal 10°C pro Stunde nicht überschreitet.
Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
200 ml einer methanolischen Lösung 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (0,195 Mol) werden mit 280 ml Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung aus 45,1 g (1,13 Mol) Natriumhydroxid und 121 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach unter vermindertem Druck auf ca. 200 ml eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Wasser bis auf ein Gewicht von 397 g verdünnt. Zu der Lösung werden 182 ml einer 25%igen Schwefelsäure langsam zugetropft (pH der Lösung: 2,63) und dann Impfkristalle der Verbindung I gegeben. Nach beginnender Kristallisation wird durch weitere Zugabe von Schwefelsäure erneut auf einen pH-Wert von 2,6 eingestellt. Das Reaktionsgemisch rührt 12 Stunden bei 20°C nach. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus 5fach Wasser umkristallisiert. Dabei ist die Einhaltung einer Abkühlrate von maximal 10°C/h notwendig. Es werden 74,7 g der 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure in Form von weißen Kristallen erhalten. Ausbeute 68%.
Schmelzpunkt 125°C (Zersetzung). [a] 20|D = + 8,2 (EtOH)
Analyse: C23H33N3O11 × 4 H2O
Ber. C: 46,07; N: 7,01; H: 6,89;
Gef. C: 45,89; N: 6,75; H: 6,78.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure der Formel I
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(tert.butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester der Formel II
in einem niederen Alkohol löst, mit 5 bis 7 Äquivalenten einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung bei 50°C bis 90°C hydrolysiert, die erhaltene Reaktionsmischung einengt, den Rückstand erforderlichenfalls in Wasser löst und die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe einer wäßrigen anorganischen Säure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 2,7 ansäuert.
2. Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltenen Rohkristallisat in der 4- bis 6-fachen Menge siedendem Wasser löst und dieses mit einer Abkühlrate von maximal 10°C pro Stunde erkalten läßt.
DE1997112012 1997-03-13 1997-03-13 Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure Ceased DE19712012A1 (de)

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