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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Benzimidazolen,
3H-Tautomeren, optisch aktiven Enantiomeren oder deren pharmazeutisch
akzeptable Säureadditions-Salze
zur Behandlung von Rheumatismus, Hepatitis oder Pankreatitis.
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Das
Europäischen
Patent Nr. 0,008,391 offenbart insbesondere 5-(5-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazole,
dargestellt durch die in Position 2 substituierte, folgende Formel
I, 3H Tautomere, optisch aktive Enantiomere und deren pharmazeutisch
akzeptable Säureadditions-Salze:
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In
Formel I stellt R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Hydroxyphenylgruppe oder eine Methoxyphenylgruppe dar. Diese
Verbindungen haben wertvolle pharmazeutisch charakteristische Eigenschaften
und zeigen insbesondere nicht nur eine Antivirus-Aktivität, eine
Interferon produzierende Aktivität
und eine Geschwür
inhibierende Aktivität,
sondern auch eine auf das kardiovaskuläre System gerichtete Aktivität oder eine
Aktivität
als Herzmittel, eine blutrucksenkende Aktivität und/oder eine gerinnungshemmende
Aktivität.
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Laut
Definition bedeutet der Begriff „auf das kardiovaskuläre System
gerichtete Aktivität" die Aktivität, die das
Herz und die Blutgefäße beeinflußt. Im Falle
dieses Europäischen
Patentes wird diese Aktivität
sowohl als eine Aktivität
im Sinne von gerinnungshemmender Aktivität und Aktivität als Herzmittel
als auch als der Einfluß auf
den Blutdruck beeinflußt,
verstanden.
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Im
Lichte dieser pharmacologischen Eigenschaften eignen sich die in
diesem Europäischen
Patent offenbarten Verbindungen, 3H Tautomere, optisch aktive Enantiomere
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren
für die
Behandlung chronischer Herzinsuffizienz oder Angina und/oder Prophylaxe
von arterieller Thromboembolie und arterieller gefäßverstopfender
Krankheiten als auch für
die Behandlung von Geschwüren
und die Bekämpfung
von Viren und viralen Krankheiten.
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Insbesondere
wurden diese Verbindungen als therapeutische Mittel für die Behandlung
von Herzversagen verwendet, da sie eine Aktivität als Herzmittel aufweisen.
Diese Verbindungen wurden gleichfalls für die Behandlung von arterieller
Thromboembolie und gefäßverstopfender
Krankheiten verwendet, da sie eine gerinnungshemmende Aktivität, insbesondere
eine Aktivität
gegen Thrombozyten, aufweisen.
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Ferner
offenbart das Europäische
Patent Nr. 0,330,052 vornehmlich ein therapeutisches Mittel, enthaltend
das vorangehende Benzimidazol, das durch die allgemeine Formel I
dargestellt ist und das eine anti-ischämische Aktivität gegen
das Herz aufweist. Des Weiteren offenbart das Europäische Patent
Nr. 0,387,762 die simultane Verwendung des Benzimidazols und eines β-Blockers,
was nicht nur die positiven und negativen inotropen Effekte der
Herzmuskeln ausgleicht (aufhebt) sondern auch die Herzfunktion unter
somatischen Stressbedingungen verbessern kann.
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US-A-5294626
bezieht sich auf Arylsulfonamide, die Thromboxan Antagonisten und
Thromboxan Synthese Inhibitoren sind und ebenso einen Effekt auf
die PGE2 Produktion haben.
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US-A-5286736
bezieht sich auf neue Pyridyl Derivate, die Thromboxan Antagonisten
und Thromboxan Synthese-Inhibitoren sind und ebenso einen Effekt
auf die PGE2 Produktion haben.
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US-A-5401738
bezieht sich auf Benzimidazolverbindungen zur Behandlung von Hypertonie,
Aldosteronismus, Herzinsuffizienz und erhöhtem Augeninnendruck als auch
von Störungen
des zentralen Nervensystems.
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Matsumori
et al. 1996 Journal of Molecular Cell Cardiology 28, 2491–2499 bezieht
sich auf die differentielle Modulation der Zytokinproduktion durch
Arzneimittel und die Bedeutung für
die Therapie bei Herzversagen.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird die Verwendung eines enzimidazols, dargestellt durch
die folgende allgemeine Formel (I), eines 3H-Tautomers, eines optisch
aktiven Enatiomers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions-Salzes
davon bereitgestellt:
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In
der Formel (I) stellt R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Hydroxyphenylgruppe oder eine Methoxyphenylgruppe dar und wird
zur Behandlung von Rheumatismus, Hepatitis oder Pankreatitis verwendet.
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Bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung
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Überraschenderweise
zeigt das Benzimidazol, dargestellt durch die allgemeine Formel
(I), einen immunmodulierenden Effekt durch die Reduktion eines beträchtlich
hohen CRP-Wertes,
dessen Normalwert nicht höher
als 0.3mg/dl im gesunden Erwachsenen ist (siehe, Robey Frank A,
et al.: J. Biol. Chem. 262:7053–7057(1987);
und Kottgen Eckart et al.: J. Immunol. 149:445–453(1992)). Demgemäß wurde
gefunden, dass die Verbindung geeignet ist für die Verwendung in der Behandlung
von Zytokin abhängigen
Krankheiten, wie Rheumatismus, Entzündungen, Allergien, Arteriosklerose,
Kollagen bezogene Krankheiten, Hepatitis, Pankreatitis, Darmentzündung, Glomerulonephritis,
Toxik Schock Syndrom, Diffuses Intra-Intestinales Coagulation Syndrom,
Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, Tumore und Immunmangelkrankheiten.
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Es
ist bekannt, dass pharmazeutische Mittel, die einen immunmodulierenden
Effekt zeigen, im Allgemeinen wirksam in der Behandlung dieser Zytokin
abhängigen
Krankheiten sein können.
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In
dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck „CRP" C reaktive Proteine oder Proteine,
die mit den auf den bakteriellen Zellkörpern von Diplococcus pneumoniae
vorhandenen Polysachariden reagieren. Dieser kann im Plasma, das
von normalen Personen stammt, nicht detektiert werden und erscheint
sofort im Blutfluss, wenn eine Entzündung oder eine Auflösung von
Gewebe stattfindet. Bei einer Reihe von Infektionskrankheiten taucht
innerhalb weniger Stunden nach Infektion eine hohe Menge von CRP
im Blutfluss auf, die mit fortschreitender Genesung der Patienten
von der Infektionskrankheit reduziert wird und verschwindet. Darüber hinaus ist
in den Fällen
von degenerativen Krankheiten des Gewebes, wie rheumatisches Fieber,
chronischer Gelenkrheumatismus, Herzinfarkt und bösartige
Tumore, die Positivrate hoch. Die Bestimmung dieses CRP-Wertes würde die
Einschätzung
und Bewertung jeglicher Veränderung
in den Symptomen sowie deren Stärke
erlauben.
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Bevorzugte
Benzimidazole, dargestellt durch die Formel (I), sind beispielsweise
diejenigen, dargestellt durch die Formel (I), worin R eine Methyl-,
eine 2-Pentyl-, eine 4-Methoxyphenyt- oder 4-Hydroxyphenylgruppe, insbesondere
diejenigen dargestellt durch die Formel (I), worin R eine 4-Methoxyphenyl-
oder 4-Hydroxyphenylgruppe, insbesondere eine 4-Methoxyphenylgruppe ist. Bevorzugte
Beispiele davon schließen
auch 3H Tautomere, optisch aktive Enatiomere und pharmazeutisch
akzeptable Säureadditions-Salzes
davon mit ein.
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Die
akute Toxizität
der durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung, wobei
R eine 4-Methoxyphenyl- oder eine 4-Hydroxyphenylgruppe ist, ist
aus der Literatur oder ähnlichem
bekannt.
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Um
den gewünschten
Effekt der vorliegenden Erfindung zu erzielen, reicht die Dosis
der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), die
einer erwachsene Person verabreicht wird, von 0.1 bis 5.0 mg und
bevorzugt von 1.0 bis 2.5 mg, wenn sie einmal oder zweimal am Tag,
insbesondere zweimal am Tag, in einer Dosis von 1.25 mg verabreicht
wird. Jedoch sollte die Dosis, unter Berücksichtigung verschiedener
Faktoren, wie Symptome und Körpergewicht
der zu behandelnden Patienten, die Art der ausgewählten Verbindungen,
die verabreicht werden sollen und der gewählte Verabreichungsweg, durch
den Arzt bestimmt werden. Deshalb ist die vorliegende Erfindung
nicht auf den vorangehenden spezifischen Dosierungsbereich beschränkt.
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Um
die Verbindungen als pharmazeutische Mittel zu verwenden, wird die
vorangehende aktive Substanz mit mindestens einem Vertreter ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus inerten, konventionell verwendeten Trägern und/oder
Verdünnungsmitteln,
wie Maisstärke,
Laktose, Glukose, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat,
Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure,
Tartarsäure,
Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbitol, Wasser/Polyethylenglycol,
Propylenglycol, Cetyl Stearyl Spiritus, Carboxymethylcellulos oder
Fette wie hydriertes Öl
gemischt, um konventionelle galenische Präparate, wie Tabletten ohne
Beschichtung, beschichtete Tabletten, Kapseln, Puder, Suspensionen,
Tropfen, Ampullen, Syrup oder Zäpfchen
herzustellen. Die Zusammenstellung der vorliegenden Erfindung kann
auf verschiedenen Verabreichnungswegen verabreicht werden, wie auf
oralem oder rektalem Wege als auch lokalem oder parenteral Wege,
zum Beispiel Injektion oder Inhalation.
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Die
Wirkung dieser Zusammenstellungen wird anhand der folgenden Methoden
bestimmt.
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2-(4-Methoxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
(nachfolgend als „Pimobendan" bezeichnet) wurde
einem Patienten, der an einer Herzinsuffizienz litt, während sich
als Komplikation chronischer Gelenkrheumatismus einstellte, oral
verabreicht, und der CRP-Wert im Laufe der Zeit bestimmt.
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Der
CRP Wert wurde durch einen Latex Agglutinations Assay, beschrieben
in Senju Osamu et al.: J.Clin. Lab. Immunol. 19:99–103(1986),
und nach einer Methode, die identisch ist zu jener veröffentlicht
von Claus David r. et al.: J. Lab. Clin. Med. 87:120–128(1976)
bestimmt. Der CRP-Wert des Patienten vor der Verabreichung von Pimobendan
wurde mit 4.7 mg/dl gemessen. Mit der Verabreichung von Pimobendan
in einer Dosis von 1.25 mg wurde der CRP-Wert des Patienten reduziert
und deshalb wurde die Verbindung in einer Dosis von 1.25 mg zweimal
am Tag, am und nach dem nächsten
Tag verabreicht (dieser wurde als der Tag definiert, an welchem
mit der Verabreichung begonnen wurde).
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Eine
Herzsonographie wurde am Patienten durchgeführt und eine Verbesserung der
Herzfunktion dabei festgestellt. Daraufhin wurde die Verabreichung
von Pimobendan eingestellt. Danach wurde dem Patienten erneut Pimobendan
zweimal täglich
in einer Dosis von 1.25 mg verabreicht, um die Wirkung des Medikamentes
in der Reduzierung des CRP-Wertes
zu bestätigen.
Als Ergebnis wurde gefunden, dass der CRP-Wert erneut reduziert
wurde und die Entzündung,
ausgelöst
durch den chronischen Gelenkrheumatismus, zurückging.
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Die
folgende Tabelle 1 zeigt einen Teil der CRP Werte, die während der
vorangehenden Testperiode gemessen wurden:
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Anmerkung:
Die Zahlenwerte in Klammern stehen für die Tage, in denen gar kein
Pimobendan verabreicht wurde.
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Die
Ergebnisse aus Tabelle 1 zeigen deutlich, dass die verabreichte
Verbindung den CRP-Wert
auf einen klinisch zufriedenstellend Wert verringern kann.
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Diese
neue Erkenntnis macht deutlich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung,
insbesondere Pimobendan, für
die Verwendung in der Behandlung von Zytokin abhängigen Krankheiten geeignet
ist.
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Deshalb,
gemäß der vorliegenden
Erfindung, wird eine pharmazeutische Zusammenstellung bereitgestellt,
die einen immunmodulierenden Effekt durch die Reduktion eines abnormal
hohen CRP-Wertes zeigt.
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Die
vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die
folgenden Beispiele eingehender beschrieben, ist aber in keinster
Weise auf diese speziellen Beispiele beschränkt.
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Beispiel 1: Herstellung
von Tabletten enthaltend 0.5 mg 2-(4-methoxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
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Herstellung:
Die vorstehenden Substanzen (01) bis (03) wurden gemischt und nachfolgend
mit einer Ethanollösung
der Substanz (04) in Partikel umgewandelt, Trocknung und Klassifizierung
der erhaltenen Partikel, Mischen der Partikel mit den Komponeneten
(05) und (06) und Pressen der erhaltenen Mischung zu Tabletten.
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Beispiel 2: Herstellung
von Tabletten enthaltend 1.25 mg 2-(4-methoxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
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Herstellung:
Die vorstehenden Substanzen (01) bis (03) wurden gemischt und nachfolgend
mit einer Ethanollösung
der Substanz (04) in Partikel umgewandelt, Trocknung und Klassifizierung
der erhaltenen Partikel, Mischen der Partikel mit den Komponenten
(05) und (06) und Pressen der erhaltenen Mischung zu Tabletten.
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Beispiel 3: Herstellung
von Kapseln enthaltend 2.00 mg 2-(4-methoxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
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Herstellung:
Die vorstehenden Substanzen (01) bis (05) wurden gemischt und die
erhaltene Mischung in Kapseln der Größe 4 gefüllt.
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Beispiel 4: Herstellung
von Tabletten enthaltend 2.50 mg 2-(4-methoxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
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Herstellung:
Die vorstehenden Substanzen (01) bis (03) wurden gemischt und nachfolgend
mit einer Ethanollösung
der Substanz (04) in Partikel umgewandelt, Trocknung und Klassifizierung
der erhaltenen Partikel, Mischen der Partikel mit den Komponenten
(05) und (06) und Pressen der erhaltenen Mischung zu Tabletten,
jede mit einem Durchmesser von 7 mm.
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Beispiel 5: Herstellung
von beschichteten Tabletten mit Kerben für die Teilung in kleine Teile,
enthaltend 1.00 mg 2-(4-methoxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
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Herstellung:
Die vorstehenden Substanzen (01) bis (03) wurden gemischt und nachfolgend
mit einer Ethanollösung
der Substanz (04) in Partikel umgewandelt, Trocknung und Klassifizierung
der erhaltenen Partikel, Mischen der Partikel mit den Komponenten
(05) und (06) und Pressen der erhaltenen Mischung zu Kernen für beschichtete
Tabletten, jede mit einem Durchmesser von 7 mm. Dann werden die
erhaltenen Kerne mit einem Beschichtungsmittel, gemäß konventioneller
Methoden, beschichtet.
