ES2889916T3 - Un procedimiento para la preparación de pirroles con actividades hipolipidémicas e hipocolesterémicas - Google Patents

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Mukul Hariprasad Sharma
Pranav Jitendra Gangwar
Sachin Ashokrao Patil
Vikas Patel
Vishwadeepak Rama Patil Tripathi
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Abstract

Un procedimiento de preparación de saroglitazar magnesio de Fórmula (I), **(Ver fórmula)** comprendiendo el procedimiento : (a) hacer reaccionar un compuesto hidroxi (A) con un compuesto de mesilato (A1) en una mezcla de disolventes orgánicos en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase a una temperatura de 35 °C a 85 °C para obtener un compuesto de alcoxi éster de Fórmula (II); **(Ver fórmula)** (b) hidrolizar el compuesto de alcoxi éster de Fórmula (II) con una base para obtener saroglitazar; y (c) hacer reaccionar el saroglitazar con una fuente de magnesio para obtener saroglitazar magnesio de Fórmula (I); en el que la mezcla de disolventes orgánicos comprende ciclohexano y uno o más de los alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, 2-propanol, 1-butanol y alcohol t-butílico; cetonas seleccionadas de acetona, butanona y metil isobutil cetona; ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t- butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y clorobenceno; hidrocarburos seleccionados de pentano, hexano y heptano y éteres seleccionados de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diisopropiléter, dietiléter y metil terc-butiléter.

Description

DESCRIPCIÓN
Un procedimiento para la preparación de pirróles con actividades hipolipidémicas e hipocolesterémicas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de pirroles con actividades hipolipidémicas e hipocolesterolémicas. En particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de saroglitazar y sus sales, hidratos, solvatos, polimorfos o intermedios farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes de la invención
Se considera que la siguiente discusión de la técnica anterior presenta la invención en un contexto técnico apropiado y permite que se aprecie apropiadamente su importancia. Sin embargo, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia a cualquier técnica previa en esta memoria descriptiva se debe interpretar como una admisión de que dicha técnica es ampliamente conocida o forma parte del conocimiento general común en el campo.
El derivado de pirrol de la presente invención es químicamente, ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(2-(2-metil-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-1H-pirrol-1-il)etoxi)fenil]propanoico, que puede ser ópticamente activo o racémico y sus sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo. El nombre INN para el derivado de pirrol es Saroglitazar®, que es una sal de magnesio del compuesto de pirrol de Fórmula (I), que tiene la siguiente estructura química.
Figure imgf000002_0001
El compuesto de Fórmula (I) reduce o modula los niveles de triglicéridos y/o los niveles de colesterol y/o lipoproteínas de menor densidad (LDL) y eleva los niveles plasmáticos de HDL y, por lo tanto, es útil para combatir diferentes afecciones médicas, en las que tal disminución (y aumento) es beneficioso. Por lo tanto, se puede usar en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, eventos de enfermedades ateroscleróticas, reestenosis vascular, diabetes y muchas otras afecciones relacionadas. Los compuestos de Fórmula (I) son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, que lleva a enfermedades y afecciones seleccionadas de enfermedades cardiovasculares arterioscleróticas, accidente cerebrovascular, enfermedades cardíacas coronarias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades de los vasos periféricos y trastornos relacionados.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.987.123 B2 (la Patente de los Estados Unidos '123) desvela nuevos compuestos heterocíclicos, su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en medicina. La Patente de los Estados Unidos '123 describe cinco vías de reacción para la síntesis de derivados de pirrol.
En la vía 1, los compuestos de fórmula (1a) y (1b) se hacen reaccionar en condiciones de Paal-Knorr para obtener el compuesto (1) como se muestra a continuación:
Figure imgf000002_0002
En la vía 2 los compuestos de fórmula (1 c) y (1 d) se hacen reaccionar en presencia de base en un disolvente orgánico para obtener el compuesto (1) como se muestra a continuación:
Figure imgf000003_0001
En la vía 3 los compuestos de fórmula (1e) y (1d) se hacen reaccionar en presencia de agentes de acoplamiento como DCC, EDC, etc. para obtener el compuesto (1) como se muestra a continuación:
Figure imgf000003_0002
En la vía 4 los compuestos de fórmula (1f) y (1g) se hacen reaccionar en presencia de sales de rodio seleccionadas de acetato de rodio (II) en un disolvente orgánico como benceno, tolueno, éter, THF, dioxano para obtener el compuesto (1) como se muestra a continuación:
Figure imgf000003_0003
En la vía 5, los compuestos de fórmula (1e) y (1d) se hacen reaccionar en condiciones de Wittig Horner para obtener el compuesto (1) como se muestra a continuación:
Figure imgf000003_0004
Las Patentes de los Estados Unidos Núm. 7.041.837 B2, 7.323.491 B2, 8.110.598 B2, 8.212.057 B2 desvelan diferentes derivados de pirrol de Fórmula (1) y sus productos intermedios.
La publicación US. PG-Pub. Núm. 2011/0275669 A1 desvela el procedimiento para la preparación del derivado de pirrol de Fórmula general (1) preparado por las cinco vías de reacción que se describen en la presente memoria anteriormente.
La publicación internacional (PCT) WO 2012/104869 A1 proporciona el uso del compuesto de Fórmula (1) para el tratamiento de la lipodistrofia.
Las diferentes propiedades físicas exhibidas por los polimorfos afectan importantes parámetros farmacéuticos seleccionados de almacenamiento, estabilidad, compresibilidad, densidad y tasa de disolución (importantes para determinar la biodisponibilidad). Las diferencias de estabilidad pueden provenir de cambios en la reactividad química (por ejemplo, hidrólisis diferencial u oxidación, de modo que una forma de dosis cambia de color más rápidamente cuando está compuesta por un polimorfo que cuando está compuesta por otro polimorfo), cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se desmenuzan durante el almacenamiento cuando una forma cristalina cinéticamente favorecida se convierte en una forma cristalina termodinámicamente más estable) o ambas (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son más propenso a descomponerse a alta humedad). Las diferencias de solubilidad entre polimorfos, en situaciones extremas, pueden producir transiciones a formas cristalinas que carecen de potencia o son tóxicas. Además, las propiedades físicas de la forma cristalina respecto de las de una forma amorfa pueden ser importantes en el procesamiento farmacéutico. Por ejemplo, una forma amorfa puede proporcionar una mejor biodisponibilidad que la forma cristalina. Por lo tanto, una forma amorfa presente puede ser útil para formulaciones que pueden tener mejor estabilidad, solubilidad, almacenamiento, compresibilidad, etc., lo que es importante para la formulación y la fabricación de productos y no se degrada a formas cristalinas de saroglitazar.
Por lo tanto, es deseable tener formas amorfas de fármacos con alta pureza para cumplir con los requerimientos regulatorios y también procedimientos altamente reproducibles para su preparación.
En vista de lo anterior, por lo tanto, es conveniente proporcionar un procedimiento eficiente, más económico, menos peligroso y ecológico para la preparación de saroglitazar.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de saroglitazar magnesio de Fórmula (I),
Figure imgf000004_0001
el procedimiento comprendiendo:
(a) hacer reaccionar un compuesto hidroxi (A) con un compuesto de mesilato (A1) en una mezcla de disolventes orgánicos en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase a una temperatura de 35 °C a 85 °C para obtener un compuesto de alcoxi éster de Formula (II);
Figure imgf000004_0002
(b) hidrolizar el compuesto de alcoxi éster de Fórmula (II) con una base para obtener saroglitazar; y
(c) hacer reaccionar el saroglitazar con una fuente de magnesio para obtener saroglitazar magnesio de Fórmula (I);
en el que la mezcla de disolventes orgánicos comprende en el que la mezcla de disolventes orgánicos comprende ciclohexano y uno o más de los alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, 2-propanol, 1-butanol y alcohol t-butílico; cetonas seleccionadas de acetona, butanona y metil isobutil cetona; ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y clorobenceno; hidrocarburos seleccionados de pentano, hexano y heptano y éteres seleccionados de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diisopropiléter, dietiléter y metil terc-butiléter.
En algunas realizaciones, la base comprende uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidruro de sodio., hidruro de potasio, terc-butóxido de potasio y pentóxido de sodio.
En algunas realizaciones, el catalizador de transferencia de fase comprende uno o más de yoduro de tetrabutil amonio (TBAI), cloruro de bencil trietilamonio (TEBAC), polietilenglicol (PEG-200, 400, 600, 800, 1000), éteres corona seleccionados de 12-corona-4, 15-corona-5, 18 corona-6, dibenzo-18-corona-6 y diaza-18-corona-6.
En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes orgánicos comprende una mezcla de ciclohexano y tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes orgánicos comprende una mezcla de ciclohexano y etanol.
En algunas realizaciones, el compuesto hidroxi de Fórmula (A) se prepara mediante un procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar L-tirosina (E) con sulfato cúprico pentahidrato en presencia de una base para obtener un complejo de cobre de L-tirosina;
Figure imgf000005_0001
(b) hacer reaccionar el complejo de cobre de L-tirosina con haluro de bencilo en presencia de una base, seguido por hidrólisis para obtener el compuesto (D);
Figure imgf000005_0002
(c) diazotización del compuesto (D) en presencia de nitrito de sodio y un ácido seguido por hidrólisis con agua para obtener el compuesto (C);
Figure imgf000005_0003
(d) hacer reaccionar el compuesto (C) con sulfato de dietilo en uno o más disolventes orgánicos en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase para obtener el compuesto (B); y
Figure imgf000006_0001
(e) desproteger el compuesto (B) para obtener el compuesto hidroxi (A).
En algunas realizaciones, la base comprende uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, e hidruro de potasio; y/o en el disolvente orgánico comprende uno o más de ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos seleccionados de tolueno, xileno, etil benceno, heptano, hexano y ciclohexano; y disolventes clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, clorobenceno, cloroformo y tetracloruro de carbono.
En algunas realizaciones, el compuesto hidroxi de Fórmula (A) es cristalino,
Figure imgf000006_0002
que opcionalmente tiene una difracción de rayos X de polvo tener picos característicos expresados en grados 20 (±0,2° 20) a aproximadamente 7,0, 13,4, 13,9, 14,6, 15,3, 16,6, 19,0, 21,7, 22,1, 23,5, 24,4, 26,1, 26,8 y 29,5±0,2° 20.
En algunas realizaciones, el compuesto de mesilato de Fórmula (A1) se prepara mediante un procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar 2-bromo-1-(4-metiltio)fenil)etanona (E1) con acetoacetato de metilo en uno o más disolventes orgánicos en presencia de una base para obtener el compuesto (D1);
Figure imgf000006_0003
(b) hidrolizar el compuesto (D1) con una base seguido por descarboxilación para obtener el compuesto (C1);
Figure imgf000007_0001
(c) hacer reaccionar el compuesto (C1) con etanolamina bajo condiciones de Paal-Knorr en presencia de un ácido para obtener el compuesto (B1); y
Figure imgf000007_0002
(d) hacer reaccionar el compuesto (B1) con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base en uno o más disolventes orgánicos para obtener el compuesto de mesilato (A1).
En algunas realizaciones, el disolvente orgánico comprende uno o más de ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos seleccionados de tolueno, xileno, etil benceno, heptano, hexano y ciclohexano; y disolventes clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, clorobenceno, cloroformo y tetracloruro de carbono.
En algunas realizaciones, la base en la etapa (a) comprende uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y pentóxido de sodio.
En algunas realizaciones, la base en la etapa (d) comprende uno o más de bases inorgánicas seleccionadas de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio; carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; y amoníaco o su solución acuosa; y bases orgánicas seleccionadas de metil amina, etil amina, TEA, TBA, DIPA, DIPeA, piridina, piperidina, morfolina, DBU, DABCO o DBN.
En algunas realizaciones, el compuesto de mesilato de Fórmula (A1) es cristalino,
Breve descripción de los dibujos acompañantes
La FIG. 1 describe el difractograma de rayos X (XRD) de la forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio de Fórmula (I);
La FIG. 2 describe el difractograma de rayos X (XRD) del compuesto hidroxi (A); y
La FIG. 3 describe el difractograma de rayos X (XRD) del compuesto de mesilato (A1).
Descripción detallada de la invención
El procedimiento de la presente invención produce una forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio adecuada para uso farmacéutico.
Opcionalmente, la solución, antes de la formación de sólidos, se puede filtrar para eliminar los sólidos no disueltos, las impurezas sólidas antes de la eliminación del disolvente. Se puede usar cualquier sistema de filtración y técnicas de filtración conocidas en la técnica. Todos los intervalos enumerados en la presente memoria incluyen los puntos finales, que incluyen los que enumeran un intervalo "entre" dos valores. Los términos seleccionados de "aproximadamente", "generalmente", "sustancialmente", se deben interpretar como una modificación de un término o valor de manera que no sea un valor absoluto. Esto incluye, al menos, el grado de error experimental esperado, error de técnica y error del instrumento para una técnica determinada usada para medir un valor.
El término "sustancialmente amorfo" en la presente memoria significa saroglitazar magnesio amorfo que tiene menos de aproximadamente 25% de saroglitazar magnesio cristalino.
Los términos en la presente memoria a continuación son intercambiables y se usan en la descripción.
"DMF" se refiere a N, N-dimetilformamida
"DMAc" se refiere a N, N-dimetilacetamida
"DMSO" se refiere a N, N-dimetilsulfóxido
"NMP" se refiere a N-metilpirrolidona
"THF" se refiere a tetrahidrofurano
"MTBE" se refiere a metil terc-butil éter
"TEA" se refiere a trietilamina
"TBA" se refiere a terc-butilamina
"DIPA" se refiere a diisopropilamina
"DIPEA" se refiere a diisopropil etilamina
"DBU" se refiere a 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno
"DABCO" se refiere a 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano
"DBN" se refiere a 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno
"HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución.
En la presente memoria se desvela una forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio de Fórmula (I).
Figure imgf000008_0001
También se desvela en la presente memoria una forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio con una pureza de al menos aproximadamente 98% por porcentaje de área de HPLC y menos de aproximadamente 0,5% de disolvente residual.
También se desvela en la presente memoria una forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio con un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente el mismo que se muestra en la Figura 1 o mediante un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos característicos expresados en grados 20 (±0,2° 20) at 4,5°, 7,9° y 9,0°±0,2° 20.
En general, la forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio puede estar sustancialmente libre de disolventes residuales. El término "sustancialmente libre" significa disolventes residuales dentro de los límites permisibles de ICH adecuados para preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pero sin limitación a menos de aproximadamente 0,5%, particularmente menos de aproximadamente 0,3% o más particularmente menos de aproximadamente 0,2% por GC.
También se desvela en la presente memoria un procedimiento para la preparación de saroglitazar de Fórmula (IA) o su sal farmacéuticamente aceptable,
Figure imgf000009_0001
el procedimiento comprendiendo:
(a) hacer reaccionar el compuesto hidroxi (A) con un compuesto (A1') en uno o más disolventes orgánicos en presencia de a base y a catalizador de transferencia de fase para obtener el compuesto alcoxi éster de Fórmula ( i i );
Figure imgf000009_0002
en el que, R se selecciona de mesilato, tosilato, triflato;
(b) hidrolizar el compuesto de alcoxi éster de Fórmula (II) con una base para obtener saroglitazar; y
(c) opcionalmente, convertir el saroglitazar a su sal farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria se describe un procedimiento para la preparación de saroglitazar magnesio de Fórmula (I),
Figure imgf000010_0001
el procedimiento comprendiendo:
(a) hacer reaccionar el compuesto hidroxi (A) con un compuesto de mesilato (A1) en uno o más disolventes orgánicos en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase para obtener el compuesto alcoxi éster de Fórmula (II);
Figure imgf000010_0002
(b) hidrolizar el compuesto de alcoxi éster de Fórmula (II) con una base para obtener saroglitazar; y
(c) hacer reaccionar el saroglitazar con una fuente de magnesio para obtener saroglitazar magnesio de Fórmula (I).
En general, el disolvente orgánico puede comprender uno o más alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, 2-propanol, 1-butanol, y alcohol t-butílico; cetonas seleccionadas de acetona, butanona y metil isobutil cetona; ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y clorobenceno; hidrocarburos seleccionados de pentano, hexano, heptano y ciclohexano; éteres seleccionados de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diisopropil éter, dietil éter y metil terc-butil éter; o mezcla de los mismos. En particular, se puede usar la mezcla de ciclohexano y tetrahidrofurano.
La base puede comprender uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidruro de sodio., hidruro de potasio, terc-butóxido de potasio y pentóxido de sodio, en particular, se puede usar carbonato de potasio. La base preferentemente puede ser anhidra.
El catalizador de transferencia de fase puede comprender uno o más de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), yoduro de tetrabutil amonio (TBAI), cloruro de bencil trietilamonio (TEBAC), polietilenglicol (PEG-200, 400, 600, 800, 1000), éteres corona seleccionados de 12-corona-4, 15-corona-5, 18 corona-6, dibenzo-18-corona-6 y diaza-18-corona-6. En particular, el catalizador de transferencia de fase puede ser 18-corona-6.
En general, la reacción del compuesto hidroxi (A) con un compuesto de mesilato (A1) se puede realizar con calentamiento a 35 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de los disolventes. En particular, la reacción se puede calentar de 75 °C a 85 °C hasta que se complete la reacción. La reacción se puede calentar durante aproximadamente 25 horas a aproximadamente 40 horas. En particular, durante aproximadamente 36 horas.
El alcoxi éster (II) obtenido también proseguir sin aislar. Por lo tanto, el alcoxiéster (II) se puede hidrolizar adicionalmente in situ.
La base para hidrolizar el alcoxi éster (II) puede comprender uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio. En particular, se puede usar hidróxido de sodio.
En general, la fuente de magnesio puede comprender uno o más de hidróxido de magnesio, metóxido de magnesio y acetato de magnesio. En particular, la fuente de magnesio puede ser acetato de magnesio tetrahidrato.
En general, el compuesto de Fórmula (I) se puede obtener mediante la extracción de la mezcla de reacción con uno o más disolventes orgánicos seguido por lavado de la capa orgánica y eliminación de los disolventes orgánicos. El residuo se puede tratar con los mismos disolventes y añadir a un antidisolvente para obtener el compuesto de Fórmula (I).
El producto así obtenido se puede filtrar y secar bajo un secador de bandeja de vacío, tamizar y moler para obtener la distribución del tamaño de partícula. El producto molido se puede secar adicionalmente hasta que se pueda obtener un peso constante para obtener saroglitazar magnesio sustancialmente libre de disolventes residuales.
El disolvente orgánico usado para la extracción puede comprender uno o más de ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y clorobenceno; hidrocarburos aromáticos seleccionados de tolueno, xileno y etilbenceno.
El antidisolvente puede comprender uno o más de los hidrocarburos alifáticos seleccionados de pentano, hexano, heptano y ciclohexano; éteres como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diisopropil éter, dietil éter y metil tercbutil éter. En particular, el antidisolvente puede ser n-heptano.
El producto se puede obtener mediante la eliminación de antidisolvente mediante la técnica conocida en la técnica que comprende una o más de filtración, centrifugación, decantación, destilación rotacional usando un dispositivo seleccionado de Rotavapor Buchi, secado por pulverización, secado de película fina agitada ("ATFD") y secado por congelación (liofilización); o cualquier otra técnica conocida.
En general, el tamizado del producto se puede realizar a través de un tamiz de 0,5 seguido de molienda. Los ejemplos de tal molienda incluyen varias marcas de molinos de bolas, molinos de rodillos, molinos giratorios, molinos múltiples, molinos a chorro. En un aspecto preferido, se puede usar un molino seleccionado de Micros Super Fine Mill (disponible en Nara Machinery Co. Ltd of Tokio, Japan), Multi-Mill Sr. Núm. G. 1,132 (disponible en Grooves International Pharmaceutical & Chemical Machinery), Jet-Mill de Midas Micronizer M-100 Aerosol (Núm. 154/07-08 (disponible en Microtech Engineering Company) o un molino mezclador común. Alternativamente se puede usar otra máquina de molienda disponible comercialmente.
También se desvela en la presente memoria una forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio que tiene una distribución de tamaño de partícula que tiene D (10) de aproximadamente 50 pm o menos, D(50) de aproximadamente 200 pm o menos y D(90) de aproximadamente 400 pm o menos; o cualquier combinación de los mismos. En particular, se proporciona una forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio que tiene una distribución de tamaño de partícula que tiene D (10) de 10 pm o menos, D(50) de aproximadamente 25 pm o menos y D(90) de aproximadamente 100 pm o menos.
También se desvela en la presente memoria saroglitazar magnesio con una pureza de al menos aproximadamente 98% por porcentaje de área de HPLC. En particular, saroglitazar magnesio que tiene una pureza de al menos aproximadamente 99%, más particularmente, una pureza de al menos aproximadamente 99,5%, también más particularmente, una pureza de al menos aproximadamente 99,8%, más particularmente, una pureza de al menos aproximadamente 99,9% por porcentaje de área de HPLC.
También se desvela en la presente memoria saroglitazar magnesio con una pureza quiral de al menos aproximadamente 98% por porcentaje de área de HPLC. En particular, saroglitazar magnesio que tiene una pureza quiral de al menos aproximadamente 99%, más particularmente, una pureza quiral de al menos aproximadamente 99,5%, aún más particularmente, una pureza quiral de al menos aproximadamente 99,8%, más particularmente, una pureza quiral de al menos aproximadamente 99,9% por porcentaje de área de HPLC.
También se desvela en la presente memoria un procedimiento para la preparación de compuesto hidroxi de Fórmula (A),
Figure imgf000011_0001
el procedimiento comprendiendo:
(a) hacer reaccionar L-tirosina (E) con sulfato cúprico pentahidrato en presencia de a base para obtener un complejo de cobre de L-tirosina;
Figure imgf000012_0001
(b) hacer reaccionar el complejo de cobre de L-tirosina con haluro de bencilo en presencia de a base seguido por hidrólisis para obtener el compuesto
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
(c) diazotización del compuesto (D) en presencia de nitrito de sodio y un ácido seguido por hidrólisis con agua para obtener el compuesto (C);
Figure imgf000012_0004
(d) hacer reaccionar el compuesto (C) con sulfato de dietilo en uno o más disolventes orgánicos en presencia de una base y una catalizador de transferencia de fase para obtener el compuesto (B);
Figure imgf000012_0005
(e) desproteger el compuesto (B) para obtener el compuesto hidroxi (A).
En general, la base en la etapa (a) puede comprender uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, e hidruro de potasio. En particular, se puede usar una solución acuosa de hidróxido de sodio.
La mezcla de reacción que comprende L-tirosina, sulfato cúprico pentahidrato y solución acuosa de hidróxido de sodio se puede calentar de aproximadamente 40 °C a temperatura de reflujo de agua. En particular, la mezcla de reacción se puede calentar a aproximadamente 100 °C a aproximadamente 102 °C durante aproximadamente 1 hora y se enfría a aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. La mezcla de reacción también se puede diluir con uno o más de disolventes orgánicos.
El disolvente orgánico puede comprender uno o más alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, 2-propanol, 1-butanol, y alcohol t-butílico; cetonas seleccionadas de acetona, butanona y metil isobutil cetona; ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo. En particular, se puede usar metanol.
La solución de complejo de cobre de L-tirosina se puede tratar con haluro de bencilo en presencia de una base. La base comprende lo mismo o diferente de la usada en la presente memoria anteriormente. En particular, se puede usar hidróxido de sodio. El haluro de bencilo puede comprender uno o más de cloruro de bencilo o bromuro de bencilo. En particular, se puede usar bromuro de bencilo.
La mezcla de reacción también se puede calentar de aproximadamente 40 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. En particular, la mezcla de reacción se puede calentar de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 65 °C. El complejo de cobre de L-tirosina protegido con bencilo se puede aislar mediante los procedimientos conocidos como se desvela en la presente memoria anteriormente. El complejo se puede hidrolizar con un ácido para obtener el compuesto (D).
El ácido puede comprender uno o más de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico y ácido trifluoroacético. En particular, se puede usar ácido clorhídrico.
El compuesto (D) obtenido en la etapa (b) se puede diazotizar con nitrito de sodio en presencia de un ácido. El ácido puede comprender uno o más de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y ácido nítrico. En particular, se puede usar ácido sulfúrico.
La diazotación se puede realizar en disolventes orgánicos que comprenden uno o más de los alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, 2-propanol, 1-butanol y alcohol t-butílico; cetonas seleccionadas entre acetona, butanona y metilisobutil cetona; ésteres seleccionados entre acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; disolventes apróticos polares seleccionados entre N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y N, N-dimetilsulfóxido; o mezclas de los mismos. En particular, se puede usar N, N-dimetilsulfóxido.
El compuesto (C) se puede obtener mediante el procedimiento de desarrollo habitual en uno o más disolventes orgánicos o mezclas de los mismos. El disolvente orgánico puede comprender una mezcla de acetato de etilo y agua.
En general, el disolvente orgánico para la etapa (d) puede comprender uno o más de ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos seleccionados de tolueno, xileno, etil benceno, heptano, hexano y ciclohexano; disolventes clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, clorobenceno, cloroformo y tetracloruro de carbono. En particular, se puede usar tolueno. En general, el compuesto (C) puede reaccionar con sulfato de dietilo en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase. La base puede comprender uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, e hidruro de potasio. En particular, se puede usar hidróxido de potasio.
El catalizador de transferencia de fase puede comprender uno o más de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), yoduro de tetrabutil amonio (TBAI), cloruro de bencil trietilamonio (TEBAC), polietilenglicol (PEG-200, 400, 600, 800, 1000), éteres corona seleccionados de 12-corona-4, 15-corona-5, 18 corona-6, dibenzo-18-corona-6 y diaza-18-corona-6. En particular, el catalizador de transferencia de fase puede ser TBAB.
La realización del procedimiento implica dividir la mezcla de reacción después de completar la reacción con agua. La capa de tolueno se puede destilar al vacío y desgasificar. El residuo también se puede destilar para eliminar el exceso de sulfato de dietilo y tratar con alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol y butanol. En particular, se puede usar etanol.
La solución etanólica de residuo se puede carbonizar y filtrar. El filtrado se puede tratar con trietilamina a la temperatura de reflujo de aproximadamente 75 °C a 85 °C seguido de la eliminación del etanol y el tratamiento con acetato de etilo. El compuesto (B) se puede obtener en forma de aceite y se puede proceder adicionalmente.
En general, el compuesto (B) se puede desproteger, es decir, realizar desbencilación en presencia de un catalizador. El catalizador para la desbencilación puede comprender uno o más de Pd/C, níquel Raney, vitruro y LiA1H4. En particular, se puede usar Pd/C para desbencilación en condiciones de autoclave.
El compuesto hidroxi (A) se puede obtener mediante el procedimiento de desarrollo habitual que involucra el uso de disolventes orgánicos. En particular, el disolvente orgánico puede comprender uno o más alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, 2-propanol, 1-butanol, y alcohol t-butílico; cetonas seleccionadas de acetona, butanona y metil isobutil cetona; ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo, hidrocarburos clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y clorobenceno, hidrocarburos aromáticos seleccionados de tolueno, xileno y etilbenceno; hidrocarburos alifáticos seleccionados de pentano, hexano, heptano y ciclohexano; éteres seleccionados de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diisopropil éter, dietil éter y metil terc-terc-butil éter. En particular, se puede usar la mezcla de éter diisopropílico y n-heptano.
El compuesto hidroxi (A) obtenido es cristalino caracterizado por la difracción de rayos X de polvo. El compuesto hidroxi cristalino (A) presenta una difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 (±0,2° 20) a aproximadamente 7,0, 13,4, 13,9, 14,6, 15,3, 16,6, 19,0, 21,7, 22,1, 23,5, 24,4, 26,1, 26,8 y 29,5±0,2° 20.
También se desvela en la presente memoria un procedimiento para la preparación de compuesto de mesilato de Fórmula (A1),
Figure imgf000014_0001
el procedimiento comprendiendo:
(a) hacer reaccionar 2-bromo-1-(4-(metiltio)fenil)etanona (E1) con acetoacetato de metilo en uno o más disolventes orgánicos en presencia de a base para obtener el compuesto (D1);
Figure imgf000014_0002
(b) hidrolizar el compuesto (D1) con una base seguido por la descarboxilación para obtener el compuesto (C1);
Figure imgf000014_0003
(c) hacer reaccionar el compuesto (C1) con etanolamina bajo condiciones de Paal-Knorr en presencia de un ácido para obtener el compuesto (B1); y
Figure imgf000015_0001
(d) hacer reaccionar el compuesto (B1) con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base en uno o más disolventes orgánicos para obtener el compuesto de mesilato (A1).
En general, el disolvente orgánico puede comprender uno o más de ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos seleccionados de tolueno, xileno, etil benceno, heptano, hexano y ciclohexano; disolventes clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, clorobenceno, cloroformo y tetracloruro de carbono.
La base en la etapa (a) puede comprender uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y pentóxido de sodio. En particular, se puede usar metóxido de sodio.
Las realizaciones del procedimiento también pueden incluir hidrolizar in situ el compuesto (D1) sin aislar de la etapa (a).
El compuesto (D1) se puede hidrolizar con la misma base o una base diferente a la develada anteriormente en la presente memoria. En particular, la base para hidrólisis puede comprender uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y pentóxido de sodio. Más particularmente, se puede usar hidróxido de sodio.
La mezcla de reacción preferentemente se puede diluir con uno o más de otros disolventes orgánicos. El otro disolvente orgánico puede comprender uno o más alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, 2-propanol, 1-butanol, y alcohol t-butílico; cetonas seleccionadas entre acetona, butanona y metil isobutil cetona; ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo. En particular, se puede usar metanol.
El compuesto (C1) se puede obtener por descarboxilación de un derivado de ácido carboxílico obtenido in situ que no se puede aislar.
En general, el compuesto (B1) se puede obtener mediante el tratamiento del compuesto diceto (C1) con etanolamina en condiciones de Paal-Knorr en presencia de un ácido. El ácido puede incluir uno o más de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético y ácido piválico. En particular, se puede usar ácido piválico. Opcionalmente, el compuesto (B1) puede proseguir a una reacción adicional in situ. El compuesto (B1) obtenido en la etapa (c) se puede hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo en tolueno en presencia de una base.
La base para la etapa (d) puede comprender uno o más de bases inorgánicas seleccionadas de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio; carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; y amoníaco o su solución acuosa; y bases orgánicas seleccionadas de metil amina, etil amina, TEA, TBA, DIPA, DIPEA, piridina, piperidina, morfolina, DBU, DABCO o DBN. En particular, se puede usar TEA.
El compuesto (A1) se puede aislar mediante la eliminación del tolueno por destilación seguido de tratamiento del residuo con metanol y eliminación del metanol para obtener una torta húmeda. El producto húmedo se puede secar en un secador de bandeja al vacío para obtener un compuesto de mesilato cristalino de Fórmula (A1).
El compuesto de mesilato cristalino (A1) tiene una difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 (±0,2° 20) a aproximadamente 12,4, 15,0, 17,7 y 23,2±0,2° 20.
La difracción de rayos X de polvo de saroglitazar magnesio se puede obtener en las siguientes condiciones.
Difracción de rayos X de polvo: Se observó el espectro de difracción de rayos X de polvo en un difractómetro de rayos X de polvo MF 21002KW de la marca Rigaku que tiene una radiación de cobre Ka a un voltaje de 40 kV y 30 mA. Aproximadamente 150 mg de muestra se aplanaron suavemente en una placa de cuarzo sin procesamiento adicional (por ejemplo, molienda y tamizado) y se barrieron de 4° a 40° a un ancho de muestreo de 0,010° y 4,000° por minuto. También se puede usar cualquier otro difractómetro de rayos X de polvo de condiciones similares.
También se desvela en la presente memoria, el saroglitazar magnesio junto con sus intermedios se puede preparar mediante el esquema de reacción 1, esquema 2 y esquema 3 como se muestra a continuación.
Figure imgf000016_0001
Esquema 1
Figure imgf000016_0002
en el que R representa un grupo saliente hidroxi adecuado como el grupo mesilato, tosilato y triflato.
Esquema 2
Figure imgf000017_0001
en el que R representa un grupo saliente hidroxi adecuado como el grupo mesilato, tosilato y triflato.
Esquema 3
También se desvelan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden saroglitazar de la invención. Como se usa en la presente memoria, el término "composiciones farmacéuticas" incluye formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más comprimidos, pastillas, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios y preparaciones inyectables.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el saroglitazar de la invención se pueden preparar mediante el uso de diluyentes o excipientes seleccionados de cargas, agentes de carga, aglutinantes, agentes humectantes, agentes desintegrantes, agentes tensioactivos y lubricantes.
Se pueden seleccionar varios modos de administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el propósito terapéutico, por ejemplo comprimidos, pastillas, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios o preparaciones inyectables.
También se desvela en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende una forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio que tiene una distribución de tamaño de partícula que tiene D (10) de aproximadamente 10 pm o menos, D(50) de aproximadamente 25 pm o menos y D(90) de aproximadamente 100 |jm o menos junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
También se desvela en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende una forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante el siguiente ejemplo que se proporciona meramente como ejemplo de la invención y no limita el alcance de la invención. Ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para los expertos en la técnica y se considera que estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Preparación de ácido ÍS)-2-am¡no-3-í4-íbe
Figure imgf000018_0001
En un balón de tres bocas de 5 litros equipado con instalación de atmósfera de nitrógeno, agitador mecánico, termómetro y embudo de adición, se añadieron L-tirosina (100 g), solución de hidróxido de sodio (24,28 g) en agua (276 ml) y sulfato cúprico pentahidrato (82,6 g) de solución en agua (276 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 hora y se enfrió a 20° y 30 °C. Se añadió metanol (1990 ml) y posteriormente se añadieron una solución de hidróxido de sodio (24,28 g) en agua (276 ml) y una solución de bromuro de bencilo (113,2 g). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C-65 °C y se mantuvo durante 4 horas y se enfrió a 20 °C a 30 °C. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con una mezcla de agua y metanol (1: 2) y se secó durante 30 min. La torta húmeda se trató con una solución de HCl (162,0 ml) en agua (944 ml) y la mezcla de reacción resultante se enfrió de 15 a 20 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. La torta húmeda se trató con una solución acuosa de licor de amoníaco (1105 ml) y se agitó durante 1 hora. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 110 g del compuesto (D).
Ejemplo 2:
Preparación de ácido (S^-^-tbenciloxOfeniD^-hidroxipropanoico (C)
Figure imgf000018_0002
En un balón de tres bocas de 5 litros equipado con instalación de atmósfera de nitrógeno, agitador mecánico, termómetro y un embudo de adición, se cargó DMSO (650 ml) con 100 g del compuesto (D) obtenido en el ejemplo 1. A la mezcla de reacción se añadió solución de H2SO4 (48,0 g) en 400 ml de agua y se agitó para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió de -5° a 0 °C y posteriormente se añadió una solución de nitrito de sodio y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se elevó de 15 °C a 25 °C y se agitó durante 1 hora. Se añadieron 1000 ml de agua y 1000 ml de acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se filtró y se trató con 400 ml de acetato de etilo y se dejó sedimentar. La capa acuosa separada se trató con 200 ml de acetato de etilo y 500 ml de agua. La capa orgánica se trató con una solución de cloruro de sodio 10% y se dejó sedimentar. La capa orgánica se separó, se carbonizó y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con 100 ml de acetato de etilo. El filtrado se destiló y el residuo se trató con 5 ml de DMSO. La mezcla de reacción se calentó de 60° a 65 °C, se enfrió de 5 a 10 °C y se filtró. El producto se lavó con acetato de etilo y se secó en un horno de aire caliente durante 12 horas a 50 a 55 °C.
Ejemplo 3:
Preparación de 3-(4-(benc¡lox¡)fen¡l)-2-etox¡propanoato de (S)-etilo (B)
Figure imgf000018_0003
En un balón de tres bocas de 5 litros con instalación de atmósfera de nitrógeno, agitador mecánico, termómetro y un embudo de adición, se cargaron 1900 ml de tolueno, 200 g de compuesto (c), 100 ml de tolueno, 1133,6 g (963,1 ml) de sulfato de dietilo y TBAB (40 g) y se agitó durante 5-10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15 °C y se añadieron gradualmente 20,6 g de hidróxido de potasio en polvo y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho hyflow y la suspensión se lavó con tolueno. En otro balón de tres bocas, 2000 ml de agua se enfriaron de 5° a 10 °C y se añadió el filtrado anterior y se agitó durante 15 min. La capa acuosa separada se extrajo con 200 ml de tolueno. La capa de tolueno separada se lavó con 1000 ml de agua y 400 ml de solución de cloruro de sodio 20% a 25 a 35 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho hyflow y se lavó con 200 ml de tolueno. La mezcla de reacción se destiló al vacío a 45 °C a 50 °C y se desgasificó durante 2 horas. El sulfato de dietilo se destiló a alto vacío a 65 a 76 °C y el residuo se diluyó con 837 ml de etanol, se carbonizó y se filtró. El lecho se lavó con 279 ml de etanol y se filtró. Al filtrado se le añadió trietilamina (69,55 g) y se calentó a reflujo durante 6 horas y se enfrió de 60 a 65 °C. La mezcla de reacción se carbonizó de nuevo, se enfrió atmosféricamente a 25° a 30 °C, se filtró y se lavó con etanol. El etanol se destiló a vacío por completo y el residuo se enfrió a 25 a 30 °C. Se añadieron acetato de etilo (1000 ml) y agua (1000 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La capa de acetato de etilo separada se lavó con una solución de NaHCO3 (400 ml) y 1000 ml de agua. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se carbonizó. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo. Se recogió el filtrado y se obtuvo un residuo oleoso.
Ejemplo 4:
Preparación de etil éster del ácido 2-etoxi-3-(4-h¡drox¡-fen¡l)-prop¡ón¡co (A)
Figure imgf000019_0001
En un balón de 3 bocas de 2 litros equipado con instalación de atmósfera de nitrógeno, agitador mecánico, termómetro y un embudo de adición, se agitaron el compuesto (B) (100 g) obtenido en el ejemplo 3, etanol (600 ml) y carbón activado 10 g. durante 30 min a 20 °C a 30 °C y se filtró. Se añadieron al filtrado 0,25 g de carbón de paladio (10%) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción filtrada se lavó con 75 ml de etanol. El filtrado obtenido se trató con trietilamina (4,0 ml) y catalizador de paladio (1,0 g). Se lavaron N2 y H2 y se mantuvo la presión hasta 5,0 kg durante 4 horas en un reactor de autoclave. Se añadió carbón de paladio (2,0 g) y se mantuvo la temperatura y la presión hasta que cesa el consumo de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etanol (100 ml). El filtrado se destiló y desgasificó durante 60 min a 45 °C a 50 °C, se añadieron diisopropil éter (31,5 ml) y n-heptano (126 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C a 30 °C y se secó durante 15-20 min. El producto se secó adicionalmente al vacío durante 8 horas. El compuesto (A) se caracterizó como sólido cristalino mediante difracción de rayos X en polvo (Figura 2).
Ejemplo 5:
Preparación de 2-[2-metil-5-(4-metilsulfanil-fenil)-pirrol-1-il1-etil éster del ácido metansulfónico (A1)
Figure imgf000019_0002
En un balón de tres bocas de 5 litros equipado con instalación de atmósfera de nitrógeno, agitador mecánico, termómetro y un embudo de adición, se añadieron metóxido de sodio (165 g) y tolueno (1000,0 ml) en un ambiente de nitrógeno y se enfrió a 8 ° C a 12 °C. Se añadió gota a gota acetoacetato de metilo (331,55 g) y se agitó durante 1 hora. La mezcla dl compuesto de 2- bromo-1-(4-metilsulfonilfenil) etanona (500,0 g) (E1) en tolueno (1500,0 ml) y sulfato de sodio (75,0 g) se agitó durante 10 min y se filtró a 25° a 35 °C. El filtrado obtenido se añadió gota a gota a la mezcla de reacción anterior y se agitó a 30 °C y 35 °C durante 30 min. La capa orgánica se recogió y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio 10%. La capa orgánica separada se recogió y se lavó con agua. El metil éster del ácido 2-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-3-oxo-butmco obtenido en la capa de tolueno se diluyó con metanol (2500 ml) y solución de hidróxido de sodio (89,75 g) en agua (2500 ml) y se calentó de 50° a 55 °C durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa de tolueno se recogió y se calentó de 45° a 55 °C y se carbonizó. La mezcla de reacción se filtró y se añadieron ácido piválico (57,3 g) y etanol amina (143,9 g) y se calentó de 105° a 115 °C para eliminar el agua azeotrópicamente. La capa de tolueno se separó y se añadió trietilamina (271,85 g) a una temperatura de 25 a 35 °C y la mezcla de reacción se enfrió a 10 a 20 °C. Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (282,5 g), se agitó durante 2 horas y se calentó de 35 a 45 °C. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con tolueno. El tolueno se destiló completamente al vacío, se añadió metanol (2500 ml) y se calentó de 55 a 65 °C y se carbonizó durante 35 min. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol. La mezcla de reacción se enfrió de 25 a 35 °C y se agitó durante 30 min. La masa de reacción se enfrió adicionalmente de -5° a 5 ° C y se filtró. La torta húmeda se lavó con metanol y se secó para obtener el compuesto (A1). El compuesto (A) se caracterizó como sólido cristalino por difracción de rayos X en polvo (Figura 3).
Ejemplo 6:
Preparación de Saroglitazar magnesio (I)
Figure imgf000020_0001
En un balón de tres bocas de 5 litros equipado con atmósfera de nitrógeno, agitador mecánico, termómetro y embudo de adición, se cagaron etil éster del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propiónico (A) (100,0 g) y ciclohexano (1300,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó de 45 a 55 °C. Se añadió carbonato de potasio (58,0 g) y se agitó durante 30 min. Se añadieron 2- [2-metil-5-(4-metilsulfanil-fenil)-pirrol-1-il]-etil éster del ácido metansulfónico (A1) (150,24 g), 18-Corona-6 (5,0 g) y THF (200,0 ml y se calentaron de 75 °C a 85 °C durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C a 35 °C y se añadió agua (1000,0 ml) y se agitó durante 15 min. La capa acuosa separada se trató con ciclohexano (200,0 ml) y se agitó durante 15 min. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con solución cáustica (600,0 ml). La capa orgánica separada se lavó con agua (600,0 ml) y se carbonizó con (5,0 g) de carbón, se agitó durante 30 min y se filtró. Se destiló el filtrado para eliminar el ciclohexano y se recogió el residuo. El residuo obtenido se trató con etanol (400,0 ml) y se agitó durante 15 min. Se añadieron 20,14 g de solución de hidróxido de sodio en agua (200,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1800,0 ml) y se agitó durante 15 min. La capa acuosa separada se lavó con acetato de n-butilo. A la capa acuosa separada se le añadió una solución de acetato de magnesio tetrahidrato (90,0 g) en agua (100,0 ml) y se agitó durante 1 hora. La capa acuosa se extrajo con dicloruro de metileno (200 ml). La capa orgánica separada se lavó con una solución de cloruro de sodio y se carbonizó. La solución carbonizada se filtró y el filtrado se destiló para eliminar completamente el dicloruro de metileno. El residuo se diluyó con dicloruro de metileno (1000 ml) y se agitó durante 30 min. La solución orgánica se añadió a n-heptano (1500 ml) y se agitó durante 3 horas. El producto se filtró y se lavó con n-heptano y se secó en un secador de bandeja al vacío a 25 °C a 30 °C durante 3 horas. El producto se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm y se molió mediante un molido a chorro. El producto se secó adicionalmente en un secador de bandeja de vacío a 40 °C a 50 °C durante 6 horas seguido de secado a 55 °C a 65 °C durante 40 horas para obtener una forma sustancialmente amorfa de saroglitazar magnesio (I). El compuesto se caracteriza por la difracción de rayos X de polvo (FIG. 1). Pureza> 98% por porcentaje de área de HPLC, Pureza quiral > 99% por porcentaje de área de HPLC.
PSD: D(0,1): 5,87 pm, D(0,5): 16,92 pm, D(0,90): 53,30 pm.
Disolventes residuales: Ciclohexano < 0,3%, Tetrahidrofurano < 0,07%, etanol < 0,3%, acetato de n-butilo < 0,5%, dicloruro de metileno < 0,06% y n-heptano < 0,5% porGC.
Ejemplo 7:
Preparación de la forma de dosis farmacéutica de Saroglitazar magnesio (I)
El procedimiento para la preparación de la forma de dosis de saroglitazar comprende;
El ingrediente activo (saroglitazar magnesio) con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables seleccionados de celulosa microcristalina, lactosa, óxido de magnesio, povidona, talco, estearato de magnesio, croscarmelosa sódica y dióxido de silicio coloidal.
Si bien la presente invención se ha descrito en términos de sus realizaciones específicas, ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para los expertos en la técnica y se considera que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparación de saroglitazar magnesio de Fórmula (I),
Figure imgf000022_0001
comprendiendo el procedimiento :
(a) hacer reaccionar un compuesto hidroxi (A) con un compuesto de mesilato (A1) en una mezcla de disolventes orgánicos en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase a una temperatura de 35 °C a 85 °C para obtener un compuesto de alcoxi éster de Fórmula (II);
Figure imgf000022_0002
(b) hidrolizar el compuesto de alcoxi éster de Fórmula (II) con una base para obtener saroglitazar; y
(c) hacer reaccionar el saroglitazar con una fuente de magnesio para obtener saroglitazar magnesio de Fórmula (I);
en el que la mezcla de disolventes orgánicos comprende ciclohexano y uno o más de los alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, 2-propanol, 1-butanol y alcohol t-butílico; cetonas seleccionadas de acetona, butanona y metil isobutil cetona; ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de tbutilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y clorobenceno; hidrocarburos seleccionados de pentano, hexano y heptano y éteres seleccionados de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diisopropiléter, dietiléter y metil terc-butiléter.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la base comprende uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butóxido de potasio y pentóxido de sodio.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el catalizador de transferencia de fase comprende uno o más de yoduro de tetrabutil amonio (TBAI), cloruro de bencil trietilamonio (TEBAC), polietilenglicol (PEG-200, 400, 600, 800, 1000), éteres corona seleccionados de 12-corona-4, 15-corona-5, 18 corona-6, dibenzo-18-corona-6 y diaza-18-corona-6.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de disolventes orgánicos comprende una mezcla de ciclohexano y tetrahidrofurano.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de disolventes orgánicos comprende una mezcla de ciclohexano y etanol.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto hidroxi de Fórmula (A) se prepara mediante un procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar L-tirosina (E) con sulfato cúprico pentahidrato en presencia de una base para obtener un complejo de cobre de L-tirosina;
Figure imgf000023_0001
(b) hacer reaccionar el complejo de cobre de L-tirosina con haluro de bencilo en presencia de una base, seguido por hidrólisis para obtener el compuesto (D);
Figure imgf000023_0002
(c) diazotización del compuesto (D) en presencia de nitrito de sodio y un ácido seguido por hidrólisis con agua para obtener el compuesto (C);
Figure imgf000023_0003
(d) hacer reaccionar el compuesto (C) con sulfato de dietilo en uno o más disolventes orgánicos en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase para obtener el compuesto (B); y
Figure imgf000023_0004
(e) desproteger el compuesto (B) para obtener el compuesto hidroxi (A).
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la base comprende uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidruro de potasio; y/o en el que el disolvente orgánico comprende uno o más de ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos seleccionados de tolueno, xileno, etilbenceno, heptano, hexano y ciclohexano; y disolventes clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, clorobenceno, cloroformo y tetracloruro de carbono.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto hidroxi de Fórmula (A) es cristalino,
Figure imgf000024_0001
que opcionalmente tiene una difracción de rayos X de polvo con picos característicos expresados en grados 20 (±0,2° 20) a aproximadamente 7,0, 13,4, 13,9, 14,6, 15,3, 16,6, 19,0, 21,7, 22,1, 23,5, 24,4, 26,1,26,8 y 29,5±0,2° 20.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de mesilato de Fórmula (A1) se prepara mediante un procedimiento que comprende:
(a) hacer reaccionar 2-bromo-1-(4-(metiltio)fenil)etanona (E1) con acetoacetato de metilo en uno o más disolventes orgánicos en presencia de una base para obtener el compuesto (D1);
Figure imgf000024_0002
(b) hidrolizar el compuesto (D1) con una base seguido por descarboxilación para obtener el compuesto (C1);
Figure imgf000024_0003
(c) hacer reaccionar el compuesto (C1) con etanolamina bajo condiciones de Paal-Knorr en presencia de un ácido para obtener el compuesto (B1); y
Figure imgf000024_0004
(d) hacer reaccionar el compuesto (B1) con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base en uno o más disolventes orgánicos para obtener el compuesto de mesilato (A1).
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que:
a) el disolvente orgánico comprende uno o más de ésteres seleccionados de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo y acetato de isobutilo; hidrocarburos seleccionados de tolueno, xileno, etil benceno, heptano, hexano y ciclohexano; y disolventes clorados seleccionados de dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, clorobenceno, cloroformo y tetracloruro de carbono; y/o
b) la base de la etapa (a) comprende uno o más de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y pentóxido de sodio.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la base en la etapa (d) comprende una o más de bases inorgánicas seleccionadas de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio; carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; y amoníaco o su solución acuosa; y bases orgánicas seleccionadas de metilamina, etilamina, TEA, TBA, DIPA, DIPEA, piridina, piperidina, morfolina, DBU, DABCO o DBN.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de mesilato de Fórmula (A1) es cristalino,
Figure imgf000025_0001
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