JPH08134073A - 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法 - Google Patents

哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法

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JPH08134073A
JPH08134073A JP7241698A JP24169895A JPH08134073A JP H08134073 A JPH08134073 A JP H08134073A JP 7241698 A JP7241698 A JP 7241698A JP 24169895 A JP24169895 A JP 24169895A JP H08134073 A JPH08134073 A JP H08134073A
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JP
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alkyl
group
carbon atoms
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JP7241698A
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Victoria L Cohan
ヴィクトリア・エル・コーハン
Allen J Duplantier
アレン・ジェイ・デュプランティアー
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Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑え
る方法を提供する。 【解決手段】 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の抑制剤であ
る、式（XXIV）で代表されるカテコールジエーテル化合
物に関する。本発明のカテコールジエーテル化合物は、
それ自体でＴＮＦの抑制剤として有用であり、また慢性
関節リウマチ、変形性関節症、ぜん息、気管支炎、慢性
気道閉塞症、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、炎症性
内臓疾患、敗血症、敗血症性ショック、結核症、および
エイズや癌につきものの対宿主性移植片病や悪液質を含
んだ（但し、これらに限定されない）炎症もしくは炎症
性疾患の治療または症状軽減に有用であり、これらの病
気や疾患に有用な医薬用組成物に関する。 〔式中、Ｒ１はＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ＣＨＦ２，ＣＦ３か
ら選ばれ、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノキシ
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）アルコキシ−
（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル等から選ばれる〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、有効量の式（Ｉ）
（後記）の化合物または医薬用として許容しうる前記化
合物の塩を、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）の生成抑制を必要
とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけ
るＴＮＦの生成を抑える方法に関する。式（Ｉ）（後
記）の化合物または医薬用として許容しうる前記化合物
の塩はさらに、慢性関節リウマチ、変形性関節症、ぜん
息、気管支炎、慢性気道閉塞症、乾癬、アレルギー性鼻
炎、皮膚炎、炎症性内臓疾患、敗血症、敗血症性ショッ
ク、結核症、多発性硬化症、ならびにエイズや癌につき
ものの他の自己免疫疾患、対宿主性移植片病、および悪
液質を含めた（但しこれらに限定されない）炎症もしく
は炎症性疾患の治療や症状軽減に有用である。本発明は
さらに、こうした治療や症状軽減に有用な医薬用組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ＴＮ
Ｆは単核細胞／マクロファージによって生成され、慢性
関節リウマチ（ＲＡ）や変形性関節症（ＯＡ）の病因に
関係した種々の生物学的活性を有する。第一に、ＴＮＦ
は、内皮を刺激することによりあらゆるタイプの白血球
の堆積を促進して付着分子（ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌ
ｅｃｕｌｅｓ）を放れさせたり（Ｔ．Ｈ．ポールマン
ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３６，ｐｐ．４５４８−
４５５３，１９８６）、また二次的な走化性サイトキン
（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｃｙ
ｔｏｋｉｎｅｓ）（例えばインターロイキン８）を放出
したりすることができる（Ｒ．Ｍ．ストリーターら，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，２４３，ｐｐ．１４６７−１４６９，１
９８９）。第二に、ＴＮＦは関節内の細胞を刺激して、
誘導可能なシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ２）や誘
導可能なＮＯシンターゼを合成・放出することができ
る。これらの酵素、プロスタグランジン、およびＮＯの
生成物は、痛みや炎症の重要な媒介物質である。第三
に、おそらくこれが最も重要なことだが、ＴＮＦは、Ｉ
Ｌ−１と同じように軟骨細胞を活性化させて、それら自
身の細胞外マトリックスを崩壊させたり、軟骨マトリッ
クス成分の合成を抑制することができる（この結果、軟
骨の破壊が起こる）。こうした作用に加えて、ＴＮＦ
は、他のサイトキンの生成調整において極めて重要な役
割を果たす。このことは、解離したＲＡ滑液細胞の培養
（このときＴＮＦの活性をブロックすると、ＩＬ−１の
分泌を抑えることができる）において実証されている
（Ｆ．Ｍ．ブレナンら，Ｌａｎｃｅｔ，２，ｐｐ．２４
４−２４７，１９８９）。したがって、ＴＮＦの生成を
ブロックすれば、下流での他のサイトキン（例えばＩＬ
−１）の合成が防止されるはずである。最後に、ＴＮＦ
は、ＲＡ滑膜とＯＡ滑膜の両方に免疫局在化されている
（Ｍ．Ｎ．ファラハトら，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉ
ｓ．，５２，ｐｐ．８７０−８７５，１９９３）。
【０００３】ＴＮＦは、多くの感染性疾患や自己免疫疾
患に関与していると考えられている（Ｗ．フィアーズ，
ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，２８５，ｐ．１
９９）。さらに、ＴＮＦは、敗血症や敗血症性ショック
においてみられる炎症性反応の主要な媒介物質であるこ
とが明らかになっている（Ｃ．Ｅ．スプーナーら，Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍ
ｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９２，６２，ｐ．Ｓ１
１）。
【０００４】本発明において使用されている化合物が、
同時係属中の“国際公開Ｎｏ．ＷＯ９４／１２４６１、
国際出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ／９３／１０２２８（国際
公開日１９９４年６月９日、国際出願日１９９３年１０
月２９日）”（本明細書の譲受人に譲渡）に開示・特許
請求されており、このとき前記化合物は、活性を抑える
ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥIV）を有する
ものとして開示されている。該特許文献を参照のこと。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）の生成抑制を必要とする哺乳動物においてＴ
ＮＦの生成を抑える方法、および／または慢性関節リウ
マチ、変形性関節症、ぜん息、気管支炎、慢性気道閉塞
症、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、炎症性内臓疾
患、敗血症、敗血症性ショック、結核症、多発性硬化
症、ならびにエイズや癌につきものの他の自己免疫疾
患、対宿主性移植片病、および悪液質を含めた（但しこ
れらに限定されない）炎症もしくは炎症性疾患を治療も
しくは症状軽減する方法に関するものであり、本方法
は、式（Ｉ）
【化２１】 〔式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ジフルオロメチル、
およびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ；Ｒ2
は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシ部分に３〜７個
の炭素原子を有していて、アルキル部分に２〜４個の炭
素原子を有するアルコキシアルキル、アルキル部分に２
〜６個の炭素原子を有するフェノキシアルキル、（Ｃ3
〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ9）ポリシクロアル
キル、アルキル部分に１〜８個の炭素原子を有するフェ
ニルアルキル、アルキル部分に２〜６個の炭素原子を有
していて、必要に応じてアミノが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
で置換されていてもよいフェニルアミノアルキル、およ
びインダニルからなる群から選ばれ、このとき前記のア
ルキル、フェノキシアルキル、シクロアルキル、ポリシ
クロアルキル、フェニルアルキル、およびインダニルの
アルキル部分が、必要に応じて１つ以上のフッ素原子、
−ＯＨ、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシで置換されてい
てもよく、また前記のフェニルアルキル、フェノキシア
ルキル、およびインダニルのアリール部分が、必要に応
じて（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、
またはハロゲンで置換されていてもよく；ＡとＢは、共
有結合、必要に応じて置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレ
ン、必要に応じて置換された（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル、
および必要に応じて置換されたフェニレンからなる群か
ら独立的に選ばれ、このとき前記の必要に応じて置換さ
れたアルキレンがモノ置換されていてもよく、各置換基
がオキソ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ6、および
ヒドロキシからなる群から選ばれ、前記の必要に応じて
置換されたアルケニルが、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシまた
はＣＯ2Ｒ6でモノ置換されていてもよく、そして前記の
必要に応じて置換されたフェニレンが、（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルコキシ、ＣＯ2Ｒ6、またはヒドロキシでモノ置換され
ていてもよく、このとき前記Ｒ6が水素または（Ｃ1〜Ｃ
4）アルキルであり；Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＲ6、およ
びＳからなる群から選ばれ、このときＲ6は上記にて定
義したとおりであり、Ｚは、
【化２２】 からなる群から選ばれ、このときＱ1、Ｑ2、Ｑ3、およ
びＱ4は互いに独立的にＮ、ＣＨ、あるいはＢにも結合
しているときにはＣであり、但しＱ1、Ｑ2、Ｑ3、およ
びＱ4の少なくとも２つがＮではなく；Ｘは、ＮＲ4とＳ
からなる群から選ばれ；ｅは１〜３の整数であり；ｇは
１〜４の整数であり；ｊは１〜５の整数であり；各Ｒ3
は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
ＣＨ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ4、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＣＯ2
Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5、Ｎ
Ｒ4Ｒ5、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＳＯ3Ｈ、アルキ
ル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルキ
ル、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、およびＮＨＳＯ
2Ｒ8からなる群から独立的に選ばれ、このとき上記各Ｒ
4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、必要に応じて（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよ
いフェニル、ＣＨ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ6、（Ｃ3〜Ｃ7）シク
ロアルキル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有す
るフェニルアルキル、およびジアルキルアミノ部分に合
計５個の炭素原子を有していてアルキル部分に２〜５個
の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルからなる
群から独立的に選ばれ、このときＲ6は上記にて定義し
たとおりであり、上記各Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アルキル部分に
１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルキル、フェニ
ル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、およびオキサ
ゾリルからなる群から独立的に選ばれるか、あるいはＲ
4とＲ5がそれらが結合している窒素と一緒になって、必
要に応じて置換された飽和もしくは不飽和の５員環また
は６員環、２つのヘテロ原子を含んだ飽和もしくは不飽
和の６員複素環、または必要に応じてフッ素原子で置換
されたキノリン環を形成し、このとき前記の必要に応じ
て置換された飽和もしくは不飽和の５員環または６員環
はモノ置換であってもジ置換であってもよく、各置換基
は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＯ2Ｒ
7（このときＲ7は下記にて定義するとおりである）、Ｃ
ＯＮＨ2、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、オキソ、ヒドロキシ、Ｎ
Ｈ2、およびＮ（ＣＨ3）2からなる群から独立的に選ば
れ、前記の２つのヘテロ原子を含んだ飽和もしくは不飽
和の６員複素環が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3、ＮＣＯＣ
Ｈ3、およびＮＣＨ2Ｐｈからなる群から選ばれる別のヘ
テロ原子を有し；上記各Ｒ7は、水素と（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルからなる群から独立的に選ばれ；そしてＲ8は、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、
フェニル、およびアルキル部分に１〜４個の炭素原子を
有するフェニルアルキルからなる群から選ばれる；但し
このとき、Ｒ1がメチルまたはエチルであり、Ｒ2が（Ｃ
7〜Ｃ9）ポリシクロアルキルまたはインダニルであり、
Ａ、Ｂ、およびＹが共有結合であり、ＸがＮであり、そ
してＲ3が水素であるときには、Ｚは
【化２３】 ではなく；式Ｉの化合物が
【化２４】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ2は式Ｉに関して
上記に定義したとおりである）であるときは、ＣＯ2Ｈ
はカテコール部分の結合に対してパラ位にのみ存在し；
式Ｉの化合物が
【化２５】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ2とＲ5は式Ｉに関
して上記に定義したとおりである）であるときは、アミ
ドはパラ位またはメタ位にのみ存在し；そして式Ｉの化
合物が、トランス−１−［４−［２−［３−（シクロペ
ンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−エテニル
フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジンではない〕で示される化合物、前記化合物
のラセミ体−ジアステレオマー混合物、前記化合物の光
学異性体、および医薬品として許容しうるこれら化合物
の塩からなる群から選ばれる有効量の化合物を、ＴＮＦ
（腫瘍壊死因子）の生成抑制を必要とする哺乳動物に投
与することを含む。
【０００６】本発明はさらに、炎症もしくは炎症性疾
患、敗血症、敗血症性ショック、結核症、多発性硬化
症、ならびにエイズや癌につきものの他の自己免疫疾
患、対宿主性移植片病、または悪液質を治療もしくは症
状軽減する必要のある哺乳動物において、炎症もしくは
炎症性疾患、敗血症、敗血症性ショック、結核症、多発
性硬化症、ならびにエイズや癌につきものの他の自己免
疫疾患、対宿主性移植片病、もしくは悪液質を治療もし
くは症状軽減する方法に関するものであって、本方法
は、上記式（Ｉ）の化合物からなる群から選ばれる有効
量の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む。した
がって他の態様においては、本発明は、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、ぜん息、気管支炎、慢性気道閉塞
症、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、または炎症性内
臓疾患を治療または症状軽減する必要のある哺乳動物に
対して、慢性関節リウマチ、変形性関節症、ぜん息、気
管支炎、慢性気道閉塞症、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮
膚炎、または炎症性内臓疾患を治療または症状軽減する
方法を提供し、本方法は、上記式（Ｉ）の化合物からな
る群から選ばれる有効量の化合物を前記哺乳動物に投与
することを含む。
【０００７】本発明はさらに、上記式（Ｉ）の化合物か
らなる群から選ばれる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）抑制有効
量の化合物と、医薬用として許容しうる希釈剤またはキ
ャリヤーとを含んだ医薬用組成物を提供する。
【０００８】ＴＮＦ生成抑制の必要のある哺乳動物に対
してＴＮＦの生成を抑制する好ましい方法は、式（Ｉ）
の化合物〔式中、Ａ、Ｙ、Ｂ、およびＺは式（Ｉ）に関
して前記にて定義したとおりであり；Ｒ1はメチルまた
はジフルオロメチルであり；そしてＲ2は（Ｃ3〜Ｃ7）
シクロ アルキル、（Ｃ6〜Ｃ9）ポリシクロアルキル、
フェニルアルキル、フェノキシ アルキル、またはイン
ダニルであり；このとき前記のアルキル、シクロアルキ
ル、ポリシクロアルキル、フェニルアルキル、フェノキ
シアルキル、およびインダニルのアルキル部分が、必要
に応じて１つ以上のフッ素原子、−ＯＨ、または（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシで置換されていてもよく、また前記
のフェニルアルキル、フェノキシアルキル、およびイン
ダニルのアリール部分が、必要に応じて（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、 またはハロゲンで
置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる有効量
の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む。
【０００９】ＴＮＦ生成抑制の必要のある哺乳動物に対
してＴＮＦの生成を抑制するさらに好ましい方法は、式
（Ｉ）の化合物〔式中、Ｚは式（Ｉ）に関して前記にて
定義したとおりであり；ＡとＢは、共有結合、（Ｃ1〜
Ｃ5）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル、およびフ
ェニレンからなる群から独立的に選ばれ；Ｙは共有結合
またはＯであり；Ｒ1はメチルまたはジフルオロメチル
であり；そしてＲ2は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、
（Ｃ6〜Ｃ9）ポリシクロアルキル、フェニルアルキル、
フェノキシアルキル、またはインダニルであり；このと
き前記のアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキ
ル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、およびイ
ンダニルのアルキル部分が、必要に応じて１つ以上のフ
ッ素原子、−ＯＨ、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシで置
換されていてもよく、また前記のフェニルアルキル、フ
ェノキシアルキル、およびインダニルのアリール部分
が、必要に応じて（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコキシ、 またはハロゲンで置換されていてもよ
い〕からなる群から選ばれる有効量の化合物を前記哺乳
動物に投与することを含む。
【００１０】ＴＮＦ生成抑制の必要のある哺乳動物に対
してＴＮＦの生成を抑制するさらに好ましい方法は、式
（Ｉ）の化合物〔式中、Ａは共有結合、メチレン、また
はシス−エテニルであり；Ｂは共有結合またはフェニレ
ンであり；Ｚは
【化２６】 （式中、Ｒ3、Ｘ、およびｅは式（Ｉ）に関して前記に
て定義したとおりであり；ｊは１または２であり；Ｑ4
はＣＨまたはＮであり；そしてＱ2はＣＨまたはＮであ
る）からなる群から選ばれ；Ｙは共有結合またはＯであ
り；Ｒ1はメチルまたはジフルオロメチルであり；そし
てＲ2は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ9）ポ
リシクロアルキル、フェニルアルキル、フェノキシアル
キル、またはインダニルであり；このとき前記のアルキ
ル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、フェニルア
ルキル、フェノキシアルキル、およびインダニルのアル
キル部分が、必要に応じて１つ以上のフッ素原子、−Ｏ
Ｈ、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシで置換されていても
よく、また前記のフェニルアルキル、フェノキシアルキ
ル、およびインダニルのアリール部分が、必要に応じて
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、 ま
たはハロゲンで置換されていてもよい〕からなる群から
選ばれる有効量の化合物を前記哺乳動物に投与すること
を含む。ＴＮＦ生成抑制の必要のある哺乳動物に対して
ＴＮＦの生成を抑制する最も好ましい方法は、式（Ｉ）
の化合物〔式中、Ａは共有結合、メチレン、またはシス
−エテニルであり；Ｂは共有結合またはフェニレンであ
り；Ｚは
【化２７】 （式中、Ｘは式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおり
であり；ｊは１または２であり；Ｑ4はＣＨまたはＮで
あり；Ｑ2はＣＨまたはＮであり；Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ニトロ、ＮＨＳＯ2Ｍ
ｅ、ＣＦ3、または水素であり；そしてｅは１である）
からなる群から選ばれ；Ｙは共有結合またはＯであり；
Ｒ1はメチルであり；そしてＲ2はシクロペンチル、ノル
ボルニル、インダニル、１−フェニルブチ−３−イル、
１−フェノキシエチ−２−イル、１−フェニルヘキシ−
５−イル、または１−フェニルペンチ−４−イルであ
る〕からなる群から選ばれる有効量の化合物を前記哺乳
動物に投与することを含む。
【００１１】ＴＮＦ生成抑制の必要のある哺乳動物に対
してＴＮＦの生成を抑制する他の最も好ましい方法は、
式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｚは
【化２８】 （式中、Ｒ3はＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮＨ2であり、
Ｘは式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりであ
る）、
【化２９】 （式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｑ2はＣＨ
またはＮである）、
【化３０】 （式中、Ｒ3はＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮＨ2であ
る）、および
【化３１】 （式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ
ＯＮＨ2、ＣＦ3、ＮＯ2、またはＮＨＳＯ2Ｍｅであり、
ｊは１または２である）からなる群から選ばれ；Ａは共
有結合、メチレン、またはシス−エテニルであり；Ｂは
共有結合またフェニレンであり；Ｙは共有結合またはＯ
であり；Ｒ1はメチルであり；そしてＲ2はシクロペンチ
ル、ノルボルニル、インダニル、１−フェニルブチ−３
−イル、１−フェノキシエチ−２−イル、１−フェニル
ヘキシ−５−イル、または１−フェニルペンチ−４−イ
ルである〕からなる群から選ばれる有効量の化合物を前
記哺乳動物に投与することを含む。
【００１２】本明細書で使用している“アルキル”およ
び“アルコキシ”は、直鎖状と枝分かれ鎖状のいずれの
基も含んでおり；“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、お
よびブロモを含んでおり；また“ＮＣＨ2Ｐｈ”中の
“Ｐｈ”はフェニルを意味している。
【００１３】二環式の置換基Ｚの構成員は、その結合が
描かれているＺ置換基の環を介して式（Ｉ）の化合物の
残部に繋がっている。
【００１４】当技術者には明らかなことであるが、Ｚが
【化３２】 であって、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4の１つ以上がＮで
あるときは、Ｚは、環窒素原子の１つを介して分子の残
部に結合することはできない。
【００１５】本発明の方法において使用される、式
（Ｉ）で示される化合物（前記化合物のラセミ体−ジア
ステレオマー混合物、前記化合物の光学異性体、および
医薬品として許容しうるこれら化合物の塩を含む）は、
以下に記載の反応プロセスによって容易かつ一般的に得
られる。
【００１６】（ａ） １つのプロセスでは、式（ＩＶ）
を有する特定の化合物を、以下の反応スキームにしたが
ってウィッティヒ合成により得ることができる。
【００１７】
【化３３】 このときＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｊは式（Ｉ）に関して
前記にて定義したとおりである。
【００１８】典型的な手順について説明すると、約１当
量の臭化フェニルホスホニウム（ＩＩＩ）（乾燥ＴＨＦ
中に溶解もしくは懸濁）を約１．１当量の２．５Ｍ濃度
ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液で処理する。本混合物を約−
７８℃で約１時間撹拌する。次いで約１当量のアルデヒ
ド（ＩＩ）（無水ＴＨＦ中に溶解）を、形成されたイリ
ド溶液に約−７８℃にて加える。約−７８℃にて約１時
間撹拌した後、反応混合物を約１８時間で室温に加温す
る。反応混合物を水中に注ぎ込み、溶媒（例えば酢酸エ
チル）で２回抽出する。酢酸エチルを蒸発除去し、１５
％エーテル／ヘキサンを溶離液として粗生成物をシリカ
ゲルによりクロマトグラフィー処理して、所望の化合物
（ＩＶ）を得る。式（ＩＶ）のシス異性体とトランス異
性体の両方が単離される。
【００１９】（ｂ） 他のプロセスにおいては、一般式
（ＩＸ）を有する特定の化合物を、下記の一般的な反応
スキームにしたがってミツノブタイプ反応（Ｍｉｔｓｕ
ｎｏｂｕ ｔｙｐｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により合成す
ることができる。
【００２０】
【化３４】 このときＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｊは式（Ｉ）に関して
前記にて定義したとおりである。
【００２１】典型的な手順について説明すると、約１当
量のアルコール（Ｖ）、約１当量のフェノール（ＶＩＩ
Ｉ）、および約１．１当量のトリフェニルホスフィン
（ＴＰＰ）を含んだ混合物に、約１〜５当量（一般には
１．２当量）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート
（ＤＩＡＤ）もしくはジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＥＡＤ）を加える。反応物はいずれも乾燥した溶媒
（例えばテトラヒドロフラン）中に溶解させる。反応混
合物を室温で約６〜２４時間（一般には１８時間）撹拌
する。溶媒を蒸発除去し、粗製油状物をシリカゲルを用
いたカラムクロマトラフィーにより精製して、式（Ｉ
Ｘ）の化合物を得る。
【００２２】（ｃ） 式（ＸＶＩ）の特定の化合物を、
下記のスキームにしたがって合成することができる。
【００２３】
【化３５】 このときＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｂは式（Ｉ）に関して
前記にて定義したとおりである。
【００２４】典型的な手順について説明すると、式（Ｘ
Ｖ）のケトンをグリオキシル酸一水和物と共に約１００
〜１５０℃（好ましくは１２０℃）にて加熱する。反応
混合物を約６０℃に冷却し、約２ｍｌのＨ2Ｏを加え
る。約２０〜３０滴の濃アンモニア水と約１当量のヒド
ラジン一水和物を加える。次いで反応混合物を約２時間
加熱還流する。室温に冷却し、約５ｍｌの水を加える。
この反応混合物を約５０〜７２時間（好ましくは約６０
時間）撹拌する。懸濁液を濾過し、シリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで結晶化
させる。
【００２５】（ｄ） 式（ＸＩＸ）の特定の化合物を、
下記のスキームにしたがってパラジウムクロスカップリ
ングによって合成することができる。
【００２６】
【化３６】 このときＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｊは式（Ｉ）に関して
前記にて定義したとおりである。
【００２７】典型的な手順について説明すると、約１当
量の適切なブロモ化合物（ＸＶＩＩ）の乾燥ＴＨＦ溶液
を作製し、これを約−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ
の２．５Ｍ濃度溶液約１．１当量をブロモ化合物に加
え、約−７８℃にて約４０分撹拌する。ＺｎＣｌ2の
１．０Ｍ濃度エーテル溶液約１．２当量を加え、反応混
合物を約３５分で室温に加温する。触媒量（約０．０５
当量）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）および必要とされるハロ化合物（ＸＶＩＩ
Ｉ）（このとき“ハロ”はＩ、Ｂｒ、またはＣｌであ
り、好ましくはＢｒである）を反応混合物に加え、約１
２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルによ
りクロマトグラフィー処理して式（ＸＩＸ）の所望の化
合物を得る。
【００２８】（ｅ） 下記の一般的な反応スキームにし
たがって、ブロモ化合物（ＸＶＩＩ）とアミノ化合物
（ＸＸＩＩ）とを反応させることによって、式（ＸＸＩ
ＩＩ）の特定の化合物を合成することができる。
【００２９】
【化３７】 このときＲ1とＲ2は、式（Ｉ）に関して前記にて定義し
たとおりであり、そして
【化３８】 は
【化３９】 であって、このときＱ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ3、ｂ、お
よびｅは式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりであ
る。
【００３０】典型的な手順について説明すると、上記ス
キームに示されている試剤をそれぞれ約１当量含んだ混
合物を約１１０〜１５０℃で約２４時間加熱する。反応
混合物を室温に冷却し、当技術者によく知られている標
準的な方法にしたがって処理する。シリカゲルを用いた
クロマトグラフィーにより、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有
する所望の化合物が得られる。
【００３１】（ｆ） 以下に記載の手順を使用して、式
【化４０】 で示される化合物を合成することができる。このときＲ
1とＲ2は式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりであ
る。
【００３２】式
【化４１】 で示されるアルデヒド約１当量と、必要に応じて置換さ
れていてもよい２−メルカプトアニリンの約１当量とを
混合し、スチーム浴上で約１５分加熱する。反応混合物
を冷却し、１０％ＦｅＣｌ3のメタノール溶液中に溶解
し、一晩撹拌する。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、クロ
ロホルムで抽出する。クロロホルムを蒸発除去し、残留
物をクロマトグラフィー処理して、式（ＸＸＩＶ）で示
される所望のベンゾチアゾール誘導体を得る。
【００３３】（ｇ） 以下に記載の手順を使用して、式
【化４２】 で示される化合物を合成することができる。このときＲ
1、Ｒ2、およびＲ3は式（Ｉ）に関して前記にて定義し
たとおりである。
【００３４】式
【化４３】 で示される化合物約１当量をギ酸エチルおよび約２５ｍ
ｌのギ酸と混合し、約１００℃で約１８時間加熱する。
溶媒を蒸発除去し、シリカゲルを用いて残留物をクロマ
トグラフィー処理して、式（ＸＸＶ）で占め去る所望の
ベンズイミダゾール誘導体を得る。
【００３５】（ｈ） 以下に記載の一般法を使用して、
一般式
【化４４】 を有する化合物を合成することができる。このとき
Ｒ1、Ｒ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4は式（Ｉ）に関し
て前記にて定義したとおりである。
【００３６】一般式
【化４５】 で示される化合物をＰＯＣｌ3と混合し、約２４時間加
熱還流する。過剰のＰＯＣｌ3を蒸発除去し、シリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し
て、式（ＸＸＶＩＩ）で示される所望のオキサゾロ（ｏ
ｘａｚｏｌｏ）誘導体を得る。
【００３７】（ｉ） 以下に記載の一般法を使用して、
一般式
【化４６】 で示される化合物を合成することができる。このときＲ
1、Ｒ2、およびＲ3は式（Ｉ）に関して前記にて定義し
たとおりである。
【００３８】一般式（ＩＩ）で示される化合物を一般式
【化４７】 で示される適切な化合物と混合し、約１２０℃にて約１
〜６時間加熱する。シリカゲルを用いて残留物をクロマ
トグラフィー処理して、式（ＸＸＸＩ）で示される所望
の誘導体を得る。
【００３９】（ｊ） 下記の２つの一般法のうちの一つ
を使用して、一般式
【化４８】 で示される化合物を合成することができる。このときＲ
1とＲ2は式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりであ
る。第１の一般法は、一般的なスキーム
【化４９】 によって示されるミツノブタイプ反応である。この反応
は、上記の一般法（ｅ）に記載の手順と類似の仕方で行
われる。
【００４０】もう一つの一般法は、下記の一般的なスキ
ームにしたがって行われる。
【００４１】 ＸＸＸＩＶ ＋ Ｈａｌｏ−Ｒ2 → ＸＸＸＩＩＩ このとき“Ｈａｌｏ”はＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００４２】一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を無水ＤＭ
ＳＯ中に溶解する。本混合物に、約２．５当量の無水Ｋ
2ＣＯ3と適切なハロゲン化物（Ｈａｌｏ−Ｒ2）を加え
る。反応混合物を約８０℃で約２〜５時間加熱する。反
応混合物に対して最終処理を施した後、シリカゲルを用
いたクロマトグラフィーによって所望の生成物を単離す
る。
【００４３】当技術者には周知のことであるが、本発明
において使用される特定の化合物に関して、医薬用とし
て許容しうるそれらの酸付加塩を作製することができ
る。こうした酸付加塩としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮ
Ｏ3、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ
6Ｈ4ＳＯ3Ｈ、ＣＨ3ＣＯＯＨ、グルコン酸、酒石酸、マ
レイン酸、およびコハク酸を使用して形成される塩があ
るが、これらに限定されない。
【００４４】本発明の化合物または医薬用として許容し
うるそれらの塩がＴＮＦを抑制する能力、したがって炎
症や炎症性疾患を治療する上での有効性を示す能力が、
以下のインビトロアッセイによって示されている。
【００４５】リポ多糖類（ＬＰＳ）によるヒトの単核細
胞からのＴＮＦ放出 ヒトの末梢血液単核細胞 ： 健康な有志者からの静脈血
液を２５ｍＭのＥＤＴＡ中に集める。ｆｉｃｏｌｌ−ｈ
ｙｐａｑｕｅによって単核細胞を分離し、完全なＨＢＳ
Ｓ（ハンクス−バランスト塩溶液、“ＧＩＢＣＯ，Ｇｒ
ａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ”から入手）中で３回洗浄
する。あらかじめ加温したＲＰＭＩ（“ＧＩＢＣＯ，Ｇ
ｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ”から入手）〔５％の子
牛血清、２ｍＭのグルタミン、１００ユニット／ｍｌの
ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質、および０．
２５ｇ／ｍｌのナイスタチンを含有（いずれも“ＧＩＢ
ＣＯ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ”から入手）〕
中にて１．３×１０6細胞／ｍｌの最終濃度で細胞を再
び懸濁させる。２４−ウェル・プリマリア・プレート
（２４−ｗｅｌｌ Ｐｒｉｍａｒｉａ Ｐｌａｔｅ）
（被覆された組織培養プレート、“ＶＷＲサイエンティ
フィック，サウスプレインフィールド，ＮＪ”から入
手）に単核細胞（１ｍｌ／ウェル）を２時間付着（３７
℃，５％ＣＯ2）させた後、ＲＰＭＩを使用して穏やか
に洗浄することによって付着していない細胞を除去す
る。
【００４６】インキュベーション： 化合物をＤＭＳＯ
中に溶解する。各化合物を４通りの濃度にて試験する。
フレッシュな培地（ＨＢＳＳ）（１．０ｍｌ）と化合物
（１０μｌ）もしくはＤＭＳＯ対照標準を各ウェルに加
える。３７℃にて１時間後、ＬＰＳ（最終濃度１０ｎｇ
／ｍｌ）を適当なウェルに加える。プレートを３７℃で
一晩インキュベーションする。インキュベーション後、
２５０μｌの各培養上澄み液を取り出し、全く同じ２つ
の１０μｌサンプルを、メーカーのインストラクション
にしたがってＥＬＩＳＡ（“Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ，Ｒ
＆Ｄオペレーションズ，ミネアポリス，ＭＮ”から入
手）によって、ＴＮＦ活性に関し１：２０希釈にて試験
する。
【００４７】平均吸光度を標準曲線に内挿することによ
ってＴＮＦが求められる。次の式：（−〔ｐｇ／ｍｌ
ＴＮＦ 実験／ｐｇ／ｍｌ ＴＮＦ ＤＭＳＯ対照標
準〕−１）×１００ によって抑制率が求められる。バ
イオスタット線形回帰プログラム（“デジタル社，ボス
トン，ＭＡ”から入手）を使用して、抑制率に対してプ
ロットした薬物濃度の線形回帰、およびｙ＝５０でのｘ
値の内挿によってＩＣ50が求められる。
【００４８】慢性間接リウマチ、変形性関節症、ぜん
息、気管支炎、慢性気道閉塞症、乾癬、アレルギー性鼻
炎、皮膚炎、炎症性内臓疾患、敗血症、敗血症性ショッ
ク、結核症、およびエイズや癌につきものの対宿主性移
植片病や悪液質を含めた（但しこれらに限定されない）
炎症や炎症性疾患の治療もしくは症状軽減する上で、Ｔ
ＮＦを抑制するためにヒトに投与する場合、化合物の経
口投与量は通常、平均的な大人の患者（７０ｋｇ）に対
し一日当たり０．１〜５００ｍｇの範囲である。したが
って典型的な大人の患者の場合、個々のタブレットやカ
プセルは、０．１〜５０ｍｇの活性化合物を医薬用とし
て許容しうる適切なビヒクルまたはキャリヤー中に含
む。タブレットやカプセルは、投与要件に適合するよう
数回に分けて投与することができる。静脈投与のための
投与量は通常、投与１回当たり０．１〜１０ｍｇの範囲
である。鼻腔内投与や吸入器投与の場合、投与量は一般
に０．１〜１％（ｗ／ｖ）濃度の溶液として処方され
る。実際には、医師は個々の患者に最も適した投与量を
決め、その投与量は年齢、体重、およびそれぞれの患者
の反応によって異なる。上記の投与量は平均的なケース
における代表的なものであるが、当然のことながら、個
々の場合によってより少ないかあるいはより多い投与量
が有効となり、こうした全ての投与量も本発明の範囲内
である。
【００４９】ヒトに対して使用する場合、式（Ｉ）の化
合物は単独で投与することもできるが、一般には、意図
する投与経路や標準的な医薬処置法に関して選択される
医薬用の希釈剤またはキャリヤーと混合して投与する。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、スターチや乳糖などの賦
形剤を含有したタブレットの形態にて、あるいはカプセ
ルやオーバルの形態にて（単独または賦形剤と混合し
て）、あるいは風味剤や着色剤を含有したエリキシルま
たは懸濁液の形態にて経口投与することができる。式
（Ｉ）の化合物は、非経口的に（例えば静脈注射、筋肉
注射、あるいは皮下注射により）投与することもでき
る。非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は、無菌の水
溶液〔水溶液を等張性にするために他の物質（例えば十
分な量の塩類やグルコース）を含んでもよい〕の形で使
用するのが最も良い。局所投与の場合は、溶液、ローシ
ョン、軟膏、膏薬などの形で使用するのが最も良い、以
下に記載の実施例は、本発明に使用される特定の化合物
の合成を説明している。以下に記載の実施例と上記の合
成方法とを組み合わせて考察すれば、当技術者は本発明
に使用する化合物を作製することができる。
【００５０】実施例１と２ 適切なアルデヒドと２−メルカプト−３−アミノピリジ
ンとを反応させることにより（実施例２の手順も同
様）、下記の化合物を得た。適切なアルデヒド（２ミリ
モル）と２−メルカプト−３−アミノピリジン塩酸塩
（２．１ミリモル）との混合物を、スチーム浴上で約１
５分加熱した。得られた濃橙色のオイルを冷却し、１０
％ＦｅＣｌ3メタノール溶液５ｍｌ中に溶解し、一晩撹
拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗生成
物を得た。ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液としてシリカゲルで粗生
成物を精製した。これを再結晶によりさらに精製して、
所望の生成物を得た。
【００５１】
【化５０】
【表１】 実施例３ ６−〔３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル〕−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン ３−エキソ−（±）−ノルボルニルオキシ−４−メトキ
シアセトフェノン（０．８８ｇ，３．３８ミリモル，
１．０当量）とグリオキシル酸一水和物（０．３０ｇ，
３．２９ミリモル，０．９５当量）との混合物を、約１
２０℃で約２．２時間加熱した。淡黄色溶融液を約６０
℃に冷却し、２．０ｍｌのＨ2Ｏを加えた。２５滴の濃
ＮＨ4ＯＨを加えることによって溶解させた。ヒドラジ
ン一水和物（０．１６３ｇ，３．２９ミリモル，０．９
５当量）を加え、反応混合物を約２時間加熱還流した。
反応混合物を室温に冷却し、５ｍｌのＨ2Ｏを加え、室
温で約６０時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ
2Ｏで水洗し、そして自然乾燥して０．８７ｇのクリー
ム状黄色固体を得た。５％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を溶
離液としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、イ
ソプロパノール−ヘキサンから再結晶して０．５０ｇ
（収率４９％）のオフホワイト色結晶を得た。融点：１
８８〜１８９℃。
【００５２】Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3に対する元素分析： 計算値；Ｃ，６９．２１；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．９５ 実測値，Ｃ，６８．９２；Ｈ，６．４２；Ｎ，８．８８実施例４ １−〔３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル〕−１Ｈ−イミダゾール［４，５ｃ］ピリジン ２．０５ｇの１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン、
２．５ｇの臭化シクロペンチル、および６６５ｍｇのＮ
ａＨを２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解して得られた溶液を室
温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出し、そして乾燥して１．４ｇの粗生成物を
得た。ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶して５７４ｍｇの生成物を
得た。融点：６６〜６８℃。
【００５３】実施例５ テトラヒドロ−５−〔３−（４−フェニルブトキシ）−
４−メトキシフェニル〕−２（１Ｈ）−ピリミジノン テトラヒドロ−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．０６ｇ，
４．７５ミリモル，１．０当量）、トリフェニルホスフ
ィン（１．３７ｇ，５．２３ミリモル，１．１当量）、
および４−フェニル−１−ブタノール（７１４ｍｇ，
４．７５ミリモル，１．０当量）を２０ｍｌの無水テト
ラヒドロフラン中に混合して得られた混合物に、ジイソ
プロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｌ，５．７
０ミリモル，１．２当量）を加えた。約１８時間加熱還
流した後、反応混合物を室温に冷却し、３５０ｍｌの酢
酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、Ｈ2Ｏで１
回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃
縮して橙色オイルを得た。４％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2
を溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て５２７ｍｇの白色固体を得、これを酢酸エチルから再
結晶して４８０ｍｇ（収率２９％）の白色針状結晶を得
た。融点：１４２〜１４３℃。
【００５４】Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3に対する元素分析： 計算値；Ｃ，７１．１７；Ｈ，７．４０；Ｎ，７．９０ 実測値，Ｃ，７１．１２；Ｈ，７．３２；Ｎ，７．７５実施例６〜１０
【化５１】 テトラヒドロ−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−ピリミジンと一般式Ｒ−ＯＨの
適切なアルコールとの反応により（実施例５の方法に類
似）、下記の化合物を得た。
【００５５】
【表２】 実施例１１〜１４ 適切なブロモカテコールと式Ｘ−Ａｒ−ＣＯ−ＯＲ4で
示される適切なハロ芳香族エステルとを反応させ、次い
で加水分解することによって所望の生成物を得た（実施
例１２〜１４の手順も同様）。１．０当量の適切なブロ
モカテコールを３０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解して得ら
れた溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉの１．１当量を約
−７８℃にて加えた。約−７８℃にて約１５分撹拌した
後、１．０ＭのＺｎＣｌ2エーテル溶液１．２当量を加
え、反応混合物を約３５分で室温に加温した。０．０５
当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）と１．０当量の式Ｘ−Ａｒ−ＣＯ−ＯＲ4で示
されるハロ芳香族エステルを反応混合物に加え、本混合
物を室温で約２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧に
て濃縮し、ＣＨＣｌ3と共にストリッピングし、酢酸エ
チル−ヘキサン（０〜１０％）を溶離液としてシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーにて処理した。エス
テルの加水分解を次のように行った。１．０当量のエス
テルを８ｍｌのメタノール中に溶解したものと２．０当
量の１規定濃度ＮａＯＨとの混合物を、約１．５時間加
熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧にて濃縮
し、１００ｍｌのＨ2Ｏ中に注ぎ込み、ｐＨ１２の塩基
性にし、そして酢酸エチルで１回洗浄した。水層をｐＨ
４の酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル
抽出液を合わせ、Ｈ2Ｏで１回、塩水で１回洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して下記の一般式で示さ
れる化合物を得た。
【００５６】
【化５２】
【表３】
【表４】 実施例１５ ２−〔（４−メトキシ−４’−ニトロ［１，１’−ビフ
ェニル］−３−イル）オキシ〕ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン （±）−１−メトキシ−２−エキソ−ノルボルニルオキ
シ−４−ブロモベンゼン（２ｇ，６．７３ミリモル，
１．０当量）を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解して得ら
れた溶液に、撹拌しながら約−７８℃にて２．９６ｍｌ
（７．４０ミリモル，１．１当量）の２．５Ｍ濃度ｎ−
ＢｕＬｉを加えた。約−７８℃にて約４５分後、１．０
Ｍ濃度のＺｎＣｌ2エーテル溶液（８．０７ｍｌ，８．
０７ミリモル，１．２当量）を加え、反応混合物を約３
０分で室温に加温した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３８９ｍ
ｇ，０．３４ミリモル，０．０５当量）を加え、次いで
１−ニトロ−４−ヨードベンゼン（１．６７ｇ，６．７
３ミリモル，１．０当量）を加えて、反応混合物を室温
で３０分撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、酢酸
エチル／ヘキサン（０〜８％）を溶離液としてシリカゲ
ルによりクロマトグラフィー処理して１．３２ｇ（収率
５８％）の黄色固体を得た。融点：１３４〜１５３℃。
【００５７】実施例１６ Ｎ−（３’−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル
オキシ）−４’−メトキシ−〔１，１’−ビフェニル〕
−４−イルメタンスルホンアミド ５２５ｍｇの３’−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−
２−イルオキシ）−４’−メトキシ〔１，１’−ビフェ
ニル〕−４−アミノ（１．７０ミリモル，１．０当量）
を１０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解して得られた溶液
に、約０℃にて０．２８ｍｌのトリエチルアミン（２．
０３ミリモル，１．２当量）を加え、次いで３５５ｍｇ
（２．０３ミリモル，１．２当量）のメタンスルホン酸
無水物を加えた。本混合物を約０℃で約１０分、次いで
室温で約１時間撹拌し、この時点でさらに２００ｍｇ
（１．１ミリモル，０．７当量）のメタンスルホン酸無
水物を加えた。室温にてさらに３０分撹拌した後、反応
混合物を減圧にて濃縮し、ＣＨＣｌ3と共に２回ストリ
ッピングし、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜３５％）を
溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理
して７００ｍｇの化合物を得た。酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶して６５０ｍｇ（収率９８％）の結晶を得
た。融点：１５１〜１５３℃。
【００５８】Ｃ21Ｈ25ＮＯ4Ｓに対する元素分析結果： 計算値： Ｃ，６５．０８；Ｈ，６．５１；Ｎ，３．６
１ 実測値： Ｃ，６４．９２；Ｈ，６．２１；Ｎ，３．５
３実施例１７ ２−〔３−［２−インドキシ］−４−メトキシフェニ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ３−（２−インドキシ）−４−メトキシベンズアルデヒ
ド（３．０ｇ，１１．２ミリモル）をアセトン（５０ｍ
ｌ）中に溶解して得られた溶液を磁気撹拌機により撹拌
しておき、これに５０％水性Ｈ2ＳＯ4中Ｃｒ2Ｏ3の２．
６７モル濃度溶液７ｍｌを加えた。これは発熱反応であ
って、アセトンのマイルドな還流を起こさせるのに十分
であり、外部冷却は必要なかった。室温にて一晩撹拌し
た後、５０ｍｌのＨ2Ｏを加え、スチーム浴によりアセ
トンを蒸発させた。粗生成物を濾過し、１Ｎ濃度の塩酸
で、次いで水で洗浄した。イソプロピルエーテルから再
結晶して、１．９ｇの３−（２−インドキシ）−４−メ
トキシ安息香酸をオフホワイト色の結晶として得た。融
点：１８９〜１９１℃。
【００５９】０．５０ｇの３−（２−インドキシ）−４
−メトキシ安息香酸を１０ｍｌの塩化チオニル中に溶解
して得られた溶液を約１時間加熱還流した。減圧にて揮
発性成分を除去して、３−（２−インドキシ）−４−メ
トキシベンゾイルクロライドをくすんだピンク色の固体
として得、これを精製することなく直ちに次の工程に使
用した。
【００６０】２，３−ジアミノピリジン（１．８ミリモ
ル）を乾燥ピリジン（１５ｍｌ）中に溶解して得られた
溶液を磁気撹拌機により撹拌しておき、これに３−（２
−インドキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライドを
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を滴
下した。約１時間後に混合物を室温に加温し、そして約
１６時間後に減圧にて揮発成分を除去した。残留物を２
５ｍｌの水中に懸濁し、濾過し、そして水で洗浄して
０．５９ｇの白色固体を得た。融点：２２６〜２２８℃
（分解）。
【００６１】上記のアミドを１０ｍｌのオキシ塩化リン
中に懸濁し、約１．５時間加熱還流し、この時点で反応
混合物は均質となった。減圧にて揮発性成分を除去し、
得られた残留物を２５ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液中に懸濁し、濾過し、そして自然乾燥した。カラム
クロマトグラフィーにより処理し、次いでエタノールか
ら再結晶して１８０ｍｇのオフホワイト色の結晶を得
た。融点：２０６〜２０８℃。
【００６２】Ｃ22Ｈ19Ｏ2Ｎ3に対する元素分析結果： 計算値： Ｃ，７３．９３；Ｈ，５．３６；Ｎ，１１．
７６ 実測値： Ｃ，７３．０１；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．
７６実施例１８〜１９ 適切なカルボン酸と一般式ＮＲ1Ｒ2で示される適切なア
ミンとの反応により（実施例１９の手順も同様）、所望
の化合物を得た。適切なカルボン酸（１．３８ミリモ
ル）を乾燥塩化メチレン中に懸濁して得られた懸濁液
を、過剰の塩化チオニル（６．９３ミリモル）と触媒量
の無水ＤＭＦ（３〜５滴）で処理した。得られた透明溶
液を、窒素雰囲気下で約１時間加熱還流した。減圧にて
塩化メチレンを除去し、得られた固体残留物に１５ｍｌ
の乾燥塩化メチレンを追加して共沸蒸留を行った。残留
物を１５ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、約０℃に冷
却し（氷浴）、反応混合物中に乾燥アンモニアを約５分
にわたって直接バブリングした。次いで約０℃にて反応
混合物をさらに１時間撹拌した後、５００ｍｌの酢酸エ
チルと３００ｍｌのＨ2Ｏで希釈した。有機層を分離
し、１Ｎ濃度の塩酸（２×３５０ｍｌ）、２Ｎ濃度のＮ
ａＯＨ（２×３５０ｍｌ）、水（１×３００ｍｌ）、お
よび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧にて溶媒
を蒸発除去して下記の化合物を得た。
【００６３】
【化５３】
【表５】 実施例２０ シス−１−〔４−〔２−［３−（シクロペンチルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−エテニルフェニル〕−
２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン 〔［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル］メチル〕トリフェニルホスホニウムブロマイド
（１．７４ｇ，３．１３ミリモル，１．２当量）を２０
ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に懸濁して得られた懸
濁液に、約−５０℃にて撹拌しながら２．５Ｍのｎ−Ｂ
ｕＬｉ（１．１ｍｌ，２．７８ミリモル，１．１当量）
を加えた。本混合物を約１時間で約０℃に加温し、約−
７８℃に冷却し、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアルデヒド
（６００ｍｇ，２．５３ミリモル，１．０当量）を２０
ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解して得られた溶
液を約１０分で滴下した。反応混合物を約１８時間で室
温に加温し、次いで１０ｍｌのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を
加えた。反応混合物を２００ｍｌのＨ2Ｏ中に注ぎ込
み、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を合
わせ、Ｈ2Ｏで１回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、そして濃縮して２ｇの油状物を得た。６５％アセ
トン−ヘキサンを溶離液としたフラッシュクロマトグラ
フィーにより４０３ｍｇの粗生成物が得られ、これをエ
ーテル−ヘキサンから再結晶して３０５ｍｇ（収率３６
％）のシス生成物を得た。融点：１２３〜１２５℃。
【００６４】シス生成物Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ2に対する元素分
析結果： 計算値： Ｃ，７６．２１；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．８
７ 実測値： Ｃ，７６．１４；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．７
１実施例２１〜３１ さらなる実施例（本明細書に記載の方法、および当技術
者にとって容易に考えうる方法にしたがって合成）を下
記の表に示す。
【００６５】
【化５４】
【表６】
【表７】
【表８】 製造例１ ３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イルオキ
シ）−４−メトキシベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．
００ｇ，３２．９ミリモル，１．０当量）、トリフェニ
ルホスフィン（９．４８ｇ，３６．１ミリモル，１．１
当量）、および（±）−エンドノルボルネオールを１０
０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解して得られた
溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．
８ｍｌ，３９．５ミリモル，１．２当量）をニートの状
態で加えた。６時間還流した後、反応混合物を１リット
ルの水中に注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸
エチル層を合わせ、Ｈ2Ｏで２回、１ＮのＮａＯＨで１
回、Ｈ2Ｏで１回、そして塩水で１回洗浄し、溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮、および乾燥
することにより２６．１ｇの粗生成物が得られ、２０％
酢酸エチル−ヘキサンを溶離液としたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより５．６８ｇ（収率７０％）の
黄色油状物を得た。ＩＲ（ｃｍ-1）：１６８０，１５８
０。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），
δ４．２７（ｄ，１Ｈ）。高分解能マススペクトル（Ｈ
ＲＭＳ）：２４６．１３００。
【００６６】製造例２〜３ 適切なバニリンと一般式Ｒ2−ＯＨで示される必要なア
ルコールとを反応させることにより（製造例１の方法と
類似）、下記の化合物を得た。
【００６７】
【化５５】
【表９】 製造例４ ビス（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）カーボネー
ト ビス（２−メトキシフェニル）カーボネート（２０．０
ｇ，７２．９ミリモル，１．０当量）を６０ｍｌのＣＨ
Ｃｌ3中に溶解して得られた溶液に、臭素（８．２６ｍ
ｌ，１６０ミリモル，２．２当量）を１０ｍｌのＣＨＣ
ｌ3中に溶解して得られた溶液を、室温にて１０分で滴
下した。室温で６０分撹拌し、反応混合物を濾過し、沈
殿物をＣＨＣｌ3で３回とヘキサンで１回洗浄した。Ｃ
ＨＣｌ3から再結晶して２０．７ｇ（収率６６％）のビ
ス（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）カーボネート
を白色プリズムとして得た。
【００６８】製造例５ ５−ブロモグアイアコール ビス（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）カーボネー
ト（２０．７ｇ，４７．９ミリモル，１．０当量）を２
５０ｍｌのメタノールと６０ｍｌ（１２０ミリモル，
２．５当量）の２Ｎ濃度ＮａＯＨ中に懸濁して得られた
懸濁液を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、
約１００ｍｌの体積に濃縮し、そして１リットルの水中
に注ぎ込んだ。１Ｎの塩酸を使用してｐＨ２に調節し
た。この酸性混合物を分液ロートに移し、エーテルで３
回抽出した。エーテル抽出液を合わせ、Ｈ2Ｏで１回と
塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過、濃縮、および乾燥することにより１９．０ｇの白色
固体が得られ、これを石油エーテルから再結晶して１
７．６３ｇ（収率９１％）の白色プリズムを得た。
【００６９】製造例６ ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン ５−ブロモグアイアコール（１．５０ｇ，７．３９ミリ
モル，１．０当量）、トリフェニルホスフィン（２．１
３ｇ，８．１３ミリモル，１．１当量）、およびＳ
（−）エンド−ノルボルネオール（０．８２９ｇ，７．
３９ミリモル，１．０当量）を２５ｍｌの無水テトラヒ
ドロフラン中に溶解して得られた溶液に、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（１．４ｍｌ，８．８７ミリモル，
１．２当量）をニートの状態で加えた。窒素雰囲気下で
室温にて１８時間撹拌した後、反応混合物を３５０ｍｌ
のエーテルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、Ｈ2Ｏで
１回、そして塩水で１回洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥した。濾過、濃縮、および乾燥を行って黄色油状
物を得た。これを１：１エーテル−ヘキサン約２５０ｍ
ｌと共にすりつぶして酸化トリフェニルホスフィンを除
去した。濾液を減圧にて濃縮し、１０％酢酸エチル−ヘ
キサンをを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行って１．７５ｇ（収率８０％）の無色透明油
状物を得た。
【００７０】Ｃ14Ｈ17Ｏ2Ｂｒに対する元素分析結果： 計算値： Ｃ，５６．５７；Ｈ，５．７７ 実測値： Ｃ，５６．６８；Ｈ，５．７３製造例７〜１３ ５−ブロモグアイアコールと式Ｒ2−ＯＨで示される必
要なアルコールとを反応させることにより（製造例１１
の方法と類似）、下記の化合物を得た。
【００７１】
【化５６】
【表１０】
【表１１】
【表１２】 製造例１４ ３−シクロペンチル−４−メトキシ安息香酸 メチルバニレート（５．０ｇ，２７ミリモル，１．０当
量）、シクロペンタノール（２．５ｍｌ，２７ミリモ
ル，１．０当量）、およびトリフェニルホスフィン
（７．４ｇ，２８ミリモル，１．０５当量）を４０ｍｌ
の無水テトラヒドロフラン中に溶解して得られた溶液
に、撹拌しながらジエチルアゾジカルボキシレート
（４．７ｍｌ，２９．７ミリモル，１．１当量）を加え
た。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧にて濃縮
し、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としたシリカ
ゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィー処理し
て、７．０ｇ（収率＞１００％）のメチル−３−メトキ
シ−４−シクロペンチルオキシベンゾエートを油状物と
して得た。
【００７２】メチル−３−メトキシ−４−シクロペンチ
ルオキシベンゾエート（７．０ｇ，２７ミリモル，１．
０当量）、８ｍｌ（４２ミリモル，１．５当量）の５Ｎ
濃度ＮａＯＨ、および４０ｍｌのＭｅＯＨを含んだ混合
物を３時間還流した。混合物を約１０ｍｌに濃縮し、４
００ｍｌの水中に注ぎ込み（ｐＨ１０）、エーテルで２
回洗浄した。水層をｐＨ１に酸性化し、エーテルで２回
抽出した。エーテル抽出液を合わせ、Ｈ2Ｏで１回と塩
水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して
６ｇの白色固体を得た。これをエーテル−ヘキサンから
再結晶して５．６０ｇ（収率８８％）の白色結晶を得
た。
【００７３】Ｃ13Ｈ16Ｏ4に対する元素分析結果： 計算値： Ｃ，６６．０９；Ｈ，６．８３ 実測値： Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．６４製造例１４ ２−ブチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズイ
ミダゾール １−クロロ−２−ニトロベンゼン（８．０ｇ，５１ミリ
モル，１．０当量）と４−アミノフェノール（５．５４
ｇ，５１ミリモル，１．０当量）を４０ｍｌの乾燥ジメ
チルスルホキシド中に混合して得られた混合物を１８時
間加熱還流した。反応混合物を冷却し、４００ｍｌの
０．１Ｎ塩酸と４００ｍｌの酢酸エチルとの混合物中に
注ぎ込み、撹拌し、セライトを介して濾過した。濾液層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した、酢酸エチル抽
出液を合わせ、Ｈ2Ｏで２回と塩水で１回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して８ｇのダークオイルを
得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリ
カゲルクロマトグラフィーにより１．６３ｇ（収率１４
％）の赤色固体を得た。
【００７４】４−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アミノフ
ェノール（１．６ｇ，６．８９ミリモル，１．０当量）
と８００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを１００ｍｌの酢酸エチ
ル中に混合して得られた混合物をパー（Ｐａｒｒ）水素
化装置に入れ、５０ｐｓｉ水素の圧力下で３時間振盪し
た。本混合物をセライトを介して濾過し、減圧にて濃縮
し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行って、１．３ｇ（収
率９４％）の黄橙色固体を得た。
【００７５】４−Ｎ−（２−アミノフェニル）アミノフ
ェノール（６００ｍｇ，３．００ミリモル，１．０当
量）と１０ｍｌの吉草酸無水物との混合物を１８時間加
熱還流した。本混合物を５０ｍｌのメタノール中に混合
し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、室温で１
時間撹拌した。反応混合物を中和し、酢酸エチルで２回
抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、Ｈ2Ｏで２回と
塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮し
て１ｇの油状物を得た。２．５％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ
2を溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーにより
１２４ｍｇ（収率１６％）の固体を得た。融点：１９２
〜１９４℃。
【００７６】製造例１５ ４−〔（５−ブロモ−２−メトキシ）フェノキシ〕ブタ
ン酸エチルエステル １５．０ｇ（０．０７４０モル）の２−メトキシ−４−
ブロモフェノール、１７．４ｇ（０．０８９０モル）の
エチル・４−ブロモブチレート、２０．５ｇ（０．１４
８モル）のＫ2ＣＯ3、および２００ｍｌのＤＭＦを含ん
だ混合物を約８０℃にて撹拌し、撹拌を約１６時間継続
した。エーテル抽出液を合わせて塩水で洗浄し（１×３
００ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を蒸発
除去して２６．０ｇのオレンジ色油状物を得た。酢酸エ
チル−ヘキサン（１：４）を使用したフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、１９．７ｇ（収率８４
％）の標記化合物を透明油状物として得た（Ｒf ０．
５ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，３：７）。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），
２．０９−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）．４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７）．
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），６．９７−７．０８
（２Ｈ，ｍ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＡ ＡＢＥ ＡＢＭ ＡＥＤ ＡＧＺ 31/44 31/455 ＡＢＧ 31/50 ＡＣＤ 31/505 Ｃ０７Ｃ 63/24 9450−4Ｈ 65/26 9450−4Ｈ 69/712 Ｚ 9546−4Ｈ 235/42 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/80 213/81 213/82 233/60 １０１ 235/08 237/14 239/10 471/04 １０７ Ｋ (72)発明者 アレン・ジェイ・デュプランティアー アメリカ合衆国コネチカット州06339，レ ッドヤード，パンプキン・ヒル・ロード 450

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ジフルオロメチル、
    およびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ；Ｒ2
    は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシ部分に３〜７個
    の炭素原子を有していて、アルキル部分に２〜４個の炭
    素原子を有するアルコキシアルキル、アルキル部分に２
    〜６個の炭素原子を有するフェノキシアルキル、（Ｃ3
    〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ9）ポリシクロアル
    キル、アルキル部分に１〜８個の炭素原子を有するフェ
    ニルアルキル、アルキル部分に２〜６個の炭素原子を有
    していて、必要に応じてアミノが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    で置換されていてもよいフェニルアミノアルキル、およ
    びインダニルからなる群から選ばれ、 このとき前記のアルキル、フェノキシアルキル、シクロ
    アルキル、ポリシクロアルキル、フェニルアルキル、お
    よびインダニルのアルキル部分が、必要に応じて１つ以
    上のフッ素原子、−ＯＨ、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
    シで置換されていてもよく、 また前記のフェニルアルキル、フェノキシアルキル、お
    よびインダニルのアリール部分が、必要に応じて（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、またはハ
    ロゲンで置換されていてもよく；ＡとＢは、共有結合、
    必要に応じて置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレン、必要
    に応じて置換された（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル、および必
    要に応じて置換されたフェニレンからなる群から独立的
    に選ばれ、 このとき前記の必要に応じて置換されたアルキレンがモ
    ノ置換されていてもよく、各置換基がオキソ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ6、およびヒドロキシからな
    る群から選ばれ、 前記の必要に応じて置換されたアルケニルが、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシまたはＣＯ2Ｒ6でモノ置換されていて
    もよく、そして前記の必要に応じて置換されたフェニレ
    ンが、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ6、またはヒド
    ロキシでモノ置換されていてもよく、 このとき前記Ｒ6が水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
    あり；Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＲ6、およびＳからなる
    群から選ばれ、このときＲ6は上記にて定義したとおり
    であり、 Ｚは、 【化２】 からなる群から選ばれ、 このときＱ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4は互いに独立的に
    Ｎ、ＣＨ、あるいはＢにも結合しているときにはＣであ
    り、但しＱ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4の少なくとも２つが
    Ｎではなく；Ｘは、ＮＲ4とＳからなる群から選ばれ；
    ｅは１〜３の整数であり；ｇは１〜４の整数であり；ｊ
    は１〜５の整数であり；各Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＨ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ4、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ
    ＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5、ニトロ、ヒド
    ロキシ、ＣＮ、ＳＯ3Ｈ、アルキル部分に１〜４個の炭
    素原子を有するフェニルアルキル、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｎ
    （ＳＯ2Ｒ8）2、およびＮＨＳＯ2Ｒ8からなる群から独
    立的に選ばれ、 このとき上記各Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    必要に応じて（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはハロゲンで置
    換されていてもよいフェニル、ＣＨ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ6、
    （Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アルキル部分に１〜４個
    の炭素原子を有するフェニルアルキル、及びジアルキル
    アミノ部分に合計５個の炭素原子を有していてアルキル
    部分に２〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノア
    ルキルからなる群から独立的に選ばれ、このときＲ6は
    上記にて定義したとおりであり、 上記各Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ
    7）シクロアルキル、アルキル部分に１〜４個の炭素原
    子を有するフェニルアルキル、フェニル、ピリジル、ピ
    リミジル、チアゾリル、およびオキサゾリルからなる群
    から独立的に選ばれるか、あるいはＲ4とＲ5がそれらが
    結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換さ
    れた飽和もしくは不飽和の５員環または６員環、２つの
    ヘテロ原子を含んだ飽和もしくは不飽和の６員複素環、
    または必要に応じてフッ素原子で置換されたキノリン環
    を形成し、 このとき前記の必要に応じて置換された飽和もしくは不
    飽和の５員環または６員環はモノ置換であってもジ置換
    であってもよく、各置換基は、１〜４個の炭素原子を有
    するアルキル、ＣＯ2Ｒ7（このときＲ7は下記にて定義
    するとおりである）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、
    オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ2、およびＮ（ＣＨ3）2から
    なる群から独立的に選ばれ、前記の２つのヘテロ原子を
    含んだ飽和もしくは不飽和の６員複素環が、Ｏ、Ｓ、Ｎ
    Ｈ、ＮＣＨ3、ＮＣＯＣＨ3、およびＮＣＨ2Ｐｈからな
    る群から選ばれる別のヘテロ原子を有し；上記各Ｒ
    7は、水素と（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から独立
    的に選ばれ；そしてＲ8は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、およびアルキ
    ル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルキル
    からなる群から選ばれる；但しこのとき、Ｒ1がメチル
    またはエチルであり、Ｒ2が（Ｃ7〜Ｃ9）ポリシクロア
    ルキルまたはインダニルであり、Ａ、Ｂ、およびＹが共
    有結合であり、ＸがＮであり、そしてＲ3が水素である
    ときには、Ｚは 【化３】 ではなく；式Ｉの化合物が 【化４】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ2は式Ｉに関して
    上記に定義したとおりである）であるときは、ＣＯ2Ｈ
    はカテコール部分の結合に対してパラ位にのみ存在し；
    式Ｉの化合物が 【化５】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ2とＲ5は式Ｉに関
    して上記に定義したとおりである）であるときは、アミ
    ドはパラ位またはメタ位にのみ存在し；そして式Ｉの化
    合物が、トランス−１−［４−［２−［３−（シクロペ
    ンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−エテニル
    フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
    ｃ］ピリジンではない〕で示される化合物、前記化合物
    のラセミ体−ジアステレオマー混合物、前記化合物の光
    学異性体、および医薬品として許容しうるこれら化合物
    の塩からなる群から選ばれる有効量の化合物を、ＴＮＦ
    （腫瘍壊死因子）の生成抑制を必要とする哺乳動物に投
    与することを含む、哺乳動物においてＴＮＦの生成を抑
    える方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がメチルまたはジフルオロメチルで
    あり；Ｒ2が（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6〜
    Ｃ9）ポリシクロアルキル、フェニルアルキル、フェノ
    キシアルキル、またはインダニルであって、 このとき前記のアルキル、シクロアルキル、ポリシクロ
    アルキル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、お
    よびインダニルのアルキル部分が、必要に応じて１つ以
    上のフッ素原子、−ＯＨ、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
    シで置換されていてもよく、 また前記のフェニルアルキル、フェノキシアルキル、お
    よびインダニルのアリール部分が、必要に応じて（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、またはハ
    ロゲンで置換されていてもよい、請求項１記載のＴＮＦ
    の生成抑制を必要とする哺乳動物においてＴＮＦの生成
    を抑える方法。
  3. 【請求項３】 ＡとＢが共有結合、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキ
    レン、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル、およびフェニレンから
    なる群から独立的に選ばれ、Ｙが共有結合またはＯであ
    る、請求項２記載のＴＮＦの生成抑制を必要とする哺乳
    動物においてＴＮＦの生成を抑える方法。
  4. 【請求項４】 Ａが共有結合、メチレン、またはシス−
    エテニルであり、Ｂが共有結合またはフェニレンであ
    り、そしてＺが 【化６】 （式中、ｊは１または２であり、Ｑ4はＣＨまたはＮで
    あり、そしてＱ2はＣＨまたはＮである）からなる群か
    ら選ばれる、請求項３記載のＴＮＦの生成抑制を必要と
    する哺乳動物においてＴＮＦの生成を抑える方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がシクロペンチ
    ル、ノルボルニル、インダニル、１−フェニルブチ−３
    −イル、１−フェノキシエチ−２−イル、１−フェニル
    ヘキシ−５−イル、または１−フェニルペンチ−４−イ
    ルであり；Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ
    ＮＨ2、ニトロ、ＮＨＳＯ2Ｍｅ、ＣＦ3、または水素で
    あり；そしてｅが１である；請求項４記載のＴＮＦの生
    成抑制を必要とする哺乳動物においてＴＮＦの生成を抑
    える方法。
  6. 【請求項６】 Ｚが 【化７】 （式中、Ｒ3はＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮＨ2であ
    る）、 【化８】 〔式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである〕、 【化９】 （式中、Ｒ3はＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮＨ2であ
    る）、および 【化１０】 〔式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ
    ＯＮＨ2、ＣＦ3、ＮＯ2、またはＮＨＳＯ2Ｍｅである〕
    からなる群から選ばれる、請求項５記載のＴＮＦの生成
    抑制を必要とする哺乳動物においてＴＮＦの生成を抑え
    る方法。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ） 【化１１】 〔式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ジフルオロメチル、
    およびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ；Ｒ2
    は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシ部分に３〜７個
    の炭素原子を有していて、アルキル部分に２〜４個の炭
    素原子を有するアルコキシアルキル、アルキル部分に２
    〜６個の炭素原子を有するフェノキシアルキル、（Ｃ3
    〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ9）ポリシクロアル
    キル、アルキル部分に１〜８個の炭素原子を有するフェ
    ニルアルキル、アルキル部分に２〜６個の炭素原子を有
    していて、必要に応じてアミノが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    で置換されていてもよいフェニルアミノアルキル、およ
    びインダニルからなる群から選ばれ、 このとき前記のアルキル、フェノキシアルキル、シクロ
    アルキル、ポリシクロアルキル、フェニルアルキル、お
    よびインダニルのアルキル部分が、必要に応じて１つ以
    上のフッ素原子、−ＯＨ、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
    シで置換されていてもよく、 また前記のフェニルアルキル、フェノキシアルキル、お
    よびインダニルのアリール部分が、必要に応じて（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、またはハ
    ロゲンで置換されていてもよく；ＡとＢは、共有結合、
    必要に応じて置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレン、必要
    に応じて置換された（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル、および必
    要に応じて置換されたフェニレンからなる群から独立的
    に選ばれ、 このとき前記の必要に応じて置換されたアルキレンがモ
    ノ置換されていてもよく、各置換基がオキソ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ6、およびヒドロキシからな
    る群から選ばれ、 前記の必要に応じて置換されたアルケニルが、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシまたはＣＯ2Ｒ6でモノ置換されていて
    もよく、そして前記の必要に応じて置換されたフェニレ
    ンが、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ6、またはヒド
    ロキシでモノ置換されていてもよく、 このとき前記Ｒ6が水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
    あり；Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＲ6、およびＳからなる
    群から選ばれ、このときＲ6は上記にて定義したとおり
    であり、 Ｚは、 【化１２】 からなる群から選ばれ、 このときＱ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4は互いに独立的に
    Ｎ、ＣＨ、あるいはＢにも結合しているときにはＣであ
    り、但しＱ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4の少なくとも２つが
    Ｎではなく；Ｘは、ＮＲ4とＳからなる群から選ばれ；
    ｅは１〜３の整数であり；ｇは１〜４の整数であり；ｊ
    は１〜５の整数であり；各Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＨ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ4、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ
    ＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5、ニトロ、ヒド
    ロキシ、ＣＮ、ＳＯ3Ｈ、アルキル部分に１〜４個の炭
    素原子を有するフェニルアルキル、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｎ
    （ＳＯ2Ｒ8）2、およびＮＨＳＯ2Ｒ8からなる群から独
    立的に選ばれ、 このとき上記各Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    必要に応じて（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはハロゲンで置
    換されていてもよいフェニル、ＣＨ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ6、
    （Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アルキル部分に１〜４個
    の炭素原子を有するフェニルアルキル、およびジアルキ
    ルアミノ部分に合計５個の炭素原子を有していてアルキ
    ル部分に２〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
    アルキルからなる群から独立的に選ばれ、このときＲ6
    は上記にて定義したとおりであり、 上記各Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ
    7）シクロアルキル、アルキル部分に１〜４個の炭素原
    子を有するフェニルアルキル、フェニル、ピリジル、ピ
    リミジル、チアゾリル、およびオキサゾリルからなる群
    から独立的に選ばれるか、あるいはＲ4とＲ5がそれらが
    結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換さ
    れた飽和もしくは不飽和の５員環または６員環、２つの
    ヘテロ原子を含んだ飽和もしくは不飽和の６員複素環、
    または必要に応じてフッ素原子で置換されたキノリン環
    を形成し、 このとき前記の必要に応じて置換された飽和もしくは不
    飽和の５員環または６員環はモノ置換であってもジ置換
    であってもよく、各置換基は、１〜４個の炭素原子を有
    するアルキル、ＣＯ2Ｒ7（このときＲ7は下記にて定義
    するとおりである）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、
    オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ2、およびＮ（ＣＨ3）2から
    なる群から独立的に選ばれ、前記の２つのヘテロ原子を
    含んだ飽和もしくは不飽和の６員複素環が、Ｏ、Ｓ、Ｎ
    Ｈ、ＮＣＨ3、ＮＣＯＣＨ3、およびＮＣＨ2Ｐｈからな
    る群から選ばれる別のヘテロ原子を有し；上記各Ｒ
    7は、水素と（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から独立
    的に選ばれ；そしてＲ8は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、およびアルキ
    ル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルキル
    からなる群から選ばれる；但しこのとき、Ｒ1がメチル
    またはエチルであり、Ｒ2が（Ｃ7〜Ｃ9）ポリシクロア
    ルキルまたはインダニルであり、Ａ、Ｂ、およびＹが共
    有結合であり、ＸがＮであり、そしてＲ3が水素である
    ときには、Ｚは 【化１３】 ではなく；式Ｉの化合物が 【化１４】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ2は式Ｉに関して
    上記に定義したとおりである）であるときは、ＣＯ2Ｈ
    はカテコール部分の結合に対してパラ位にのみ存在し；
    式Ｉの化合物が 【化１５】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ2とＲ5は式Ｉに関
    して上記に定義したとおりである）であるときは、アミ
    ドはパラ位またはメタ位にのみ存在し；そして式Ｉの化
    合物が、トランス−１−［４−［２−［３−（シクロペ
    ンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−エテニル
    フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
    ｃ］ピリジンではない〕で示される化合物、前記化合物
    のラセミ体−ジアステレオマー混合物、前記化合物の光
    学異性体、および医薬品として許容しうるこれら化合物
    の塩からなる群から選ばれる有効量の化合物を、炎症も
    しくは炎症性疾患、敗血症、敗血症性ショック、結核
    症、多発性硬化症、ならびにエイズや癌につきものの他
    の自己免疫疾患、対宿主性移植片病、もしくは悪液質を
    治療もしくは症状軽減する必要のある哺乳動物に投与す
    ることを含む、哺乳動物において炎症もしくは炎症性疾
    患、敗血症、敗血症性ショック、結核症、多発性硬化
    症、ならびにエイズや癌につきものの他の自己免疫疾
    患、対宿主性移植片病、もしくは悪液質を治療もしくは
    症状軽減する方法。
  8. 【請求項８】 前記の炎症もしくは炎症性疾患が、慢性
    関節リウマチ、変形性関節症、ぜん息、気管支炎、慢性
    気道閉塞症、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、または
    炎症性内臓疾患である、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ） 【化１６】 〔式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ジフルオロメチル、
    およびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ；Ｒ2
    は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシ部分に３〜７個
    の炭素原子を有していて、アルキル部分に２〜４個の炭
    素原子を有するアルコキシアルキル、アルキル部分に２
    〜６個の炭素原子を有するフェノキシアルキル、（Ｃ3
    〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ9）ポリシクロアル
    キル、アルキル部分に１〜８個の炭素原子を有するフェ
    ニルアルキル、アルキル部分に２〜６個の炭素原子を有
    していて、必要に応じてアミノが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    で置換されていてもよいフェニルアミノアルキル、およ
    びインダニルからなる群から選ばれ、 このとき前記のアルキル、フェノキシアルキル、シクロ
    アルキル、ポリシクロアルキル、フェニルアルキル、お
    よびインダニルのアルキル部分が、必要に応じて１つ以
    上のフッ素原子、−ＯＨ、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
    シで置換されていてもよく、 また前記のフェニルアルキル、フェノキシアルキル、お
    よびインダニルのアリール部分が、必要に応じて（Ｃ1
    〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、またはハ
    ロゲンで置換されていてもよく；ＡとＢは、共有結合、
    必要に応じて置換された（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレン、必要
    に応じて置換された（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル、および必
    要に応じて置換されたフェニレンからなる群から独立的
    に選ばれ、 このとき前記の必要に応じて置換されたアルキレンがモ
    ノ置換されていてもよく、各置換基がオキソ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ6、およびヒドロキシからな
    る群から選ばれ、 前記の必要に応じて置換されたアルケニルが、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシまたはＣＯ2Ｒ6でモノ置換されていて
    もよく、そして前記の必要に応じて置換されたフェニレ
    ンが、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ6、またはヒド
    ロキシでモノ置換されていてもよく、 このとき前記Ｒ6が水素または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
    あり；Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＲ6、およびＳからなる
    群から選ばれ、このときＲ6は上記にて定義したとおり
    であり、 Ｚは、 【化１７】 からなる群から選ばれ、 このときＱ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4は互いに独立的に
    Ｎ、ＣＨ、あるいはＢにも合しているときにはＣであ
    り、但しＱ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4の少なくとも２つが
    Ｎではなく；Ｘは、ＮＲ4とＳからなる群から選ばれ；
    ｅは１〜３の整数であり；ｇは１〜４の整数であり；ｊ
    は１〜５の整数であり；各Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＨ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ4、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、Ｃ
    ＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4Ｒ5、ニトロ、ヒド
    ロキシ、ＣＮ、ＳＯ3Ｈ、アルキル部分に１〜４個の炭
    素原子を有するフェニルアルキル、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｎ
    （ＳＯ2Ｒ8）2、およびＮＨＳＯ2Ｒ8からなる群から独
    立的に選ばれ、 このとき上記各Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    必要に応じて（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはハロゲンで置
    換されていてもよいフェニル、ＣＨ（Ｒ7）ＣＯ2Ｒ6、
    （Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アルキル部分に１〜４個
    の炭素原子を有するフェニルアルキル、およびジアルキ
    ルアミノ部分に合計５個の炭素原子を有していてアルキ
    ル部分に２〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
    アルキルからなる群から独立的に選ばれ、このときＲ6
    は上記にて定義したとおりであり、 上記各Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ
    7）シクロアルキル、アルキル部分に１〜４個の炭素原
    子を有するフェニルアルキル、フェニル、ピリジル、ピ
    リミジル、チアゾリル、およびオキサゾリルからなる群
    から独立的に選ばれるか、あるいはＲ4とＲ5がそれらが
    結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換さ
    れた飽和もしくは不飽和の５員環または６員環、２つの
    ヘテロ原子を含んだ飽和もしくは不飽和の６員複素環、
    または必要に応じてフッ素原子で置換されたキノリン環
    を形成し、 このとき前記の必要に応じて置換された飽和もしくは不
    飽和の５員環または６員環はモノ置換であってもジ置換
    であってもよく、各置換基は、１〜４個の炭素原子を有
    するアルキル、ＣＯ2Ｒ7（このときＲ7は下記にて定義
    するとおりである）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、
    オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ2、およびＮ（ＣＨ3）2から
    なる群から独立的に選ばれ、前記の２つのヘテロ原子を
    含んだ飽和もしくは不飽和の６員複素環が、Ｏ、Ｓ、Ｎ
    Ｈ、ＮＣＨ3、ＮＣＯＣＨ3、およびＮＣＨ2Ｐｈからな
    る群から選ばれる別のヘテロ原子を有し；上記各Ｒ
    7は、水素と（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から独立
    的に選ばれ；そしてＲ8は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、およびアルキ
    ル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルキル
    からなる群から選ばれる；但しこのとき、Ｒ1がメチル
    またはエチルであり、Ｒ2が（Ｃ7〜Ｃ9）ポリシクロア
    ルキルまたはインダニルであり、Ａ、Ｂ、およびＹが共
    有結合であり、ＸがＮであり、そしてＲ3が水素である
    ときには、Ｚは 【化１８】 ではなく；式Ｉの化合物が 【化１９】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ2は式Ｉに関して
    上記に定義したとおりである）であるときは、ＣＯ2Ｈ
    はカテコール部分の結合に対してパラ位にのみ存在し；
    式Ｉの化合物が 【化２０】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ2とＲ5は式Ｉに関
    して上記に定義したとおりである）であるときは、アミ
    ドはパラ位またはメタ位にのみ存在し；そして式Ｉの化
    合物が、トランス−１−［４−［２−［３−（シクロペ
    ンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−エテニル
    フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
    ｃ］ピリジンではない〕で示される化合物、前記化合物
    のラセミ体−ジアステレオマー混合物、前記化合物の光
    学異性体、および医薬品として許容しうるこれら化合物
    の塩からなる群から選ばれる腫瘍壊死因子抑制量の化合
    物と、医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤ
    ーとを含んだ医薬用組成物。
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