DE60210581T2 - Substituierte carbostyrilderivate als 5-ht1a-subtyp agonisten - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Carbostyril-Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der an einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die mit dem 5-HT1A-Rezeptor-Subtypen in Verbindung steht, leidet.
  • Stand der Technik
  • Das US-Patent Nr. 5,006,528, das europäische Patent Nr. 367,141 und die japanische Offenlegungsschrift Kokai 7-304 740 (1995) enthalten dieselbe chemische Strukturformel wie die Carbostyril-Derivate in der vorliegenden Erfindung; und ihre pharmakologischen Eigenschaften sind günstige Arzneimittelbehandlungen bei Schizophrenie.
  • Carbostyril-Verbindungen, wie die, die in der japanischen Offenlegungsschrift Kokai 9-301 867 (1997) offenbart sind, sind für die Behandlung von Angstzuständen verwendbar.
  • Die Carbostyril-Derivate, die im europäischen Patent Nr. 226 441 offenbart sind, haben die Art der Carbostyril-Derivate in der vorliegenden Erfindung und sind für die Behandlung von Hypoxie nützlich.
  • Zusätzlich zu den obigen haben auch die Carbostyril-Derivate, die im US-Patent Nr. 4,734,416, im kanadischen Patent Nr. 1,117,110, im GB-Patent Nr. 2,017,701, in den deutschen Patenten 2,911,108, 1,912,105 und 2,953,723, den japanischen Offenlegungsschriften Nrn. 54-130,587 (1979), 55-127,371 (1980) und 62-149,664 (1987) offenbart sind, die Gattung der Carbostyril-Derivate der vorliegenden Erfindung und sie haben antihistaminische Aktivitiäten und Zentralnerven-kontrollierende Aktivitäten.
  • Es wird berichtet, daß Aripiprazol (7-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril, auch bekannt als OPC-14597, BMS-337,039 und OPS-31) mit hoher Affinität an Dopamin-D2-Rezeptoren und mit moderater Affinität an Dopamin D3- und 5-HT7-Rezeptoren bindet (Masashi Sasa et al., CNS Drug Reviews, Bd. 3, Nr. 1, S. 24-33).
  • Außerdem wird berichtet, daß Aripiprazol präsynaptische dopaminerge Autorezeptor-Agonistaktivität, postsynamptische D2-Rezeptor-Antagonistaktivität und D2-Rezeptor-Partialagonisaktivität besitzt (T. Kikuchi, K. Tottori, Y. Uwahodo, T. Hirose, T. Miwa, Y. Oshiro und S. Morita: J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 274, S. 329 (1995); T. Inoue, M. Domae, K. Yamada und T. Furukawa: J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 277, S. 137, (1996)).
  • Allerdings wurde nicht berichtet, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung Agonistenaktivität bei 5-HT1A-Rezeptorsubtyp haben.
  • Es wurde beschrieben, daß therapeutische Interventionen unter Verwendung von 5-HT1A-Rezeptorliganden nützliche Arzneimittelbehandlungen für Alkoholmißbrauch sein können (Mark Kleven et al., European Journal of Pharmacology, Bd. 281 (1995), S. 219-228).
  • Es wurde auch beschrieben, daß 5-HT1A-Agonisten-Arzneimittel für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, die mit neuronaler Degeneration verbunden sind, welche aus ischämischen Events bei Säugern resultiert, nützlich sein können (US-Patent Nr. 5,162,375).
  • Es wurde auch beschrieben, daß 5-HT1A-Rezeptor-Hypersensitivität die biologische Basis für die erhöhte Häufigkeit von Mirgräneattacken bei streßreichen und Angstzuständen sein könnte (Massimo Leone et al., Neuro Report, Bd. 9, S. 2605-2608 (1998)).
  • Kürzlich wurde berichtet, daß (-)-(R)-2-[4-[[(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidmonohydrochlorid (BAY-3702), ein 5-HT1A-Rezeptoragonist, neuroprotektive, axiolytische und Antidepressivum-artige Wirkungen in Tiermodellen hat (Jean De Vry et al., European Journal of Pharmacology, Bd. 357 (1998), S. 1-8).
  • Es wurde auch berichtet, daß 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten antiemetische Mittel mit breitem Spektrum zu sein scheinen (Mary C. Wolff et al., European Journal of Pharmacology, Bd. 340 (1997), S. 217-220; A.B. Alfieri et al., British Journal of Cancer (1995), Bd. 72, S. 1013-1015; Mary C. Wolff et al., Pharmacology Biochemstry and Behavior, 1995, Bd. 52, Nr. 3, S. 571-575; James B. Lucot, European Journal of Pharmacology, 1997, Bd. 253, S. 53-60).
  • Serotonin spielt bei verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Störungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Depression, Nausea und Erbrechen, Eßstörungen und Migräne eine Rolle (siehe Rasmussen et al., "Chapter 1, Recent Progress in Serotonin 5HT1A Receptor Modulators", in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Bd. 30, Abschnitt 2, S. 1-9, 1995, Academic Press, Inc.). WO 00/16777 offenbart, daß ein 5HT1A-Rezeptor-Agonist, Buspiron, bei der Behandlung einer Vielzahl von Symptomen, die mit ADHD assoziiert sind, wirksam ist, und daß eine kombinierte Verwendung eines D2-Rezeptoragonisten und 5-HT1A-Agonisten wirksame Behandlungen für ADHD und Parkinson-Erkrankung liefert.
  • 5HT1A-Agonisten, sind in der Behandlung kognitiver Beeinträchtigung bzw. Wahrnehmungsbeeinträchtigung bei Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit oder seniler Demenz wirksam. US 5,824,680 offenbart, daß ein 5-HT1A-Agonist, Ipsapiron, bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wirksam ist, indem das Gedächtnis verbessert wird. US 4,687,772 beschreibt, daß ein 5-HT1A-Partialagonist, Buspiron, zur Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses bei Patienten, die einer Behandlung bedürfen, einsetzbar ist. WO 93/04681 offenbart, daß eine Verwendung von 5-HT1A-Partialagonisten zur Behandlung oder Prävention von kognitiven Störungen eingesetzt wurde, die mit Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit oder seniler Demenz assoziiert sind.
  • 5-HT1A-Agonisten sind auch in der Behandlung von Depression wirksam. US 4,771,053 beschreibt, daß ein 5-HT1A-Rezeptorpartialagonist, Gepiron, bei der Linderung von bestimmten primären depressiven Störungen, zum Beispiel schwerer Depression, endogener Depression, typischer Depression mit Schwermütigkeit und atypischer Depression einsetzbar ist. WO 01/52855 offenbart, daß die kombinierte Verwendung des 5-HT1A-Rezeptorpartialagonisten Gepiron mit einem Antidepressivum wirksam Depression behandeln kann.
  • Der 5-HT1A-Rezeptorpartialagonist Buspiron lindert motorische Störungen, zum Beispiel neuroleptisch induzierten Parkinsonismus und extrapyramidale Symptome. Diese Beobachtungen sind in US 4,438,119 offenbart. Darüber hinaus kehren 5-HT1A-Agonisten neuroleptisch induzierte Katalepsie bei Nagern um, welche Bewegungsbeeinträchtigungen nachahmen, die bei einer Parkinson-Krankheit beobachtet werden (Mark J. Millan, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, Bd. 295, S. 853-861). So kann Aripiprazol eingesetzt werden, um eine Psychose bei geriatrischen Patienten, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit oder seniler Demenz zu behandeln, da es starke partialagonistische Aktivitäten bei D2- und 5-HT1A-Rezeptoren besitzt. Zusätzlich konnten diese Patienten infolge dieser Eigenschaften von Aripiprazol keine extrapyramidalen Symptome erfahren.
  • Symptome von Patienten, die behandlungsresistente und behandlungsunempfindliche schizophrene Patienten sind, umfassen nicht nur die positiven Symptome, sondern auch die negativen Symptome und emotionale Störungen wie auch kongnitive Beeinträchtigungen (d.h. kognitive Dysfunktion oder Wahrnehmungsbeeinträchtigungen) (K. Akiyama und S. Watanabe; Jpn. J. Clin. Pyschopharmacol., Bd. 3, S. 423 (2000)).
  • Kognitive Beeinträchtigung existiert getrennt von psychischen Symptomen bei einer schizophrenen Person. Eine medizinische Behandlung ist demnach ziemlich wichtig, da die kognitive Beeinträchtigung das sozial anpaßbare Verhalten dieser Personen stören kann (C. Hagger, P. Buckley, J.T. Kenny, L. Friedmann, D. Ubogy und H.Y. Meltzer: Biol. Psychiatry, Bd. 34, S. 702, (1993), T. Sharma und D. Mockler: J. Clin. Psychopharmacol., Bd. 18 (Erg. 1), S. 128 (1998)).
  • Derzeit ist Clozapin ein Antipsychotikum, das gegen behandlungsresistente Schizophrenie wirksam ist. Clozapin (vermarktet unter dem Namen Clozaril) wurde 1990 durch FDA für die Behandlung und Handhabung schwerkranker schizophrener Personen zugelassen, die auf eine Standard-Antipsychotikum-Therapie nicht adäquat ansprechen (M.W. Jann: Pharmacotherapy, Bd. 11, S. 179(1991)). Es wurde beschrieben, daß Clozapin gegen kognitive Beeinträchtigungen bei behandlungsresistenten schizophrenen Patienten wirksam ist (C. Hagger, P. Buckley, J.T. Kenny, L. Friedman, D. Ubogy und H.Y. Meltzer: Biol. Psychiatry, Bd. 34, S. 702 (1993); M.A. Lee, P.A. Thompson und H.Y. Meltzer: J. Clin. Psychiatry, Bd. 55 (Erg. B), S. 82 (1994); D.E.M. Fujii, I. Ahmed, M. Jokumsen und J.M. Compton: J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., Bd. 9, S. 240 (1997)). Es wird zum Beispiel beschrieben, daß Clozapin kognitive Beeinträchtigungen bei der Aufmerksamkeit, Reaktionszeit, fließendem Sprechen usw. bei behandlungsresistenten schizophrenen Patienten verbessert (M.A. Lee, P.A. Thompson und H.Y. Meltzer: J. Clin, Psychiatry, Bd. 55 (Erg. B), S. 82 (1994)). Es wurde auch berichtet, daß Clozapin wirksame Verbesserungen bei kognitiven Beeinträchtigungen beim objektiven Beurteilungsmaßstab Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised Full Scale (D.E.M. Fujii, I., Ahmed, M. Jokumsen und J.M. Compton: J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., Bd. 9, S. 240 (1997)) liefert.
  • Es wurde bewiesen, daß der 5-HT1A-Rezeptor eine Rolle bei der therapeutischen Wirksamkeit von Clozapin gegen kognitive Beeinträchtigungen spielt. Diese Beziehung wurde durch ein Bindungsexperiment unter Verwendung der humanen 5-HT1A-Rezeptoren gezeigt (S.L. Mason und G.P. Reynolds: Eur. J. Pharmacol., Bd. 221, S. 397 (1992)). Darüber hinaus wurde mit Fortschreiten der Molekularpharmakologie klar, daß 5-HT1A-Rezeptoragonistaktivität oder 5-HT1A-Rezeptor-Partialagonistaktivität eine wichtige Rolle bei kognitiven Beeinträchtigungen bzw. Wahrnehmungsbeeinträchtigungen spielt (A. Newman-Tancredi, C. Chaput, L. Verriele und M.J. Millan: Neuropharmacology, Bd. 35, S. 119 (1996)). Zusätzlich wurde berichtet, daß die Zahl der 5-HT1A-Rezeptoren im präfrontalen Cortex von chronischen schizophrenen Patienten, die als behandlungsresistent klassifiziert wurden, erhöht ist. Diese Beobachtung wurde durch einen kompensatorischen Prozeß erklärt, wonach die Manifestation von schweren Symptomen chronischer Schizophrenie das Resultat einer beeinträchtigten neuronalen Funktion ist, die durch hypofunktionelle 5-HT1A-Rezeptoren vermittelt wird (T. Hashimoto, N. Kitamura, Y. Kajimoto, Y. Shirai, O. Shirakawa, T. Mita, N. Nishino und C. Tanaka: Psychopharmacology, Bd. 112, S. 35 (1993). Daher wird eine Verringerung der neuronalen Transmission, die durch 5-HT1A-Rezeptoren vermittelt wird, bei behandlungsresistenten schizophrenen Patienten erwartet. Demnach kann die klinische Wirksamkeit von Clozapin mit seiner Partialagonistwirksamkeit auf die 5-HT1A-Rezeptoren in Verbindung stehen (A. Newman-Tancredi, C. Chaput, L. Verriele und M.J. Millan: Neuropharmacology, Bd. 35, S. 119, (1996)). 5-HT1A-Rezeptor-Rezeptoragonistaktivität kann mit den klinischen Wirkungen von Clozapin in Verbindung stehen, und die Hypothese wird durch eine Positronenemissionstomographie-Studie bei Primaten gestützt, die zeigte, daß Clozapin mit Gehirn-5-HT1A-Rezeptoren bei einer therapeutisch wirksamen Dosis wechselwirkt (Y.H. Chou, C. Halldin und L. Farde: Int. J. Neuropsychopharmacol., Bd. 4 (Suppl. 3), S. S130 (2000)). Darüber hinaus verbesserte Tandospiron, das als selektive 5-HT1A-Rezeptoragonist bekannt ist, kognitive Beeinträchtigungen bei chronisch schizophrenen Patienten (T. Sumiyoshi, M. Matsui, I. Yamashita, S. Nohara, T. Uehara, M. Kurachi und H.Y. Meltzer: J. Clin. Pharmacol., Bd. 20, S. 386 (2000)). Während bei Tierversuchen nicht alle Berichte immer nahelegen, daß 5-HT1A-Rezeptoragonistaktivität mit einer kognitiven Beeinträchtigung verbunden sein kann, verbessert jedoch 8-OH-DPAT (8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin), das als selektive 5-HT1A-Rezeptoragonist bekannt ist, Lern- und Gedächtnisbeeinträchtigungen, die durch Scopolamin, das als muscariner Rezeptorantagonist bekannt ist, induziert werden, was eine Beziehung zwischen 5-HT1A-Rezeptoragonistaktivität und Verbesserungen bei kognitiven Beeinträchtigungen nahelegt (M. Carli, P. Bonaloumi. R. Samanin: Eur. J. Neurosci., Bd. 10, S. 221 (1998); A. Menses und E. Hong: Neurobiol. Learn. Mem., Bd. 71, S. 207 (1999)).
  • Atypische Antipsychotika, zum Beispiel Risperidon und Olanzapin, kamen nach Clozapin auf den Markt, und es wird berichtet, daß diese Arzneimittel kognitive Beeinträchtigungen bei behandlungsresistenten schizophrenen Patienten verbessern (M.F. Green, B.D. Marshall, Jr., W.C. Wirshing, D. Ames, S.R. Marder, S. McGurck, R.S. Kern und J. Mintz: Am. J. Psychiatry, Bd. 154, S. 799 (1997); G. Bondolifi, H. Dufor, M. Patris, J.P. May, U. Billeter, C.B. Eap und P. Baumann, für die Risperidon-Studiengruppe: Am. J. Psychiatry, Bd. 155, S. 499 (1998); A. Breier, S.H. Hamilton: Biol. Psychiatry, Bd. 45, S. 403 (1999)).
  • Wie oben erläutert wurde, ist 5-HT1A-Rezeptoragonistaktivität zur Verbesserung einer kognitiven Verschlechterung, die durch behandlungsresistente Schizophrenie verursacht wird, von Bedeutung. Clozapin ist gegen behandlungsresistente Schizophrenie wirksam, allerdings ist seine Verwendung infolge seiner schweren Nebenwirkung der Erzeugung von Agranulocytose begrenzt, was es notwendig macht, daß Patienten sich periodischen Bluttests unterziehen. Unter diesen Umständen besteht der ernsthafte Wunsch nach der Entwicklung eines sicheren Antipsychotikums mit starker Voll- oder Partial-Agonistaktivität auf 5-HT1A-Rezeptoren.
  • Die Carbostyril-Verbindung der vorliegenden Erfindung bindet mit hoher Affinität und zeigt starke Partialagonistaktivität auf die 5-HT1A-Rezeptoren und hat höhere intrinsische Aktivität (etwa 68%) im Vergleich zu der von Clozapin. Daher hat die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine 5-HT1A-Rezeptoragonistaktivität, die stärker ist als die Agonistaktivität von Clozapin. Somit kann die erfindungsgemäße Carbostyril-Verbindung ein stärkeres und in hohem Maße sicheres Arzneimittel zur Heilung von kognitiven Beeinträchtigungen, die durch behandlungsresistente Schizophrenie, lange bestehende Schizophrenie, chronische Schizophrenie und dgl. verursacht werden, darstellen, wenn man Vergleiche mit anderen derzeit verfügbaren pharmakotherapeutischen Behandlungen anstellt. Das heißt, die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann sich als wirksame und sichere Arzneimitteltherapie für kognitive Beeinträchtigungen erweisen, die durch behandlungsresistente Schizophrenie, lanandauernde Schizophrenie, chronische Schizophrenie usw. verursacht werden, die auf derzeit verfügbare Antipsychotika wie zum Beispiel Chlorpromazin, Haloperidol, Sulpirid, Fluphenazin, Perphenazin, Thioridazin, Pimozid, Zotepin, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin, Amisulprid usw., nicht in adäquater Weise ansprechen.
  • Die Carbostyril-Verbindung in der vorliegenden Erfindung kann eine starke und hochsichere Arzneimitteltherapie gegen kognitive Beeinträchtigungen sein, welche durch behandlungsresistente Schizophrenie, langanhaltende Schizophrenie, chronische Schizophrenie usw. verursacht werden, die auf beide von zwei bis drei typischen Antipsychotika, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorpromazin, Haloperidol und Perphenazin, ausgewählt sind, und ein atypisches Antipsychotikum, das aus Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Amisulprid ausgewählt ist, nicht in adäquater Weise ansprechen.
  • Darüber hinaus kann die Verbindung in der vorliegenden Erfindung eine starke und hochsichere Arzneimitteltherapie gegen kognitive Beeinträchtigungen sein, welche durch behandlungsresistente Schizophrenie, langanhaltende Schizophrenie, chronische Schizophrenie usw. verursacht werden, die auf beide der zwei typischen Antipsychotika, ausgewählt aus Chlorpromazin, Haloperidol und Perphenazin, und ein atypisches Antipsychotikum, ausgewählt aus Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Amisulprid, nicht adäquater Weise ansprechen.
  • Darüber hinaus kann die Verbindung in der vorliegenden Erfindung eine starke und hochsichere Arzneimitteltherapie gegen kognitive Beeinträchtigungen sein, die durch behandlungsresistente Schizophrenie, langandauernde Schizophrenie, chronische Schizophrenie usw. verursacht werden, die auf zwei von ein bis zwei typischen Antipsychotika, ausgewählt aus Chlorpromazin und Haloperidol, und ein atypisches Antipsychotikum, ausgewählt aus Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Amisulprid nicht in adäquater Weise ansprechen.
  • Darüber hinaus kann die Verbindung in der vorliegenden Erfindung eine starke und hochsichere Arzneimitteltherapie gegen kognitive Beeinträchtigungen sein, die durch behandlungsresistente Schizophrenie, langandauernde Schizophrenie, chronische Schizophrenie usw. verursacht werden, welche nicht in adäquater Weise auf beide von zwei typischen Antipsychotika, ausgewählt aus Chlorpromazin und Haloperidol, und ein atypisches Antipsychotikum, ausgewählt aus Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Amisulprid, ansprechen.
  • J.A. Liebermann, J. Clin. Psychiatry 1996, 57 [Ergänzung 11]: 68-71 berichtet über atypische Antipsychotika für die Behandlung von Schizophrenie. Unter den genannten Verbindungen wird Aripiprazol, das eine der Verbindungen der vorliegenden Ansprüche ist, in Tabelle 3 auf Seite 96 als OPC-14597 bezeichnet. Es wird davon ausgegangen, daß die Verbindungen vermeintliche atypische Antipsychotika mit im Vergleich zu herkömmlichen Antipsychotika neuen pharmakologischen Profilen sind. Ihre potentielle Verwendung zur Behandlung von Schizophrenie wird beschrieben.
  • US 4,734,416 betrifft Carbostyroyl-Derivate mit Antihistamin- und Zentralnervensystem-kontrollierenden Wirkungen, die zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, einschließlich Angstzuständen und manisch depressiver Psychose und als schlafeinleitende Mittel verwendet werden können. Die allgemeine Formel, die in Spalte 1, Zeilen 50-60 gezeigt ist, umfaßt allgemein die Verbindungen der vorliegenden Formel (1).
  • JP-A-9301867 offenbart die Verwendung von 7-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und Salzen davon als anxiolytisches Mittel. Diese Verbindungen werden von der Formel (1) der vorliegenden Erfindung mit umfaßt.
  • WO 94/09765 richtet sich auf die Verwendung eines corticalen Wachstumsfaktors S-100B als trophisches Mittel für cotricale serotonerge Neuronen im Gehirn, sowie auch die Verwendung von 5-HT--1A-Agonisten, S-100B und Derivaten davon, um corticales serotonerges Wachstum, Stimulation oder Regeneration für therapeutische und/oder diagnostische Anwendungen zu induzieren. Die Krankheiten, denen sich dieses Dokument zuwendet, umfassen u.a. Autismus, Depression, Down-Synsrom und Alzheimer-Krankheit, Schlafstörungen, die auf dem biologischen Rhythmus basieren, wie auch Alkohol- und Arzneimittelmißbrauch.
  • WO 99/38864 betrifft Oxazol-Derivate, die für die Behandlung von Zuständen, die mit dem 5-HT1A-Rezeptorsubtyp in Verbindung stehen oder durch diesen beeinflußt werden, einsetzbar sind. Die Verbindungen werden als für die Behandlung von Psychose, z.B. Schizophrenie, Angstzustände, Depression und damit in Verbindung stehenden ZNS-Störungen, zum Beispiel von Alkohol- und Drogenentzugserscheinungen, sexuelle Dysfunktion und Gedächtnisdefizite, die mit Alzheimer-Krankheit verbunden sind, besonders nützlich beschrieben.
  • WO 92/20655 beschreibt spezifische Carboxamino-(1,2N)-carbocyclo-2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylen-Derivate, die als Arzneimittel für die Behandlung von psychiatrischen Krankheiten einsetzbar sind, von denen angenommen wird, daß sie auf Dysfunktionen in monoaminergen Nervensystemen basieren, insbesondere solche, die Serotonin (5-HT)- und Dopamin (DA) involvieren, und speziell Krankheiten, die mit 5-HT1A-Rezeptorsubtypen in Verbindung stehen. Krankheiten, die mit den Verbindungen in diesen Doku menten zu behandeln sind, umfassen Depression, OCD, Migräne, sexuelle Dysfunktion, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit und andere.
  • H.Y. Meltzer et al., Neuropsychopharmacology 2000, Bd. 23, Nr. S2, S.73, betrifft einzelne oder mehrere Rezeptortargets für Antipsychotika. Es wird beschrieben daß eine Vielzahl von atypischen pharmazeutischen Arzneimitteln der zweiten Generation, einschließlich Aripiparzol, Multi-Rezeptorantagonisten sind, die unter anderem einen 5-HT1A-Partialagnonismus zeigen und in der Behandlung einer kognitiven Beeinträchtigung einsetzbar sein können.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der an einer Störung des Zentralnervensystems leidet, die mit dem 5-HT1A-Rezeptor-Subtypen in Verbindung steht.
  • Somit ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Carbostyril-Verbindung der Formel (1) gerichtet:
    Figure 00090001
    worin die gepunktete Linie eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon zur Herstellung eines Medikaments, das wirksam ist zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit einem 5-HT1A-Rezeptor-Subtyp in Verbindung stehen, ausgewählt aus Depression; Wahrnehmungsbeeinträchtigung; Autismus; Down-Syndrom; aufmerksamkeitsdefizitärer Hyperaktivitäterkrankung (ADHD); neurodegenerativen Erkrankungen, ausgewählt aus Alzheimer und Parkinson; Zwangsneurose (OCD); Schlafstörungen; sexueller Dysfunktion; Alkoholmißbrauch; Drogenabhängigkeit; Erbrechen; Reisübelkeit; Fettleibigkeit und Migräne.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Als die 5-HT1A-Rezeptor-Subtyagonist-Verbindung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung werden Carbostyril-Derivate, die durch die folgenden Formel (1) dargestellt werden, verwendet:
    Figure 00100001
    worin die gepunktete Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
  • Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (1) sind bekannte Verbindungen, die in Publikationen, zum Beispiel US 5,006,528 , offenbart sind oder die leicht durch Verfahren, die in der oben genannten Publikation beschrieben sind, hergestellt werden können.
  • Das Carbostytyl-Derivat, das durch die Formel (1) in der vorliegenden Erfindung dargestellt wird, kann in einfacher Weise in sein Säureadditionssalz überführt werden, indem es mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umgesetzt wird. Beispiele für eine solche Säure umfassen anorganische Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.; organische Säuren, zum Beispiel Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und dgl.
  • Das Lösungsmittel von Solvaten ist ein Lösungsmittel, das herkömmlicherweise beim Umkristallisieren verwendet wird. Beispiele für Solvate umfassen Hemihydrate, Hydrate und Alkoholate, zum Beispiel Ethanolate, Methanolate und Isopropanolate.
  • Die gewünschten Verbindungen, die durch die oben genannten Reaktionen hergestellt werden, können in einfacher Weise isoliert und gereinigt werden, und zwar durch übliche Trennverfahren wie Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Umkristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und dgl.
  • Der starke Partiak
  • 1-5-HT1A-Rezeptoragonist in der vorliegenden Erfindung ist für verschiedene Erkrankungen des zentralen Nervensystems einsetzbar, die mit einem 5-HT1A-Rezeptor-Subtypen in Verbindung stehen, der Depression, z.B. endogene Depression, typische Depression, Melancholie und behandlungsresistente Depression; Zwangsneurose (OCD); Schlafstörungen; sexuelle Dysfunktion; Alkoholmißbrauch und Drogenabhängigkeit, Wahrnehmungsbeeinträchtigung; neurodegenerative Erkrankungen, ausgewählt aus Alzheimer und Parkinson, Wahrnehmungsbeeinträchtigungen, verursacht durch neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson; Erbrechen; Reiseübelkeit; Fettleibigkeit; Migräne; Autismus; Down-Syndrom; aufmerksamkeitsdefizitäre Hyperaktivitätserkrankung (ADHD) und Wahrnehmungsbeeinträchtigungen, verursacht durch behandlungsresistente Schizophrenie, langandauernde Schizophrenie oder chronische Schizophrenie, induziert.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können geeigneterweise zur pharmazeutisch annehmnbaren Formulierungen verarbeitet werden (siehe US-Patent Nr. 5,006,528, europäisches Patent Nr. 367,141 und japanische Offenlegungsschrift 7-304,740 (1995) und japanische Patentanmeldung Nr. 2000-194976.
  • Die Dosierung dieser pharmazeutischen Präparate der Erfindung kann geeigneterweise von dem Verabreichungsverfahren, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Faktoren, Schwere der Krankheit und anderen Faktoren. Im allgemeinen liegt jedoch die täglich Dosis der aktiven Ingredienzverbindung vorzugsweise im Bereich von 0,0001 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Es ist wünschenswert, daß die aktive Ingredienzverbindung in jeder Einheitsdosierungsform in einer Menge von 0,001 bis 1000 mg, insbesondere 0,01 bis 100 mg, bevorzugter 0,1 bis 50 mg, noch bevorzugter 1 mg bis 20 mg enthalten ist.
  • Pharmakologische Tests
  • 1. Materialien und Verfahren
  • 1.1. Testverbindung
  • 7-{4-[{4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Aripiprazol) wurde als Testverbindung eingesetzt.
  • 1.2 Referenzverbindungen
  • Serotonin (5-HG) und WAY-100635 (N-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(2-pyridimyl)cyclohexancarboxamid, ein 5-HT1A-Rezeptorangagonist, hergestellt von rBI (Natick, MA) wurden als Referenzverbindungen verwendet.
  • 1.3 Vehikel
  • Dimethylsulfoxid (DMSO), hergestellt von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) wurde als Vehikel verwendet.
  • 1.4. Vorbereitung von Test- und Referenzverbindungen
  • Eine Testverbindung wurde in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, um 100 μM Stammlösungen zu erhalten (Endkonzentration an DMSO im einem Reströhrchen, die die Testverbindung enthalten, war 1%, V/V). Alle anderen Referenzverbindungen wurden durch dasselbe Verfahren unter Verwendung von 2-fach destilliertem Wasser anstelle von DMSO vorbereitet.
  • 1.5 Experimentelles Verfahren für den [15S]GTPγS-Bindungsassay
  • Test- und Referenzverbindungen wurden in dreifacher Ausführung bei 10 verschiedenen Konzentrationen (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 und 50000 nM) auf ihre Wirkungen auf Basal-[35S]GTP4S-Bindung an h5-HT1A-CHO-Zellmembranen untersucht. Reaktionen wurden in 5 ml-Glasteströhrchen, die 8 μl Test/Referenzarzneitimittel vermischt mit 792 μl Puffer (25 mM Tris HCl, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,1 mM EGTA, pH = 7,4), enthaltend GDP (1 μM), [35S]GTP4S (0,1 nM) und h5-HT1A-CHO-Zellmembranen (10 μg Protein/Reaktion); NEN Life Science Products, Boston, MA; Katalog # CRM0,5, Charge # 501-60024, GenBank # X13556) enthielten. Die Reaktionen liefen für 60 min bei Raumtemperatur ab und wurden durch schnelle Filtration durch Whatman GF/B-Filterpapier unter Verwendung einer Brandel-Erntevorrichtung und Waschen mit 4 × 3 ml eiskaltem Puffer verwendet wurden. 35S-Radioaktivität, die an das Filterpapier gebunden war, wurde unter Verwendung einer Flüssigkeitsszintillationszählung (1272 Clinigamma, LKB/Wallach) gemessen.
  • 1.6 Experimentelles Verfahren zur Bestimmung der Bindungsaffinität der Testverbindung (Aripiprazol) zur den h5-HT1A-Rezeptor
  • Die Testverbindung wurde in dreifacher Form bei verschiedenen Konzentrationen (0,01, 0,1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 und 10000 nM) untersucht, um ihre Verdrängung von [3H]8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; Katalog # NET 929, Charge #3406035, spezifische Aktivität = 124,9 Ci/mmol)-Bindung an h5-HT1A-Rezeptoren in CHO-Zellmembranen (15 bis 20 μg Protein; NEN Life Science Products, Katalog # CRM035, Charge # 501-60024) zu bestimmten. Membranen (396 μl) wurden in 5 ml-Glasröhrchen inkubiert, die [3H]8-OH-DPAT (396 μl), Testverbindung oder Vehikel (8 μl) und Puffer A (50 mM Tris.HCl, 10 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,1 T (G/V) Ascorbinsäure, pH 0 7,4). Alle Assays liefen für 60 min bei Raumtemperatur ab und wurden durch schnelle Filtration durch Whatman GF/B-Filterpapier (vorher in Puffer B; 50 mM Tris.HCl, pH = 7,4, eingeweicht), wobei ein Brandel-Erntegerät und 4 Waschgänge mit 1 ml eiskaltem Puffer B br wurden; nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM (+)8-OH-DPAT bestimmt.
  • 1.7 Bestimmte Parameter
  • Serotonin (5-HT) ist an vollständiger 5-HT1A-Rezeptoragonist, der eine Zunahme der Basal-[35S]GTPγS-Bindung an h5-HT1A Rezeptoren in rekombinanten CHO-Zellemembranen stimuliert. Die Testverbindung wurde bei 10 Konzentrationen untersucht, um ihre Wirkungen auf Basal-[35S]GTPγS-Bindung im Vergleich zu der, die durch 10 μM 5-HT erzeugt wird, zu bestimmen. Die relative Wirksamkeit (EC50, 95% Konfidenzintervall und dir intrinsische Agonistaktivität (% von Emax für 10 μM 5-HT) wurde für jede Verbindung durch nicht-lineare Regressionsanalyse von vollständigen Konzentration-Wirkung-Daten per Analyse errechnet. Die Bindungsaffinität der Testverbindung mit dem h5-HT1A-Rezeptor wurde ihre Fähigkeit bestimmt, eine [3H]8-OH-DPBAT-Bindung an CHO-Zellmembranen, die diesen Rezeptor exprimieren, zu verhindern. Eine nicht-lineare Regressionsanalyse der Kompetitionsbindungsdaten wurde verwendet, um eine Inhibierungskonstante (IC50, 95% Konfidenzintervall) zu errechnen, welche die Konzentration der Testverbindung angibt, die die Hälfte der h5-HT1A-Stellen besetzt, die spezifisch durch [3H]8-OH-DPAT besetzt sind. Die Affinität von h5-HT1A-Rezeptoren für eine Testverbindung (Ki, 95% Konfidenzintervall) wurde durch die folgende Gleichung errechnet: Ki = (IC50)/1+([[3H]8-OH-DPAT]/Kd), worin Kd für [3H]8-OH-DPAT mit h5-HT1A = 0,69 nM (NEN Life Sciences). Alle Schätzungen für die Arzneimittelbindungsaffinität, Wirksamkeit und intrinsische Wirksamkeit auf den h5-HT1A-Rezeptor wurden berechnet, wobei GraphPad Prism version 3.00 für Windows (GraphPad Software, San Diego, CA):
  • 2. Resultate
  • Testverbindung und 5-HT produzierten Konzentrations-abhänge Zunahmen über die basale [35S]GTPγS-Bindung. 1% DMSO, das allein getestet wurde, hatte keine Wirkung auf die basale oder Arzneimittel-induzierte [35S]GTPγS-Bindung.
  • Die Testverbindung (EC50 = 2,12 nM), 5-HT (EC50 = 3,67 nM), stimulierte stark die basale [35S]GTPγS-Bindung. Schätzungen der Stärke und der intrinsischen Agonistwirksamkeit wurden durch eine nicht-lineare Regressionsanalyse mit Korrelationskoeffizienten (r2)>0,98 für jeden Fall abgeleitet (Tabelle 1). Die Testverbindung übte Partialagonistenwirksamkeiten im Bereich 65 bis 70% aus. WAY-100635 produzierte keine signifikante Veränderung (ungepaarter Student's t-Test) bei der basalen [35S]GTPγS-Bindung für alle getesteten Konzentrationen (Tabelle 1). Allerdings inhibierte WAY-100635 die Effekte von 5-HT und der Testverbindung auf die [35S]GTPγS am 5h-HT1A-Rezeptoren in CHO-Zellmembranen (Tabelle 2). Tabellen 1 und 2 sind unten angegeben.
  • Die Testverbindung bewies eine Hochaffinitätsbindung an h5-HT1A-Rezeptoren in CHO-Zellmembranen (IC50 = 4,03 nM, 95% Konfidenzintervall = 2,67 bis 6,08 nM; Ki = 1,65 nM, 95 Konfidenzintervall = 1,09 bis 2,48 nM). Tabelle 1 Stärke (EC50) und intrinsische Agonistenwirksamkeit (Emax) von Testverbindung und Referenzarzneimittl in einen Assay auf h5-HT1A [35S]GTPγS-CHO-Zellmembranbindung
    Figure 00140001
    Tabelle 2 Inhibitorische Stärke (IC50) von WAY-100635 gegenüber einer 1 μM-Konzentration an 5-HT und Testverbindung in einem Assay auf h5-HT1A [35S]GTPγS CHO-Zellmembran-Bindung
    Figure 00140002

Claims (9)

  1. Verwendung einer Carbostyrilverbindung der Formel (1):
    Figure 00150001
    worin die gepunktete Linie eine Einfach- oder Doppelbindung ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments, das wirksam ist zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die mit einem 5-HT1A-Rezeptor-Subtypen in Verbindung stehen, ausgewählt aus Depression; Wahrnehmungsbeeinträchtigung; Autismus; Down-Syndrom; aufmerksamkeitsdefizitäre Hyperaktivitätserkrankung (ADHD); neurodegenerativen Erkrankungen, ausgewählt aus Alzheimer und Parkinson; Zwangsneurose (OCD); Schlafstörungen; sexueller Dysfunktion; Alkoholmissbrauch; Drogenabhängigkeit; Erbrechen; Reiseübelkeit; Fettleibigkeit und Migräne.
  2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die Erkrankung Depression ist.
  3. Verwendung gemäss Anspruch 2, worin die Depression ausgewählt ist aus endogener Depression, grosser Depression, Melancholie und behandlungsresistenter Depression.
  4. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die Erkrankung Wahrnehmungsbeeinträchtigung ist.
  5. Verwendung gemäss Anspruch 4, worin die Wahrnehmungsbeeinträchtigung durch Alzheimer oder Parkinson hervorgerufen wird.
  6. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die Erkrankung Autismus, Down-Syndrom oder aufmerksamkeitsdefizitäre Hyperaktivitätserkrankung (ADHD) ist.
  7. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die Erkrankung eine neurodegenerative Erkrankung ist, ausgewählt aus Alzheimer und Parkinson.
  8. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die Erkrankung Zwangsneurose, Schlafstörungen, sexuelle Dysfunktion, Alkoholmissbrauch, Drogenabhängigkeit, Erbrechen, Reiseübelkeit; Fettleibigkeit oder Migräne ist.
  9. Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Carbostyrilverbindung 7-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril ist.
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