PL174610B1 - Nowe związki heterocykliczne - Google Patents

Abstract

1 Nowe zwiazki heterocykliczne o wzorze (I) A1 -X-(CH2)n-O-A2-A3-YR2 lub ich postac tautomeryczna i/lu b jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lu b jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, w którym oznacza rodnik o wzorze (a), (b) lub (c): R6 i R7 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, grupe alkilowa albo grupe fenylowa, albo R6 i R7 razem tworza grupe o wzorze (d) w której R8 a i R8 b oznaczaja niezaleznie wodór, chlorowiec grupe alkilowa lub alkoksylowa: a X1 w ugrupowaniu (a) oznacza atom tlenu lub siarki; A2 oznacza grupe o wzorze (e) w którym R1 0 i R1 1 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa; A3 oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2)m-CH(OR )-, w którym R1 oznacza niepodstawiona grupe alkilowa albo niepodstawiona grupe aralkilowa, a m oznacza liczbe calkowita w zakresie od 1 do 5, lub A3 oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2)m-i-CH=C(OR1 )-, w którym R1 i m m aja znaczenia wyzej podane; R2 oznacza grupe OR3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, lub grupe NR4R5, w której R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, grupe alkilowa lub alkilokarbonylowa, albo tez R4 i R5 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza nasycony lub nienasycony, skondensowany lub monocy kliczny pierscien heterocykliczny zawierajacy 5, 6 lub 7 atomów i ewentualnie 1 lub 2 dodatkowe heteroatomy wybrane sposród O, S Iub N w kazdym z pierscieni; X oznacza grupe NR, w której R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa; Y oznacza grupe CO lub CS; i n oznacza liczbe calkowita w zakresie od 2 do 6, przy czym wyzej podane grupy alkilowe 1 alkoksylowe wymienione samodzielnie lub jako czesc grupy, oznaczaja grupy alkilowe lub alkoksylowe proste lub rozgalezione zawierajace do 12 atomów wegla, a aromatyczna grupa heterocykliczna oznacza podstawiona lub niepodstawiona, pojedyncza lub skondensow ana pierscieniowa grupe aromatyczna majaca do 4 heteroatomów wybranych sposród atomów O, S lub N PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne o właściwościach obniżających poziom glukozy we krwi, obniżających nadciśnienie, działających na układ sercowo-naczyniowy i właściwościach leczniczych przy zaburzeniach w odżywianiu.

Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0008203, 0139421, 0155845, 0177353, 0207581, 0208420,0306228 i międzynarodowe zgłoszenia patentowe nr WO 9101337 omawiają pochodne tiazolidynodionu, wykazujące działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne. Chem. Pharm. Bull 1982, 30(10) 3580-3600 omawia pewne pochodne tiazolidynodionu, wykazujące działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 91/19702 opisuje związki o wzorach (A) i (B):

(A) oraz

174 610

(B)

n oznacza 0 lub 1;

m oznacza 0, 1 lub 2;

— oznacza obecność lub brak wiązania;

R oznacza grupę (C1-C8)alkilową, (C3-C7)cykloalkilową, (C3-Cg)alkenylową, (C3-Cg)alkinylową, fenylową, (C7-C8)fenyloalkilową, (C2-C8)alkanoilową, lub jedną z wymienionych grup podstawioną pojedynczo lub podwójnie grupą (C1-C3)alkilową, trifluorometylową, hydroksylową, (Ct-C3)alkoksylową, fluorową lub chlorową;

W oznacza grupę O, CO, CH2, CHOH lub -CH=CH-;

X oznacza grupę S, O, NR2, -CH=CH-, -CH=N lub -N=CH-;

r2 oznacza wodór, grupę (C1-C3)alkilową, fenylową lub benzylową;

Y oznacza grupę CH lub N;

Z oznacza grupę H, aminową, (C1-C7)alkilową, (C3-C7)cykloalkilową, fenylową lub fenylową podstawioną pojedynczo lub podwójnie grupą (C1-C3)alkilową, trifluorometylową, (C1-C3)alkoksylową, fenylową, fenoksylową, benzylową, benzyloksylową, fluorową lub chlorową;

Z¹ oznacza wodór lub grupę (C1-C₃)alkilową;

χ1 oznacza grupę O, S, SO lub SO2; oraz

Y¹ oznacza grupę hydroksylową, (C1-C3)alkoksylową, fenoksylową, benzyloksylową, aminową, (CrCujalkanoiloaminą, (C1-C4)alkanosulfonyloaminową, benzenosulfonyloaminową, naftalenosulfonyloaminową, di[(Ci-C3)alkilo]aminosulfonyloaminową, lub jedną z wymienionych grup podstawioną pojedynczo lub podwójnie grupą (C1-C3)alkilową, trifluorometylową, hydroksylową, (C1-C₃)alkoksylową, fluorową Iub chlorową;

ich farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe, gdy

Y¹ oznacza grupę hydroksylową, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów gdy związki zawierają zasadowy atom azotu.

Związki o wzorze (A) są związkami wykazującymi działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne.

Odkryto obecnie, że pewne nowe związki, strukturalnie różne od wyżej wymienionych, wykazują szczególnie dobrą aktywność obniżającą poziom glukozy we krwi, a więc można je potencjalnie stosować w leczeniu i/lub profilaktyce hiperglikemii, a szczególnie w leczeniu cukrzycy typu Π.

174 610

Związki te są także potencjalnie związkami przydatnymi do leczenia i/lub profilaktyki innych chorób, w tym hiperlipidemii i nadciśnienia. Wskazane są także w leczeniu i/lub profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego, szczególnie arteriosklerozy. Ponadto związki te można uważać za przydatne w leczeniu pewnych zaburzeń odżywiania, w szczególności regulowania apetytu i pobierania pokarmu przez pacjentów cierpiących na zaburzenia związane z brakiem łaknienia, takie jak anorexia nervosa, oraz z przejadaniem, takie jak otyłość i anorexia bulimia.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne o wzorze (I)

A¹-X-(CH2)n-O-A²-A³-YR² (I) lub ich postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, w którym A1 oznacza rodnik o wzorze (a), (b) Iub (c):

(a) (b) (c) <7 fi ~j

R i R oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową albo grupę fenylową, albo R i R razem tworzą grupę o wzorze (d) (d) w której R^8a i R^8b oznaczają niezależnie wodór, chlorowiec grupę alkilową lub alkoksylową; a X¹ w ugrupowaniu (a) oznacza atom tlenu lub siarki;

A² oznacza grupę o wzorze (e) (e) w którym R¹⁰ i Rⁿ niezależnie oznaczają atom wodoru, chlorowiec, grupę alkilową lub alkoksylową;

A³ oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2)m-CH(OR1)-, w którym R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową albo niepodstawioną grupę aralkilową, a m oznacza liczbę całkowitą w zakresie

174 610 od 1 do 5, lub A³ oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2)_m-i-CH=C(OR¹)-, w którym R¹ i m mają znaczenia wyżej podane;

R² oznacza grupę OR³, w której R³ oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową lub aralkilową, lub grupę NR⁴R⁵, w której R⁴ i R⁵ oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową lub alkilokarbonylową, albo też r4 i r5 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony lub nienasycony, skondensowany lub monocykliczny pierścień heterocykliczny zawierający 5, 6 lub 7 atomów i ewentualnie 1 lub 2 dodatkowe heteroatomy wybrane spośród O, S lub N w każdym z pierścieni;

X oznacza grupę NR,w której R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową;

Y oznacza grupę CO lub CS; i n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 2 do 6, przy czym wyżej podane grupy alkilowe i alkoksylowe wymienione samodzielnie lub jako część grupy, oznaczają grupy alkilowe lub alkoksylowe proste lub rozgałęzione zawierające do 12 atomów węgla, a aromatyczna grupa heterocykliczna oznacza podstawioną lub niepodstawioną, pojedynczą lub skondensowaną pierścieniową grupę aromatyczną mającą do 4 heteroatomów wybranych spośród atomów O, S lub N.

Korzystne są związki w których a3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(OR^J)-.

Innymi korzystnymi związkami są związki w których a3 oznacza rodnik o wzorze -CH=C(ORi)-.

Korzystnie Ri oznacza grupę etylową i benzylową.

Korzystnie r2 oznacza grupę OR3.

Korzystne są związki o wzorze (I), w których r3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową.

Korzystnie m wynosi 1, a n wynosi 2.

Szczególnie korzystne są wzbogacone enancjomerycznie związki o wzorze (I), w którym a3 oznacza -(CH2)m-CH(OR1)-, Y oznacza CO, R² oznacza OR3 oraz A1 A², R1 R3, X, m i n mają znaczenia zdefiniowane powyżej same, lub ich postacie tautomeryczne i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.

Dalszymi korzystnymi związkami są związki następujące: 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanian etylu, Kwas3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanowy. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanian metylu,

2- metoksy-3 - [4- [2- [N-metylo-N-(2-pirydylo) amino]etoksy]fenylo- -propaman metylu,

3- [4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksy]propanamid, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropenian etylu, (E/ZjC-id-fN-^-benzoksazoliloj-N-metyloaminojetoksyKenylo^-fenoksypropenian etylu, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-fenoksypropionian etylu, Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-fenoksypropanowy, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanian metylu, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-izopropoksypropanian metylu,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenyio]-2-propoksypropanian metylu, Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-propoksypropanowy, sól sodowa kwasu 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metylramino]etoksy]fenylo]-2-propoksypropanowego.

(E/Z^-H-P-EN-^-benzoksazoliloFN-metyloaminojetoksyfenylo^-^-metoksyfenoksy)propenian etylu,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyioamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metoksyfenoksy)propanian etylu, Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metoksyfenoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoliio)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propenian etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propanian etylu,

174 610

Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]^^(^:ksyJfe^^l^]-:2-^^-metylofenoksy)p)rc)panowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propenian etylu,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propanian etylu,

Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propanowy, (E/Z)^i^^['^^[:^^[:^-(^-benzoksazolilo)-N-'me^;yl(^:^im^:^o]^l^i^!ks:y]^^^^lo]^2-(-4-ehlorofenoksy)propenian metylu,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksa.olilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-chlorofenoksy)propanian metylu,

Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazo]l]o)-N-metyloaminoJetoksyJfenylo]-2-(4-ehlorofenoksy)propanowy,

3- [4-[2-[N-(2-benzoksazo]i]o)-N-metyloamino]etoksy]fenyloJ-2-(fenylometoksy)prΌpanian metylu,

Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolllo)-N-metyloamino]etoksyJfenyloJ-2-(fenylometoksy)propanowy,

Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazo]ilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(fenylometoksy)propanowy, sól sodowa, (E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-benzok.sazolilo)-N-mety]oamlno]etoksy]feny]o]-2-etoksybut-2-enian etylu, '

4- [4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksybutanii&c etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N(2benxoksazolilo)-N--metyloamino]etoksy]feny lo]-(2-(2-IcaΓtyloksy)propenian etylu,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolno)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-naftyloksy)propanian metylu,

Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-naftyloksy)propanowy, (Z)-2-etoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]feny]o]propenian etylu, (E)-2-etoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]fenylo]propenian etylu, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyłoaImno]etoksyyfenylo]-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian metylu,

2- etoksy-3-[4-[2-[N-mety]o-N-(2-pirydylo)amlno]etoksyJfenylo]ρropeman etylu,

3- ['4-[2-[N-(2-benzoks;xzol iloj-N-metyloaminooetoksy ]feny lo P—etoksypropanianetylu,

Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-mety]oamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanowy,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazo]i]o)-N-metyloamino]etoksy]fenyloJ-2-etoksypropanamid,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-me4yloaminojetoksy]fenylo]-2-etoksytiopropanamid,

5- [2-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksy]etylo-1,2,4-tria zol,

5-[2-[4-[2-[N-2-benzoksazol.iloJ-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksy]etylo-1,2,4-oksadiazol,

Enancj omerycznie ulepszony 3- [4- [2- [N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino] etoksyJfenylo] -2-metoksypropanian,

Kwas(+)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanowy,

Kwas (-)-3-[4- [2- [N-(2-benzoksazolno)-N-metyloaimno]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanowy. panian etylu,

3-[4-[2-[Ń-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropaman etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenyIo]-2-t-butoksypropenlan etylu, ‘

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-t-butoksypropanian etylu,

174 610

Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-t-butoksypropanowy, Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzokssuioliio)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-t-butoksypropanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-fenyloetoksy)pro penian etylu,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-fenyloetoksy)propanian metylu,

Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-fenyloetoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoliio)-N-metyioamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metoksyetoksy)propenian etylu,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-^-metyloamino]etoksy]fenyloJ^2-(2-metoksyetoksy)propanian metylu, (Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(karboksymetoksy)propenian metylu,

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(karboksymetoksy)propanian metylu,

5-[2-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksyetylo)-3-metylo-1,2,4-oksadiazol,

5-[2-[4-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksyetylo)1,2,3,4-(1H)-tetrazol.

Korzystnie aromatyczne grupy heterocykliczne obejmują podstawione lub niepodstawione, pojedyncze pierścieniowe aromatyczne grupy heterocykliczne mające 5 do 6 atomów w pierścieniu.

Odpowiednie grupy A¹, gdy jest ona 5-członową grupą heterocykliczną, obejmują tiazolil i oksazolil, szczególnie tiazolil.

Odpowiednie grupy A¹, gdy jest ona 6-członową grupą heterocykliczną, obejmują pirydyl i pirymidyl.

Szczególnie korzystną postacią rodnika (c) jest rodnik (c'):

$<v

(c')

7 w którym R i R są takie jak zdefiniowano dla podstawnika (c).

Korzystnie we wzorze (d) R8a oznacza wodór. Korzystnie R8b oznacza wodór. Korzystnie R8a i R8b oznaczają wodór.

Korzystnie w rodniku o wzorze (a) R⁶ i r7 łącznie oznaczają rodnik o wzorze (d).

Korzystnie w rodnikach o wzorach (b), (c) lub (c'), r6 i r7 jednocześnie oznaczają wodór.

Gdy R10 i Rⁿ oznaczają grupę alkoksylową, jest to korzystnie grupa metoksylowa. Korzystnie R¹⁽’ i R¹¹ oznaczają niezależnie atom wodoru.

Gdy R1 oznacza alkil, odpowiednie grupy alkilowe to grupy (Cujidkiiowe, np. metylowa, etylowa, propylowa, taka jak n-propylowa i izopropylowa oraz butylowa taka jak t-butylową. Korzystną grupą alkilową jest grupa etylowa.

Gdy R1 oznacza grupę aralkilową, odpowiednie grupy aralkilowe obejmują grupę fenyloalkilową taką jak benzylowa i fenyloetylowa. Korzystną grupą jest grupa benzylowa.

Korzystnie r3 oznacza atom wodoru lub alkil. Gdy oznacza alkil przykłady obejmują metyl ^{i et}y^l. 4 5

Gdy -NR κ oznacza pierścień heterocykliczny, korzystnie pierścienie są nasycone lub nienasycone, skondensowane lub pojedyncze złożone z 5, 6 lub 7 atomów i ewentualnie 1 lub 2 heteroatomów takich jak O, S lub N w każdym z pierścieni. Korzystne są pierścienie nasycone.

Korzystne są pierścienie monocykliczne. Korzystne są heteroatomy dodatkowe takie jak N i O.

174 610

Przykłady takich pierścieni heterocyklicznych obejmująN-pirolidynyl, N-piperydynyl i N-morfolinyl.

Dalszym przykładem NR⁴R⁵ jest NH2.

Korzystnie r2 oznacza NR⁴R.

Korzystnie r2 oznacza OR3.

Dogodnie, gdy R oznacza OR gdzie R oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub aralkil lub r2 oznacza grupę -ŃRr⁵, Y oznacza CO lub CS, korzystnie CO.

Dogodnie R oznacza wodór lub alkil.

Dogodnie m wynosi 1 lub 2.

Korzystnie m wynosi 1.

Korzystnie n wynosi 2.

Jak powiedziano wyżej, związek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą występować w kilku postaciach tautomerycznych, obejmowanych w całości przez niniejszy wynalazek zarówno jako pojedyncze tautomery, jak i ich mieszaniny. Związek o wzorze (I) może zawierać co najmniej jeden chiralny atom węgla i występować w co najmniej jednej postaci steroizomerycznej. Np. gdy A³ oznacza rodnik o wzorze -(CH.2)m-CH(OR*)-, atom z grupy CH(ORi)-jest asymetryczny. Ponadto, gdy a3 oznacza rodnik -(CH2)m-i-CH=C(ORi)-, związki o wzorze (i) istnieją jako izomery geometryczne. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie izomery związku o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole zarówno jako pojedyncze izomery, jak i ich mieszaniny, w tym racematy.

Odpowiednie podstawniki grupy heterocyklicznej obejmują do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, alkoksyl, aryl i chlorowiec. Jakiekolwiek z dwu podstawników przy sąsiadujących atomach węgla mogą tworzyć grupę arylową, korzystnie fenylenową, a atomy węgla takiej grupy arylowej mogą być podstawione lub niepodstawione.

W niniejszym opisie, jeśli nie podano inaczej, termin aryl obejmuje fenyl i naftyl; każda omawiana grupa arylową może być ewentualnie podstawiona maksymalnie pięcioma, korzystnie najwyżej trzema, grupami takimi jak chlorowiec, alkil, fenyl, alkoksyl, ehlorowcoalkil, hydroksyl, grupa aminowa, nitrowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, alkoksykarbonyloalkilowa, alkilokarbonyloksylowa lub alkilokarbonylową.

W niniejszym opisie termin chlorowiec odnosi się do fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie chloru.

W niniejszym opisie grupy alkilowe, same lub w składzie innej grupy, np. alkoksylowej Iub aryloalkilowej, są grupami prostymi lub rozgałęzionymi mającymi do 12 atomów węgla. Odpowiednie grupy alkilowe to grupy (Cn2)alkilowe, szczególnie (Ci6)alkilowe, np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylową, izobutylową lub t-butylową.

Korzystne grupy aralkilowe to grupy fenyloalkilowe, ewentualnie podstawione na rodniku arylowym lub alkilowym zdefiniowanym powyżej.

Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole grup karboksylowych i sole addycyjne kwasów.

Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole grup karboksylowych obejmują sole metali, takich jak glin, metale alkaliczne takie jak lit, sód, potas, wapniowce takie jak wapń lub magnez oraz amonowe i podstawione amoniowe, np. pochodnych niższych alkiloamin takich jak trietyloaminą, hydroksyalkiloaminy takie jak 2-hydroksyetyloamina, bis-(2-hydroksyetylo)amina lub tri-(2-hydroksyetylo)amina, cykloalkiloamin takich jak bicykloheksyloamina lub prokainy, dibenzylopiperydyny, N-benzylo-p-fenetyloaminy, dihydroabietyloaminy, N,N'bisdehydroabietyloaminy, glukaminy, N-metyloglukaminy, albo też zasad takich jak pirydyna, kolidyna, chinina lub chinolina.

Odpowiednie addycyjne sole kwasów obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole nieorganiczne takie jak siarczan, azotan, fosforan, boran, chlorowodorek i bromowodorek, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów organicznych takie jak octan, wmian, maleinian, cytrynian, bursztynian, askorbinian, metanosulfonian, α-ketoglutaran i α-glicerofosforan.

Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne solwaty obejmują hydraty.

174 610

Sole i/lub solwaty związków o wzorze (I) można wytwarzać i wydzielać konwencjonalnymi sposobami, np. sole sodowe można wytwarzać stosując metanolan sodu w metanolu.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego postaci tautomerycznej i/lub jego farmaceutycznie sofii iilub 3ego farmaceutycznie dopuszczalnego hydratu, obejmuje reakcję związku o wzorze (II):

R^a-A2-A³'-YR²J (Π) w którym A i Y są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I);

A³j oznacza rodnik o wzorze -(CH₂)m-CH(OR1)-, gdzie

R1 oznacza R1 takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) lub jego zabezpieczoną postać, a m jest takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) lub A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH₂)m-1-CH=C(OR’)-, gdzie R1 jest takie, jak zdefiniowano powyżej;

R² oznacza R² takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) lub jego zabezpieczoną postać, aR^a oznacza rodnik przekształcalny w rodnik o wzorze (f):

A^-CCHąln-O- (f) w którym A¹ i X są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I); z odpowiednim reagentem zdolnym do przekształcenia Ra w rodnik (f a następnie w razie potrzeby przeprowadzenie jednego Iub kilku ewentualnych etapów:

(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);

(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;

(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.

Dogodnie Ra oznacza HX-(CH₂)_n-O-, gdzie X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) lub Ra oznacza OH.

Korzystnie Ra oznacza OH.

Gdy Ra oznacza HX-(CH₂)n-O-, odpowiednim reagentem do przekształcenia Ra w rodnik (f) jest związek o wzorze (III):

A1-R^x ((Π)

X w którym A jest takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a R oznacza grupę opuszczającą.

Odpowiednią grupą opuszczającą Rx jest atom chlorowca, szczególnie chloru lub bromu, albo grupa tioalkilową, np. tiometylowa.

Zwykle R¹ jest jgrupą R1 Korzystnie R² oznacza OR3, gdzie R³ oznacza wodór, alkil, aryl, aryloaikil lub R² oznacza wyżej zdefiniowany rodnik -NRk .

Gdy Ra oznacza OH, odpowiednim reagentem jest związek o wzorze (IIIA):

A¹-X-(CH₂)n-OR^y (ULA) w którym A1 X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a Ry oznacza grupę opuszczającą, np. tosylanową lub mezylanową.

Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II) i odpowiednim nośnikiem można prowadzić w warunkach właściwych dla poszczególnego związku o wzorze (II) i wybranego reagenta. Np. powyższą reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II) w którym Ra oznacza HX-(CH₂)n-O- i związkiem o wzorze (III) można prowadzić w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie, w temperaturze pozwalającej na odpowiednią szybkość tworzenia związku o wzorze (I), np. w temperaturze od 50°C do 120°C, korzystnie w obecności zasady takiej jak trietyloamina.

Podobnie np. gaakeję pomiędzy wi^^'ią;i,kmjB o .wzoize (II), w którym R^a ozaazza OH i związkiem o wbOoee IIIIAJ można prowadzić w rozpuszczalniku aprotono wy mą takim jak

174 610 dimetyloformamid, w temperaturze od 50°C do 120°C, korzystnie w obecności zasady takiej jak wodorek sodu. W alternatywnej odmianie, gdy R^y w związku o wzorze (DIA) oznacza H i Ra oznacza OH w związku o wzorze (II), odpowiedni reagent daje dietyloazodikarboksylan i trifenylofosfina; reakcję sprzęgania można prowadzić w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od niskiej do średniej, np. w tetrahydrofuranie w temperaturze od 0 do 60°C.

Związek o wzorze (II), w którym A³ oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(ORi)-, można otrzymać w reakcji źródła karbenu o wzorze (IV):

R^b-A²-(CH2)_m-C-Y-R⁹ (IV) u

w którym A , Y i msąaakie, aakzdffiniowano dl3 wzoru ()), R oznccza rodnik pzeek.zzaałaalny w ^Ζ^Ι Ra Iub rodnik przekształcalny w Ra, a R9 jest zdefiniowaną wyżej grupą R² Iub grupą zabezpieczającą, ze związkiem o wzorze (V):

R^rOH (V) w którym Ri jest takie, jak zdefiniowano Zla wzoru (Π); a następnie przekształceniu w razie potrzeby rodnika Rb w Ra i usunięciu grup zabezpieczających. _t

Korzystnie Y oznacza CO. Ko-zyslme R⁹ oznaczał OR³ Iub -NRR53. OPzowizanim źródłem aarbeau o wzozze (IV3 _jes3 produki reakcji zwśązku o woozee (!tVA):

Rb-A²-(CH2)_m-C-Y-R9

I

N2 (WA)

9 b w którym A , R , R , Y i m są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (IV), z solą rodu (Π), taką jak octan rodu (Π).

Warunki reakcji wytwarzania aarbeau o wzorze (IV) z (IVA) będą oczywiście zależały od aznkreZaego aarbenu, ale zwykle stosuje się azawencjoaalae sposoby, np. gdy (IV) jest karbenem, a (IVA) źródłem ka-benu, odpowiednie warunki są analogiczne jak warunki opisane w TetraheZrzn Lett. 1973, 2333.

Reakcję pomiędzy ka-benem o wzorze (IV) i związkiem o wzorze (V) można prowadzić w konwencjonalnych warunkach, zwykle w obojętnym rzzpuszczalaiau) takim jak benzen, Iub jeśli to prostsze, w związku (V) jako rozpuszczalniku, w temperaturze pozwalającej na odpowiednią szybkość tworzenia produktu, zwykle w podwyższonej temperaturze tAjak temperatura wrzenia rozpuszczalnika. Warunki są analogiczne jak opisane w Tetrahedron Lett. 1973, 2333.

Gdy źródłem karbenu jest związek o wzorze (WA), związek ten można wytwarzać przez Ziazzwaaie związku o wzorze (VI):

Rb-A²-(CH2)^m-C-Y-R9

I

NH2 (VI)

9 b w którym A , R , R , Y i m są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (IV), z odpowiednim czynnikiem ciiazującym, a następnie przekształcenie rodnika Rb w Ra i usunięcie grup zabezpieczających.

Dogodnym czynnikiem diazującym jest azotyn alkilu, np. azotym izoamylu. Odpowiednie warunki Zlazzwaala Zo wytwarzania związku o wzore (WA) to warunki aznwencjzaalne) np. opisane w TeZraheZrza Lett. 1971,4495.

Dowolny rodnik Rb można przekształcić w Ra stosując odpowiednie śrzZai) np. gdy Rb oznacza -OH i Ra oznacza HH-(CH2)i-O-, przekształcenia można dokonać sprzęgając związek o wzorze (VI) gdzie Rb oznacza OH, ze związkiem o wzorze (g)

R^z-H-(CH2)i-OH (g)

174 610 w którym X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a R^z oznacza grupę zabezpieczającą, a następnie usuwając grupę zabezpieczającą. ,

Powyższą reakcję prowadzi się zwykle w obecności odpowiedniego czynnika sprzęgającego; jest nim dietyloazodikarboksylan i trifenylofosfina. Reakcję sprzęgania można prowadzić w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku temperaturze od niskiej do średniej, np. w tetrahydrofuranie w temperaturze od 0 do 60°C.

Zwykle przy wytwarzaniu związków o wzorze (II), w których R^a oznacza OH, ze związków o wzorze (IV), R° w (IV) oznacza albo OH, albo zabezpieczone OH, np. benzylowane OH.

Związki o wzorze (V) są znanymi dostępnymi w handlu związkami, albo można je wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków.

Związki o wzorze (VI) są znanymi związkami, albo można je wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, np. opisany w Tetrahedron Lett. 1971, 4495, w szczególności związek, w którym r9 oznacza OCH3, m wynosi 1, A² oznacza 1,4-fenylen, a R^b oznacza OH, jest związkiem dostępnym w handlu.

Związki o wzorze (g) są znanymi związkami, albo można je wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, np. opisany w europejskim opisie patentowym nr EP 0356214.

Związek o wzorze (I), w którym a3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(OR1)- Iub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można także wytwarzać w reakcji aktywowanej formy związku o wzorze (VII)

A¹-X-(CH2),^-O-A²-(CH2)_m-CH-Y-R9

OH (VII) w którym A1 a2, X, Y, m i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (II), a r9 jest takie, jak zdefiniowano dla wzoru (IV), ze związkiem o wzorze (VIII):

R^L¹ ‘ (VIII) w którym R¹ jest takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a L¹ oznacza opuszczającą grupę Iub atom, a następnie ewentualnym jednym Iub kilku krokach:

(i) konwersji związku o wzorze (i) w kolejny związek o wzorze (I);

(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;

(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.

Dogodnie L1 oznacza atom chlorowca, np. bromu.

Odpowiednią aktywowaną postacią związku o wzorze (VII) jest postać anionowa, taka jak postać soli, a szczególnie soli metalu alkalicznego, np. sodowej.

Aktywowaną postać związku o wzorze (ΫΠ) można wytwarzać w jakikolwiek dogodny sposób. Np. anionową postać związku o wzorze (VII) można wytwarzać traktując związek o wzorze (VII) zasadą, taką jak wodorek metalu, np. wodorek sodu.

Warunki reakcji pomiędzy związkami o wzorach (VII) i (VIII) są zwykle konwencjonalnymi warunkami reakcji alkilowania. Np. reakcję pomiędzy postacią soli związku o wzorze (VII) i związkiem o wzorze (VIII) można prowadzić w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid, w jakiejkolwiek temperaturze pozwalającej na dostateczną szybkość tworzenia żądanego produktu, zwykle w temperaturze podwyższonej w zakresie od 40°C do 100°C, np. 80°C.

Korzystnie wytwarzanie aktywowanej postaci (VII) z (VII), np. wytwarzanie postaci soli (VII) - można prowadzić in situ przed reakcją aktywowanej postaci (VII) z powyżej zdefiniowanym związkiem o wzorze (VIU).

Związek o wzorze (VII) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IX): Ra-A²-(CH2)m-C-Y-R9

OT (IX)

174 610 w którym R^a, R⁹, A², Y i m są takie, jak zdefiniowano powyżej, a T oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, z odpowiednim reagentem zdolnym do przekształcenia Ra w rodnik o wyżej zdefiniowanym wzorze (f).

Reagent zdolny do przekształcenia Ra w rodnik o wzorze (f) jest taki, jak zdefiniowano powyżej przy opisie wytwarzania związku o wzorze (I) ze związku o wzorze (II).

Odpowiednie grupy Ra obejmują grupy opisane powyżej.

Odpowiednie warunki reakcji związku o wzorze (IX) i odpowiedniego reagenta obejmują warunki opisane dla przypadku wytwarzania związku (II) z tym reagentem.

Korzystnie w związku o wzorze (IX) Ra oznacza grupę hydroksylową, a szczególnie odpowiedni reagent jest wyżej zdefiniowanym związkiem o wzorze (ΠΙΑ).

Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (IX), w którym Ra oznacza grupę hydroksylową, i reagentem o zdefiniowanym wzorze (IIIA) można prowadzić w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid, w niskich i średnich temperaturach, np. od 50°C do 120°C np. 80°C, i korzystnie w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu.

Związki o wzorze (IX), w którym Ra oznacza OH, są znanymi związkami lub można je wytwarzać w sposób stosowany w przypadku znanych związków, np. opisany w Dictionary of Organic Compounds, wyd. 5, tom 3, str. 3222, Chapman & Hall, u D. H. Williamsa i in., J. Chem. Soc., sekcja B, 1969,439, Iub u J. Marcha, Advanced Organic Chemistry, wyd. 3 (1985), Wiley Inderscience, albo opisany w międzynarodowym zgłoszeniu W092/02520.

Związek o wzorze (I), w którym A³ oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(OR1)- Iub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można także wytwarzać w reakcji źródła karbenu o wzorze (X):

A1-X-(CH2)_n-O-A²-(CH2)m-C-Y-R9 (X) w którym A1 A² , X , Y, m i n są tikde ,'jik zdefiniowano dla wzoiu (I), a R⁹ ees t takie, jak zdefiniowano dlii wzoru (IV), ze związkiem o wyżej zdefiniowanym wzorze (V), a rnasępnie ewentualnym jednym Iub kilku krokach:

(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);

(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;

(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli,związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.

Odpowiednim źródłem karbenu o wzorze (X) jest produkt reakcji związku o wzorze (XI): A1-X-(CH2)n-O-A2-(CH2)m-C-Y-R9

N2 (XI) w którym A , A , R , X, Y, m i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (X), z solą rodu (II), taką jak octan rodu (II).

Karben o wzorze (X) można wytwarzać ze związku o wzorze (XI) stosując analogiczną procedurę, jak do wytwarzania karbenu o wzorze (IV) ze związku o wzorze (IVA).

Warunki reakcji związków o wzorach (X) i (V) są równoważne warunkom reakcji związków o wzorach (IV) i (V).

Związek o wzorze (XI) można wytwarzać w reakcji związków o wzorach (IIIA) i (VI) stosując analogiczną procedurę, jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I) ze związków o wzorach (Π) i (IIIA), a następnie diazując w sposób opisany dla konwersji (VI) w (IVA).

Związek o wzorze (I), w którym A³ oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-1- CH=C(OR’)- Iub -(CH2)m-CH(OR*)- Iub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można także wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XII):

A¹-X-(CH2)„-O-A²-(CH₂)_m-t-CHO (XII)

174 610 w którym A¹, a2, X, m i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), z reagentem zdolnym do przekształcenia atomu węgla CHO w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze CH=C(OR1)-YR2, a następnie w razie potrzeby redukcji grupy CH=C(OR^X)- w celu otrzymania związku, w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(CHjm-CHOR¹-, a następnie ewentualnie jednym lub kilku krokach:

(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);

(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;

(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.

Odpowiedni reagent pozwalający na przekształcenie atomu węgla CHO w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze CH=C(OR¹)-YR2jest odczynnikiem Wittiga lub korzystnie Wadswortha Emmonsa o wzorze (XIII):

io 11 ^-OR (R O)₂P-CHC 2· ^^~YR (XIII) wktórymR¹ ,r2 iY sątakie,jak zdefiniowano dla wzoru (II), aR¹⁰ oznacza grupę (C1-ó6)dkilową, korzystnie metylową lub etylową.

Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (XII) i (XIII) można prowadzić w konwencjonalnych warunkach reakcji Wadswortha Emmonsa, np. w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, w niskich i średnich temperaturach, np. od 0°C do 25°C, korzystnie w temperaturze pokojowej w atmosferze obojętnej i bezwodnej. Korzystnie związek o wzorze (XIII) jest odpowiednio aktywowany np. dodatkiem zasady takiej jak wodorek sodu lub n-butylolit, przed dodaniem związku o wzorze (XII).

Redukcję związku, w którym A oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-i- CH=C(OR*)- w celu otrzymania związku, w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(OR^x)-, można prowadzić w konwencjonalnych warunkach redukcji, np. redukcji katalitycznej z zastosowaniem katalizatora, np. 10% palladu na węglu w rozpuszczalniku alkanolowym, takim jak etanol, albo też w układzie metal/rozpuszczalnik, np. magnez/metanol zgodnie z opisem w Tet. Lett. 1986, 27, 2409.

Związek o wzorze (XII) można wytworzyć ze związku o wzorze (XItA):

Ai-X-(CH2)n-O-A2-(CH2)mi-CO2R^a (ΧΠΑ) w którym A\ a2, X, m i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a Ra oznacza atom wodoru lub grupę (C^aaldiową, korzystnie metylową, konwencjonalnymi metodami przekształcania grupy estrowej w grupę karbonylową. Jeden z konwencjonalnych sposobów obejmuje redukcję grupy estrowej w celu otrzymania pierwszorzędowego alkoholu, stosując jako środek redukujący np. wodorek metalu taki jak wodorek glinowo-litowy w tetrahydrofuranie, a następnie utleniając pierwszorzędowy alkohol w celu otrzymania żądanej grupy karbonylowej przy pomocy środka utleniającego, np. kompleksu pirydyna-trójtlenek siarki w dimetylosulfo-tlenkb,

Związek o wzorze (XIIA) można wytwarzać ze związku o wzorze (XIIB)

OH-A2-(CH2)m-i-CO2Ra (XIIB) w którym a2, m i Ra są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (XIIA), ze związkiem o powyższym wzorze (IIIA).

Dogodne warunki reakcji pomiędzy związkami o wzorach (IIIA) i (XIIA) to warunki opisane dla reakcji pomiędzy związkami o wzorach (II) i (IIIA). ,

Związek, o wzor/e (III, w którym A³ oznacczi rodnik o wzorze -CHcCOOR¹ ) - lub

-CH2-CH(OR1)- luubeeg poo^a taαlomeeyccna i/iub b egg ffcmaccelyccnie dopuszczalną sól.

174 610 i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XIV):

Rb-A2-CHO (XIV) b 2 w którym R i A są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (IV), z reagentem zdolnym do przekształcenia atomu węgla CHO w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze CH=C(ORi )-YR2, a następnie w, razie potrzeby redukcji grupy CH=C(ORi)- w celu otrzymania grupy o wzorze -CH2-CHORI -, a następnie ewentualnie usunięciu grupy zabezpieczającej.

Korzystnie Rb oznacza zabezpieczoną grupę OH.

Odpowiedni reagent pozwalający na przekształcenie atomu węgla CHO związku (XIV) w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze -CH=C(ORi )-YR² jest związkiem o wyżej zdefiniowanym wzorze (XIII) w ewentualnie zabezpieczonej postaci, zgodnie z definicją natury Ri i r2 w żądanym związku o wzorze (II).

Odpowiednie warunki reakcji pomiędzy związkiem o wzorach (XIV) i wymienionym reagentem to warunki analogiczne do warunków reakcji pomiędzy związkami o wzorach (XII) i (XIII).

Związki o wzorach (XII), w szczególności te, w których m wynosi 1, można także wytwarzać sposobami opisanymi w europejskim opisie patentowym EP0306228.

Związki o wzorze (XIIB) są znanymi dostępnymi w handlu związkami, albo można je wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, albo też można je otrzymać z takich związków, np. przekształcając dostępny w handlu kwas karboksylowy w ester alkilowy.

Związki o wzorze (XIII) są znanymi związkami, albo można je wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, np. opisany w Annalen Chemie 1966, 699, 53 lub J. Org. Chem. 1983, 48, 3408.

Związki o wzorze (XIV) są znanymi związkami, albo można je wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, np. opisany w europejskim opisie patentowym EP0306228.

Związek o wzorze (I), w którym a3 oznacza rodnik o wzorze -CH2-CH(OR1)-, gdzie R1 oznacza alkil, lub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można także wytwarzać w reakcji hydrolizy związku o wzorze (XV)

A1-X-(CH2)n-O-A²-CH2-CH(OR¹)-CN (XV)

1 2 w którym A , A , R , X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), gdzie R oznacza OH, a następnie ewentualnie jednym lub kilku krokach:

(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);

(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;

(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.

Hydrolizę związku o wzorze (XV) można prowadzić stosując konwencjonalne warunki i reagenty dla hydrolizy azotków, na przykład zasadowej hydrolizy z zastosowaniem 10% roztworu wodorotlenku sodu w metanolu.

Konwersję R² jako OH w inną grupę r2 można prowadzić w dowolny dogodny sposób, np. opisany poniżej.

Związek o wzorze (XV) można otrzymać ze związku o wzorze (XVI):

A1-X-(CH2)n-O-A2-CH2-CH(OR1^a)-OR¹b (XVI) w którym A1 a2, X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a R^u = R^w i oznacza alkil, w reakcji z cyjankiem trimetylosililu.

Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (XVI) i cyjankiem trimetylosililu można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od niskiej do

174 610 pokojowej, korzystnie pokojowej i korzystnie w obecności kwasu Lewisa, takiego jak eterat trifluorku boru.

Związek o wzorze (XVI) można otrzymać ze związku o wzorze (XVII):

A¹-X-(CH₂)n-O-A²-CH=CH-OR^,a ((XVI w którym A¹, a2, R^la, X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (XV), w reakcji ze związkiem o wzorze (XVIII):

R^la-OH (fXVm w którym R^la jest takie, jak zdefiniowano powyżej.

Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (XVII) i (XVIII) dogodnie jest prowadzić stosując związek o wzorze (XVIII) jako rozpuszczalnik, zwykle w podwyższonej temperaturze, takiej jak temperatura wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w obecności kwasu p-toluenosulfonowego.

Korzystnie R^u oznacza metyl.

Związek o wzorze (XVII) można wytwarzać z powyżej zdefiniowanego związku o wzorze (XII), gdzie m wynosi 1, z reagentem pozwalającym na przekształcenie atomu węgla CHO związku (XII) w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze -CH=CH-OR1 przy czym reagent jest dogodnie odczynnikiem Wittiga o wzorze (XIX):

[Ph₃PCH2-OR^⁺Cl' (XVIII) w którym R¹ jest takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I).

Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (XII) i (XIX) można prowadzić w konwencjonalnych warunkach reakcji Wittiga, na przykład w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od niskiej do pokojowej, np. od -10°C do 25°C, korzystnie w temperaturze pokojowej i korzystnie w obojętnej atmosferze w warunkach bezwodnych. Korzystnie związek o wzorze (XIX) aktywuje się dodatkiem zasady, takiej jak wodorek sodu, n-butylolit Iub diizopropyloamidolit, przed dodaniem związku o wzorze (XII).

Związki o wzorach (XVIII) i (XIX) są znanymi związkami Iub można je wytwarzać w sposób stosowany w przypadku znanych związków, np. opisany u J. Marcha, Advanced Organic Chemistry, wyd. 3 (1985), Wiley Intei-science.

Związek o wzorze (I), w którym A³ oznacza rodnik o wzorze (CH₂)m-CH(OR1)-,a R² oznacza związaną z atomem C aromatyczną grupę heterocykliczną, Iub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można wytwarzać w reakcji związku o powyższym wzorze (XII) z aktywowaną postacią związku o wzorze (XX):

het CH

(XX) w którym het-CH oznacza aromatyczną grupę heterocykliczną reprezentowaną przez R i zawierającą co najmniej jeden atom węgla, następnie przekształcając związek, w którym R1 oznacza wodór, w związek z innym R1 a następnie ewentualnie jednym lub kilku krokach:

(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);

(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;

(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej solrzwiązku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.

Odpowiednią aktywowaną postacią związku o wzorze (XX)jgstpbstać soli, takiej jak sól litowa.

Aktywowaną postać związku o wzorze (XX) można wytwarzać w reakcji aromatycznej grupy heterocyklicznej Het-CH lub Het-Cl, gdzie Ljest grupą opuszczającą, takąjak chlorowiec,

174 610 z odpowiednim konwencjonalnym czynnikiem aktywującym, takim jak czynnik tworzący sól, np. alkilolit, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, w znany sposób np.

według Adv. Heterocyclic Chem., 1993, 56, 155.

Związek o wzorze (I), w którym a3 oznacza rodnik o wzorze -(CHa)m-CH(OR¹)-, a r2 oznacza związaną z atomem C grupę tetrazolilową, Iub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny sólwat, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XXI)

OR¹ /

a!-X-(CH₂)_n-O-A²-(CH₂)_m-CH

CN (XXI)

1 w którym A , A , R , X, m i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), ze źródłem jonów azydowych takim jak sól azydowa, dogodnie azydek metalu alkalicznego, np. azydek sodu.

Związek o wzorze (XXI) można wytwarzać przez odwodomienie związku o wzorze (I), w którym A oznacza rodnik o wzorze (CH2)m-CH(OR1)-, a YR2 oznacza CONH2, stosując np. POCI3.

Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (XXI) i źródłem jonów azydowych można prowadzić w konwencjonalnych warunkach, np. w przypadku stosowania azydku sodu reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku aprotonowym; takim jak dimetyloformamid, zwykle w podniesionej temperaturze, np. temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w obecności chlorku trimetylosililu.

Wymieniona konwersja związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) obejmuje:

a) konwersję jednej grupy R w inną;

b) konwersję jednej grupy OR1 w inną;

c) konwersję jednej grupy YR2, gdy Y oznacza CO, w inną;

d) konwersję jednej grupy CORw inną grupę CSR2;

e) redukcję grupy -CH=C(OR¹)- do grupy -C^-CH^R¹)-.

Powyższe reakcje konwersji można dogodnie prowadzić wobec któregokolwiek z pośrednich związków wymienionych w opisie.

Konwersję związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) można prowadzić w konwencjonalny sposób.

Odpowiednie procesy konwersji jednej grupy R w inną obejmują konwersję grupy R będącej atomem wodoru w grupę R będącą grupą acylową. Można je prowadzić stosując odpowiednie konwencjonalne procedury acylowania, np. działając na zabezpieczony związek o wzorze (I) czynnikiem acylującym. Można stosować bezwodnik octowy w celu wytworzenia związku o wzorze (I), w którym R oznacza acetyl.

Odpowiednie procesy konwersji jednej grupy OR1 w inną obejmują konwersję jednego podstawnika w inny, gdzie R1 oznacza podstawiony alkil, np. redukcję podstawnika CO2R^U, gdzie R^u oznacza (C1-6)alkil, z wytworzeniem podstawnika CH2OH.

Powyższy proces redukcji można prowadzić stosując dowolną konwencjonalną metodę redukcji, np. stosując borowodorki, takie jak borowodorek sodu w rozpuszczalniku takim jak metanol.

Odpowiednie procesy konwersji jednej grupy YR², gdzie Y oznacza CO, w inną obejmują:

(i) hydrolizę jednej grupy YOR3^a, w której R3^a oznacza alkil, aryl lub aryloaikil, do grupy

YOH, w której Y oznacza CO;

(ii) aminowanie jednej grupy YOR²\ w której R^¹ oznacza alkoksyl, do grupy YNR⁴r5, w której Y oznacza CO;

(iii) chlorowcowanie zdefiniowanej wyżej grupy YOH z wytworzeniem odpowiedniego chlorku kwasowego, następnie aminowanie chlorku z wytworzeniem wymienionej wyżej grupy YNR⁴r5, w której Y oznacza CO.

174 610 (iv) estryfikację grupy YOH z wytworzeniem grupy Y-Oalkil lub Y-Oaryloalkil, w której Y oznacza CO.

(v) konwersję jednej grupy YNH2, w której Y oznacza CO, w grupę Y-C-Het, w której Y oznacza wiązanie, a C-Het oznacza związaną z węglam aromatyczną grupę heterocykliczną. Odpowiednie sposoby hydrolizy do procesu konwersji (i) są konwencjonalnymi sposobami hydrolizy estrów z zastosowaniem np. wodorotlenku metalu alkalicznego w wodnym roztworze metanolu.

Odpowiednie sposoby amonowania do procesu konwersji (ii) i (iii) obejmują konwencjonalne sposoby, np. przetwarzanie działaniem wodnego roztworu amoniaku w tetrahydrofuranie z metanolem.

Odpowiednie sposoby chlorowcowania do procesu konwersji (iii) obejmują konwencjonalne sposoby, np. działanie chlorkiem oksalilu.

Odpowiednie sposoby estryfikacji do procesu konwersji (iv) są konwencjonalnymi sposobami, tak więc estry alkilowe można wytwarzać stosując odpowiedni alkanol, np. metanol, w obecności kwasu, a estry aryloalkilowe można wytwarzać działaniem grupy YOH soli, np. sodowej, na odpowiedni halogenek aryloalkilu, np. bromku benzylu.

Odpowiednie sposoby konwersji grupy YNH2, w której Y oznacza CO, w grupę Y-C-Het, w której Y oznacza wiązanie, a C-Het oznacza związaną z węglam aromatyczną grupę heterocykliczną, obejmują:

a) reakcję z hydrazyną, np. hydratem hydrazyny, i acetalem amidu, np. dimetyloacetalem dimetyloformamidu, z wytworzeniem 1,2,4-triazolu; albo ,

b) reakcję z hydroksyloaminą, np. chlorowodorkiem hydroksyloaminy, i acetalem amidu, np. dimetyloacetalem dimetyloformamidu, z wytworzeniem 1,2,4-oksadiazolu.

Odpowiednie procesy konwersji jednej grupy COR² w inną grupę CSR² można prowadzić stosując konwencjonalne sposoby, np. odczynnik Lawessona w rozpuszczalniku takim jak toluen, w jakiejkolwiek temperaturze pozwalające na osiągnięcie odpowiedniej szybkości tworzenia żądanego produktu, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.

Odpowiednie procesy redukcji jednej grupy -CH^iOR¹)- do grupy -(CH2CH(OR’)można prowadzić stosując jakiekolwiek dogodne procesy redukcji, takie jak katalityczna redukcja lub redukcja w układzie metal/rozpuszczalnik opisana powyżej.

Należy rozumieć, że w jakiejkolwiek reakcji związanej z powyższymi konwersjami (a), (b), (c), (d) i (e) każda reaktywna grupa w molekule substratu może być zabezpieczona zgodnie z konwencjonalnymi sposobami stosowanymi w chemii. ,

Odpowiednie grupy zabezpieczające w każdej z powyższych reakcji są grupami konwencjonalnymi. Tak więc odpowiednie grupy zabezpieczające grupę hydroksylową obejmują grupę benzylową i trialkilosililową.

Sposoby wytwarzania i usuwania takich grup zabezpieczających to sposoby konwencjonalne odpowiednie do rodzaju molekuły. Tak więc np. grupy benzyloksylowe można otrzymywać traktując odpowiedni związek halogenkiem benzylu, takim jak bromek benzylu, a następnie usuwać je dogodnie stosując katalityczne uwodornienie lub łagodny odczynnik rozrywający wiązanie eterowe taki jak jodek trimetylosililu lub tribromek boru.

W razie potrzeby można wytwarzać w konwencjonalny sposób postaci izomeryczne związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako pojedyncze izomery.

Jednak dla pewnych związków o wzorze (I) podano w opisie nowy sposób oddzielania optycznych izomerów tych związków. W istocie nowo opisany sposób jest w stanie oddzielić izomery optyczne dowolnego związku, jeśli tylko jego asymetryczny atom węgla jest związany z karboksylową grupą estrową i grupą OZ¹, w której Z1 oznacza alkil, aryl lub aryloaikil.

Rozdzielanie izomerów optycznych związku (estru substratu) zawierającego rodnik o wzorze (H):

-HC (H)

174 610 w którym C* oznacza atom asymetryczny, Z oznacza grupę (Crl2)alailzwą, arylową lub arylz(Cr ^alkilową, obejmuje enancjoselektywną hydrolizę grupy estrowej CO2Z jednego z eaancjzmerów w grupę karboksylową przy użyciu lipazy z Rhizopus Zelemar, Rhizopus arrhizus, Rhizopus LIP F4 lub lipazy z Mucor miehei, następnie w razie potrzeby, wydzielenie albo wzbogaconego enancjomerycznie kwasu karboksylowego, albo wzbogaconego enancjomerycznie estru wejściowego.

Wzbogacony enancjomeryczaie kwas karboksylowy lub ester można wydzielić w konwencjonalny sposób, np. przez separację faz i/lub ekstrakcję odpowiednim rozpuszczalnikiem, a następnie w razie potrzeby chromatografię.

W alternatywnym sposobie rozdzielania przed wydzieleniem wzbogacony enancjzmerycznle ester można przekształcić hyZrzlltycznle w odpowiedni kwas karboksylowy i wydzielić w zwykły sposób. W jednym z dogodnych aspektów wynalazku wzbogacony enancjomerycznie ester można hyZrzlizować działaniem wymienionej wyżej lipazy otrzymując odpowiedni kwas karboksylowy.

Związki o wzorze (L) mieszczące się w zakresie wzory (H) są związkami, w których Z oznacza R³ i Z1 oznacza R1 Tak więc nowy sposób można stosować Zo wytwarzania wzbogaconych eaancjzmeryczaie związków o wzorze (I), w których A³ oznacza -(CH2)m-CH(OR1)-, Y oznacza CO, R² oznacza OR3, oraz A¹, A², r1 R3, Η, m i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) (dalej określane jako związki o wzorze (IA)).

Mikroorganiczne enzymy lipazowe można otrzymać w konwencjonalny sposób hodując odpowiednie kultury w sposób opisany w J. Bacteriol., 1982, tom 150, 498-505, H. Gilbert i M. Tully, europejskie zgłoszenie patentowe nr 0198440 oraz w brytyjskim opisie patentowym nr 1474519. Lipazę można wydzielić jako czysty enzym lub alternatywnie źródło lipazy można włączyć do układu reakcyjnego.

Korzystnie mikroorganiczne enzymy lipazowe można nabyć jako oczyszczone lub częściowo oczyszczone preparaty enzymowe.

Hydrolizę związku o wzorze (H) można prowadzić w jakimkolwiek wodnym rozpuszczalniku o kontrolowanym odczynie pH, np. w wodnym buforze lub w rozpuszczalniku, w którym pH zmienia się dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu, przy odczynie pH pozwalającym na osiągnięcie odpowiedniej szybkości reakcji, zwykle w zakresie od 5 do 9, np. w zakresie oZ 6 Zo 8, np. 7.

Hydrolizę można prowadzić w jakiejkolwiek temperaturze, pozwalającej na osiągnięcie odpowiedniej szybkości reakcji żądanego produktu, zwykle w temperaturze niskiej do średniej, takiej jak od 5 do 40°C, np. oZ 20 do 40°C, a korzystnie od 20 Zo 30°C, np. 23°C.

Zwykle mieszaninę substratów wprowadza się Zo układu reakcyjnego w postaci roztworu w rozpuszczalniku organicznym, który może mieszać się z wodą, jak aceton, tetrahydrofuran, Zlmetylosulfotlenea, dimetyloformamid lub acetonitryl.

Stereoseleatywny proces powoduje selektywną hydrolizę związku o wzorze (IA) o tej samej budowie stereochemicznej, jak zaznaczony gwiazdką atom w kwasie (-)3-[4-[2-[N-(2benzoksazolllo)-N-metyloamnno]etoksy]fenylo]-2-metoasypropanowym.

Warunki rekcji, takie jak konkretne pH kwasowe i temperatura reakcji dające optymalne wzbogacenie związku (H) można określić Zrogą doświadczalną.

Dogodnie stereoseleatywna reakcja Zaje wzbogacony enancjomerycznie związek (IA) w postaci zawierającej ponad 70% wagowych, a korzystnie ponad 80% wagowych wymaganego enancjomeru. Najdogodniej produkt z procesu wzbogacania enancjomerycznego (IA) zawiera 80-100% wagowych, korzystnie 90-100%, np. 90-95%, najkorzystniej 95-100%, np. 95%, 96%, 97%, 98%, 99% lub 100% wagowych.

Wspomniany wzbogacony enancjomerycznie związek (IA) tworzy kolejny aspekt niniejszego wynalazku. Tak więc przedmiotem wynalazku jest enancjomerycznie wzbogacony związek (IA) lub jego postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, korzystnie w postaci optycznie czynnej.

Absolutną stereoc-hemię związków można określić stosując konwencjonalne sposoby, takie jak krystalografia rentgenowska.

Jak wspomniano powyżej, związki według wynalazku mają pożyteczne właściwości lecznicze. Przedmiotem wynalazku jest więc związek o wzorze (I) Iub jego postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, do stosowania jako substancja terapeutyczna.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) Iub jego postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce hiperglikemii.

Przedmiotem wynalazku w kolejnym aspekcieąest związek o wzorze (I) Iub jego postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce hiperlipidemii.

Jak podano wyżej, przedmiotem niniejszego wynalazku jest także związek o wzorze (I) Iub jego postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, do stosowania w leczeniu nadciśnienia, chorób naczyniowosercowych i pewnych zaburzeń odżywiania.

Choroba układu sercowo-naczyniowego obejmuje w szczególności arteriosklerozę.

Pewne zaburzenia odżywiania obejmują w szczególności regulowanie apetytu i pobierania pokarmu u pacjentów cierpiących zaburzenia związane z niedojadaniem, np. takie jak anorexia nervosa, oraz z przejadaniem, takie jak otyłość i anorexia bulimia.

Związek o wzorze (I) Iub jego postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można podawać jako taki Iub korzystnie w postaci farmaceutycznej kompozycji zawierającej także farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

W niniejszym opisie termin farmaceutycznie dopuszczalny oznacza związki, kompozycje Iub składniki do użytku ludzi i zwierząt, np. sól farmaceutycznie dopuszczalna obejmuje sole dopuszczalne w weterynarii.

Kompozycja może w razie potrzeby mieć postać opakowaną z załączoną pisaną instrukcją.

Zwykle farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje są przystosowane do podawania doustnego, chociaż możliwe są kompozycje do podawania w inny sposób, np. jako zastrzyki Iub substancje wchłaniane przez skórę.

Szczególnie odpowiednie kompozycje do podawania doustnego mają postać jednostkowych dawek, takich jak tabletki Iub kapsułki. Można stosować inne trwałe postaci jednostkowe, takie jak proszki w saszetkach.

Zgodnie z konwencjonalną praktyką nośnik może zawierać rozcieńczalnik, wypełniacz, środek dezintegrujący, zwilżający, smarujący, barwiący, zapachowy Iub inne konwencjonalne dodatki.

Typowe nośniki obejmują np. celulozę mikrokrystaliczną, skrobię, glikolat skrobi sodowej, poliwinylopirolidon, poliwinylopolipirolidon, stearynian magnezu Iub laurylosiarczan sodu.

Najdogodniej kompozycję będzie się wytwarzać w postaci dawek jednostkowych. Dawki takie będą zawierały składnik aktywny w ilości od 0,1 do 1000 mg, częściej od 0,1 do 500 mg, a najczęściej od 0,1 do 250 mg.

Sposób leczenia i/lub profilaktyki hiperglikemii u ludzi i zwierząt, polega na podaniu skutecznej, nietoksycznej ilości związku o wzorze (I) Iub jego postać tautomerycznej i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu człowiekowi Iub zwierzęciu wymagającemu leczenia.

, Dogodnie składnik aktywny można podawać w postaci farmaceutycznej kompozycji zdefiniowanej powyżej, co tworzy nowy aspekt wynalazku.

W leczeniu i/lub profilaktyce hipoglikemicznych i hiperlipidemicznych ludzi związek o wzorze (I) Iub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można podawać w dawkach opisanych powyżej, od jednego do sześciu razy dziennie w sposób taki, aby dzienna łączna dawka dla dorosłego o masie 70 kg będzie wynosiła od 0,1 do 6000 mg, a częściej od około 1 do 1500 mg.

W leczeniu i/lub profilaktyce hipoglikemicznych zwierząt, szczególnie psów, składnik aktywny można podawać doustnie, zwykle raz Iub dwa razy dziennie w ilości od około 0,025 do 25 mg/kg,

174 610 np. od 0,1 do 20 mg/kg. Podobne dawki można stosować w leczeniu i/lub profilaktyce hiperlipidemii u zwierząt.

Dawki w leczeniu nadciśnienia, chorób układu sercowo-naczyniowego i zaburzeń odżywiania będą takie, jak wymienione przy omawianiu hiperglikemii.

Nie stwierdzono działania toksycznego dla związków o wzorze (I) przy wymienionych wyżej dawkach.

Poniższe przykłady i procedury ilustrują wynalazek, ale nie ograniczają go w żaden sposób.

Przykład. 1. 3-[4-[2-[N-(2-benzrksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]-fenylo]-2metoksypropanian etylu

Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju; 0,47 g) dodano porcjami do mieszanego, ochłodzonego lodem roztworu 3-(4-hydroksyfenylo)-2-metoksypropanianu etylu (2,38 g) w suchym N,N-dimetyioformamidzie (50 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej przed dodaniem roztworu estru metanosulfonylowego 2-[N-(2benzoksazoliio)-N-metyloamino)etanolu (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0306228) (2,86 g) w N,N-dimetyloformamidzie (90 ml). Mieszaninę ogrzewano przez 17 godzin w temperaturze 80°C, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą (3 x 100 ml), solanką (200 ml), osuszono (MgSO4) and odparowano otrzymując żywicę. Poddano ją chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 10% octan etylu w dichlorometanie jako eluent otrzymując związek tytułowy jako żywicę.

’H NMR δ (CDCh)

1,22 (3H, t); 2,95 (2H, złożony); 3,33 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,89 (1H, dd); 3,93 (2H, t); 4,17 (2H, q); 4,24 (2H, t); 6,81 (2H, d); and 6,90-7,40 (6H, złożony).

Przykład 2. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2metoksypropanowy

Mieszaninę 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino3etoksy]fenylo]-2-metoksypropanianu etylu (1,5 g), 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (7,5 ml) and metanolu (23 ml) mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i rozcieńczono wodą (600 ml), przemyto dichlorometanem (300 ml) i zakwaszono do pH 2 stężonym kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml) i połączone roztwory przemyto wodą (2 x 200 ml) i solanką (200 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z octanem etylu z dichlorometanem i heksanem otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 150-153°C.

174 610 *H NMR δ (CDClj)

2,80 (1H, dd); .2,91 (1H, dd); 3,25 (3H, s); 3,27 (3H,· s); 3,83 (1H, dd); 3,90 (2H, t); 4,22 (2H, t); 6,75-7,40 (8H, złożony); 12,60 (1H, szeroki, wymiana z D2O).

Przykład 3. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2metoksypropanian metylu

Związek tytułowy, żywicę, wytworzono z 3-(4-hydroksyfenylo)-2-meSoksypropanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.

*H NMR δ (CDCb)

2,95 (2H, złożony); 3,33 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,70 (3H, s); 3,90 (3H, złożony); 4,24 (2H, t); 6,80 (2H, d); 7,00-7,40 (6H, złożony).

Przykład 4. 2-metoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etokey]fenylo]propanian metylu

Mieszaninę 2-metokey-3-[4-[2-[N-:metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]fenylo]propanonitrylu (1,15 g), roztworu wodorotlenku sodu (10%; 10 ml) and metanolu (20 ml) ogrzewano pod zmniejszonym ciśnieniem przez 2,5 godziny, ochłodzono i zobojętniono do pH 7 rozcieńczonym HCl. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w metanolu nasyconym gazowym chlorowodorem. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 7 dni, następnie odparowano. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml) i zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone roztwory octanowe przemyto wodą (2 x 500 ml) i solanką (500 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 1% metanolem w dichlorometanie i otrzymując związek tytułowy w postaci żywicy.

*H NMR δ (CDCh)

2,94 (2H, złożony); 3,14 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,71 (3H, s); 3,94 (1H, dd); 3,96 (2H, t); 4,15 (2H, t); 6,55 (2H, złożony); 6,81 (2H, d); 7,11 (2H, d); 7,45 (1h, złożony); 8,15 (1H, dd).

Przykład 5. 3-[4-[2-[N-(2-Benzoxazolyl)-N-metyloamino]eSokey]fenylo]-2-meSoksy)propanamid

174 610

Mieszaninę 3 - [4- [2- [N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanianu metylu (1,00 g), tetrahydrofuranu (20 ml), metanolu (20 ml) i wodnego roztworu amoniaku (gęstość 0,88; 20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano jeszcze wodny roztwór amoniaku (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej łącznie przez 50 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone roztwory octanowe przemyto wodą (500 ml), solanką (500 ml), osuszono (MgSOj) i odparowano. Pozostałość krystalizowano z dichlorometanu z heksanem otrzymując związek tytułowy, temperatura topnienia 133-5°C.

‘H NMR δ (CDCl·,)

2,88 (1H, dd); 3,07 (1H, dd); 3,33 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,80 (1H, dd); 3,94 (2H, t); 4,24 (2H, t); 5,41 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,33 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,80 (2h, d); 7,00 (1H, t); 7,13 (2H, d); 7,14 (1H, około t); 7,25 (1H, d); 7,33 (1H, d).

P r zy kł a d 6. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoks;oiolilo)-N-metyloamino]-etoksy]-fenylo]2-etoksypropenian etylu

Roztwór 2-etoksyfosfonooctanu trietylu (W. Greli & H. Machleidt, Annalen. Chemie, 1966, 699, 53) (1,98 g) w suchym tetrahydrofuranie (25 ml) dodano powoli do mieszanej, oziębionej lodem zawiesiny wodorku sodu (60% zawiesina w oleju; 0,33 g) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut przed dodaniem roztworu 4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)benzaldehydu (2,19 g) w suchym tetrahydrofuranie (15 ml). Mieszaninę odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość zawieszono w wodzie (300 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą (2 x 1 l), solanką (11), osuszono (MgSOj) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 2,5% octanem etylu w dichlorometanie otrzymując związek tytułowy, żywicę, w postaci mieszaniny 62:38 Z:E izomerów podwójnego wiązania (integracja olefinowych sygnałów 1H NMR).

‘H HMR δ (CDCl₃)

1,10-1,50 (6H, złożony, mieszanina izomerycznych sygnałów OCH2CH3); 3,35 (3H, s, NMe);

3,85-4,30 (8H, złożony, mieszanina izomerycznych sygnałów OCH2CH3 i NCH2CH2O); 6,02 (0,38H*; s, proton E-olefinowy); 6,75-7,70 (8H, złożony, izomeryczne protony aromatyczne);

6,91 (0,62H*, s, proton Z-olefmowy). Oba sygnały H* łącznie tworzą sygnał protonu olefinowego. Przypisanie głównego izomeru jako Z (stosunek Z:E wynosi 62:38) przez analogię z opisanymi przesunięciami chemicznymi podobnych olefinowych protonów (por. R. A. Aitken and G. L. Thom, Synthesis, 1989, 958).

P rzyktad 7. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]-etoksy]-fenylo]2-fenoksypropenian etylu

CO₂CH₂CH₃

174 610

Związek tytułowy, mieszaninę 1: 1 izomerów wiązania podwójnego (stosunek określony metodą 1h NMR) otrzymano w postaci żywicy, gdy poddano reakcji 2-feaoksyfosfoaooctca trietylu (0,94 g) z 4-[2-[N-(2-benzoksazzlilo)-N-metylocmino]etoksy)benzaldehydem (0,89 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.

’H NMR δ (CDCfe)

1,05 i 1,11} (połączone 3H, izomeryczny tryplet 3,:31 i 3,35 (combined 33H, isomeric

Nte singlets); 3,85-4,320 (6H, złożony, izomeryczne sygnały OCH2CH3 i NCH2CH2O); 6,707,70 (14H, złożony, sygnały aromatyczne i olefinowe).

Przykład 8. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzokscnolllo)-N-metylocmiao]etoksy]feaylo]-2feaoksypropionlαa etylu

(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksαzolilo)-N-metyloαmino]etoksy]feaylo]-2-feaoksypropenian etylu (0,97 g) rozpuszczono w dioksanie (100 ml) and i uwodorniono nad 10% palladem na węglu (200 mg) w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 22 psi łącznie w ciągu 7 godzin. Roztwór przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 5% octan etylu w dichlorometanie jako eluent i otrzymując związek tytułowy w postaci żywicy.

*H NMR δ (CDCfe)

1,18 (3H, t); 3,17 (2H, około d); 3,33 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,13 (2H, q); 4,25 (2H, t); 4,71 (1H, dd); 6,81 (2H, d); and 6,90-7,40 (11H, złożony).

Przykład 9. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Beanokscnolilo)-N-metyloamiao]etoksy]feaylo]-2fenoksypropanowy

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 162-4°C (metanol) otrzymano z 3-[4-[2-[N(2-benzzksazolilo)-N-metyloamiao]etoksy]fenylz]-2-feaoksypropaaicnu etylu (0,88 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.

1h NMR δ (DMSO-dó)

3,10 (2H, złożony); 3,21 (3H, s); 3,87 (2H, t); 4,21 (2H, t); 4,83 (1H, dd); 6,75-7,40 (13H, złożony); 13,00 (1h, szeroki, wymiana z D2O).

Przykład 10. etoksypropanian metylu

3-[4-[2-[N-(2-Uenzoksczolilo)-N-metylocmino]etoksy]feaylo]-2-

174 610

Dimer octanu rodu (II) (33 mg) dodano do mieszaniny 3-[4-[2-[N-(2-benzoksaoolilo)-Nmetylbamino]etoksy]fenylo]-2-diazoprbpanianu metylu (2,80 g), etanolu (2,16 ml) and benzenu (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 15 minut, ogrzewano w temperaturze wrzenia przez kolejne 15 minut, następnie ochłodzono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 1,5% metanol w dichlorometanie jako eluent otrzymując związek tytułowy w postaci żywicy.

Ή NMR δ (CDCfe)

1,14 (3H, t); 2,93 (2H, około d); 3,31 (1H, złożony); 3,32 (3H, s); 3,57 (1H, złożony); 3,69 (3H, s); 3,93 (3H, złożony); 4,23 (2H, t); 6,79 (2H, d); 7,00 (1H, t); 7,14 (3H, złożony); 7,25 (1H, d); 7,36 (1H, d).

Przykład 11. 3-[4-[2-[N-(2-benyoksay(lllo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2izopropoksypropanian metylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 3-(4-hydroksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu metylu (1,34 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.

‘H NMR δ (CDCfe)

0,94 (3H, d); 1,13 (3H, d); 2,87 (2H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,47 (1H, złożony); 3,70 (3H, s);

3,93 (2H, t); 4,00 (1H, dd); 4,23 (2H, t); 6,79 (2H, d); 7,00 (1H, t); 7,17 (3H, złożony); 7,25 (1H, d); 7,36 (1H, d).

Przykład 12. 3-[4-[2-[N-(2-benzbksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2propoksypropanian metylu .CO₂CH₃

Związek tytułowy, olej, otrzymano z 3-(4-hydroksyfenylo)-2-propoksypropanianu metylu (0,88 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.

Ή NMR δ (CDCfe)

0,83 (3H, t); 1,52 (2H, złożony); 2,93 (2H, złożony); 3,17 (1H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,50 (1H, złożony); 3,69 (3H, s); 3,85-4,00 (3H, złożony); 4,22 (2H, t); and 6,75-7,40 (8h, złożony).

Przykład 13. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Bgnzoks&yolllo)-N-metylbamino]gtoksy]fenylo]2-propbksypropanowy

174 610

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 3-[4-[2-[N-(2-benzokeazolilo)-N-metyloamino]eSokey]fenylo]-2-propoksypropanianu metylu (1,05 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2. Użyto go bez oczyszczania w etapie wytwarzania soli.

*H NMR δ (CDCh)

0,85 (3H, t); 1,53 (2H, t); 3,00 (2H, złożony); 3,29 (1H, złożony); 3,32 (3H, s); 3,52 (1H, złożony); 3,91 (2H, t); 4,02 (1H, dd); 4,18 (2H, t); 5,80 (1H, szeroki, wymianaz D2O); 6,77 (2H, d); 6,95-7,40 (6h, złożony).

Przykład. 14. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Benzokeazolilo)-N-meSyloamino]etoksy]fenylo-2-propoksypropanowy, sól sodowa ,CO-.Na

Metanolan sodu (0,11 g) dodano do mieszanego roztworu kwasu 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino-etokey]fenylo]-2-propoksypropanowego (0,81 g) w metanolu (10 ml). Po mieszaniu przez 5 minut mieszaninę odparowano i potem dwukrotnie odparowywano z eteru (porcje po 10 ml). Powstałą żywicę utarto z wrzącym octanem etylu, przesączono i przesącz zatężono i rozcieńczono eterem. Powstałe ciało stałe odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 210-4°C.

^lH NMR δ (DMSO-d^)

0,67 (3H, t); 1,35 (2H, złożony); 2,65 (1H, dd); 2,85 (1H, dd); 3,02 (1H, złożony); 3,25 (3H, s);

3,35 (1H, złożony); 3,70 (1H, dd); 3,90 (2H, t); 4,27 (2H, t); 6,80 (2H, d); 7,00-7,40 (6H, złożony).

Przykład 15. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etokey]fenylo]2- (4-metoksyfenoksy)propenian etylu

Związek tytułowy, mieszaninę 1: 1 izomerów podwójnego wiązania (stosunek ustalony metodą 'Η NMR), otrzymano w postaci żywicy poddając reakcji 2-(4-metoksyfenoksy)fosfonooctan trietylu (2,00 g) z 4-[2-[N-(2-benzokeazolilo)-N-metyloamino]etoksy]-benzaldehydem (1,71 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.

Ή NMR δ (CDC1₃)

1,08 11,19 (połączone 3H, izomeryczny tryplet OCH2CH3); 3,32 i 3,34 (połączone 3H, singlety

NMe); 3,75 i 3,77 (połączone 3H, singlety OMe); 3,95 (2H, złożony); 4,05-4,35 (4H, złożony);

6,55 (0,5 H, s, proton olefinowy izomeru E); 6,75-7,70 (12,5 H, złożony).

174 610

Przykład 16. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4metoksyfenoksy)propanian etylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metoksyfenoksy)propenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8, stosując etanol as rozpuszczalnik.

Ή NMR δ (CDCl,)

1,18 (3H, tt) 3,15 (2H, okoto d); 3,33 (3H, s); 3,^^(^1^, s)) 3,^^ tt; 4,15 (4H, złożony); 4,62 (1H, t); 6,75 (4H, s); 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).

Przykład 17. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-^(^rn^^i^l^:^ća^^t^liil^)-^i^-^^i^1.yloamino]etoksy]fenylo]2-(4-metoksyfenoksy)propanowy

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 148-50°C (metanol), otrzymano z 3-[4-[2-[N^-benzoksazoliloFN-metyloaminoktoksyfenyloj^-^-metoksyfenoksy^ropanianu etylu (1,62 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.

Ή NMR δ (CDCl,)

3,20 (2H, d); 3,27 (3H, s); 3,71 (3H, s); 3,85 (2H, t); 4,07 (2H, t); 4,72 (1H, t); 6,70-7,30 (12H, złożony); 9,05 (1H, szeroki, wymiana z D2O).

P r zy ki a d 18. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksaz,ol.iio)-N-metyloamin<r]etoksy]fenylo]2-(4-metylofenoksy)propenian etylu

Związek tytułowy, mieszaninę 1:1 izomerów podwójnego wiązania otrzymano z 2-(4metylofenoksy)fosfonooctanu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6 w postaci żywicy.

Ή NMR δ (CDCI,)

1,07 i I1I9 (połączone 3H, izomeeyczny (typie! OdHCCh,) 2,,2712,,29 (potoczone 3H, tii^n^l^tty Me); 3,31 i 3,3, (połączone 3H, sygnały NMe); 3,90 (2H, złożony); 4,05-4,35 (4H, złożony); 6,64 (0,5H, s, izomer olefiny E); 6,75-7,70 (12,5H, złożony).

174 610

Przykład 19. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]2-(4-metylofenoksy)propanian etylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8, stosując etanol jako rozpuszczalnik.

Ή NMR δ (CDCb)

1,18 (^1^, s)) 2,24 (3H, s)) 3,^15 (2H, złożony)) 3,33 (3H, s)) 3,93 (2H, t); 4,17 (2H, q)) 4,23 t); 4,67 (1H, t); 6,71 (2H, d); 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (8H, złożony).

P r zy kł a d 20. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]2-(4-metylofenoksy)propanowy

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 150-151°C (metanol), otrzymano z 3-[4-[2[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propanianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.

’H NMR δ (CDC1₃)

2,33 (^^, ()) 3,:21 (2H, d)) 3,^<5 (3H, s^) 3,84 (2H, (t) 4,(05 (2H, (t) 4,77 (1H, (t; 6,7S(4H,

6,95-7,30 (8H, złożony); 7,35 (1H, szeroki, wymiana z D2O).

Przykład 21. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo]etoksy]fenylo]2-(2-metylofenoksy)propenian etylu

Związek tytułowy, mieszaninę 44:56 izomerów podwójnego wiązania (stosunek ustalony metodą 1l NMR), otrzymano w postaci żywicy z 2-(2-metylofenoksy)fosfonooctanu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.

^łH NMR δ (CDCb)

1,06 i 1,14 (połączone, 3H, izomeryczny tryplet OCH2CH3); 2,32 i 2,42 (połączone 3H, singlety

Me); 3,31 i 3,34 (połączone 3H, singlety NMe); 3,95 (2H, złożony); 4,14 (2H, złożony); 4,26 (2H, złożony); 6,48 (0,44H, proton E-olefinowy); 7,28 (0,56H, proton Z-olefmowy); 6,70-7,65 (12H, złożony).

174 610

Przykład 22. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksi&iollio)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2metylofenoksy)propanian etylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloaminoJetoksy]fenyloJ-2-(2-metylofenoksy)propenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8, stosując etanol jako rozpuszczalnik.

Ή NMR δ (CDCb)

1,18 (3H, t); 2,21 (3H, s); 3,18 (2H, d); 3,33 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,16 (2H, q); 4,23 (2H, t); 4,72 (1H, t); 6,57 (1H, d); 6,70-7,40 (11H, złożony).

P r zykła d 23. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksyJfenylo]2-(2-metylofenoksy)propanowy

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 142-3°C (dichlorometan-heksan), otrzymano z3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloaminoJetoksy]fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propanianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.

’H NMR δ (CDCla)

2,25 (3H, s); 3,25 (2H, d); 3,27 (3H, s); 3,83 (2H, t); 4,04 (2H, t); 4,82 (1H, t); 6,65-7,40 (12H, złożony); 7,88 (1H, szeroki, wymiana z D2O).

Przykład 24. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]2-(4-ch:^(^i^»^:fe^^:ks:y)piropenian metylu

'Cl

Związek tytułowy, mieszaninę 1:1 izomerów podwójnego wiązania otrzymano w postaci żywicy w reakcji 2-(4-chlorofenoksy)fosfonooetanu metylodietylu z 4-[2-[N-(2-benzoksazoli]o)-N-metyloamίno]etoksyJbenzaldehydem sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.

‘H NMR δ (CDCb)

3,:311 3,35 (połączone 3H, singlety NMe); 3,65 i 3,74 (połączone 3H, singlety OMe); 3,93 (2H, złożony); 4,25 (2H, złożony); 6,70-7,70 (13H, złożony).

174 610

Przykład 25. 3-[4-[2-[N-(2-beanokscnoillo)-N-metyloαmiao]etoksy]feayio]-2-(4chlorofeaoksy)propcaicn metylu

Ścinki magnezu (0,5 g) dodano do mieszaniny (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-Nmetylocmino]etzksy]fenylo]-2-(4-chlorofenoksy)propenicau metylu (0,98 g), następnie dodano kryształ jodu rozpuszczony w metanolu (50 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzano ostrożnie palnikiem aż do chwili rozpoczęcia reakcji, gdy to zaprzestano ogrzewania i mieszano całość w temperaturze pokojowej w czasie dodawania w ciągu 5 minut dalszej części magnezu (2,00 g). Mieszaninę reakcyjną zanurzono w zimnej łaźni wodnej i mieszano do rozpuszczenia się metalu (~4 godziny), następnie mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w wodzie (100 ml) i mieszano intensywnie w czasie dodawania stężonego kwasu chlorowodorowego otrzymując (po rozpuszczeniu całej zawiesiny) odczyn pH 1,5. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml) i połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą (500 ml), solanką (300 ml), osuszono (MgSO₄) i odparowano. Powstałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 3% octanem etylu w dichlorometanie jako eluentem otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 88-90°C.

'Η NMR δ (CDCfe)

3,15 (2H, dd; 3,33 s); 3,69 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,23 (2H, 0; 4,69 (1H, t); 6,7 (2H, dd; 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (8H, złożony).

Przykład 26. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Benzoksczolllo)-N-metylocmino]etok)y]feaylo]2-(4-chlzrofeazk)y)propanowy

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 164-5°C (metanol), otrzymano z 3-[4-[2-[N(2-bennzksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-chlorofeaoksy)propaalcau metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.

*HNMR δ (CDCfe)

3,22 (2H, złożony); 3,26 (3H, s); 3,84 (2H, nierozdzielony t); 4,02 (2H, nierozdzielony t); 4,79 (1H, t); 6,75 (2H, d); 6,83 (2H, d); 6,55-7,30 (9H, złożony; spada do 8H po wytrząsaniu z ^O).

Przykład 27. 3-[4-[2-[N-(2-beanokscnolllo)-N-metyioamiao]etoksy]feaylo]-2(feaylometoksy)propαaiαn metylu „,CO₂CH₃

O

174 610

Wodorek soZu (60% zawiesina w oleju mineralnym; 0,14 g) dodano porcjami Zo mieszanego roztworu 3-[4-[2-[N-('2-!benzoasazolilo)-N-rmeiyloamino]etoksyJfenyloJ-2-hyZroasypropanianu metylu (1,20 g) w suchym N,N-dimetyloformamiZzie (20 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut przeZ dodaniem bromku benzylu (0,6 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie w temperaturze 80°C przez 17 godzin, po czym ochłodzono, rozcieńczono wodą (500 ml) and ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto woZą (4 x 500 ml) i solanką (500 ml), osuszono (MgSOą) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 1% metanolem w dichlorometanie jako eluentem otrzymując związek tytułowy, żywicę, zastosowaną w dalszym etapie bez oczyszczania.

’H NMR δ (CDCfe)

2,98 (2H, złożony); 3,36 (3H, s); 3,70 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,07 (1H, Zd); 4,25 (2H, t); 4,35 (1H, Z); 4,64 (1H, Z); 6,80 (2H, Z); 6,95-7,45 (11H, złożony).

Przykład 28. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Benzoks;azolilo)-N-metyloamino]etoasy]fenylo]-

Związek tytułowy, pianę, otrzymano z 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamlno]etoksy]fenylo]-2-(fenylzmetoksy)propanlanu metylu sposobem podobnym Zo opisanego w przykładzie 2. Użyto go bez oczyszczania w etapie wytwarzania soli.

'H NMR δ (CDCfe)

3,00 (1H, Zd); 3,10 (1H, ZZ); 3,32 (3H, s); 3,90 (2H, t); 4,16 (3H, złożony); 4,45 (1H, Z); 4,67 (1H, Z); 4,75 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,78 (2H, d); i 6,95-7,45 (11H, złożony).

Przykład 29. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksiazoilio)-N-metyloamlno]etoksy]fenylo]2-(feaylometoasy)propanowy, sól sodowa

Metanolan soZu (0,031 g) Zodano Zo ochłodzonego woZą z lodem, mieszanego roztworu kwasu3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo]etoksy]fenylo]-2-(fenylometoasy)propanowego (0,26 g) w metanolu (5 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, następnie rozcieńczono eterem (10 ml) anZ odparowano. Pozostałość mieszano i ponownie odparowano kilkakrotnie z eteru (po 10 ml) otrzymując ciało stałe. Przesączono je z eteru i osuszono poZ zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w ciągu tygodnia otrzymując związek tytułowy, sypki proszek.

*H NMR δ (DMSO-Z6)

2,67 (1H, ZZ); 2,90 (1H, ZZ); 3,23 (3H, s); 3,62 (1H, ZZ); 3,88 (2H, t); 4,15 (1H, Zd); 4,18 (2H, t); 4,63 (1H, d); 6,81 (2H, Z); 6,95-7,45 (11H, złożony).

174 610

Przykład 30. (E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-benzbksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylb]2-etoksyeut-2-enian etylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 4-[2-[N-(2-benzoksaoolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenyloetanalu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6, i wydzielono jako mieszaninę 1:1 izomerów podwójnego wiązania.

’H NMR δ (CDCfe)

1,25-1,50 (6H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,50 (0,5 x 2H, d); 3,72 (2H, t); 3,90 (3H, złożony);

4,20-4,35 (4H, złożony); 5,29 (0,5H, t); 6,36 (0,5H, t); 6,78 (2H, d); 6,90-7,40 (6H, złożony).

Przykład 31. 4-[4-[2-[N-(2-eenyoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2etoksybutanian etylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]gtbksy]fgnylo]-2-etoksybut-2-enianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8, stosu-ąa etanol jako rozpuszczalnik.

*H JNMR δ (CDCfe)

1,26 (6H, złożony); 1,97 (2H, q); 2,68 (2H, złożony); 3,35 (3H, s); 3,37 (1H, złożony); 3,63 (1H, złożony); 3,75 (1H, t); 3.94 (2H, t); 4,15-4,25 (4H, złożony); 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).

Przykład 32. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-bgnzoksayblilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]2-(2-naftyloksy)propenian etylu

Związek tytułowy, mieszaninę 1: 1 izomerów podwójnego wiązania otrzymano w postaci żywicy w reakcji 2-naftyloksyfosfonooctanu z 4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy-benzaldghydu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.

‘H MMR δ (CDCfe)

1,02 i 1,155 (połączone 3lH, izomeryczny tryplet OCH2CH3); 3,:27 i 3,33 (połączone 3H, singlety Me); 3,90 (2H, złożony); 4,05-4,30 (4H, złożony); and 6,75-7,80 (16H, złożony).

174 610

Przykłdd. 33. 9-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo--2-(2naftyloksy)propanian metylu

Związek tytułowy, lepką pianę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-meSyloamino]eSoksy-fenylo--2-(2-nafSyloksy)propenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25.

Ή HNMR δ (CDCh)

3,23 (2H,około d), 3;31 (1H,s); 3;70(3H, s); 3;90 90H,t), 4;2121H, s), 4;9191H, dd);6;81 (1H, d); 6,90-7,80 (13H, złożony).

Przykład 34. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzokeazolilo)-N-metyloamino]etoksy-fenylo]2- (2-n aftyloksy)propanowy

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 162-4°C (metanol), otrzymano z 3-[4-[2-[N(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy-fenylo]-2-(2-naftyloksy)propanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.

^]H NMR δ (DMSO-d6)

3,17 (2H,Hożonon; 3; 3913H,s); 3,33 ^H, H, 4,21 21H, H, 5,05 (m, dddó^S^H, d) , 6,30-7,50 (10H, złożony); 7,72 (1H, d); 7,79 (2H, d); 13,10 (1H, szeroki, wymiana z D2O).

Przykład 35. (Z)-2-etoksy-9-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy-fenylo]propenian etylu

2-eSoksyfosfonooctan trieSylu (344 g) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (25 ml) i roztwór dodano powoli do ochłodzonej lodem, mieszanej zawiesiny wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym; 0,56 g) w tetrahydrofuranie w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut przed dodaniem roztworu l-P-fN-meSylo-N-^pirydylo)amino]etoksy-benzaldehydu (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0906228) (3,29 g) w tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej z mieszaniem przez 22 godziny, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość

174 610 zawieszono w wodzie (300 ml), ekstrahowano octanem etylu (2 x 300 ml) i połączone roztwory octanu etylu przemyto wodą (500 ml) and solanką (500 ml), osuszono (MgSOą) i odparowano. Pozostałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 20% octan etylu w heksanie jako eluent i otrzymując związek tytułowy w postaci oleju.

Ciągła elucją kolumny chromatograficznej dała mieszaninę zawierającą więcej izomeru (Z) wraz z izomerycznym (E)-alkenem (patrz przykład 36).

*H NMR δ (CDCb)

1,35 (6H, t); 3,14 (3H, s); 3,95 (4H, złożony); 4,21 (2H, t); 4,28 (2H, q); 6,50 (2H, złożony);

6,88 (2H, d); 6,95 (1H, s); 7,44 (1H, złożony); 7,72 (2H, d); i 8,15 (1H, złożony).

Przykład 36. (E)-2-etoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydyloamino]etoksy]fenylo]propenian etylu

Mieszaninę izomerów podwójnego wiązania z kolumny chromatograficznej z przykładu 35 poddano ponownej chromatografii, stosując 10% octan etylu w heksanie jako eluent. Większość izomeru (Z) eluowała przed pożądanym izomerem (E), olejem.

‘HINRR δ (CDCb)

1,13 (3H, t); 1,40 (3H, t); 3,14 (3H, s); 3,90 (2H, q); 3,^'7 (2H, t); 4,15 (4H, złożony); 6,06 (1H, s); 6,55 (2H, złożony); 6,81 (2H, d); 7,10 (2H, d); 7,45 (1H, złożony); 8,15 (1H, złożony).

P rzykład 37. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2,2,2trifluoroetoksy)propanian metylu

-CO,CH,

OCH-,CF-_t

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 3-(4-hydroksyfenylo)-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.

’H NMR δ (CDCb)

3,00 (2H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,65 (1H, złożony); 3,72 (3H, s); 3,94 (2H, t); 4,00 (1H, złozony); 4,15 (1H, dd); 4,24 (2H, t); 6,81 (2H, d); and 6,95-7,40 (6H, złożony).

Widmo masowe (FAB, gliceryna) wykazuje MH+ at przy 453,1647. [C22H23F3N2O5]H⁺ wymaga 453,1637.

Przykład 38. 2-etoksy-3-[4-[2-[N-(2-pirydylo)amLinoJetoksyJfenylo]propanian metylu

174 610

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (Z)-2-etoksy-3-[4-(2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]fenylo]propanianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25.

‘HNlMR δ (CDCb)

1,15 (3H, t); 2,93 (2H, d); 3,14 (3H, s); 3,33 (1H, złożony); 3,56 (1H, złożony); 3,69 (3H, s);

3,95 (3H, złożony); 4,15 (2H, t); 6,52 (2H, złożony), 6,81 (2H, d); 7,11 (2H, d); 7,42 (1H, dt);

8,13 (1H, dd).

Przykład 39. 3-l4-l2-lN-(2-benzoksałolilo)-N-metyloamino]e)oksy]fenylo]-2etoksypropanian etylu

Związek tytułowy, olej, otrzymano z (E/ZjC-JT-^-lN-^-benzoksazolilobN-metyloarminojetoksyjfenylo^-etoksypropenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8 stosując etanol jako rozpuszczalnik.

’H NMR δ (CDCb)

1,15 (3H, t); 1,22 (3H, t); 2,92 (2H, d); 3,33 (1H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,55 (1H, złożony);

3,94 (3H, złożony); 4,15 (2H, q); 4,24 (2H, t); 6,80 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).

P r zy kł a d 40. Kwas 3-l4-[2-[N-(2-benzoksałolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]2-e)ok)ypropanowy

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 109-110°C (dichlorometan-heksan), otrzymano z 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etok)y-propanianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.

*H NMR δ (CDCb)

1,18 (3H, t); 2,98 (1H, dd); 3,04 (1H, dd); 3,32 (3H, s); 3,45 (1H. złożony); 3,61 (1H, złożony);

3,91 (2H, t); 4,04 (1H, dd); 4,18 (2H, t); 5,00 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,80 (2H, d); and 6,95-7,40 (6H, złożony).

Przykład 41. 3-l4-l2-lN-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamlno]etoksy]fenylo]-2etoksypropanamid

174 610

Roztwór chlorku oksalilu i kwasu 3-[4-(2-[N-[2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanowego w dichlorometanie (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny, następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i mieszano z wodnym roztworem amoniaku przez 30 minut. Po ekstrakcji chloroformem (x 4) ekstrakty osuszono i zatężono. Chromatografia (eter dietylowy z dichlorometanem) dała białą pianę, którą przekrystalizowano z eteru dietylowego, temperatura topnienia 94-95°C.

Ή NMR δ (CDCl,)

1,12 (3H, t, J = 7); 2,85 (1H, dd, J = 14, 7,5); 3,07 (1H, dd, J = 14, 3,5); 3,35 (3H, s); 3,37-3,55 (2H, m); 3,87 (1H, dd, J = 7,5, 3,5); 3,94 (2H, t, J = 5); 4,24 (2H, t, J = 5); 5,54 (1H, szeroki s);

6,43 (1H, szeroki s); 6,79 (2H, d, J = 8,5); 7,00 (1H, dt, J = 8,1); 7,15 (2H, d, J = 8,5); 7,1-7,2 (1H, m); 7,24 (1H, dd, J = 8,1); 7,36 (1H, d, J = 8,1).

Przykład 42. 3-[4-[2-[N-(2-Benzok)azolllo)-N-metyloamlno]etoksy]fenylo]-2etoksytiopropanamid

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanamid (428 mg, 1,1 mmol) zawieszono w toluenie i dodano odczynnik Lawessona (1,1 równoważnika). Po 3 godzinach w temperaturze wrzenia zawiesinę ochłodzono i wylano do wody. Po ekstrakcji chloroformem (x 3) the ekstrakty przemyto wodnym roztworem amoniaku, osuszono i zatężono. Chromatografia (metanol/dichlorometan) dała produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 46-48°C.

'fi NMR δ (CDCl,)

1,14 (3H, t, J = 7); 2,91 (1H, dd, J = 14,7); 3,25 (1H, dd, J = 14,3); 3,35 (3H, s); 3,35-3,51 (2H, m); 3,94 (2H, t, J = 5); 4,24 (2H, t, J = 5); 4,30 (1H, dd, J = 7, 3,5); 6,79 (2H, d, J = 8,5); 7,01 (1H, około t, J = 7,5); 7,16 (2H, d, J = 8,5); 7,13-7,2 (1H, obs, m); 7,25 (1H, d, J = 7,5); 7,35 (1H, d, J = 7,5); 7,44 (1H, br s); 7,72 (1H, szeroki s).

Przykład 43. 5-[2-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1etoksyjetylo-1,2,4-triazol

3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanamid (0,562 g, 1,5 mmol) w dimetyloacetalu dimetyloformamidu ogrzewano do 120°C przez 1,5 godziny, następnie ochłodzono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym (4 ml) i dodano hydrat hydrazyny (1,1 równoważnika). Po 1,5 godziny w temperaturze 100°C roztwór ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą (x 2) i roztworem wodorowęglanu sodu. Po osuszeniu roztwór zatężono i pozostałość poddano chromatografii (metanol/dichlorometan) otrzymując związek w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 127-129°C.

174 610 ^lH NMR δ (CDCfe)

1,13 (2Η, t, J = 7); 3,09 (2H, dq, J = 16,6); 3,31 (3H, s); 3,46 (2H, q, J = 7); 3,89-3,95 (2H, m);

4,20 (2Hj ζ J = 55) j 4,75 (IR ddj J = 6,5 , 5,5) j 6,72 (2Hj cfe J =j 8,5) j 6,96 (2H , dj J =j 8,5) j 7,03 (1H, dt, J = 8,1); 7,16 (1H, dt, J = 8,1); 7,26 (1H, dd, J = 8,1); 7,33 (1H, dd, J = 8,1); 8,00 (1H, s).

Przykład 44. 5-[2-[4-[2-[N-2-benzoksazolilo)-N-metyloaminb]etoksy]fgnylo]-1-etoksy]etylo- 1,2,4-oksadiaool

3-[4-[2-[N-(2-bgnobksazolllo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanamid (0,7 g,

1,8 ιόο^ο3 w dimotylobaatalu Uimogylobfbmami(lu ^^πΟ, 4,6 mmoh o orzzewrin dd (emoegalury 120°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu pozostałość zatężono i rozpuszczono w 70% wodnym roztworze kwasu octowego (2 cm3). Do roztworu dodano 5 N wodorotlenek potasu (0,44 m) i chlorowodorek hydroksylaminy (152 mg), po czym całość mieszano przez 15 minut. Po rozcieńczeniu wodą mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem (x 2) i ekstrakty przemyto wodą, osuszono (MgSCfe) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym z dioksanem (2/2 ml) i ogrzewano do 90°C przez 1 godzinę. Po rozcieńczeniu wodą produkt ekstrahowano chloroformem (x 3), ekstrakty przemyto wodą (x 2), osuszono i zatężono. Chromatografia (eter dietylowy z heksanem) dała produkt w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 89-90°C.

TiNMR δ (CDCfe)

1,16 (3H, t, J h 7) ; 3,14 (3H, q,J = 14)j 3,18 (3H, q,J = 14) j 3,14 (313, s);H,40-3,56 -2H, m); 3,94 (2H, t, J = 5); 4,23 (2H, t, J = 5); 4,75 (1H, dd, 1 = 8,6); 6,79 (2H, d, J = 9); 7,00 (1H, dt, J = 7,5, 1); 7,07 (2H, d, J = 9); 7,16 (1H, dt, J = 7,5,1); 7,31 (1H, dd, J = 7,5, 0,5); 7,35 (1H, dd, J = 7,5,0,5); 8,37 (1H, s).

Przykład 45. Enanajomerycznig ulepszony 3-[8-[2-[N-(2-eenzbksaoolilo)-Nmetyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanian metylu ,CO₂CH₃

OCH-,

Lipazę z Rhizopus delemar (680 mg, z Biocatalysts Ltd.) mieszano w dejonizowanewodzie (380 ml) i pH mieszaniny ustawiono na7,0. Do tej mieszaniny w temperaturze pokojowej (23°C), dodano roztwór raaemiazny J-[8-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metylbamino]etoksy]fenylo]-2-metbksypropanianu metylu (1 g) w acetonie (20 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano i pH utrzymywano na poziomie 7,0 przez automiareczkowanie z 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu. Po dodaniu 66% molowego równoważnika zasady dodano jeszcze kwas chlorowodorowy w celu obniżenia pH do 2,0. Produkty ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakcja fazy organicznej 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu usunęła kwasowy produkt i wodą. Przemycie i osuszenie (siarczan magnezu) fazy organicznej dało po odparowaniu 350 mg J-[4-[2-[N-2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanian me40

174 610 tylu w postaci oleju o stosunku encncjomerów 5:95 oznaczonym metodą chiralnej chromatografii HPLC. Zasadowy ekstrakt wodny zakwaszono dodatkiem kwasu chlorowodorowego i reekstrahowano dichlorometanem otrzymując po osuszeniu i. odparowaniu, kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzok)azoilio)-N-metyloamino]etoksy]feaylo]-2-metok)ypropcaowy w postaci białego ciała stałego. Kwas ten mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny w metanolu nasyconym HCl. Powstały 3-[4-[2-[N-(2-beazoksczolilo)-N-metylocmino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropαnica metylu o stosunku enαnceomerów 70:30 oznaczonym metodą chromatografii HPLC wyekstrahowano. Stosunki enancjomerów 3-(4-|2-lN-(2-beazok)czoiilo)-N-metyioc.miaojetok)y]feaylo)-2-metok)yproocniαnu metylu określono metodą chromatografii HPLC na chiralnej kolumnie AGP eluując 12% acetoni^/lem w 0,01 M roztworze dlwodorofosforcau sodu przy pH 7,0 i wykrywając produkty przez monitorowanie UV przy 245 nm. Stosunki encncjomerów podano w kolejności elucji.

P rzykład 46. Kwas (+)-3-[4-[2-[N-(2-benzokscnolilo)-N-metyioamino]etoksy]feaylo]-2-metoksyoropcaowy

Lipazę z Rhizopus delemar (300 mg, z Biocatalysts Ltd.) mieszano w dejonizowanej wodzie (125 ml) i pH mieszaniny ustawiono na7,0. Do tej mieszaniny w temperaturze pokojowej (23°C), dodano roztwór 3-[4-[2-[N-(2-beazoksczolllo)-N-metylocmiao]etoksy]fenylo]-2metoksypropanianu metylu (690 mg) (stosunek enancjomerów 8:92, wytworzone w przykładzie 1) w acetonie (5 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i utrzymywano pH 7,0 automicreczkowaniem 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu aż do zakończenia hydrolizy. Dodano 0,1 M roztwór wodorotlenku sodu w celu zclkalizowanlc do pH 9,5, po czym przemyto go dichlorometanem. Wodną fazę zakwaszono kwasem chlorowodorowym do pH 1 i ekstrahowano dichlorometanem, przemyto, osuszono (siarczan magnezu), po czym odparowano. Powstałe ciało stałe utarto z heksanem otrzymując 490 mg kwasu (+)3-[4-[2-[N2-beazzksazolllo)-N-metyloamiao]etoksy]feaylo]-2-metoksypropanowggo w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 121-123°C; stosunek eacacjomerów 92:8 (test HPLC); [ajF +13°, MeOH, c 0,5. Stosunki enαacjomerów kwasu 3-[4-[2-[N-(2-benzokscnolilo)-N-metylocmiao]etok)y]feaylo]-2-metoksyprzpaaowego określono metodą HPLC na chiralnej kolumnie AGP eluując 4,8% acetonitrylem w 0,01 M roztworze diwodorofosforanu sodu przy pH 7,0 i wykrywając produkty przez monitorowanie UV przy 245 nm. Stosunki enancjomerów podano w kolejności elucji.

Przykład 47. Kwas (-)-3-[4-[2-[N-(2-Ueazok)czolilo)-N-metyloamiao]etok)y]fenylo]-2-metoksypropcnowy (-) -

N

CH₃ /

OCH-, co₂h

174 610

Lipazę z Rhizopus Zelemar (500 mg, z Biocatalysts LtZ.) mieszano w dejoniz.owanej wodzie (380 ml) i pH mieszaniny ustawiono na7,0. Do tej mieszaniny w temperaturze pokojowej (23°C), ZoZano roztwór 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazzlilo)-N-metylzamlno]etoksy]fenylo]-2metoksypropanianu metylu (950 mg) (odzyskanego przez reestryfikację kwasu wytworzonego w przykładzie 1) w acetonie (20 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i utrzymywano pH 7,0 automiareczkzwanlem 0,1 M roztworem woZzrzZleaau sodu, aż Zo ZoZania 32% molowego równoważnika, po czym dodano kwas chlorowodorowy w celu zakwaszenia Zo pH 2,0 i produkty ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakcja fazy organicznej 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu soZu usunęła kwasowy produkt i przemyta woZą i osuszona (siarczan magnezu) faza organiczna po odparowaniu Zała 543 mg odzyskanego estru. Fazę wodną zakwaszono kwasem chlorowodorowym Zo pH 1i kwas ekstrahowano dichlorometanem, przemyto, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Powstałe ciało stałe utarto heksanem otrzymując 256 mg kwasu (-)3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoasy]fenylo]-2-metoksypropaaowego jako białego ciała stałego o temperaturze topnienia 116119°C; stosunek enancjomerów 7:93 (test HPLC); [a]o25 -10°, MeOH, c 0,55. Stosunki enancjomerów określono metodą HPLC jak w przykładzie 46.

Przykład 48. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-beazoksazolilo)-N-metyloammo]etoksy]-2metoasyfenylo] -2-etoksypropanian etylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano jako mieszaninę 66:34 izomerów podwójnego wiązania w reakcji 2-etoksyfosfonooctanu trietylu z 4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoasy]-2-metoksybenzalZehyZem sposobem podobnym Zo opisanego w przykładzie 60.

’H NMR δ (CDCfe)

1,09 i 1,25-1,45 (połączone, 6H, tryplety OCH2CH3); 3,35 (3H, s); 3,75 i 3,80 (połączone 3H, singlety OMe); 3,87-4,40 (8H, złożony); 6,06 (0,34 H, singlety E-olefinowy); 6,40-8,18 (7,66H, złożony, aromatyczne prntons i Z-olefina).

P rzykład 49. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazołilo)-N-metyloamino]etoksy]-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropanian etylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-IN-(2-benzoksazolilz)-N-metyloamino]etoksy]-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropanianu etylu sposobem podobnym Zo opisanego w przykładzie 8.

Ή NMR δ (CDCfe)

1,10-1,40 (6H, złożony); 2,94 (2H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,35 (1H, złożony); 3,55 (1H, złozony); 3,76 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,10 (1H, ZZ); 4,13 (2H, q); 4,24 (2H, t); 6,39 (2H, złożony) i 6,95-7,40 (5H, złożony).

174 610

Przykład 50. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzokeazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]2-t-butoksypropenian etylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano jako mieszaninę 76:24 izomerów Z i E podwójnego wiązania wreakcji 2-t-butoksyfoefonooctanSrietyluz4-[2-[N-(2-berιzoksażolilo)-N-metyl()amino-etokey]benzaldehydu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.

NlNMR δ (CDCh)

1,18 i 1,35 (połączone, 3H, ti^plety OOH2CH3); 1,,27 i 1,34 (połączone, 9H, singlety OBut); 3,34 i 9,95 (połączone, 3H, singlety NMe); 3,95 (2H, złożony); 4,10-4,28 (4H, złożony); 6,53 (0,24H, s, E-olefinowy); 6,25-7,80 (8,76H, złożony, protony Z-olefinowe i aromatyczne).

Przykład 51. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksażolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo--2-tbutoksypropanian etylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-'3-[4-[2-[N-(2-benzoksażolilo)-N-metyloammo-etoksy-fenylo--2-t-butokeypropenian sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25. Substancja była zanieczyszczona odpowiednim estrem metylowym i użyto jej w następnym, etapie bez oczyszczania.

^NMRd (CDCb)

0,91 (9H, s); 1,24 (3H, t); 2,85 (2H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,99 (2H, t); 4,03 (1H, dd); 4,16 (2H, q); 4,23 (2H, S); 6,79 (2H, d) i (6H, złożony).

Przykład 52. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksażolilo)-N-metyloamino]eSokey]fenylo-2-S-buSokeypropanowy

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 9-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino-etokey]fenylo--2-t-butoksypropanianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.

NlNlRR δ (CDCb)

1,04 (9H, s); 2,84 (1H, dd); 2,98 (1H, dd); 3,94 (3H, s); 9,93 (2H, t); 4,13 (1H, dd); 4,21 (2H, t); 6,79 (2H, d); 6,95-2,40 (6H, złożony) i 7,45 (1H, szeroki, wymiana z D2O).

174 610

Przykład. 53. Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloaminoJetoksyJfenylo]2-t-butoksypropanowy, sól sodowa

CO₂Na

OC(CH₃)₃

Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 50 mg) dodano do mieszanego, ochłodzonego lodem roztworu kwasu 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksyJfenyloJ-2-t-butoksypropanowego (0,496 g) w metanolu (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono eterem dietylowym (40 ml). Powstałe ciało stałe przesączono i osuszono otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia ponad 250°C.

Ή NMR δ (DMSO-dó)

0,85 (9H, s); 2,43 (1H, dd); 2,73 (1H, dd); 3,21 (3H, s); 3,55 (1H, dd); 3,86 (2H, t); 4,19 (2H, t); 6,77 (2H, d) i 6,95-7,40 (6H, złożony).

Przykład 54. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamlnoJetoksyJfenylo]2-(2-fenyloetoksyJpropenian etylu

Związek tytułowy, mieszaninę 71:29 Z:E izomerów podwójnego wiązania, otrzymano z 2-(2-fenyloetoksy)fosfonooctanu trietylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.

'HN.RR δ (CDCb)

1,1411,34 (połączone, 3H, tryplety OCH2CH3); 3,05 (2H, złożony); 3,33 i 3,3-4 (połączone 3H, sygnały NMe); 3,95-4,30 (8H, złożony); 6,07 (0,29H, singlety E-olefinowy) i 6,70-7,55 (13,71H, złożony, protony Z-olefinowe i aromatyczne).

Przykład 55. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloaminoJetoksy]fenylo]-2-(2fenyloetoksy)propanian metylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksyJfenylo]-2-(2-fenyloetoksy)propenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25.

174 610 *HNMR δ (CDCI,)

2,84 (2H, t); 2,93 (^^K,, złożony); 3,34 (3¾ s); 3,43 (1H, złożony); 3,68 (3H, s); 3,77 (1¾ złożony); 3,94 (3H, złożony); 4,23 (2H, t); 6,77 (2H, d); 6,95-7,40 (11H, złożony).

Przykład. 56. Kwas 3-[4-[2-[N·-(2-Benzo0sazolill0r-N--Πletyk)aminoletok)y]fenylo]2-(2-fenyloetoksy)propanowy

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 131-3°C (dichlorometan-heksan) otrzymano z3-[4-[2-[N-(2-benzok)azolilo)-N-metyloaminr]etoksy]fenylo]-2-(2-fenyloetoksy)propanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.

*HNMR δ (CDCI,)

2,85 (2H, t); 2,93 (1H, dd); 3,04 (1H, dd); 3,32 (3H, s); 3,57 (1H, złożony); 3,77 (1H, złożony);

3,91 (2H, t); 4,02 (1H, dd); 4,17 (2H, t); 6,10 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,77 (2H, d); 6,95-7,40 (11H, złożony).

Przykład 57. (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]2-(2-metoksyetoksy)propenian etylu

CO₂CH₂CH₃

OCH,

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano jako mieszaninę 76:24 Z:E izomerów podwójnego wiązania z 2-(2-metoksyetoksy)fosfonooctanu trietylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.

ItłNMR δ (CDCh)

1,12 i (33 (pouczone, 3H, (ryp-ety OdHCH33) 3,,5-3,45^0^0/0^, 6H, ztożone (mglce^ NMe i OMe); 3,67 i 3,72 (połączone 2H, złożone sygnały OCH2CH2OMe); 3,90-4,35 (8H, złożony);

6,15 (0,24H, singlet E-olefinowy); 6,80-7,80 (8,76 H, złożony).

Przykład 58. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2metoksyetoksy)propanian metylu

O.

174 610

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metoksyetoksy)propenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25.

Ή NMR δ (CDCb)

2,95 (2H, złożony); 3,29 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,47 (3H, złożony); 3,68 (1H, złożony); 3,69 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,06 (1H, dd); 4,23 (2H, t); 6,79 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).

Przykład 59. (Z)-3-[4-[2-lN-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etok)y]fenylo]-2(karboksymetoksybpropenian metylu

Mieszaninę wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 0,30 g), diglikolanu dimetylu (0,81 g) i 4-l2-lN-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]benzaldehydu (2,22 g) w suchym benzenie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano kwas octowy (1 ml), mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano.Powstały olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 2% metanol w dichlorometanie. Produkt krystalizowano z octanu etylu, temperatura topnienia 111-112°C.

^XH NMR δ (CDCI₃)

3,34 (3H, s); 3,83 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,25 (2H, t); 4,51 (2H, s); 6,85-7,50 (9H, złożony); 9,40 (1H, szeroki, wymiana z D2O).

Przykład 60. 3-[4-[2-lN-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]e)oksy]fenylo]-2(karboksymetoksy)propanian metylu

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 154-155°C otrzymano z (Z)-3-[4-[2-[N-(2benzoksazoliloj-N-metyloaminoletoksyfenyloj^-fkarboksymetoksyjpropenianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8.

^XH NMR δ (CDCI,)

2,95 (1H, dd); 3,09 (1H, dd); 3,31 (3H, s); 3,75 (3H, s); 3,93 (2H, złożony); 4,07 (2H, s); 4,20 (3H, złożony); 6,79 (2H, d); 6,95-7,40 (7H, złożony, maleje do 6H po wytrząsaniu z D2O).

P r zy k ł a d 61. 5-[2-[4-[2-lN-(2-Benzoksazolilo)-N-metyloamino]etok)y]fenylo]-1-

174 610

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 61-62°C, otrzymano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 44 stosując dimetyloccetcl N,N-dimetyloacetamidu w miejsce dimetyloccetclu N^-dimetyloformamidu.

^XH NMR δ (CDCfe)

1,15 (3H, t); 2,39 (3H, s); 3,12 (1H, q); 3,14 (1H, q); 3,35 (3H, s); 3,35-3,60 (2H, m); 3,94 (2H, t); 4,23 (2H, t); 4,65 (1H, dd); 6,79 (2H, d); 7,00-7,36 (6H, złożony).

Przykład 62. 5-[2-[4-[N-(2-beazoksczolilo)-N-metyloamiao]etok)y]fenylo]-1etoksyetylo]-1,2,3,4-( 1 H)-tetrazol

Azydek sodu (0,76 g) i chlorek trimetylosililu (1 ml) dodano do roztworu 3-[4-[2-[N-(2benzzk)Czzhlo)-N-metyioamiao]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanonltrylu (0,85 g) w N,N-dimetyioformcmidzie (30 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 dni, ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 1% metanol w eterze jako rozpuszczalnik i otrzymując związek tytułowy, białą pianę.

*HNMR δ (CDCfe)

1,13 (3H, t); 3,31 (2H, dd); 3,22 (3H, s); 3,51 (2H, dq); 3,88 (2H, t); 4,15 -4,20 (2H, m); 4,99 (1H, t); 6,22 (2H, d); 6,80 (2H, d); 7,04 (1H, dt); 7,16 (1H, dt); 7,25-7,31 (2H, m).

Procedura 1. 3-(4-hydrok)yfenylo)-2-metoksypropcaiaa etylu

Roztwór 2-dlczo-3-(4-hydrok)yfenylo)propαnicnu etylu (patrz N. Takamura i T. Mizoguchi, Tetrahedron Lett. 1971, 4495) (8,8 g) w benzenie (40 ml) dodano w czasie 30 minut do mieszanej, wrzącej mieszaniny dimeru octanu rodu (II) (10 mg), metanolu (7,9 ml) i benzenu (50 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzeniaprzez kilka minut, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej przez noc i przemyto wodą (2 x 200 ml). Roztwór benzenowy osuszono (MgSOj.) i odparowano, a powstały olej poddano chromatografii dwukrotnie na żelu krzemionkowym, najpierw 20% octanem etylu w heksanie i następnie 4% octanem etylu w dichlorometanie otrzymując związek tytułowy w postaci oleju.

^lHNMR δ (CDCfe)

1,22 (3H, t); 2,94 (2H, d); 3,35 (3H, s); 3,94 (1H, t); 4,20 (2H, q); 5,73 (1H, wymiana z D₂O);

6,75 (2H, d); 7,15 (2H, d).

174 610

Procedura 2. 3-(4-hydroksyfenylo)-2-metoasypropanlan metylu

Roztwór 2-Ziazo-3-(4-hyzCroasyfeaylo)przpanianu metylu (patrz Tetrahedron Lett. 1971, 4495) (8,58 g) w metanolu (120 ml) ZoZano w czasie 10 minut Zo mieszaniny Zimeru octanu roZu (II) (0,18 g) w metanolu (50 ml) temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 godzin, następnie zatężono poZ zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (500 ml), przemyto wodą (3 x 300 ml) i solanką (500 ml), osuszono (MgSOą) i odparowano. Powstałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z gradientem 4% octanu etylu to 6% octanu etylu w dichlorometanie jako eluenci otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 61-3°C.

^lH iNMR δ (CDCfe)

2,95 (2H , d; ; 3,40 (3H i s; ; 35,75 (3H , s; i 4,00 (1H ,); i 6,30 (1H , szeroki i wymiEnia z D2O; i 6,80 (2H, Z); 7,15 (2H, Z).

Procedura 3. (E/Z)-1-Metoksy-2-[4-[2-[N-metylo-r-(2-pirydylo)amino]etoksy]-fenylo]eten

Chlorek metoksymetylotrlfenylofzsfonlowy (12,34 g) zawieszono w suchym tetrahydrofuranie (200 ml), ochłodzono Zo -10°C i mieszano w atmosferze azotu w czasie dodawania roztworu Ziizopropyloamidku litu (2,0 M w heptanie z tetrahydrofuranem i etylubenzenem; 13,5 ml) w czasie około 5 minut. Powstałą mieszaninę pozostawiono Zo ogrzania do 10°C, i mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Dodano roztwór 4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksyjbenzaldehydu (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0306228) (4,60 g) w suchym tetrahydrofuranie (75 ml) w temperaturze 10°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez

4,5 godziny. Rozpurszziamk odpiaowiaio, pozorttaorć zawieezono w wodzie ióOO mil i 6^ιϊζ-^howano dichlorometanem (3 x 250 ml). Połączone roztwory Zichlorometanowe przemyto wodą (3 x 11) i solanką (11), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 1,5% metanolem w dichlorometanie jako eluentem, otrzymując związek tytułowy, żywicę, jako mieszaninę 1:1 izomerów podwójnego wiązania.

‘H NMR δ (CDCIs) (Z)-alken: 3,12 (3H, s); 3,72 (3H, s); 3,94 (2H, t); 4,14 (2H, t); 5,14 (1H, Z, J = 7,0 Hz); 6,01 (1H, Z, J = 7,0 Hz); 6,48 (2H, złożony); 6,80 (2H, d); 7,11 (2H, Z); 7,45 (1H, złożony); 8,15 (1H, dd). (E)-alken: 3,12 (3H, s); 3,63 (3H, s); 3,94 (2H, t); 4,15 (2H, t); 5,74 (1H, Z, J = 12,9 Hz); 6,49 (2H, złożony); 6,80 (2H, Z); E88 (1H, Z, J = 12,9 Hz); 7,45 (3H, złożony); 8,15 (1H, Zd).

Procedura 4. 1 ,r-Zlmetoksy-2-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amlnz]etoksy]-feaylo] etan

174 610

Mieszaninę (E/Z)-1-metoksy-2-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino--etΌksy-fenylo]etenu (2,80 g), monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (1,90 g) i metanolu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20,75 godziny, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml) i solanką (200 ml), osuszono (MgSOi) i odparowano. Związek tytułowy, żywicę, użyto w następnym etapie bez oczyszczania.

Ή NMR δ (CDCh)

2,85 (2H, d); 3,15 (3H, s); 3,33 (6H, s); 9,38 (2H, t); 4,20 (2H, t); 4,49 (1H, t); 6,50-7,50 (7H, złożony); 8,20 (1H, dd).

Procedura 5. 2-meSokey-9-[4-[2-[N-meSylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]-fenylo]propanitryl

Cyjanek trimetylosililu (3,4 ml) dodano kroplami do roztworu 1,1-dimetoksy-2-[4-[2-[Nmetylo-N-(2-pirydylo)amino]etokey-fenylo]etanu (2,64 g) w dichlorometanie (70 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w czasie dodawania eteratu trifluorku boru (0,3 ml) i mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny przed dodaniem dalszej ilości eteratu trifluorku boru (1 ml). Po dalszych 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i przemyto with nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 300 ml), wodą (2 x 300 ml) i solanką (300 ml), osuszono (MgSOi) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 1 % metanolem w dichlorometanie jako eluentem otrzymując związek tytułowy, żywicę, którą użyto bez dalszego oczyszczania.

Nl NMR δ (CDCh)

9,04 (2H, d); 3,14 (3H, s); 3,46 (3H, s); 3,96 (2H, t); 4,16 (3H, złożony); 6,55 (2H, złożony);

6,84 (2H, d); 7,15 (2H, d); 7,45 (1H, td); 8,15 (1H, dd).

Procedura 6. 2-amino-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino-etokey]fenylo]propanian metylu

Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju; 1,00 g) dodano porcjami do mieszanego roztworu metylowego estru tyrozyny (3,90 g) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (70 ml) w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut przed dodaniem roztworu estru metanosulfonylowego 2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etanolu (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0306228) (5,90 g) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (30 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 6 godzin, ochłodzono, rozcieńczono wodą z lodem (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Te połączone warstwy octanu etylu przemyto solanką (2x1 l), osuszono (MgSOi) i odparowano. Pozostałość poddano Chomąto17-4610 grafii na żelu krzemionkowym z 5% metanolem w dichlorometanie jako eluentem otrzymując olei. Krystalizacja z octanu etylu dała związek tytułowy o temperaturze topnienia 95-6°C.

*H NMR δ (CDCI,)

1,45 (2H, br, wymiana z D2O); 2,81 (1H, dd); 3,01 (1H, dd); 3,33 (3H, s); 3,67 (1H, dd); 3,70 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,25 (2H, t); 6,83 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).

Procedura 7 . 3-[4- [2- [N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2diazopropanian metylu

Mieszaninę 2-amino-3-[4-[2-[N-(2-benzrk)azolllo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]propanianu metylu (5,00 g), kwasu octowego (4,4 ml) i chloroformu (160 ml) potraktowano kroplami azotanu izoamylu (3,2 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny, ochłodzono, rozcieńczono chloroformem (200 ml) i przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym (200 ml), wodą (2 x 200 ml) i solanką (200 ml). Roztwór chloroformowy osuszono nad MgSO4, odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 3% octanu etylu w dichlorometanie jako eluent i otrzymując związek tytułowy, żywicę.

‘H NMR δ (CDC1₃)

3,34 (3H, s); 3,56 (2H, s); 3,77 (3H, s); 3,94 (2H, t); 4,25 (2H, t); 6,80-7,40 (8H, złożony).

Procedura 8. 3-(4-hydrok)yfenylo)-2-izrproprkrypropanian metylu

Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 2-diazo-3-(4-hydroksyfenylo)propanianu metylu (3,00 g) sposobem podobnym do opisanego w procedurze 2.

Ή NMR δ (CDCI,)

0,97 (3H, d); 1,14 (3H, d); 2,91 (2H, złożony); 3,51 (1H, złożony), 3,71 (3H, s); 4,05 (1H, dd); 6,02 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,75 (2H, d); 7,08 (2h, d).

Procedura 9. 3-(4-hydroksyfenylo)-2-prrpoksypropanian metylu

HO'

ch₃

174 610

Związek tytułowy, olej, otrzymano z 2-diazo-3-(4-hydroksyfenylo)propanianu metylu (2,56 g) sposobem podobnym do opisanego w procedurze 2.

TUNRR δ (CDCb)

0,83 (3H, t); 1,54 (2H, złożony); 2,93 (2H, około d); 3,22 (1H, złożony); 3,71 (3H, s); 3,99 (1H, t); 5,54 (‘H, szeroki, wymiana z D2O); 6,74 (2H, d); 7,08 (2H, d).

Procedura 10. 2-hydroksy-3-(4-hydroksyphenylo)propanian metylu

CO₂CE₃

Roztwór 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-hydroksypropanianu (patrz międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 9101337) (5,72 g) w metanolu (120 ml) dodano do ochłodzonej lodem zawiesiny 10% palladu na węglu (1,90 g) w metanolu (30 ml) w atmosferze azotu. Dodano stały mrówczan amonu (6,4 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Katalizator odsączono przez ziemię okrzemkową i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w rozcieńczonym kwasie chlorowodorowym (2 M, 100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 400 ml). Połączone roztwory octanu etylu przemyto wodą (400 ml), solanką (400 ml), osuszono (MgSOą) i odparowano. Powstałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 1,5% metanolem w dichlorometanie jako eluentem otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 42-43°C.

*HNMR δ (CDCb)

2,85 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 2,90 (1H, dd); 3,05 (1H, dd); 3,77 (3H, s); 4,42 (1H, m, spada do dd po przemyciu D2O); 5,36 (‘H, szeroki, wymiana z D2O); 6,70 (2H, d); 7,05 (2H, d).

Procedura 11. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksyJfenylo]-2hydroksypropanian metylu

Związek tytułowy o temperaturze topnienia 109-112°C otrzymano z 2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenylo)propanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.

Ni NMR δ (CDCb)

2,68 (1H, d, wymiana z D2O); 2,90 (1H, dd); 3,05 (1H, dd); 3,35 (3H, s); 3,76 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,25 (2H, t); 4,41 (1H, m, spada do dd po przemyciu D2O); 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).

Procedura 12. 2-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]etanian metylu

CH /

CO₂CH₂

174 610

Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 2,20 g) dodano porcjami do mieszanego roztworu 8-hydroksyfenyloetanianu metylu (8,30 g) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut przed dodaniem roztworu estru metanosulfonylowego 2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etanolu (13,50 g) in N,N-dlmgtylbformamidzle (150 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 18 godzin, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą (11), ekstrahowano octanem etylu (3 x 400 ml) i połączone roztwory octanu etylu przemyto wodą (4x1 l), solanką (1 l), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 15% metanolu w dichlorometanie jako rozpuszczalniku otrzymując związek tytułowy w postaci żywicy, użyty bez dalszego oczyszczania.

1ł NMR δ (CDCfe)

3,35 (3H, s); 3,57 (2H, s); 3,70 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,28 (2H, t); 6,85-7,45 (8H, złożony).

Procedura 13.2-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]etanol

OH

Roztwór 2-[4-[2-[N-(2-benzoksayolllo)-N-metyloamino]etoksy-fenylo]etanianu metylu (11,60 g) w suchym eterze dietylowym (200 ml) dodano powoli do chłodzonej lodem, mieszanej zawiesiny wodorku glinowo-litowego (1,36 g) w eterze (50 ml) w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut, następnie dodano ostrożnie kroplami wodę (10 ml) i kwas chlorowodorowy (2 M; 10 ml). Mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml) i roztwór zakwaszono do pH 4 przed ekstrakcją octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone roztwory octanu etylu przemyto wodą (2 x 500 ml), solanką (500 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 95-97°C.

*H NMR δ (CDCfe)

2,15 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 2,75 (2H, t); 3,30 (3H, s); 3,80 (2H, t); 3,97 (2H, t); 4,22 (2H, t); 6,80-7,45 (8H, złożony).

Procedura 14.4-[2-[N-(2-Benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenyloetanal

CHO

Roztwór kompleksu pirydyny z trójtlenkiem siarki (1,53 g) w dimetylosulfotlenku (5 ml) dodano do mieszanej, ochłodzonej lodem mieszaniny 2-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]etanolu (100 g), trietyloaminy (2,25 ml) i dichlorometanu (30 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperature 0°C przez 10 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i przemyto wodą (2 x 1θ0 ml), kwasem chlorowodorowym (0,5'M; 100 ml), wodą (2 x 100 ml) i solanką (100 ml), osuszono (MgSC4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu

174 610 krzemionkowym z 5% octanem etylu w dichlorometanie jako rozpuszczalniku otrzymując związek tytułowy, żywicę.

*H NMR δ (CDCl,)

3,29 (3H, s); 3,53 (2H, d); 3,86 (2H, t); 4,19 (2H, t); 6,80-7,50 (8H, złożony); 9,68 (1H, t). Procedura 15. 3-(4-hydroksyfenylo)-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian metylu

Roztwór 2-diazo-3-(4-hydroksyfenylo)propanianu metylu (3,00 g) w 2,2,2-trifluoroetanolu (10 ml) dodano powoli w ciągu 15 minut do mieszanej mieszaniny dimeru octanu rodu (H) (0,064 g) i 2,2,2-trifluoroetanolu (5 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 15 minut, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, ochłodzono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 4% octanem etylu w dichlorometanie otrzymując związek tytułowy, żywicę, zastosowaną bez dalszego oczyszczania.

’H NMR δ (CDCI,)

3,00 (2H, złożony); 3,65 (1H, złożony); 3,74 (3H, s); 4,00 (1H, złożony); 4,17 (1H, dd); 5,20 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,75 (2H, d); 7,08 (2H, d).

Widmo masowe (El) wykazuje M+ przy 278,0763 μ; C12H13F3O4 wymaga 278,0766.

Procedura 16. 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2etoksypropanonitryl

OCH,CH,

Mieszaninę 4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenyloetanalu (1,5 g), monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (100 mg), sit molekularnych 3A (2 g) i etanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin, ochłodzono i mieszano z węglanem potasu (5 g) przez 30 minut. Mieszaninę przesączono przez celit i odparowano otrzymując dietyloaceta13-[4-[2-(N-(2-benzoksazoli]o)-N-metyloamino)etoksy]fenylo]etanalu,który użyto poniżej bez dalszego oczyszczania.

Eterat trifluorku boru (0,05 ml) dodano do zimnego (4°C) roztworu powyższego acetalu (1,5 g) i cyjanku trimetylosililu (0,5 ml) w dichlorometanie (20 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 24 godziny, wylano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO,) i odparowano. Powstały olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 20% eteru w dichlorometanie jako eluent i otrzymując związek tytułowy jako olej.

'HNMR δ (CDCh)

1,20 (3H, t); 3,05 (2H, d); 3,30 (3H, s); 3,3-4,8 (2H, złożony); 3,87 (2H, t); 4,10-4,30 (3H, złożony); 6,82 (2H, d); 6,90-7,40 (6H, złożony).

174 610

Demonstracja skuteczności związków

Test tolerancji na doustnie podawaną glukozę u otyłych myszy

Myszy otyłe (ob/ob) C57bl 1/6? karmiono dietą oksoidową. Po co najmniej jednym tygodniu myszy karmiono tą samą dietą lub dietą uzupełnioną badanym związkiem. Po 8 dniach na diecie myszy zostały przegłodzone przez 5 godzin przed otrzymaniem doustnej dawki glukozy (3 g/kg). Próbki krwi do badania poziomu glukozy pobrano po 0, 45, 90 i 135 minutach po podaniu glukozy. Wyniki podano poniżej jako procentowe zmniejszenie pola pod krzywą zawartości glukozy, porównując wyniki z grupą kontrolną. Użyto do każdego testu po 8 myszy.

Tabela

Przykład	Pznizm w diecie (μmzi/kg diety)	% redukcji pola pod krzywą glukozy we krwi
1	3000	54
	30	49
2	3000	51
	30	58
3	100	53
4	300	55
	30	49
5	100	51
6	1000	50
	30	26
9	100	49
10	100	53
	1 0	56
11	100	51
	30	49
14	30	54
17	100	52
20	100	58
23	100	58
26	100	51
29	100	60
	30	55
31	30	41
	100	36
35	1000	59
37	30	61
38	10	56
40	10	62
41	30	61
42	30	69
43	100	56
	300	37
46	30	57
47	30	61
49	30	53
61	10	37

174 610

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe związki heterocykliczne o wzorze (I)

   A¹-X-(CH2)n-O-A²-A³-YR² (I) lub ich postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, w którym A1 oznacza rodnik o wzorze (a), (b) lub (c):

   (a) (b) (c)

   A 7 < 7

   R i R oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową albo grupę fenylową, albo R i R razem tworzą grupę o wzorze (d)

   8a (d) w której R^8a i R^8b oznaczają niezależnie wodór, chlorowiec grupę alkilową lub alkoksylową; a X1 w ugrupowaniu (a) oznacza atom tlenu lub siarki; a2 oznacza grupę o wzorze (e) (e) w którym R¹⁰ i Rⁿ niezależnie oznaczają atom wodoru, chlorowiec, grupę alkilową lub alkoksylową;

   a3 oznacza ugrupowanie o wzorze -(Cljm-CHfOR¹)-, w którym r1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową albo niepodstawioną grupę aralkilową, a m oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5, lub a3 oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2)m-1CH=C(OR1-, w którym R1 i m mają znaczenia wyżej podane;

   R2 oznacza grupę OR3, w której r3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową lub aralkilową, lub grupę NR⁴R⁵, w której R⁴ i R⁵ oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową lub alkilokarbonylową, albo też r4 i R5 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony lub nienasycony, skondensowany lub monocykliczny pierścień heterocykliczny za174 610 wierający 5,6 lub 7 atomów i ewentualnie 1 lub 2 dodatkowe heteroatomy wybrane spośród O, S lub N w każdym z pierścieni;

   X oznacza grupę NR,w której R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową;

   Y oznacza grupę CO lub CS; i n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 2 do 6, przy czym wyżej podane grupy alkilowe i alkoksylowe wymienione samodzielnie lub jako część grupy, oznaczają grupy alkilowe lub alkoksylowe proste lub rozgałęzione zawierające do 12 atomów węgla, a aromatyczna grupa heterocykliczna oznacza podstawioną lub niepodstawioną, pojedynczą lub skondensowaną pierścieniową grupę aromatyczną mającą do 4 heteroatomów wybranych spośród atomów O, S lub N.
2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze (I), w którym A³ oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(OR.i)-.
3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze (I), w którym A³ oznacza rodnik o wzorze -CH=C(OR’)4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę etylową i benzylową.

   5. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze (I), w którym R² oznacza grupę OR3.

   6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze (I), w którym R³ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową.

   7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze (I), w którym m wynosi 1, a n wynosi 2.

   8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi wzbogacony enancjomerycznie związek o wzorze (I), w którym A³ oznacza -(CH2)m-CH(OR¹)-, Y oznacza Co, r2 oznacza OR3 oraz A1 A², r1 r3, X, m i n mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1 sam, lub jego postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat.

   9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi: 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanian etylu, Kwas3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanowy.

   10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi: 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanian metylu,

   2- metoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]fenylo]-propanian metylu,

   3- [4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksy]propanamid, (E/Z) -3 - [4- [2- [N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo] -2-etoksypropenian etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-fenoksypropenian etylu,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-fenoksypropanian etylu, Kwas3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-fenoksypropanowy, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanian metylu, 3-[4-[2-[N-(2_t-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-izopropoksypropanian metylu, ,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-propoksypropanianmetylu, Kwas3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-propoksypropanowy, sól sodowa kwasu 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-propoksypropanowego.

   11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi: (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metoksyfenoksy)propenian etylu,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metoksyfenoksy)propanian etylu,

   174 610

   Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metoksyfenoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propenian etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo]-2-(4-m.etylofenoksy)propanian etylu,

   Kwas3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo]etoksy]fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propenian etylu,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propanian etylu,

   Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-chlorofenoksy)propenian metylu,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-chlorofenoksy)propanian metylu,

   Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-chlorofenoksy)propanowy,

   3- [4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(fenylometoksy)propanian metylu,

   Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(fenylometoksy)propanowy,

   Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(fenylometoksy)propanowy, sól sodowa, (E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksybut-2-eman etylu,
4. 4- [4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo]etoksy]fenylo]-2-etoksybutaman etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-naftyloksy)prop&· nian etylu, '

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-naftyloksy)propanian metylu,

   Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-naftyloksy)propanowy, (Z)-2-etoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]fenylo]propenian etylu, (E)-2-etoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]fenylo]propenian etylu, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian metylu,

   2- etoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]fenylo]propenian etylu,

   3- [4-[2-[N-(2-benzoksaolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenyio]-2-etoksypiOpanianetylu, Kwas3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanowy, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanamid, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksytiopropanamid,
5. 5- [2-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksy]etylo-1,2,4-triazol

   5-[2-[4-[2-[N-2-benzoksazolilo]-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksy]etylo-1,2,4-oksadiazol,

   Enancjomerycznie ulepszony 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2metoksypropanian,

   Kwas (+)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanowy,

   Kwas(-)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo--2-metoksypropanowy.

   174 610

   12. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi: (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropanian etylu,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropanian etylu, (E/Z)-3 - [4- [2- [N-(2-benzok..sazo]ilo)-N-metyIoamino]etoksy]l'enylo]-2-t-butok.sypropenian etylu,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-t-butoksypropanian etylu, Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazo]ilo)-N-metyloamino]etoksy]feny]o]-2-t-butoksypropanowy, Kwas3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-t-butoksypropanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksyjfenylo]-2-(2-fenyloetoksy)propenian etylu,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-mety]oamino]etoksy]fenylo]-2-(2-fenyloetoksy)propanian metylu,

   Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-fenyloetoksy)propanowy, (E/Z^-H-PTN-^-benzoksazoliloFN-metyloaminojetoksylfenylo^-^-metoksyetoksy)propenian etylu,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metoksyetoksy)propanian metylu, (Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(karboksymetoksy)propenian metylu,

   3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(karboksymetoksy)propanian metylu,

   5-[2-[4-[2-[N-(2-benzoksazohlo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksyetylo)-3-metylo-1,2,4-oksadiazol,

   5-[2-[4-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksyetylo)1,2,3,4-(1H)-tetrazol. ’