TW492862B - A pharmaceutical composition for inhibiting production of TNF (tumor necrosis factor) in a mammal - Google Patents
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492862 A7 B7 五、發明説明（） 發明背畺 本發明係關於於有需要的哺乳動物抑制TNF (腫瘤壊死 因子）之產生之方法，該方法包括對該哺乳動物投予有效 量之式（I)化合物（如下示）或其醫藥可接受性鹽，其也可 用於治療或缓解發炎病情或疾病，包含但非僅限於類風溼 性關節炎，骨關節炎，氣喘，支氣管炎，慢性阻塞性呼吸 道疾病，乾癣，過敏性鼻炎，皮庸炎及發炎性腸病，敗血 病，敗血病性休克，肺結核，移植片對寄主病，及愛滋病 或癌症相關惡病質；本發明也係關於可用於此等用途之醫 藥組合物。 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TNF係由單核細胞/巨噬細胞產生，有多種類風溼性關 節炎（RA)及骨關節炎（0A)病因相關的生物活性。首先，TNF 可藉著剌激内皮表現黏著分子，而促進各型白血球的堆積 (T.H. Pohlman et al., J. Immunol., 136· pp. 4548-4553, 1986〉及釋放第二親化學性細胞激素如介白素8 (R. M. Strieter et al., Science, 243. pp. 1467-1469, 1989)。其次，TNP可剌激關節內細胞合成及表現可誘生的 環氧化酶（C0X2)，及可誘生的NO合成酶。此等酶產物，前 列腺素及NO為疼痛發炎的重要媒介。第三，且或許是最重 要的，TNF，例如IL-1可活化軟骨細胞分解本身的胞外基 質，並抑制軟骨基質成分合成，結果導致軟骨破壊。除此 等效果外，TNF於其它細胞激素生產調節上，扮演樞軸角 色。驗證解離的RA滑液細胞培養中，阻斷TNF活性可抑制 -1 的分泌（F.M· Brennan et al·，Lancet, 2_，PP. 244 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：Z97公釐） 492862 A7 B7 五、發明説明（） -247, 1989)。如此，阻斷TNF生產可阻止其它下游細胞激 素如IL-1合成。最終，TNF於免疫學上局限於RA及0A滑膜（ M.N. Farahat et al., Ann. Rheum. Dis., 52., pp· 870 -875, 1993) 〇 瞭解TNF與多種傳染病與自體免疫病有關（W. Fiers, FEBS Letters, 1991, ρ· 199>。此外，顯示 TNF為 敗血病及敗血病性休克所見發炎反應的主要媒介（C.E. Spooner et al . , Clinical Immunology and I minunop-athology, 1992, ^2., p. Sll) 〇 本發明使用的化合物揭示且申請專利於1993年11月26 日提出申請的美國第08/157,248號申請案，及1993年11月 26日提出申請的第08/157,241號申請案，二案尚在審理中 ，且皆讓與本案之受讓人，其中揭示該等化合物具有磷酸 二酯酶型IV (PDEIV)抑制活性。其教示併述於此K供參考 發B月槪沭 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關一種於有需要的哺乳動物抑制腫瘤壊死 因子（TNF〉的產生之方法，及/或一種治療或緩解發炎病情 或疾病之方法，此等病情或疾病包含但非僅限於類風溼性 關節炎，骨關節炎，氣喘，支氣管炎，慢性阻塞性呼吸道 疾病，乾癣，過敏性鼻炎，皮虜炎及發炎性腸病，敗血病 ，敗血病性休克，肺結核，移植片對寄主病，及愛滋病或 癌症相關惡病質，該方法包括對該哺乳動物投予有效量之 選自式（I〉化合物之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 492862 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） f (I) 該化合物之外消旋-非對映異構物混合物及光學異構物及 其醫藥可接受性鹽，其中
Ri係選自甲基，乙基，二氟甲基及三氟甲基； R2係選自（G-Cs)烷基，烷氧基部分含3至7値磺原子及烷 基部分含2至4値磺原子之烷氧烷基，烷基部分含2至6個碳 原子之苯氧烷基，（C3-C7)環烷基，（Cs-C3〉多環烷基，院 基部分含1至8個碩原子之苯基烷基，烷基部分含2至6値碳 原子及胺基可選擇性M (GU烷基及二氫茚基取代的苯 基胺基烷基， 此處烷基，苯氧烷基，環烷基，多環烷基，苯基烷基 及二氫茚基之烷基分可選擇性Μ—或多個氟原子， -0Η或烷氧基取代， 及苯基烷基，苯氧烷基及二氫茚基之芳基部分可選擇 性以（Ci-CO烷基，（Ci-C4)烷氧基或齒原子取代； A及B分別選自共價鍵，選擇性取代之（Ci-Ce)伸烷基，選 擇性取代之（Ca-Ca)烯基及選擇性取代之伸苯基， 此處選擇性取代之伸烷基可經一取代及各値取代基係 選自氧基，（Ci-C4)烷氧基，COaR6及羥基， 選擇性取代烯基可M (G-C4)烷氧基或C02Rs單一取代 ，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） —ϋ flu·— —18 iMtmmmme — ·ϋϋ· HBUi 1^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 492862 A7 B7 五、發明説明（） 選擇性取代伸苯基可M(Ci-C4〉烷氧基，COaR6或羥基 單一取代， 其中Rs為氫或（G-C4)烷基； Y係選自共價鍵，0，NRS及S其中Rs定義如上； Z係選自
此處Q1，Q2，Q3及Q4分別為N，CH或當鍵結至B時爲C，但 Q1，Q2, Q3及Q4中之至少二者非為N; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X係選自NR4及S ; e為1至3之整數； 1至3之整數； j為1至5之整數；
各個R3分別選自氫，鹵原子，CF3，（Ci-U)烷基， CH(R7)C02R4，（Ci-C*；)烷氧基，C〇2R4，CONR4Ra，CONHOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 7 492862 A7 B7 五、 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 發明説明（ n· mi ml ml II- - m ml ml —.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,CHaNR4Ra，NR4Ra，硝基，羥基，CN，SCUH ,苯基部分 含1至4個碳原子之苯基烷基，S〇aNR4Re，以503118〉2及 NHSOaR8 > 此處R4於各次出現時分別選自氫，（Ci-C6)烷基，K (Ci-C〇烷基或齒原子選擇性取代之苯基，CHUMCOd* ，（C3-C7)環烷基，烷基部分含1至4値磺原子之苯基 烷基，及二烷胺基部分共含5値磺原子及烷基部分含2 至5個磺原子之二烷胺基烷基，此處Rs定義如上，
Re於各次出現時分別選自氫，（Ci-Cd烷基，（C3-C7) 環烷基，烷基部分含1至4個磺原子之苯基烷基，苯基 ，吡啶基，嘧啶基，_唑基及暍唑基， 或P及以與其連接之氮共同生成選擇性取代之飽和或 未飽和5-或6-員環，含兩値雜原子之飽和或未飽和6-員雜環条環，或Μ氟選擇性取代之喹啉環， 選擇性取代之和或未梅和5-或6-員環可經卜或 二-取代，且各値取代基分別選自含1至4値磺原 子之烷基，C〇aR7其中R7定義如下，C0NHa， C0NC(CH3)2，氧基，羥基，關8及“(：}13)2，而含 兩個雜原子之飽和或未飽和6-員雜環係含含有第 二雜原子係選自0，S，NH，NCH3，NC0CH3及 NCHaPh ； R7於各自出現時分別選自氫及（Ci-C〇烷基； 及以係選自（G-Cs)烷基，（C3-C7)環烷基，苯基及烷 基部分含1至4値碳原子之苯基烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 492862 A7 ______ 」7 五、發明説明（） 但規定： 當R1為甲基或乙基；Ra^ (CT-c3)多環烷基或二氫茚基；a ，8及¥為共價鍵；X為N ;及R3為氫時； Z非爲
當式I化合物為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中X為CH或N，及R2定義如上式丨時，c〇aH僅可位在相對 至兒茶酚部分之鍵的對质； 當式I化合物為
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X為CH或N，及11*及Ra定義如式I時，醯胺僅可位在對 位或間位；及式I化合物不可為反式-卜[4-[2-[3-(環戊氧） -4-甲氧-苯基]-乙烯基苯基]-2-甲基-1H-眯唑駢[4,5-c]-吡啶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492862 A7 B7 五、發明説明（） 本發明又針對一種於有需要的哺乳動物治療或緩解發 炎病情或疾病，敗血病，敗血病性休克，肺結核，多發性 硬化及其它自體免疫病，移植片相對於寄主病，或愛滋病 或癌症相關惡病質之方法，該方法包括對該哺乳動物投予 有效量之選自定義如上之式（I)化合物之一種化合物。如 此又一態樣中，本發明提供一種治療或緩解類風溼性關節 炎，骨關節炎，氣喘，支氣管炎，慢性阻塞性呼吸道疾病 ，乾癣，過敏性鼻炎，皮虜炎或發炎性腸病之方法，該方 法包括對該哺乳動物投予有效量之選自定義如上之式（I) 化合物之一種化合物。 又本發明提供一種醫藥組合物，包括一種醫藥可接受 性稀釋劑或載劑，及腫瘤壊死因子抑制量之選自定義如上 之式（I)化合物之一種化合物。 於有需要的哺乳動物抑制TNF之產生之較佳方法，包 括對該哺乳動物投予有教量之選自式（I)化合物之化合物 ，其中A，Y，B及Z定義如上式（I〉； R1為甲基或二氟甲基 ;及112為（(：3-(：7〉環烷基，（Ce-C3>多環烷基，苯基烷基， 苯氧烷基或二氫茚基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此處院基，苯氧院基，環院基，多環院基，苯基院基 及二氫茚基之烷基部分可選擇性Μ—或多値氟原子， -0Η或（Ct、）烷氧基取代， 及苯基烷基，苯氧烷基及二氫訪基之芳基部分可選擇 性M(Ci-C4)烷基，烷氧基或鹵原子取代。 於有需要之哺乳動物抑制TNF之產生之更佳方法，包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 10 492862 A7 B7 五、發明説明（） 括對該哺乳動物投予有效量之選自式（I)化合物之化合物 ，其中Z定義如上式（I) ; A和B分別選自共價鍵，（G-Ce) 伸烷基，（Ca-Ca)烯基及伸苯基；Y為共價鍵或0 ; R1為甲 基或二氟甲基；及R2為（C3-C7〉環烷基，（Cs-C3)多環烷基 ，苯基烷基，苯氧烷基或二氫茚基， 此處烷基，苯氧烷基，環烷基，多環烷基，苯基烷基 及二氫茚基之烷基部分可選擇性Μ—或多個氟原子， - 0Η或（Ci-CO烷氧基取代， 及苯基烷基，苯氧烷基及二氫茚基之芳基部分可選擇 性以（(^-C4)烷基，（Ci-G)烷氧基或鹵原子取代。 於有霈要之哺乳動物抑制TNF之產生之又更佳方法， 包括對該哺乳動物投予有效量之選自式（I)化合物之化合 物，其中A為共價鍵，亞甲基或順式乙烯基；B為共價鍵或 伸苯基；Z為選自下列之基 、φΝ
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R3〉·
(R3〉彳 及
其中R3，X及e定義如上式（I) ; j為1或2 ; Q4為CH或”及(12 為CH或N ; Y為共價鍵或〇; R1為甲基或二氟甲基；及R2為（(：3-(：7)環 烷基，（Ce-C3)多環烷基，苯基烷基，苯氧烷基或二氫茚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 11 492862 A7 B7 五、發明説明（） 基， 此處烷基，苯氧烷基，環烷基，多環烷基，苯基烷基 及二氫茚基之烷基部分可選擇性Μ—或多値氟原子， -0Η或（Ci、）烷氧基取代， 及苯基烷基，苯氧烷基及二氫茚基之芳基部分可選擇 性以（G-C4)烷基，（Ci-C4)烷氧基或鹵原子取代。 於有需要之晡乳動物抑制TNF之產生之最佳方法包括 對該哺乳動物投予有效量之選自式（I)化合物之化合物， 其中A為共價鍵，亞甲基或順式乙烯基；B為共價鍵或伸苯 基，Z係選自 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Q2 * , h£^)h
Η 分 (R3)乂及 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X定義如式（I) ; j為1或2 ; Q4為CH或Ν ; Qa為CH或Ν ; R3為（CrC4)烷基，COaH，CONHa，硝基，NHS〇2Me，CF3或 氳；及e為1; Y為共價鍵或0; R1為甲基；及R2為環戊基， 原冰片基，二氫訪基，1-苯基丁- 3-基，1-苯氧乙-2-基， 1-苯基己_5_基或1-苯基戊-4-基。 於有需要之哺乳動物抑制TNF之產生之又最佳方法包 括對該哺乳動物投予有效量之選自式（I)化合物之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10 12 492862 Α7 Β7 五、發明説明（ R ‘ ，其中z係選自 、CN，- 其中R3為Η，⑶川或CONHa，及X定義如式（I)
其中R3為（Ci-Cs)烷基及『為CH或N
其中R3為Η，CCUH或CONHa，及 (r3> 其中 R3 為（Ci-U)烷基，Η，C0: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 CONHa，CF3，間3或!^50^6及j為1或2 ; Α為共價鍵，亞甲 基或順式乙烯基；B為共價鍵或伸苯基；Y為共價鍵或〇; R1為甲基；及R2為環戊基，原冰片基，二氫茚基，1-苯基 丁-3-基，1-苯氧乙-2-基，1-苯基己基或1-苯基戊-4 -基。 如說明書及申請專利範圍使用“烷基”及“烷氧基” 等詞包含直鐽及分支基；“齒原子w—詞包含氟，氯及溴 ;及“NCHaPh” 一詞中符號“Ph”表示苯基。 雙環取代之Z經由拉出鍵的Z取代基之環接到式（I)化 合物之其餘部分。
R 業界人士顯然易知當z為 ^，及 ，Q2, Q3及Q4中之一或多者為Ν時，Ζ不可經其環気原子之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 13 492862 Α7 Β7 五、發明説明（ 一接到分子其餘部分。 發昍夕銻細説明 本發明方法使用之化合物具有式（I)包括該化合物之 外消旋-非對映異構物混合物及光學異構物及其醫藥可接 受性鹽，方便且容易依下述方法製備。 (a) —種方法中，某些式（IV)化合物可藉威提氏合成 ，根據如下反應圖製備： ::双 (II)
n-BuLi (R3〉 lm§l, m — 聲·· in mi ml am— emlmm in (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1，Ra，R3及j定義如上式（I〉。 典型程序中，約一當量溶解或懸浮於無水THF之溴化 苯辚（III)，Μ約1.1當量2.5M n-BuLi於己烷處理。混合 物於約-78¾攪拌約1小時。然後約1當量醛（II)溶解於無 水THF加至於約-781C生成的yilide溶液。於約-78¾攪拌 約1小時後，任反應混合物溫熱至室溫，經歴約18小時。 反應倒入水中，並Μ溶劑如乙酸乙酯抽取兩次後薄處理。 乙酸乙酯經蒸發，及粗產物於氧化矽凝膠層析，使用15% 醚/己烷類作溶離劑，獲得所需化合物（IV)。分離（IV)之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 14 492862 A7 B7 五、發明説明（ 順式及反式異構物。 (b)另一方法中，某些通式（IX〉化合物可經由 Mitsunobu型反應，根據如下反應圖製備： ：：^ +
(VIII〉
DIflD TPP (V)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1，Ra，R3及j定義如上式（I)。 典型程序中，約1至5當量，典型為1.2當量二異丙基 偁氮二羧酸酯（DIAD)或二乙基偶氮二羧酸酯（DEAD)加至約 1當量醇（V)，約1當量酚（VIII)，及約1.1當量三苯膦（TPP) 。全部反應物溶解於無水溶劑如四氫蚨喃。反應於室溫攪 拌約6至24小時，典型18小時。蒸發溶劑及粗油，於氧化 矽凝膠藉柱式餍析純化，獲得式（IX)化合物。 (c)某種式（XVI)化合物可根據如下反應圖合成：
1. CH0C00H-H20 ε. ΝΗ2ΝΗ2·Η20 加熱
其中R1 及b定義如上式（I)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 492862 A7 B7 五、發明説明（ 典型程序中，式（XV〉酮與二羥乙酸一水合物於約100 1C至150t!，較佳約1201C加熱。反應冷卻至約601C及加入 約2 ml Ha0。加入約20至30滴濃N1U0H及約1當量胼一水合 物。然後混合物回流加熱約2小時。冷卻至室溫及加入約5 ml水。混合物攪拌約50至72小時，較佳約60小時。懸浮液 經過濾，及於氧化矽凝膠藉柱式層析純化，接著結晶。 (d)某些式（XIX)化合物可根據如下反應圖藉耙交叉 偁合製備：其中R1，Ra，R3及j定義如上式（I〉。 R10,
R2〇’ 、Br (XVII)
Halo
1. n-BuLi 2. ZnCl2 3. Pd<PPh3)4,
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 典型程序係將約1當量溴化合物（XVII〉溶解於無水THF之溶 液，及冷卻至約-。約1.1當量2.5M n-BuLi溶液加至 溴化合物，及於約-7WC攪拌約40分鐘，加入約1.2當量 1.0M ZnCla於醚溶液，及任反應混合物溫熱至室溫，經歴 約35分鐘。催化量約0.05當量肆（三苯膦）耙（0)及需要的 齒化合物（XVIII)，其中“鹵”為I，Br或C1，但較佳為I 或Br，加至反應混合物，及攪拌約12小時。反應經濃縮， 及於氧化矽凝膠層析，獲得所需式ΟΠΧ〉化合物。 (e)某些式（I)化合物也可經由溴化合物（XVII)與胺 化合物（XXII)根據如下反應圖反應合成： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 16 492862 A7 B7 五、發明説明（
+ HN
Cu (XVII) (XXII〉 K2C03 R]
R2(K'N (XXIII)
R3 其中R1及R2定義如上式（I)及 (R3)b m* —^ϋ n^i m mi，： mi In —m n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
HN
為 (R3), 或 (RJ)b Ό’
U訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Q1，Q*，Q3, y，R3及e定義如上式（I)。 典型程序中，如上反應圖所示之各反應物約1當量之 混合物加熱至約110-150¾，經歴約24小時。混合物冷卻 至室溫，及根據眾所周知之檫準方法後續處理。於氧化砂 凝膠層析，獲得所需通式（XXI Π)化合物。 (f)使用如下程序，合成式
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 化合物，其中R1及R»定義如上式（I〉。
醛與約1當量選擇性取 代2-氫硫基苯胺混合，並於蒸氣浴上加熱約15分鐘。反應 混合物經冷郤，及溶解於10% FeCl 3甲醇溶液，及攪拌隔 夜。反應Μ水稀釋，及Μ氯仿抽取。氯仿經蒸發，及殘餘 物經層析，獲得所需式（XXIV〉苯駢眯唑衍生物。 (g)下述程序用於合成式
化 合物，其中Ri，1^及以定義如上式（1) Ri( 約1當量式
化合物與甲酸乙酯 (XXVI〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，及約25 ml甲酸混合，並於約100TC加熱約18小時。蒸發 去除溶劑，及殘餘物於氧化矽凝膠層析獲得所霈式（XXV) 苯駢眯唑衍生物。
化合物，其中R2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 18 492862 A7 B7 五、發明説明（）
Ra，Q1，Qa，Q3及Q4定義如上式（1>，係藉下述方法合成。 通式
化合物與P0C13混合 及回流加熱約24小時。蒸發去除過量POCU，及粗產物於 氧化矽凝膠層析純化，獲得所需式（XXVII〉噚锉餅衍生物
3化合物，其中R1，R2 及R3定義如上式（I)，係藉下述方法合成。通式（II)化合 R3 物與適當通式
NH2 (XXXII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物混合，及混合物加熱至 約1201：，經歴約1至6小時。所得殘餘物於氧化矽凝膠層 析，獲得所需式（XXXI)衍生物。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 0R1 (j)
化合物，其中『及!^定義如上式（I) 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492862 A7 B7 五、發明説明（） ，係藉下述兩種方法之一合成。第一方法為Mi tsinobu型反 應，Μ如下反應圖說明。 OR1
+ H0-R2 (XXXIV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
XXXIII 反應係Μ類似如上方法（e)之說明進行。 第二方法係根據如下反應圖進行 XXXIV + Halo-R2 ——► XXX111，其中 “ Halo” 為 Cl，Br或I。 通式（XXXIV)化合物溶解於無水DMS0。混合物内加入 2.5當量無水1(3(：03，及適當齒化物（[^1〇-1^)。反應混合 物加熱至約80C經歴約2-5小時。如習知後繙處理反應混 合物後，於氧化矽凝膠上藉層析分離所需產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如業界人士由本文可確知，本發明使用之某些化合物 之醫藥可接受性酸加成鹽可包含但非僅限於與HC1，HBr， HN〇3 ， HaS〇4 ， H3PCU ， CH3S〇3H ， p-CH3CbH4S03H ， CH3C〇aH ，葡萄糖酸，酒石酸，順丁烯二酸及丁二酸生成之鹽。 化合物或其醫藥可接受性鹽抑制TNF之能力，因此可 驗證其治療發炎病情及疾病效果示於如下試管內檢定分析 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 492862 A7 B7 五、發明説明（ 脂多醏（LPS)-誘牛由人額菫菘紬朐瘥协THF λ mmmmm：健康自願者的靜脈血採集於 25 mM EDTA。藉ficoH-hypaque分離單核細胞，並於完全 HBSS (漢克斯平衡鹽溶液，得自GIBC0，紐約大島）洗三次。 細胞再度Μ終濃度1.3X 10s細胞/mL懸浮於預先溫熱的RPMI (得自GIBC0,紐約大島）（含5¾胎牛血清，2 mM麩胺，100 單位/ ml青徽素/鏈徽素抗生素及0.25 g/ml nystatin (全 部皆得自GIBC0，紐約大島）。任單核細胞（1 mL/孔）黏著 於24孔Pri maria平板（塗層組織培養平板，得自VWR科學公 司，紐澤西州南平原〉經歴2小時（37C，5% C〇2)隨後以 RPMI溫和洗滌移出未附著的細胞。 度混合物懸浮於DMS0。各化合物Μ 4種濃度試驗 。新鮮介質（HBSS) (1.0 inL)及化合物（10 uL)或DMS0對照 加至各孔。於37Ό經1小時後，LPS(10 ng/mL終濃度）加至 適當孔。平板於37C培簷隔夜。培養結束時，移出各250 mL培養上清液，而重複10牡樣品，Ml:20稀釋，根據製 造商的指示藉 ELISA(得自 Quantikine, R & D Operations, Minneapolis，MN)試驗 TNF 活性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TNF係將檫準曲線上的平均吸光率內推測定。S：抑制係 Μ如下式測定：（-[Pg/mL TNF實驗組/pg/mL TNF DMS0對照 值]_l)x 100。1(：5。係由藥物濃度對抑制作圖進行線性回 歸分析，並使用Biostat線性回歸分析計劃（得自Digital, Inc·, Boston, ΜΑ)於 y = 50 内揷 X值獲得。 供投予人類抑制TNF，而治療或緩解發炎病情或疾病 21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492862 A7 B7 五、發明説明（) ，包含但非僅限於類風溼性鼷節炎，骨關節炎，氣喘，支 氣管炎，慢性阻塞性呼吸道疾病，乾癣，過敏性鼻炎，皮 虜炎及發炎性腸病，敗血病，敗血病性休克，肺結.核，移 植片對寄主病，及愛滋病或癌症相關惡病質，化合物之口 服劑量通常對一般成人（70公斤髏重）係K每日0·卜500 mg 之範圍。如此用於典型成人，各錠或膠囊含有0.1至50 mg 活性化合物，於適當醫藥可接受性媒劑或載劑。錠劑或膠 囊可K多劑給予，而滿足劑量需求。靜脈投藥劑量視需要 典型係於每單劑0.1至10 mg之範圍。鼻內或吸入投藥，劑 量通常調配成0.1至U (w/v)溶液劑。實務上，醫生將決 定最適合値別病人之真正劑量，且隨特定病人之年齡，髏 重及反應而異。前述劑量為一般病例範例當然依據個別病 例可使用較高或較低劑量範圍，全部此等劑量皆羼於本發 明之範圍。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 供人類使用，式（U化合物可單獨投藥，但通常係與 依據預期投藥途徑，及檁準醫藥實務選用的醫藥稀釋劑或 載劑混合投藥。例如，可Μ含有賦形劑如澱粉或乳糖之錠 劑形式口服投藥，或單獨或與賦形劑Μ膠囊或卵囊劑劑型 ，或呈含有矯味劑或著色劑之酏劑或懸浮液劑。可經注射 投藥，例如靜脈，肌肉或皮下注射。供注射投藥用，可呈 無菌水溶液劑含有其它物質，例如足量鹽或葡萄糖而將溶 液調整為等張性。供局部投藥，最佳呈溶液劑，洗劑，軟 音劑，油齎劑等劑型使用。 下列實例舉例說明，本發明使用之某些化合物之合成 22 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 492862
A B 五、發明説明（） 。下列實例與前述合成方法組合，可使業界人士製成本發 明使用之化合物。 奮例ΐ及2 適當醛與2-氫醇基-3-胺基吡啶Μ類似前述反應程序 獲得下列化合物。2 m冥耳適當醛及2. 1 m莫耳2-氫硫基-3-胺 基吡啶鹽酸鹽混合物於蒸氣浴上加熱約15分鐘。所得稠厚 橙色油經冷卻及溶解於5 ml 10% FeCl3於甲醇，且任其攪 拌隔夜。反應物Μ水稀釋，及以CHaCla抽取。CHaCla層經 脫水及蒸發，獲得粗產物，其於氧化矽凝膠上使用CHaCU 純化，獲得所需產物。施行再結晶而進一步純化所需產物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實俩 编號1 R2 M.P. °C 分析 計算值s; 實測值Γ c Η Ν C Η Ν 1 118- 120° 66.23 5.56 8,58 66.41 5.71 8.42 2 no- 1110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 23 492862 A7 B7 五、發明説明（） 啻例3 6-Γ3-(雙璟Γ2-2.11瘠-2-甚氩）-4-甲氩荣某1K2H)-ttS D# ΒΕΙ 3-外_(±)_原冰片基氧-4-甲氧苯乙酮（0.88 g，3.38 mmol，1·0 eq)及（0.30 g，3.29 mmol，〇·95 eq)二經乙 酸一水合物之混合物加熱至約1201C，經歴約2.2小時。淺 黃色熔體冷郤至約60¾，及加入2.0 ml Ha〇。藉加入25滴 濃ΝΗ40Η而溶解。加入胼一水合物（0.163 g，3.29 mmol， 0.95 eq〉，及反應混合物加熱至回流，經歴約2小時。反 應混合物冷卻至室溫，加入5 ial水，及混合物於室溫攪拌 約60小時。所得懸浮液經過濾，以水洗滌及風乾，獲得 0·87 g乳黃色固體。氧化矽凝膠層析，使用5¾ CH30H-CHaCla 溶離，接著由異丙醇-己烷再結晶獲得0.50 g，49¾灰白色 結晶。Μ.Ρ···188-1891C.元素分析計算值(：18118。^03:計 算值：C, 69.21; Η, 6—45; Ν, 8.95。實测值：C, 68.92; Η, 6.42; Ν, 8.88。 奮例4 1-「3-（瑗戍氩）-4-申氲-荣甚1-1Η-眯_駢U.S-dnH:啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.05 g 1-(3-羥-4-甲氧苯基〉-1H-眯唑駢[4,5-c]吡啶 ，2.5 g環戊基溴及665 mg NaH於20 ml DMF之溶液於室溫 攪拌隔夜。反應倒入水中，及Μ乙酸乙酯抽取，脫水獲得 1·4 g粗產物。由CHaCU再結晶獲得574 mg產物。Μ.Ρ.: 66-68C 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -Ο A 24 五' 發明説明（ A7 B7 奮例5 四氣-5-[3-(4-茱基丁氩）-4-甲氩荣某卜2(1H)-睞眭酮 二異丙基偶気二羧酸酯（1.1 ml，5.70 mmol，1.2 eq) 加至（1 · 06 g，4· 75 nuaol，1.0 eq)四氫-5 -（3-羥-4-甲氧 苯基）-2 (1H)-喃瞭銅，（1 · 37 g，5 · 23 mmol，1 · 1 eq)三 苯膦，及（714 mg，4.75 minol，1.0 eq) 4-苯基-1-丁醇 於20 ml無水四氫呋喃之混合物。加熱至回流經歴約18小 寺後，反應混合物冷卻至室溫，Μ 350 ml乙酸乙酯稀釋， MIN NaOH洗兩次，Μ水洗一次，以鹽水洗一次，以NaaS〇4 脫水，及濃縮獲得橙色固體。氧化矽凝膠層析MU CH3〇H - CH2Cla溶離，獲得527 mg白色固體，由乙酸乙酯再結晶 ，獲得 480 mg，29% 白色針晶。M.P. ·· 142-1431：。元素 分析計算值 C2iH26Na〇3:計算值：C, 71.17; H, 7.40; N, 7.90。實测值：C, 71·12; H, 7.32; N, 7.75。 奮例6-10 .. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2(1H)-嘧啶，四氫-5-(3-羥-4-甲氧苯基）與通式R-〇H 之適當醇，以類似實例5之方式反應獲得下列化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 492862 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
nil Ik I - i— - I -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 492862 A7 B7 五、發明説明（
宭例1 1 -U 適當溴兒茶酚與適當式X-Ar-CO-OR4鹵芳族酯反應， 接著Μ類似下述程序水解獲得所需產物。於1·〇當量適當 溴兒茶酚於30 ml無水THF之溶液内，於約-78t：加入1.1 eq 2.5M n-BuLi。於約-781C攪拌約15分鐘後，加入1.2 eq 1.0M ZnCla於醚，及任混合物於約35分鐘時間溫熱至 室溫。肆（三苯膦）耙（〇) (0.05 eq)及1.0 eq式Χ-Ar-CO - 0R4鹵芳族酯加至反應，及混合物於室溫攪拌約2.5小時。 反應混合物經真空濃縮，使用CHC13共同汽提，及於氧化 矽凝膠柱式層析，使用乙酸乙酯-己烷（0-10¾)溶離。酯之 水解係如下完成。1.0 eq酯於8 ml甲醇及2.0 eq IN NaOH 之混合物加熱至回流經歴約1.5小時。反應混合物冷卻至 室溫，真空濃縮，倒入100 ml H2〇，鹼化至pH 12，及Μ 乙酸乙酯洗一次。水層酸化至pH 4,及Μ乙酸乙酯抽取三 次。合併乙酸乙酯抽取激，Μ水洗一次，Μ鹽水洗一次， MNaaSCU脫水，及濃縮獲得下列通式化合物： I--P--t------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
0CH
X0〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 27 492862 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ω ro —A. 實例 编號 V 33 1 ί-Γ τ / \ / ( u C02H Γ0 >-f 工 Γ0 工 ArC02H 234-6° 230-32° 221-3° Μ·Ρ· °C 74.53 73.05 70.78 〇 6.55 6.47 6.24 I 計算值％ 1 2 4.13 z 74.49 73.16 70.60 o 6.24 6.51 6.08 I 實測值％ j 2 4.02 z 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 28 492862 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 食例 編號 :Ϊ7 3 ArC02H 242-4° Μ·Ρ· °C 77.30 X Ο 計算值％ % 6.23 X j z 77.28 ο 實測值％ 6.25 I 1 . r z —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -#』· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 492862 A7 B7_ 五、發明説明（） 管例15 2-「（4-甲氬-4，-硝甚『1.1’-脎茱-3-某）氩1等瑗[2.2. 1 .1审烷 於（2 g，6.73 mmol，1.0 eq)(±)_l_ 甲氧-2-外-原冰 片基氧-4-溴苯於50 ml無水THF之攪妥溶液内於約-78¾加 入 2.96 ml(7.40 mmol，0.1 eq) 2.5M n-BuLi。於約-78 t：經歴約 45分鐘後，加入（8.07 ml，8.07 mmol，1·2 eq) 1.0Μ ZnCU於酯，及反應混合物溫熱至室溫，經歴約30分 鐘。然後加入 Pd(PPh3)4 (389 mg，0·34 anno卜 0_05 eq) 及（1.67 g，6.73 mraol，1·0 eq) 1-硝基-4-碘苯，及反 應混合物於室溫攪拌約30分鐘。混合物經真空濃縮，及於 氧化矽凝膠層析，使用乙酸乙酯/己烷（0-8¾)溶離獲得1.32 g，58%黃色固體。M.P.: 134-1351C。 奮例16 Μ- (.V-等璟「2.2乂]療-2-某氬）-4’-甲氩-Μ . 1 ’ -脎茱1 -4-甚申烷磋醅胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於（525 mg，1·70 mmol，1·0 eq〉3’-（雙環[2.2.1] 庚-2-基氧〉- 4’*·甲氧[1,1’-聯苯]-4-胺基於10 ml無水 CHaCla之攪妥溶液內，於約Ot：加入0.28 ml三乙胺（2.03 mmol，1.2 eq)，接著加入 355 mg (2·03 mmol，1.2 eq〉 甲烷磺酸酐，混合物於約Ot：攪拌約10分鐘，然後於室溫 攪拌約1小時，此時又加入200 mg (1.1 onnol，0.7 eq)甲 烷磺酸酐。又於室溫攪拌30分鐘後，反應混合物經真空濃 縮，與CHC13共同汽提兩次，及於氧化矽凝膠上層析，使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492862 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 用乙酸乙酯-己烷（10-35%)溶離，獲得700 mg化合物。由 乙酸乙酯/己烷再結晶，獲得650 mg，98¾結晶。Μ·Ρ·: 151-153Ό。元素分析計算值C21HaeN04S:計算值：C, 65·08; H, 6.51; Ν, 3·61。實測值：C, 64.92; H, 6.21 Ν，3·53。 窨例ΐ 7 於3-(2-茚氧）-4-甲氧苯甲醛（3.0 g，11.2 mmol)於 丙酮（50 ml〉之以磁力攪妥的溶液内，加入7 ml 2.67M Cr2〇3於50% HaSCU之水溶液。充分放熱，而使丙酮略為回 流，但無需作外部冷卻。於周圍溫度攪拌隔夜，加入50 ml水，及任丙酮於蒸氣浴上蒸發。粗產物經過濾，及Μ 1N HC1洗滌，接著Κ水洗。由異丙醚再結晶，獲得1.9g 3-（ 2-茚氧）-4-甲氧苯甲酸，呈灰白色結晶。M.P.: 189-191 1C。 一 0.50g 3-(2-茚氧）_4_甲氧苯甲酸於10 ml亞磺醯氯之 溶液回流加熱約1小時。於減壓下去除揮發物，獲得3-(2-茚氧）-4-甲氧-苯甲醢氯，呈暗桃色固體，其未經純化， 即刻用於次一步驟。 於2,3-二胺基吡啶（1.8 mmol〉於無水吡啶（15 ml)之 K磁力攪妥的溶液内，於〇它逐滴加入3-(2-茚氧）-4-甲氧 苯甲醯氯於無水THF (10 ml)之溶液。約1小時後，混合物 溫熱至周溫，及約16小時後，於減壓下去除揮發物。殘餘 物懸浮於25 ml水，過濾，以水洗滌獲得0.59g白色固體， —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 'LT. 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 31 492862 A7 B7 五、發明説明（） Μ·Ρ. : 226-228T：(分解）。 如上醯胺懸浮於10 ml磷醯氯及回流加熱約1. 5小時， 此時反應混合物為均質。於減壓下去除揮發物，及殘餘物 懸浮於25 ml飽和碳酸氫鈉，過濾及風乾。柱式層析，接 著由乙醇再結晶，獲得180 mg灰白色結晶。M.P.: 206-2081C。元素分析計算值 CaaH13〇aN3: C, 73.93; H, 5.36; N，11.76。實測值：C, 73.01; Η, 5.06; N, 11.76。 啻例18-19 適當羧酸與通式NRtRa適當胺Μ類似下述程序反應獲 得所需化合物。適當羧酸（1.38 mmol)於無水二氯甲烷之 懸浮液Μ過量亞磺醯氯（6.93 mmol)和催化量之無水DMF( 3-5滴）處理。所得澄清溶液於気氣氛下加熱至回流歴約1 小時。真空去除二氯甲烷，所得固體殘餘物與額外15 ml 無水二氯甲烷共沸蒸餾。殘餘物溶解於15 ml無水二氯甲 烷，冷卻至約0C (冰浴及無水氨氣直接通入反應混合 物歴約5分鐘。接著任反應於約0C又攪拌1小時，隨後反 應混合物Μ 500 ml乙酸乙酯和300 ml水稀釋。有機層經分 離及K1N鹽酸（2X350 ml)，2N氫氧化鈉（2 X 350 ml)，水 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (IX 300 1〇1〉，鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發 獲得下列化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 ο Ο - 492862 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ω ω mm mm \\ 7 3 Ρ 工 工 3 工 工 33 涵 蹂 Η ^ V1 s5 Ο 1 S y 0 Ο j ai ο π>» 樾 Φ j σ> 00 I 1 1 a mmL ai ζ j ξ ο m Μ 3^ | cn CD t X j 8 ζ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
OCH、 ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 i_l ml ·
1T 33 492862 A 7 B7 五、發明説明（） 奮例20 順式瑗戊基氩）-4-甲氩荣某卜7.樣葚 菜某12-甲甚1-1H-眯_^Γ4·5-Η卅游 於（1.74 g，3.13 mmol，1.2 eq) [[3-(環戊基氧）-4-甲氧苯基]甲基]三苯辚溴化物於20 ml無水四氫呋喃之 攪妥的懸浮液内於約-50Ό加入（1.1 ml，2.78 mmol，1.1 eq) 2.5M正丁鋰。混合物Μ約1小時時間溫熱至約01C，冷 郤至約-78¾，及Μ約10分鐘時間逐滴加入（600 mg，2.53 mmol，1.0 eq) 4 -（2-甲基-1H-眯唑駢[4,5-c]吡啶-卜基） 苯甲醛於20 ml無水四氫呋喃之溶液。任反應混合物以約 18小時時間溫熱至室溫，然後Μ 10 ml飽和氯化銨溶液淬 熄。聚合物倒入200 ml水中及Μ乙酸乙酯抽取兩次。合併 乙酸乙酯抽取物，Μ水洗一次，Μ鹽水洗一次，Μ硫酸鎂 脫水及濃縮獲得2g油。急速層析以65¾丙酮-己烷溶離獲得 403 mg粗產物，由醚-己烷再結晶獲得305 mg 36%順式產 物。順式產物M.P. 123-1251C。順式產物元素分析： C27H27N30a:計算值：C, 76.21; H, 6.40; Ν, 9·87·實 測值：C, 76· 14; Η, 6.34; Ν, 9·71。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮例21-31 根據所述且為業界人士顯然自明之方法製備的其它實 例示於下表。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492862
A 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a m 鶉 〇 〇 Ο c? Ο <? Jl ί έ 〇 W 〇 □3 Ο □3 S > S 〇 P S S -< S 〇 P ο ρ S U3 〇 Ζ 工 ΓΟ 〇 Z 工 ΓΟ ο ο ο X φ ο ο ο X N g § -JL S 1 -sj «JL έ 1 'y o
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 35 492862 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例编號 〇 Ο Ο Ο c? έ J C.B. C.B. ! C.B. > C.B. C.B. 6 1 〇 b < C.B. Ο w -φ C.B. Ό3 K^rC00H Η 0 conh2 、cf3 rsi 185-187 118-119 129-131 79-81 M.P.(°C) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36 492862
A
7 B 明説 明發五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ω 〇 實例编號 Ο Ο Ο «工 3 J J3 C.B. C.B. C.B. > C.B. C.B. C.B. < tC.B. C.B. C.B. U3 -ΑΛΛιρ- 入 ¥ 1. X N k 153-154 131-133 221-223 M.P.(°C) 1. ------ n·- - - —4— 1 —----« ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 yj. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 492862 A7 B7 五、發明説明（） 餺備例1 K替頊「ml串-2-某氬）-4-甲氯茱甲菸 二異丙基偶氮二羧酸酯（7.8 ml，39.5 mmol，1.2 eq) 淨加至 25*0(5-00 g，32·9 mfflol，l_0eq) 經-4 -甲氧苯 甲醛，（9.48 g，36· 1 mmol，1· 1 eq)三苯膦，和（3.69 g ,32.9 mmol，1.0 eq)(±)内-原冰片於100 ml無水四氫呋 喃之溶液。回流6小時後反應混合物倒入1升水中及Μ乙酸 乙酯抽取兩次。乙酸乙酯層經合併及Μ水洗兩次，Μ 1Ν氫 氧化鈉洗一次，Μ水洗一次及Κ鹽水洗一次，然後溶液以 無水硫酸鈉脫水。過濾、濃縮及脫水獲得26.lg粗產物， 及氧化矽凝膠柱層析，以20%乙酸乙酯-己烷溶離獲得5.68g ，7〇%產率黃色油。1以^〇-1〉：1680,1580.1^1?(〔0(：13): 59.82 (s, 1H), 54.27 (d，1H).高解析質譜（HRMS)·· 246.1300。 製備例2-3 〆 適當香草素與式Ri〇H所需醇Μ類似製備例1之程序反 應，獲得下列化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 38 492862 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ω l>0 製備伊] 编號 〇 〇 c? 3 〇 II -c-ch3 -CHO JJ sm = endo prod = exo 3 S' M.P. °C 260.3 220.3 M.W. 260 220 , 質譜 (M+) 73.82 1 J 1 1 〇 計貧值（%〉 7.74 J I 73.19 j o 實測值（％) 8.03 1 X RHORroo (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39 492862 A7 B7 五、發明説明（ 敏備例4 ft (2-甲氩-5-淳荣某）硪酴酯 (8.26 ml，160 mmol，2.2 eq)溴溶解於 10 ml 氯仿， 然後Μ 10分鐘時間於室溫逐滴加入（20·0 g，72· 9 mmol， 1.0 eq)貳（2-甲氧苯基）碳酸酯於60 ml氯仿。於室溫攪 拌60分鐘，然後過濾反應混合物，沈澱以氯仿洗三次及以 己烷洗一次。沈澱由氯仿再結晶獲得20.7g 66¾產率貳（2-甲氧-5-溴苯基）磺酸酯呈白色稜晶。 毅備例5 5-溴癒瘡木齡 (20.7 g，47.9 mmol，l.Oeq)貳（2-甲氧-5-溴苯基） 磺酸酯於 250 ml 甲醇及 60 ffil(120 fliiDol，2.5 eq〉2N NaOH 之懸浮液回流2小時。反應混合物冷卻至室溫，濃縮至約 100 ml體積，及倒入一升水中。Μ 1N鹽酸調整pH至2。酸 性混合物移至分液漏斗及Μ醚抽取三次。合併醚抽取物， 以水洗一次，以鹽水洗一次，然後Κ無水硫酸鈉脫水。過 濾，濃縮及脫水獲得19.0g白色固體，由石油醚再結晶獲 得17.63g 9Π產率白色稜晶。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例ft 2-(5-漳-2-甲氩荣氬）雩璟Γ2.2」1康院 淨二乙基偶氮二羧酸酯（1.4 ml，8.87 ιβιποΙ，1.2 eq) 加至（1.50 g，7.39 mmol，1.0 eq) 5-溴癒瘡木紛，（2.13g， 8· 13 mmol , 1· 1 eq)三苯膦和（0.829 g，7·39 mmol，1·0 eq) S(-〉内-原冰片於25 ml無水四氫呋喃之25Ό溶液。於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 A7 B7 五、 發明説明（ 室溫於気下攪拌18小時後，反應混合物M 350 ml醚稀釋’ 以1N氫氧化鈉洗兩次，以水洗一次，以鹽水洗一次，然後 K無水硫酸鈉脫水。過濾，濃縮及脫水獲得黃色油，其以 約250 ml 1:1醚-己烷硏製去除三苯膦氧化物。濾液經真 空濃縮，及於矽膠柱層析，M 10¾乙酸乙酯-己烷溶離獲得 1.75g 80¾產率澄清無色油。元素分析Cl4H17〇8Br:計算 值：C, 56.57; Η, 5.77X。實測值：C, 56·68; H, 5.73% 餺備例17-13 5-溴癒瘡木酚與式Ra-0H所霈醇以類似製備例11之程 序反應，獲得下列化合物： 1·1·ϋ —Bi—^ I mu tfwrn «ϋιϋ βϋ·— mi. ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
經濟、那中夬標隼局員工消費合作社印製 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492862 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
00 mm λ (D (D 1¾ 涟 涟 s y 〇 o ω CO CO ro (D ώ s g 00 sW 1 ! ·， o a»,» 樾 t 1 I « 1 1 o » 蕹 m 1 t « 1 X
OCHd (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 42 492862
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7 B 明説 明發五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ίο «JL o CO mm M if liK ω I? Ϊ孑、 II 7 ? ω > 3 卜 1111( m 3 EB- s y 〇 o *Jk ω CO ro CO ω CD io CO ίο s ro —A. «Jk ω CD K> ω CO •ΓΌ 58 0D 2® i M σι CO σ> σ> —JL CD CD OJ 〆 00 CO P Cl O 樾 0 CJl bi OD O) s 0> •s cn X Ol ω s σ> 00 s o W m tnsf Ol •⑦ N) cn b) σ> ·〇> •pJL o Ol X —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ——訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 43 492862 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製
•sm =雔练豸龙 prod = _豸 ω 製備例 编號 Τ 3D s· M.P, °C 335.26 M.W. • (M+) 質譜 1 Ο 計算值 2 X • ο 實測值u) I j I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 44 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492862 A7 B7____ 五、發明説明（） #備例14 3-環戊基-4-甲氲荣田酴 (5.0 g，27 mmol，1.0 eq)香草酸甲酯，（2.5 ml， 27 mmol，1.0 eq)環戊醇，和（7.4 g，28 fflinol，1.05 eq) 苯勝於40 ml無水四氫呋喃之攪妥的溶液内加入（4·7 ml， 29.7 mmol，1.1 eq)二乙基偶気二羧酸酯。反應混合物於 室溫攪伴18小時，真空濃縮及於矽膠柱急速層析，M20% 乙酸乙酯/己烷溶離獲得7.0g，大於100%油，甲基-3-甲氧 -4-環戊氧苯甲酸酯。 (7.0 g，27 mmol，1.0 eq)甲基-3-甲氧 _4-環戊氧苯 甲酸酯，8 ml (42 mmo卜 1.5 eq) 5N NaOH和 40 ml MeOH 之混合物回流3小時。混合物濃縮至約20 ml，倒入400 ml Ha〇 (pH 10)及MK洗兩次。水層酸化至PH 1及MK抽取 兩次。合併醚抽取物，以水洗一次，Μ鹽水洗一次，Μ硫 酸鎂脫水然後濃縮獲得石g白色固體。由醚己烷再結晶獲得 5.60g 88X白色結晶。元素分析C13H16〇4:計算值：C, 66.09; H, 6.83。實测值：C，66.20; H, 6.64。 剪備例1 4 2-丁基-3-U-镡荣甚）芏駢脒_ (8.0 g，51 mmol，1.0 eq) 1-氯-2-硝基苯和（5.54 g，51 mmol，1.0 eq) 4-胺基紛於40 ml無水二甲亞®之 混合物加熱至回流歴18小時。反應混合物經冷郤，倒入 400 ml 0·1Ν HC1和400 ml乙酸乙酯，攪拌及經乙酿塑料 過濾。分離濾液層，水層以乙酸乙酯抽。乙酸乙酯抽取物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ -45 - ml- nn tmmMtLW - mi fcn 1^1 m>— 1-1 ϋ_1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Γ. 492862 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經合併，Μ水洗兩次，以鹽水洗一次，Μ硫酸鎂脫水及濃 縮獲得8g暗色油。矽膠層析，Μ20Χ乙酸乙酯/己烷溶離獲 得1.63g 14¾紅色固體。 (1.6 g，6.89 flimol，1·0 eq) 4-N-(2-硝基苯基）胺 基酚和800 mg 10¾鈀/磺於100 ml乙酸乙酯之混合物置於 巴爾氫化装置並於50 psi氫壓下振搖3小時。混合物經乙 醢塑料過濾，真空濃縮，矽膠柱式層析，M 50¾乙酸乙酯 /己烷溶離獲得1.3g 94S：橙黃色固體。 (6 0 0 in g，3 · 0 0 m ffl ο 1，1 · 0 e q) 4 - N - (2 -胺基苯基〉胺 基酚和10 ml戊酐之混合物加熱至回流歴18小時。混合物 攝入50 ml甲醇，M2N氫氧化納鹼化至pH 10，於室溫攪拌 1小時。然後反應混合物經中和及以乙酸乙酯抽取兩次。 合併乙酸乙酯抽取物，以水洗兩次，Μ鹽水洗一次，Μ硫 酸鎂脫水及濃縮獲得lg油。矽膠層析，M2. 5?:甲醇-二氯 甲烷溶離獲得 124 mg，467〇，固髏。Μ·Ρ· ·· 192-194TC。 靱備例1 5 (5-淳-2-甲氬）茱氩1丁酴乙酯 15.0g (0.0740 mol) 2-甲氧-4-溴酚，17.4g (0.0890 mol) 4-溴丁酸乙酯，20.5g (0.148 mol〉KaC〇3，和 200 ml DMF之混合物於約8〇υ持繙攪拌約16小時。合併醚抽取 物Μ鹽水洗滌（IX 300 ml)，脫水（MgS〇4)，及蒸發獲得 26.0g橙色油。急速層析純化，以乙酸乙酯-己烷（1·· 4)溶 離劑獲得19.7g(84%〉檫題化合物呈澄清油（Rf 0.5 EtOAc-己烷，3:7). 4-NMR(CDCU)5 1.25 (3H, t，J = 7〉，2.09 1.1..------41. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂 .1__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 46 492862 A7 B7 五、發明説明（ -2.18 (2H, m)， 2·51 (2H, t, J=7), 3·82 (3H， s), 4.03 (2Η, t, J=7), 4.13 (2H, q, J=7), 6.72 (1H, d: J=8), 6.97-7.08 (2H, m) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 47 _ _
Claims (1)
- 492862 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第84108419號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：86年3月 1. 一種供用於抑制一哺乳動物體内之TNF (腫瘤壞死因子 )生成的藥學組成物，其包括有一藥學上可接受性之 稀釋劑或載劑以及一腫瘤壞死因子抑制量之一種化合 物，該化合物係選自由具有下列通式(:I)之化合物以 及該化合物之外消旋-非對映異構物混合物與光學異 構物以及其等藥學上可接受之鹽類所搆成之群：(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 （I) R1係選自甲基，乙基，二氟甲基及三氟甲基； R 2傺選自（C i -C e)烷基，烷氧基部分含3至7個磺原子 及烷基部分含2至4個磺原子之烷氯烷基，烷基部分含 2至6個碳原子之苯氧烷基，（C3-C7)璟烷基，（C6-C3) 多環烷基，烷基部分含1至8値磺原子之苯基烷基，烷 基部分含2至6値碳原子及胺基可選擇性以（C t -C 4)烷 基及二氫茚基取代的苯基胺基烷基， 此處烷基，苯氧烷基，環烷基，多環烷基，苯基 烷基及二氫茚基之烷基部分可選擇性以一或多個 氟原子，-0H或（Ci-CO烷氧基取代， · 及苯基烷基，苯氧烷基及二氫茚基之芳基部分可 選擇性以（h-CO烷基，（C^C4)烷氧基或痛原子 取代； iV及B分別選自共價鍵，選擇性取代之（C ^ -C 5)伸烷基 ，選擇性取代之（C 2 -C 5)烯基及選擇性取代之伸苯基， > 48 - 、1T i0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 此處選擇性取代之伸烷基可經一取代及各®取代 基係選自氧基，（“-CO烷氧基，COaRs及羥基， 選擇性取代烯基可M(C〃C4)烷氧基或COaRs單一 取代，及 選擇性取代伸苯基可烷氧基，c〇2rs或 羥基單一取代， 其中Rs為氫或（C1-C4)院基； Y係選自共價鍵，0，心6及5其中Rs定義如上； Z係選自 )3 N <R3)a Λ1/ 、Q (R、5· --------ιιρι-裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中夬標隼局負工消費合作社印製and Η<R3)k 此處V，Q2，Q3及Q4分別為N，CH或當鍵結至B時為C ，但Q1 , Q2，Q3及Q4中之至少二者非為 X係選自NR‘及s ; e為1至3之整數； 太纸法尺度逍用中國國家標準（CNS M4洗洛Ui〇x W7公董） 49 叩2862 A7 B7 五、發明説明（） g為1至3之整數； j為1至5之整數； 各値R3分別選自氫，鹵原子，CF3，（C^Cs)烷基， CH(R7)C02R4，（CrCs)烷氧基，COaR4 , C0NR4R» , CQNHOH，CH2NR‘R5，NR4Ra，硝基，羥基，CM , S〇3H ，苯基部分含1至4値碳原子之苯基烷基，SCUNR4R，， N(S〇aRa)a及 NHS〇aRe， 此處R4於各次出現時分別選自氫，（G-Cs)烷基， M (Ct-Cd烷基或鹵原子選擇性取代之苯基， CH(R7〉COaRs，（C3-C7)環烷基，烷基部分含1至4 個磺原子之苯基烷基，及二烷胺基部分共含5値 碳原子及烷基部分含2至5個磺原子之二烷胺基烷 基，此處Rs定義如上， Ra於各次出現時分別選自氫，（C^Cs〉烷基，（C3-C7)環烷基，&基部分含1至4値碩原子之苯基烷基 ，苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基及暍唑基， 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印5L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或114及115與其連接之気共同生成選擇性取代之飽 和或未飽和5-或6-員環，含兩個雜原子之飽和或 未飽和6-員雜環条環，或以氟選擇性取代之喹啉 環， 選擇性取代之飽和或未飽和5-或6-員環可經 一 -或二-取代，且各値取代基分別選自含1 至4値磺原子之烷基，C〇aR7其中R7定義如下 ，（:0NH2，C0N(CH3)3，氧基，羥基，1^2及 本紙法尺度通用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公慶） 产 -dO - 492862 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N(CH3)2，而含兩個雜原子之飽和或未飽和6-員雜環係含含有第二雜原子係選自0, S，NH ，NCH3 , NC0CH3及 NCHaPh ; R7於各自出現時分別選自氫及（G-CO烷基； 及R3係選自（Ci-Cs)烷基，（C3-C7)環烷基，苯基 及烷基部分含1至4値磺原子之苯基烷基； 但規定： 當為甲基或乙基；R2為（C7-C3)多環烷基或二氫茚 基；A，B及Y為共價鍵；X為N;及R3為氫時； Z非為 (请先閲讀背面之注意事項存填寫本育) •装·或訂 經濟部中夬標隼局員工消費合作、社印裂當式I化合物爲 co2h 其中X為CH或N，及R2定義如上式I時，CCUH僅可位在 相對至兒茶酚部分之鍵的對位； 當式I化合物為 本纸呆尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29了公釐） -51 - 492862 A8 B8 C8 D8申請專利範圍 MeO 其中X為CH或N，及R2及R5定義如式I時，醯胺僅可位 在對位或間位；及式I化合物不可為反式-1-[4-[2-[ 3 -(環戊氧）-4-甲氧-苯基]-乙烯基苯基]-2-甲基-1H-眯唑駢[4,5-c]-0[t啶。 2 ·如申請專利範圍第χ項之藥學組成物，其中R ^為甲基或 一·氧甲基；及R 2為（C 3 - C 7 )環院基，（C S - C 3 )多環院 基，苯基院基，苯氧院基或二氫訪基， 此處烷基，苯氧烷基，環烷基，多環烷基，苯基 烷基及二氫茚基之烷基部分可選擇性以一或多個 氣原子，-0 Η或（C 1 - 4)院氯基取代， 及苯基烷基，苯氧烷基及二氫茚基之芳基部分可 選擇性以（G-C4)烷基，（Ci-CO烷氧基或鹵原子 取代。 3 .如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中A及B分 別選自共價鍵，（Ci-C5)伸烷基，（C2-C5)烯基及伸苯 基；Y為共價鍵或0。 4 ·如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中A為共價 鍵，亞甲基或順式乙烯基；B為共價鍵或伸苯基及z偽 選自 52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492862 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍Q2R3及 I I 0 其中j為1或2; Q4為CH或N及Q2為CH或N。 5 .如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中R 1為甲基 ;R2為環戊基，原冰片基，二氫茆基，1-苯基丁-3-基，1-苯氧乙-2-基，卜苯基己-5-基或1-苯基芴-4-基；R3為（Ci-C4)烷基，C〇2H，CONH2，硝基，NOS〇2M e y C F 3或氫基；及e為1。 6.如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中zm選自 R、 其中R3為Η，⑶“或 CONH2 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) ¢. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製•R 其中R3為（Ci -Cs)烷基3( 其中R3為Η，COd或CONH2，及 (R3), 其中R3為（Ks)烷基，Η，C〇2H ，（:0ΝΗ2，CF3，_2或 NHS〇2Me -53 田中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492862 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7，一種供用於治療或緩解發炎病情或疾病、敗血病、敗 血病性休克、肺結核、多發性硬塊及其它自體免疫病 、移植片相對於寄主病或與愛滋病或癌症相關惡病質 之藥學組成物，其包括有一藥學上可接受性之稀釋劑 或載劑以及一有效量之一種化合物，該化合物傜選自 由具有下列通式（I)之化合物以及該化合物之外消旋-非對映異構物混合物與光學異構物以及其等藥學上可 接受之鹽類所搆成之群： (I) 其中 R 1偽選自甲基，乙基，二氟甲基及三氟甲基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2偽選自（Ct-Cs)烷基，烷氧基部分含3至7痼5¾原子 及烷基部分含2至4個磺原子之烷氧烷基，烷基部分含 2至6個碳原子之苯笔烷基，（:C3-C7)環烷基，（:Cs-C9) 多環烷基，烷基部分含1至8個磺原子之苯基烷基，烷 基部分含2至6個碳原子及胺基可選擇性以（C t -C 4)烷 基及二氫茆基取代的苯基胺基烷基， 此處烷基，苯氧烷基，環烷基，多環烷基，苯基 烷基及二氫茚基之烷基部分可選擇性以一或多値 氣原子，-0H或（Ct-Ci)烷氧基取代， 及苯基烷基，苯氧烷基及二氫茚基之芳基部分可 選擇性以（Ci-C0烷基，（Ci-Cd烷氧基或鹵原子 取代； ' -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492862 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 A及B分別選自共價鍵，選擇性取代之（Ci_Ca)伸烷基 ，選擇性取代之（Ca-Ce)i$基及選擇性取代之伸苯基， 此處選擇性取代之伸烷基可經一取代及各値取代 基係選自氧基，（Ci-C^)烷氧基，c〇aRs及羥基， 選擇性取代烯基可以（(^<4)烷氧基或c〇2rs單一 取代，及 選擇性取代伸苯基可K(Ci-C4)烷氧基，COaRs或 羥基單一取代， ^ 其中Rs為氫或（Ci-CO烷基； Y係選自共價鍵，〇, ^116及5其中W定義如上； Z係選自 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作、社印製此處, Q2 , Q3及Q4分別為N，CH或當鍵結至B時爲C ，但Qi , Q2 , Q3及Q4中之至少二者非爲N ; 訂 -5 5 一 本纸決尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4洗洛（210XZ97公釐） 492862 經潦部中夬標隼局員工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 X係選自NR4及S ; e為1至3之整數； g爲1至3之整數； j爲1至5之整數； 各値R3分別選自氫，鹵原子，，（C^Cs)烷基， CH(R7)COaR4，（Ct-Cs)烷氧基，CCUR4，C0NR4Ra， CONHOH，CH2NR4R5，NR4Ra，硝基，羥基，CN , S〇3H ，苯基部分含1至4値碳原子之苯基烷基，S02NR4Ra , N (S02Ra) 2及 NHSCUR8， 此處i4於各次出現時分別選自氫，（Ci-Cs)烷基， M (G-Cd烷基或鹵原子選擇性取代之苯基， CH(R7)COaRs，（C3-C7)環烷基，烷基部分含1至4 値磺原子之苯基烷基，及二烷胺基部分共含5値 碳原子及烷基部分含2至5個磺原子之二烷胺基烷 基，此處Rs定屬如上， R3於各次出現時分別選自氫，（Ct-Cs)烷基，（C3-C7)環烷基，垸基部分含1至4®碩原子之苯基烷基 ，苯基，吡啶基，嘧啶基，_唑基及垮唑基， 或R4&Re與其連接之気共同生成選擇性取代之鉋 和或未飽和5-或6-員環，含兩値雜原子之鉋和或 未鉋和6-員雜環条環，或以氟選擇性取代之喹啉 環， 選擇性取代之鉋和或未鉋和5-或6-員環可經 卜或二-取代，且各値取代基分別選自含1至 本纸法尺度逍用中國11家檩準（（：>^)人4見备（21〇)<297公釐） --------裝-- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 56 、申請專利範圍 ABCD 4値碳原子之烷基，CCUR7其中IT定義如下， CONH2，CON(CH3)2，氧基，羥基，NfU及 N(CH3)2，而含兩個雜原子之飽和或未飽和6-員雜環係含含有第二雜原子係選自0, S，NH ，NCH3 > NCOCHaS： NCHaPh ; R7於各自出現時分別選自氫及（G-Cd烷基； 及ϋ8係選自（Ci-Cs)烷基，（C3-C7)環烷基，苯基 及烷基部分含1至4値碳原子之苯基烷基； 但規定： 當R1為甲基或乙基；R2為（C7-C3)多環烷基或二氫茚 基；A，B及Y爲共價鍵；X爲N ·,及R3為氫時； Z非為當式I化合物為 經濟部中夬標隼局負工消費合作社印装 MeO其中X為CH或N，及P定義如上式I時，可位在 相對至兒茶酚部分之鍵的對位·， 當式I化合物為 本纸法尺度適用中國国家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 57 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)492862 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 MeO其中X為CH或N，及R2及R5定義如式I時，醯胺僅可位 在對位或間位；及式I化合物不可為反式-1-[4-[2-[ 3 -(環戊氧）-4-甲氧-苯基]-乙燔基苯基]-2-甲基-1H-咪唑駢[4,5-c]-吡啶。 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該發炎疾 病或病情為類風溼性關節炎，骨關節炎，氣喘，支氣 管炎，慢性阻塞性呼吸道疾病，乾癖，過敏性鼻炎， 皮膚炎及發炎性腸病Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 -58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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