ES2403130B1 - Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, compuestos intermedios y procedimiento para su preparación - Google Patents
Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, compuestos intermedios y procedimiento para su preparación Download PDFInfo
- Publication number
- ES2403130B1 ES2403130B1 ES201290086A ES201290086A ES2403130B1 ES 2403130 B1 ES2403130 B1 ES 2403130B1 ES 201290086 A ES201290086 A ES 201290086A ES 201290086 A ES201290086 A ES 201290086A ES 2403130 B1 ES2403130 B1 ES 2403130B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- polymorph
- fexofenadine hydrochloride
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a una nueva forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, a un procedimiento para prepararla, a composiciones farmacéuticas que la contienen, así como a su uso. La invención también se refiere a compuestos intermedios útiles para la preparación de clorhidrato de fexofenadina, un fármaco antihistamínico usado en el tratamiento de síntomas de alergias.
Description
Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina compuestos intermedios y procedimiento para su preparación
(Campo de la técnica)
La presente invención se refiere a una nueva forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, a un procedimiento para prepararla, a composiciones farmacéuticas que la contienen, así como a su uso. La invención también se refiere a compuestos interm edios útiles para la preparación de clorhidrato de fexofenadina, un fármaco antihistamínico usado en el tratamiento de síntomas de alergias.
ESTADO DE LA TECNICA
La fexofenadina es un fármaco antihistamínico de segunda generación que no tiene efectos secundarios, que se usa en el tratamiento de los síntomas de alergias, relacionado con la liberación de histamina. La histamina es un mediador de la inflamación, de la respuesta antigénica y de la lesión celular que deriva de la descarboxilación de la histidina realizada por la enzima L-histidina descarboxilasa. Los antagonistas de la histamina bloquean la liberación de la histamina mediante la inhibición de los receptores de la histamina H1, que se encuentran principalmente en la piel, en los bronquios. El contacto de un alérgeno (una sustancia que desencadena una reacción alérgica) con los receptores de la histamina H1 provoca la liberación de histamina, que produce un aumento de la permeabilidad capilar, vasodilatación, y por consiguiente, eritemas locales, edemas (inflamaciones) y sarpullido. Además, la liberación de histamina puede producir picor, broncoespasmos, motilidad gastrointestinal, y secreción de las glándulas salivales y bronquiales.
La fexofenadina es el derivado de ácido carboxílico de la terfenadina, de quien es el meta bolito principal, pero sin la toxicidad cardiaca de su compuesto precursor. La fexofenadina no atraviesa la barrera hematoencefálica, y no se observan efectos sedantes ni otros efectos en el sistema nervioso central.
El clorhidrato de fexofenadina es un compuesto de Fórmula (1)
/ 1
HO ~ ~ OH N
~
fi COOH Hel
(1)
5
ácido 2-[4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-butil]fen il]-2-metilpropanoico, que se revela en el documento US 4.254.129 y se comercializa con el nombre comercial AIIegra®.
10 El polimorfismo es la propiedad que tienen algunas moléculas y complejos moleculares de adoptar más de una forma cristalina o amorfa en estado sólido. Se conocen sustancias que solo aparecen en una única forma cristalina o amorla; sin embargo, también hay sustancias que pueden formar dos, tres o incluso más modificaciones cristalinas polimórficas. Los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma
15 fórmula molecular y que tienen distintas pro piedades físicas ventajosas y/o perjudiciales en comparación con otras formas de la familia de polimorfos.
La morfología de las sustancias activas organoquímicas es de gran importancia para su desarrollo químico y farmacéutico. Una forma cristalina puede tener importantes
20 propiedades ventajosas en comparación con otras formas cristalinas. Un procedimiento adecuado para la síntesis de una forma cristalina puede ofrecer diferentes ventajas a los productores de IFA (Ingredientes Farmacéuticos Activos), tales como un número mínimo de etapas quimicas, el uso apropiado de disolventes y reactivos más ecológicos, y compuestos con un rendimiento y una pureza mayores.
25 El polimorfismo relevante de una sustancia organoquímica siempre es impredecible con respecto al número de modificaciones cristalinas, su estabilidad y su comportamiento en un organismo vivo. Los diferentes polimorfos de una sustancia poseen diferentes energías de la retícula cristalina y, por tanto, muestran diferentes propiedades físicas del
30 estado sólido, tales como forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, velocidad de disolución, facilidad de trituración, granulación, compactación, etc. Estas diferencias en la morfología y el polimorfismo pueden tener efectos radicales en la fluidez del sólido triturado (la fluidez afecta a la facilidad de manipulación del material durante su procesamiento en un producto farmacéutico), el desarrollo, la estabilidad durante el transporte y la estabilidad durante el almacenamiento de las formas de administración individuales, en la capacidad para producir diferentes formas de administración, en su aplicación, en la solubilidad en disolventes polares o no polares, próticos o apróticos, en la solubilidad en una solución acuosa, en la solubilidad en los jugos gástricos, en la solubilidad en el suero sanguíneo y, finalmente, en la biodisponibilidad. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en los liquidos estomacales de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas, pues impone el limite de velocidad máximo a la que un ingrediente activo administrado oralmente puede alcanzar el torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también se ha de tener en cuenta en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. Otras propiedades importantes de las formas polimórficas se refieren a la facilidad de procesar la forma en formas farmacéuticas, como la tendencia de una forma en polvo o gránulos para fluir y las propiedades superficiales que determinan si los cristales de la forma se adherirán entre sí cuando se compacten en forma de comprimido. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente al del material amorfo o al de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, la calorimetria diferencial de barrido (CDB), y se puede usar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una determinada forma polimórfica también puede dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que se pueden detectar mediante difracción de rayos X en polvo (DRXP).
Esto también se aplica a las propiedades físicas y químicas del clorhidrato de fexofenadina. Se ha descubierto que el clorhidrato de fexofenadina puede existir en diversos polimorfos.
El documento WO 00/71124 revela una forma amorfa de clorhidrato de fexofenadina.
El documento WO 95/31 437 revela formas polimórficas anhidras (formas I y 111) Y formas polimórficas hidratadas (formas II y IV) de clorhidrato de fexofenadina.
El documento EP 1414453 revela un polimorfo de clorhidrato de fexofenadina.
El documento WO 2005102999 proporciona formas cristalinas de clorhidrato de fexofenadina con diferente contenido hidrico (4,4; 7,1 Y8%).
El documento EP 1614681 presenta un polimorfo de clorhidrato de fexofenadina con un contenido hídrico del 4,1% que resulta difícil de filtrar y separar de la reacción o del medio de cristalización.
El documento US 4.254.129 describe una síntesis de fexofenadina mediante la acitación de Friedel-Crafts de un alquilester de ácido q,a-dimetilbencenoacético con cloruro de 4halogenobutirilo, dando 4-(4-halógeno-1-oxobutil)-q,a-dimetilfenilacetato de alquilo, que mediante la reacción con q,a-difenil-4-piperidinmetanol, la posterior reducción del compuesto ceto en el compuesto hidroxilo y la hidrólisis final del grupo éster dieron la fexofenadina.
El documento US 6.815.549 describe un procedimiento para obtener fexofenadina mediante la hidratación ácido 4-{[4-(4-hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-butinil}-q,0dimetilbenzeneacético y la posterior reducción.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéutica mente útil proporciona una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Aumenta el repertorio de materiales al que puede acceder un científico de la formulación para diseñar una forma farmacéutica o un fármaco con un perfil de liberación deseado u otras características deseadas tales como fluidez y velocidad adecuada de disolución en un liquido acuoso.
La mayoría de las formas polimórficas del clorhidrato de fexofenadina conocidas hasta la fecha son sumamente higroscópicas y/o delicuescentes. Absorben agua de la humedad ya durante la operación de separación de la reacción o del medio de cristalización, cuando se descarga el filtro y/o el agente secante. Además, se pueden someter a disolución/reprecipitación en la humedad, resultando en un cambio de la fase cristalina. Esto genera enormes problemas técnicos para seguir procesando el clorhidrato de fexofenadina, por ejemplo, para producir composiciones farmacéuticas. Para permitir la producción, habitualmente, se deben hacer esfuerzos técnicos y se requieren equipos caros como aire acondicionado para reducir la humedad relativa.
Por lo tanto, se desea la preparación de nuevas formas cristalinas estables de clorhidrato de fexofenadina.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva forma cristalina de
5 clorhidrato de fexofenadina estable y fácil de formular, un procedimiento económico y fácil con pocas etapas de preparación, composiciones farmacéuticas que la contengan, así como su uso.
RESUMEN DE LA INVENCiÓN
10
Sorprendentemente, los inventores han descubierto ahora una nueva forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, definida como polimorfo q>, que es estable, no higroscópico, no delicuescente, que se puede almacenar, es fácil de manipular y útil para producir composiciones farmacéuticas estables.
15 La presente invención proporciona un polimorfo <p de clorhidrato de fexofenadina que tiene un contenido hídrico comprendido entre el 3,2 y el 3,4% ± 0,1% que tiene una DRXP que comprende los picos en 4,9; 9,9; 13,6; 15,8; 16,7; 18,1; 18,6; 19,9 ± 0,20 28 Y una CDS según la Figura 2.
20 En otra realización, la invención proporciona un procedimiento de producción el polimorfo <p de clorhidrato de fexofenadina según la reivindicación 1, que comprende salificar un compuesto de fórmula (VI):
OH
25 (VI) con ácido clorhídrico en un éster como disolvente.
En otra realización, la invención proporciona el uso del polimorfo <p de clorhidrato de fexofenadina para preparar un medicamento.
30
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el polimorfo cp de clorhidrato de fexofenadina.
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para usar el polimorfo cp de 5 clorhidrato de fexofenadina que comprende administrar el polimorfo a un paciente en necesidad del mismo.
La presente invención también proporciona nuevos compuestos intermedios sintéticos útiles para preparar clorhidrato de fexofenadina.
10
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (11):
r COOR
'"
I-OOC-COOH
(11) 15 en la que R es un alquilo Cres_
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (V):
COOH
'" N ~ o
HO
""
'"
(V)
20
caracterizado por una DRXP que comprende los picos en 4,4; 10,2; 15,7; 16,3; 18,3; 19,3 ± 0,20 29; según la Figura 4.
En otra realización, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (11) y (V) para preparar clorhidrato de fexofenadina.
BREVE DESCRIPCiÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 proporciona un patrón de DRXP del polimorfo <p de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 2 porporciona un termograma de COS del polimorfo <p de clorhidrato de fexofenadina.
La Figura 3 porporciona un patrón de DRXP de la sal oxálica de fórmula (11).
La Figura 4 porporciona un patrón de DRXP de cetona de fórmula (V).
EXPLICACiÓN DE LA INVENCiÓN
A menos que se indique lo contrario, todos los términos y expresiones usados en la presente solicitud se entenderán en su significado habitual conocido en la técnica. A continuación, se exponen otras definiciones mas especificas de ciertos términos y expresiones como se usan en la presente solicitud, y se pretende que su aplicación sea uniforme en toda la memoria y las reivindicaciones, a no ser que otra definición diferente expuesta expresamente proporcione un significado más amplio.
El término "alquilo" y la expresión "alquilo Cr C6", a no ser que se especifique lo contrario, se refiere a cualquier hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 tomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Un grupo alquilo preferido de la presente invención es metilo y etilo.
La expresión "en un solo reactor" (en inglés "one pot step") se refiere a una serie de reacciones consecutivas que se llevan a cabo sin retirar ninguno de los productos intermedios.
La expresión "disolvente apolar" se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la
actividad protónica, es decir, no actúa como donante de protones. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, hidrocarburos tales como pentano, hexano, heptano, ciclopentano, ciclohexano y sus isómeros; disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno, 0-, m
o p-xilenos; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo;
5 compuestos heterociclicos tales como tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona; éteres tales como dietiléter, dioxano, metil-lerc-butiléter y similares. La expresión "disolvente polar" se refiere a un disolvente que tiende a proporcionar protones. Los ejemplos de disolventes polares incluyen, sin limitación, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, tere-butanol; o un disolvente polarizado debido a la presencia de un
10 grupo que retira electrones, por ejemplo, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como dietiléter; y similares.
Estos disolventes son ampliamente conocidos por el experto en la técnica, y será evidente para los expertos en la técnica que se pueden preferir disolventes individuales o 15 mezclas de los mismos para determinados compuestos y condiciones de reacción, en función de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo, por razones ambientales o toxicológicas. Se pueden encontrar otras descripciones de disolventes polares o no polares en los líbros de texto de Química orgánica o en monografías
20 especializadas, por ejemplo: "Organic Solvents Physical Properties and Method of Purification". IV ed., editado por John A. Riddick, el al., Vol. 11, en the Techniques 01 Chemistry Series, John Wiley & Sons, Nueva York, 1986.
El término "aproximadamente" engloba el intervalo de error experimental que puede tener 25 lugar comúnmente en una medición (± 5% de un valor).
En el siguiente Esquema 1, se resume el procedimiento de la presente invención, en el que se obtiene el polimorfo q> de clorhidrato de fexofenadina mediante la salificación del compuesto de fórmula (VI), preparado mediante un procedimiento que comprende 30 hidrolizar el ácido oxálico, de un compuesto de fórmula (11) en presencia de una base, dando un compuesto de fórmula (111); hidratar un compuesto de fórmula (111) en ácido y, opcionalmente, en presencia de un catalizador, dando un compuesto de fórmula (IV); hidrolizar un compuesto de fórmula (IV), dando un compuesto de fórmula (V); reducir una cetona de fórmula (V) en el compuesto de hidroxilo de fórmula (VI) con un agente
35 reductor.
Esquema 1.
5 El polimorfo cp de clorhidrato de fexofenadina se obtiene mediante la salificación del compuesto de fórmula (VI) con ácido clorhldrico, dando la correspondiente sal clorhidrato en un éster, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, preferentemente, acetato de etilo. La salificación se puede realizar a una temperatura que varia de 20"C a 60"C, preferentemente, a 40"C. En una realización preferida, el polimorfo
10 cp de dorhidrato de fexofenadina se obtiene mediante la salificación del compuesto de fórmula (VI) con ácido clorhldrico acuoso al 36% en acetato de etilo a 40"C.
El polimorfo cp de clorhidrato de fexofenadina se puede filtrar fácilmente en la reacción o en el medio de cristalización; se puede lavar fácilmente con un disolvente adecuado, por 15 ejemplo, acetato de etilo, para eliminar cualquier impureza residual, y se puede secar mLly rápido a 50°C al vacio durante unas pocas horas. Este polimorfo 'P es estable, no higroscópico, no delicuescente y presenta buenas propiedades de fluidez. No absorbe agua tras una exposición prolongada de al menos un año a temperatura ambiente con una humedad relativa del 60-70%. Es fácil de manipular y se puede almacenar durante
20 un largo perlodo de tiempo en condiciones normales de almacenamiento, proporcionando una ventaja a nivel industrial para el control de la producción y para producir composiciones farmacéuticas.
En otra realización, la invención proporciona el polimorfo 'P de clorhidrato de fexofenadina
25 que tiene un contenido hidrico del 3,2 y 3,4% ± 0,1%; que tiene una ORXP según la Figura 1 y una COB según la Figura 2. La ORXP de I polimorfo 'P de clorhidrato de fexofenadina comprende los picos en 4,9; 9,9; 13,6; 15,8; 16,7; 18,1; 18,6; 19,9 ± 0,2° 26.
El compuesto de fórmula (VI) se obtiene mediante la reducción del compuesto de fórmula
(V) con un agente reductor. Cualquier agente reductor conocido por el experto en la técnica es un agente reductor adecuado de la invención, por ejemplo, hidruros tales como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio; borohidruros tales como
5 borohidruro de sodio, litio y potasio. Preferentemente, el agente reductor es borohidruro; más preferentemente, borohidruro de sodio, en una mezcla acuosa que contiene un disolvente polar, preferentemente, alcohol, tal como metanol yetanol. La reducción se puede realizar a una temperatura que varia de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, preferentemente, de entre la temperatura ambiente y 60Q C.
10
El compuesto de fórmula (V) se obtiene mediante:
a) la hidratación de un compuesto de fórmula (111):
15 (111 )
en la que R es un alquilo Cr C6, preferentemente, metilo o etilo, en ácido y, opcionalmente, en presencia de un catalizador, dando un compuesto de fórmula (IV):
o
20 (IV) en la que R es como se define anteriormente; b) la hidrólisis de un compuesto de fórmula (IV), dando un compuesto de fórmula (V) en presencia de una base.
La hidratación de un compuesto de fórmula (111), etapa a), tiene lugar en presencia de un ácido, por ejemplo, en soluciones acuosas de ácidos fuertes tales como ácido clorhídrico 5 o ácido sulfúrico, preferentemente, en una solución acuosa de ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente polar tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, preferentemente, metanol; y opcionalmente, en presencia de un catalizador, según lo descrito en J. Org. Chem 1994, 59, 2620. Un catalizador preferido de la presente invención es óxido de mercurio. La hidratación se puede realizar
10 a una temperatura que varia de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, preferentemente, entre la temperatura ambiente y 60°C.
Cualquier base conocida por el experto en la técnica es una base adecuada para hidrolizar un compuesto de fórmula (IV), etapa b). Se pueden usar bases inorgánicas u 15 orgánicas. Una base preferida es una base inorgánica tal como hidróxido de sodio o de potasio, carbonato de sodio o de potasio, preferentemente, hidróxido de sodio.
Preferentemente, las etapas a) y b) se realizan en "un solo reactor". Preferentemente, el compuesto intermedio de fórmula (IV) no se aisla, y la mezcla de la reacción de
20 hidratación se hidroliza directamente en un disolvente polar, preferentemente, un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos en agua, dando un compuesto de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) está en una forma cristalina caracterizada por una DRXP representada en la Figura 4.
25 En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (V) caracterizado por una DRXP que comprende los picos en 4,4; 10,2; 15,7; 16,3; 18,3; 19,3 ± 0,2° 29.
El compuesto de fórmula (111) se obtiene mediante la hidrólisis de la sal de fórmula (11) en presencia de una base. Cualquier base conocida por el experto en la técnica es una base 30 adecuada para hidrolizar la sal de fórmula (11). Se puede usar una base inorgánica, por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio, carbonato de sodio o de potasio; o se puede usar una base orgánica, por ejemplo, amoniaco o ami nas tales como trietilamina, diisopropilamina. Preferentemente, la base es carbonato de potasio, amoníaco. Cualquier disolvente conocido por el experto en la técnica es un disolvente adecuado. El disolvente 35 puede ser un disolvente polar o apolar, opcionalmente, mezclado con agua.
Preferentemente, el disolvente es una mezcla de tolueno yagua.
La sal de fórmula (11) es un nuevo compuesto obtenido mediante la salificación de 2-(4-(4(4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-il)but-1-inil)feni1)-2-metilpropionato de metilo, obtenido 5 según lo descrito en J. Org. Chem., Vol. 59, n.o 9, 1994, 2621 , con ácido oxálico. Cualquier disolvente conocido por el experto en la técnica es un disolvente adecuado. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol; preferentemente, isopropanol. La salificación se realiza a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la
10 temperatura de reflujo.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (11) caracterizado por una DRXP representada en la Figura 3. La XRDP del compuesto de fórmula (11) comprende los picos en 4,8; 9,6; 13,7; 14,2; 18,6; 19,2; 22,1 ±0,2° 29.
15 El procedimiento de la presente invención para obtener el polimorfo q> de clorhidrato de fexofenadina es un procedimiento sencillo, eficiente, de alto rendimiento y económico, particularmente adecuado para la preparación a gran escala. El polimorfo <p de clorhidrato de fexofenadina no higroscópico es muy útil para producir composiciones farmacéuticas
20 estables a la humedad. Se puede formula y usar como antihistaminico, antialérgico y broncodilatador.
Otro objeto de la presente invención se representa mediante el uso del polimorfo q> de clorhidrato de fexofenadina para la preparación de un medicamento.
25
Otro objeto más de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende el polimorfo cp de clorhidrato de fexofenad ina en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. El experto en la técnica conoce una variedad completa de dichos excipientes adecuados para formular una composición 30 farmacéutica. Los excipientes incluyen, a modo ilustrativo y no restrictivo, diluyentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, inhibidores de la desintegración, aceleradores de la absorción, adyuvantes, vehiculos, agentes de suspensión/dispersión, filmógenos/cubiertas, adhesivos, antiadherentes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, conservantes, absorbentes, agentes tensioactivos, sustancias añadidas para 35 enmascarar o contrarrestar un sabor o un olor desagradable, saborizantes, colorantes,
aromas, agentes aromatizantes, edulcorantes y sustancias añadidas para mejorar el aspecto de la composición. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración en particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
5
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar mediante una variedad de vías entre las que se incluyen la vía oral, parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, transmucosa (incluyendo bucal, sublingual, transuretral y rectal), tópica, transdérmica, por inhalación, permucosa o percutánea, o por
10 cualquier otra vía de administración.
El polimorfo q> de clorhidrato de fexofenadina se puede administrar en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, oralmente en forma de comprimidos, comprimidos revestidos de azúcar o de una pelicula, cápsulas, sellos, en forma de polvo o de gránulos; 15 como jarabes, emulsiones, solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, como emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite, como un bolo, electuario o pasta; rectalmente, en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo, intramuscularmente, o mediante inyección o infusión intravenosa. Los componentes anteriormente descritos para la composición farmacéutica administrada son 20 meramente representativos. En la Parte 5 de "Remington 's Pharmaceutical Sciences", XX edición, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora en la presente memoria por referencia, se exponen más materiales, así como técnicas de procesamiento y similares. El compuesto de la presente invención también se puede administrar en formas de liberación sostenida o desde sistemas de administración de
25 fármacos de liberación sostenida. También se puede encontrar una descripción de los materiales de liberación sostenida representativos en los materiales incorporados en "Remington's Pharmaceutical Sciences". Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la invención se preparan habitualmente según procedimientos convencionales, y se administran en una forma farmacéutica adecuada.
30 En otra realización, la invención proporciona el procedimiento para usar el polimorfo q> de clorhidrato de fexofenadina que comprende administrar una cantidad eficaz del polimorfo a un paciente que tiene necesidad del mismo.
35 En otra realización, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (11) y (V)
para preparar clorhidrato de fexofenadina.
Aunque la presente invención se haya descrito en términos de sus realizaciones específicas, hay ciertas modificaciones y equivalentes que serán evidentes para los expertos en la técnica y se incluyen en el ámbito de la presente invención.
A continuación, se ilustrará la presente invención por medio de algunos ejemplos, que no se deben considerar como restrictivos del alcance de la invención.
EJEMPLOS
El análisis de DRXP se realizó en un difractó metro de ltal Structures modelo APD 2000 a temperatura ambiente, usando un tubo de CuKa (40 kV, 30 mAl como fuente de rayos X. La recogida de datos se hizo en el modo de barrido de paso en 29, a una velocidad de barrido de 0,02°/5 en el intervalo de 3° a 40° en 28.
El análisis térmico de CDS se realizó en un calorímetro diferencial de barrido Pyris 1 de Perkin Elmer (5,7 mg, barrido a 30-250'C, 10·Clmin).
El análisis de reflectancia difusa DRIFT se realizó en un Spectrum-One de Perkin Elmer.
HPLC es el acrónimo del inglés "High Performance Liquid Chromatography" (Cromatografía en Fase Líquida de Alta Resolución).
EJEMPLO 1
Oxalato de 2-( 4-(4-(4-(hidroxidifenilmelil)piperidin-1-i l)bul-1 -ini l)fenil)-2-melilpropionato de metilo (II)
En un matraz de cuatro bocas y 2 I de capacidad dotado de un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se añadieron isopropanol (1 1) Y 2-(4-(4-(4(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-il)but-1-inil)fenil)-2-metilpropionato de metilo (82,4 g, 166 mmol). Se calentó la solución hasta el reflujo bajo una agitación vigorosa. Se enfrió la solución hasta 40°C y se añadió ácido oxálico (15 g, 167 mol). Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas para cristalizar la sal oxalato. Se filtró
el sólido, se lavó con isopropanol (200 mi) y se secó al vacío a 40c C, dando 94,4 9 de (11) en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 94%.
EJEMPLO 2
5
2-(4-(4-(4-(hidroxidileni Imeti l)piperidin-1-il)but-1-inil)lenil)-2-metil-propionato de metilo (111)
En un matraz de cuatro bocas y 5 I de capacidad dotado de un agitador mecánico, un
10 termómetro, un condensador y un embudo de decantación, se añadieron tolueno (2 1), agua (1 1) Y oxalato de 2-(4-(4-(4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-il)but-1-ini1)lenil)-2metilpropionato de metilo (11) (403 g, 688 mmol). En agitación, se añadió una solución acuosa de amoníaco (24%, 100 g, 1410 mmol) hasta que se alcanzó un pH 9. Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con agua (500 mi) y se concentró al vacio,
15 obteniéndose 340 9 de (111). Rendimiento: 99,7%.
EJEMPLO 3
Ácido 2-(4-( 4-( 4 -(hidroxidifen iI metí I ) piperidin -1-i I }butanoiI)fen iI )-2 -m etilpropanoieo 20 (V)
Se disolvió 2-(4-(4-(4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-il)but-1-inil)fenil)-2 -metil-propionato de metilo (111) (340 g) en metanol (1 .790 mi). Se añadió una solución en gotas de agua (185 mi), ácido sulfúrico al 98% (72 g, 722 mmol) y óxido mercúrico (4,1 g, 19 mmol), 25 manteniendo la temperatura a aproximadamente 40"C. Se agitó la reacción durante 8-10 horas y se controló mediante HPLC. Al finalizar la reacción, se añadió la mezcla en gotas a una solución de hidróxido de sodio (130 g, 3.250 mmol) en metanol (650 mi) yagua (200 mi). A la temperatura de reflujo, se añadió ácido acético (1 15 g, 1.920 mmol). Luego se enfrió la suspensión hasta 25-30"C. Se filtró el sólido al vado y se lavó con metanol (2
30 x 100 mi). Se suspendió el sólido húmedo recuperado en agua (950 mi) y se calentó hasta 60-65"C durante aproximadamente 1 hora. Se filtró el sólido y se lavó con agua caliente (2 x 100 mi), agua a temperatura ambiente (2 x 100 mI) y finalmente con metanol (2 x 100 mi). Se obtuvieron aproximadamente 311 g del compuesto deseado (V) todavía húmedo.
35
En un matraz de cuatro bocas y 2 I de capacidad dotado de un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se añadió hidróxido de sodio (23,6 9, 590 mmol) al compuesto obtenido anteriormente (V) (311 g) en metanol (850 mI). Se calentó la mezcla hasta el reflujo, obteniéndose una solución transparente. Se añadió carbón (1 2 g) Y se calentó la mezcla hasta 40-45°C durante 15 minutos. Se filtró la mezcla sobre una almohadilla de Celite y se lavó el sólido con metanol (2 x 60 mi). Se sometió la solución a reflujo y se añadió ácido acético (41 g). Al finalizar la adición, precipita un sólido. Se enfrió la suspensión hasta 20-25°C, se filtró al yacio y se lavó el sólido con metanol (2 x 100 mi ). Se obtuvieron 278 9 del compuesto (V) húmedo, en forma de un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
EJEMPLO 4
Ácido 2-(4-(1-hidroxi-4-(4-( h i d roxidifen i I meti1)piperid i n -1-iI )buti I )feniI)-2metilpropanoico (VI)
En un matraz de cuatro bocas y 2 I de capacidad dotado de un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se añadió hidróxido de sodio (22,6 g, 567 mmol) a ácido 2-(4-(4-(4-(hidroxidifenilmetil )piperidin-1-il)butanoil )fenil)-2-metilpropanoico (V) (278 g) en metanol (765 mi) yagua (350 mi). Se calentó la mezcla hasta 38-40c C hasta que se completó la disolución del sólido, y se añadió una solución en gotas de borohidruro de sodio (9,8 g, 259 mmol), agua (47 mi) e hidróxido de sodio (100 mg). Se agITó la mezcla de reacción a 384 0c C durante aproximadamente 4 horas y se controló mediante HPLC. Se filtró la suspensión y se lavó el sólido con una mezcla de agua/metanol (1:1) (2 x 80 mi), se enfrió hasta -10°C y finalmente se lavó con agua (2 x 100 mi). Se secó el sólido al vacio a 40c C, dando 265 g de la base de fexofenadina libre (VI) en forma de un sólido blanco.
EJEMPLO 5
Polimorfo <p de clorhidrato de fexofenadina
En un matraz de cuatro bocas y 500 mi de capacidad dotado de un agitador mecánico, un termómetro y un condensador, se calentó una suspensión de ácido 2-(4-(1-hidroxi-4-(4
(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-il)butil)fenil)-2-metiIpropanoico (VI) (9 g, 17,9 mmol) en
acetato de etilo (90 mi) hasta 40°C. A continuación, se añadió ácido clorhídrico acuoso al
36% (2 g, 20 mmol) en gotas a la mezcla y se agitó la solución final a 40°C durante 1 h Y
a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró el sólido cristalizado, se lavó con
acetato de etilo y se secó al vacío a 50°C, dando 8,5 9 del polimorfo <p de clorhidrato de
fexofenadina en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 88%.
,.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un polimorfo φ de clorhidrato de fexofenadina que tiene un contenido de agua comprendido entre el 3,2 y el 3,4% ± 0,1%; que tiene una DRXP que comprende picos en 4,9; 9,9; 13,6; 15,8; 16,7; 18,1; 18,6; 19,9 ± 0,2° 2y una CDB según la Figura 2.52. Un polimorfo según la reivindicación 1, caracterizado por una DRXP según la Figura1.3. Un procedimiento para producir el polimorfo φ de clorhidrato de fexofenadina según la reivindicación 1 que comprende salificar un compuesto de fórmula (VI):10HONOHCOOH(VI)con ácido clorhídrico en un éster como disolvente.4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el éster es acetato de etilo.155. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la temperatura es de 20°C a 60°C, preferentemente, de 40°C.6. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho compuesto de Fórmula(VI) se 20prepara mediantea) la hidrólisis del ácido oxálico deun compuesto de fórmula (II):P20129008616-04-2013 (II)en la que R es un alquilo C1-C6, en presencia de una base, dando un compuesto de fórmula (III):HONCOOR5(III)en la que R es como se define anteriormente;b) la hidratación de un compuesto defórmula (III) en ácido y, opcionalmente, en presencia de un catalizador, dando un compuesto de fórmula (IV):HONOCOOR10(IV)en la que R es como se define anteriormente;c) la hidrólisis de un compuesto de fórmula (IV), dando un compuesto de fórmula (V):HONOCOOH15(V)d) la reducción de una cetona de fórmula (V) en el compuesto de hidroxilo de fórmula (VI) con un agente reductor.P20129008616-04-2013 7. Procedimiento según la reivindicación 6, etapa a), en el que la base es carbonato de potasio, amoníaco.8. Procedimiento según la reivindicación 6, etapa b), en el que el ácido es ácido clorhídrico, 5ácido sulfúrico, preferentemente, ácido sulfúrico; y el catalizador es óxido de mercurio.9.Procedimiento según la reivindicación 6, en el que las etapas b) y c) se realizan en “un solo reactor".1010.Procedimiento según la reivindicación 6, etapa d), en el que el agente reductor es hidruro, borohidruro, preferentemente, borohidruro, más preferentemente, borohidruro desodio.11.Uso del polimorfo φ de clorhidrato de fexofenadina según la reivindicación 1 para 15preparar un medicamento.12.Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo φ de clorhidrato de fexofenadina según la reivindicación 1.2013.Uso de loscompuestos de fórmula (II) y (V) para preparar el polimorfo φ de clorhidrato de fexofenadinadefinido en la reivindicación 1.P20129008616-04-2013
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IT2010/000268 WO2011158262A1 (en) | 2010-06-15 | 2010-06-15 | Polymorphic form of fexofenadine hydrochloride, intermediates and process for its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2403130A2 ES2403130A2 (es) | 2013-05-14 |
| ES2403130R1 ES2403130R1 (es) | 2013-10-04 |
| ES2403130B1 true ES2403130B1 (es) | 2014-09-29 |
Family
ID=42732545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201290086A Expired - Fee Related ES2403130B1 (es) | 2010-06-15 | 2010-06-15 | Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, compuestos intermedios y procedimiento para su preparación |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9216955B2 (es) |
| ES (1) | ES2403130B1 (es) |
| WO (1) | WO2011158262A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20120329A1 (it) * | 2012-03-02 | 2013-09-03 | Chemelectiva S R L | Intermedi utili per la sintesi di fexofenadina, processo per la loro preparazione e per la preparazione di fexofenadina |
| CN104072402B (zh) * | 2014-07-16 | 2016-08-17 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种新结晶形式的盐酸非索非那定化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254129A (en) | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| CA2449419C (en) | 1994-05-18 | 2011-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| IN191492B (es) | 1999-05-25 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| WO2002080857A2 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| ITRM20010260A1 (it) | 2001-05-17 | 2002-11-18 | Dinamite Dipharma S P A In For | Processo per la preparazione della fexofenadina o acido 4 1-idrossi-4-4- (idrossidifenilmetil)-1-piperidinil|-butil|-alfa,alfa-dimetilbenz |
| WO2003011295A1 (en) | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Texcontor Etablissement | Fexofenadine polymorph |
| GB0319935D0 (en) * | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
| MXPA06012281A (es) | 2004-04-26 | 2007-07-18 | Teva Pharma | Formas cristalinas de clorhidrato de fexofenadina y procesos para su preparacion. |
| ITMI20041143A1 (it) | 2004-06-08 | 2004-09-08 | Dipharma Spa | Polimorfi di fexofenadina e procedimento per la loro preparazione |
| ITMI20070987A1 (it) * | 2007-05-16 | 2008-11-17 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di composti chetonici |
| WO2009034582A2 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous fexofenadine hydrochloride |
-
2010
- 2010-06-15 ES ES201290086A patent/ES2403130B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-15 US US13/697,861 patent/US9216955B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-15 WO PCT/IT2010/000268 patent/WO2011158262A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2403130A2 (es) | 2013-05-14 |
| WO2011158262A1 (en) | 2011-12-22 |
| ES2403130R1 (es) | 2013-10-04 |
| US20130059886A1 (en) | 2013-03-07 |
| US9216955B2 (en) | 2015-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2889916T3 (es) | Un procedimiento para la preparación de pirroles con actividades hipolipidémicas e hipocolesterémicas | |
| JP6669932B2 (ja) | ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形 | |
| US8501960B2 (en) | Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof | |
| JP6087284B2 (ja) | Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法 | |
| BR112012021406B1 (pt) | Processos para a síntese dos compostos de diariltioidantoína e diarilidantoína | |
| ES2215769T3 (es) | Forma cristalina de acido (s)-2-etoxi-3-(4-(2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi)fenil)propanoico. | |
| JP2007503423A (ja) | フェキソフェナジンの結晶多形、及びそれらを製造する方法 | |
| US20070060544A1 (en) | 4-Nitro-2-[(4'-methoxy)-phenoxy]-methanesulfonanilide derivatives and their pharmaceutical use | |
| KR101710740B1 (ko) | 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 | |
| JPWO2014051056A1 (ja) | グリシン誘導体の結晶及びその医薬用途 | |
| UA69449C2 (uk) | Сполуки і способи лікування астми, алергії і запальних розладів та фармацевтична композиція | |
| TW200530186A (en) | Crystal form of quinoline compound and process for its production | |
| JP2015511589A (ja) | 新規なスルホネートベースのトリメブチン塩 | |
| ES2403130B1 (es) | Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, compuestos intermedios y procedimiento para su preparación | |
| KR20110017452A (ko) | 무스칼린 수용체 길항제로서 활성인 신규한 화합물 | |
| ES2601250T3 (es) | Fármaco activo contra el dolor neuropático | |
| KR100979077B1 (ko) | 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| TW200900392A (en) | Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| PT90066B (pt) | Processo para a preparacao de compostos que inibem a biosintese de metabolitos do acido araquidonico derivados de lipoxigenase | |
| JP5257353B2 (ja) | 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成 | |
| BRPI0622286A2 (pt) | composições fermacêuticas estáveis de desloratadina e processos para a preparação de formas polimorfas de desloratadina | |
| CN102976949B (zh) | 一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法 | |
| KR20010102401A (ko) | 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| US20100076047A1 (en) | Amorphous 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol phosphate salt | |
| CN108440278B (zh) | 一种二羧基查尔酮类化合物及其在制备抗炎药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2403130 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20140929 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20210915 |