ES2261652T3 - Derivados de carboestirilo sustituidos como agonistas del subtipo de receptor 5-ht1a. - Google Patents
Derivados de carboestirilo sustituidos como agonistas del subtipo de receptor 5-ht1a.Info
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Abstract
El uso de un derivado de carboestirilo de fórmula (1) donde la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un medicamento eficaz en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central asociados con el subtipo de receptor 5-HT1A, seleccionados entre depresión; deterioro cognitivo; autismo; síndrome de Down; trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD); enfermedades neurodegenerativas seleccionadas entre enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; trastornos obsesivo compulsivos (OCD): trastornos del sueño; disfunción sexual; abuso de alcohol; adicción a drogas; emesis; mareo por movimiento; obesidad; y migraña.
Description
Derivados de carboestirilo sustituidos como
agonistas del subtipo de receptor 5-HT_{1A}.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de carboestirilo de fórmula (I) o una sal del mismo para
la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que
padece un trastorno del sistema nervioso central asociado con el
subtipo de receptor 5-HT_{1A}.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.006.528;
la Patente Europea Núm. 367.141 y la Patente Japonesa Kokai
(Abierta a la Inspección Pública) 7-304.740 (1995)
contienen la misma fórmula estructural química que los derivados de
carboestirilo de la presente invención, y sus propiedades
farmacológicas constituyen tratamientos con fármacos beneficiosos
para la esquizofrenia.
Los compuestos de carboestirilo, así como los
descritos en la Patente Japonesa Kokai (Abierta a la Inspección
Pública) 9-301.867 (1997) son útiles para el
tratamiento de la ansiedad.
Los derivados de carboestirilo descritos en la
Patente Europea Núm. 226.441 tienen el género de los derivados de
carboestirilo de la presente invención, y son útiles para el
tratamiento de la hipoxia.
Además de lo anterior, los derivados de
carboestirilo descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm.
4.734.416; la Patente Canadiense Núm. 1.117.110; la Patente
Británica Núm. 2.017.701; las Patentes Alemanas Núms. 2.911.108,
1.912.105 y 2.953.723; las Patentes Japonesas Kokai (Abiertas a la
Inspección Pública) Núms. 54-130.587 (1979),
55-127.371 (1980) y 62-149.664
(1987) tienen el género de los derivados de carboestirilo de la
presente invención, y tienen actividades
anti-histamínicas y actividades de control del
sistema nervioso central.
Se ha informado de que el aripiprazol
(7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo,
también conocido como OPC-14597,
BMS-337.039 y OPS-31) se une con una
elevada afinidad a los receptores de dopamina D_{2} y con una
afinidad moderada a los receptores D_{3} y
5-HT_{7} de dopamina (Masashi Sasa y col., CNS
Drug Reviews, Vol. 3, Núm. 1, págs. 24-33).
Adicionalmente, se ha informado de que el
aripiprazol posee actividad agonística del autorreceptor
dopaminérgico presináptico, actividad antagónica del receptor
D_{2} post-sináptico, y actividad agonística
parcial del receptor D_{2} (T. Kikuchi, K. Tottori, Y. Uwahodo, T.
Hirose, T. Miwa, Y. Oshiro y S. Morita: J. Pharmacol. Exp. Ther.,
Vol. 274, pág. 329, (1995); T. Inoue, M. Domae, K. Yamada y T.
Furukawa: J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 277, pág. 137, (1996)).
No obstante no se ha informado de que los
compuestos de la presente invención tengan actividad agonística en
el subtipo de receptor 5-HT_{1A}.
Se ha informado de que las intervenciones
terapéuticas en las que se utilizan ligandos del receptor
5-HT_{1A} pueden ser tratamientos con fármacos
útiles para el abuso del alcohol (Mark Kleven y col., European
Journal of Pharmacology, Vol. 281, (1995) págs.
219-228).
Asimismo se ha informado de que los fármacos
agonistas de 5-HT_{1A} pueden ser útiles para el
tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos asociados con la
degeneración neuronal resultante de eventos isquémicos en mamíferos
(Patente de los Estados Unidos Núm. 5.162.375).
Asimismo se ha informado de que la
hipersensibilidad del receptor 5-HT_{1A} podría
ser la base biológica para el incremento de la frecuencia de los
ataques de migraña en estados de estrés y ansiedad (Massimo Leone y
col., Neuro Report, Vol. 9, págs. 2605-2608
(1998)).
Recientemente se ha informado de que el
monohidrocloruro de 1,1-dióxido de
(-)-(R)-2-[4-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]butil]-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona
(BAY-3702), un agonista del receptor
5-HT_{1A}, tiene efectos de tipo neuropeotector,
ansiolítico y antidepresivo en modelos animales (Jean De Vry y col.,
European Journal of Pharmacology, Vol. 357, (1998), págs.
1-8).
Asimismo se ha informado de que los agonistas
del receptor 5-HT_{1A} parecen ser agentes
antieméticos de amplio espectro (Mary C. Wolff y col., European
Journal of Pharmacology, Vol. 340, (1997), págs.
217-220; AB Alfieri y col., British Journal of
Cancer, (1995), Vol. 72, págs. 1013-1015; Mary C.
Wolff y col., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1995, Vol. 52,
Núm. 3, págs. 571-55; James B. Lucot, European
Journal of Pharmacology, 1997, Vol. 253, págs.
53-60).
\newpage
La serotonina juega un papel en diversos
trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo la enfermedad
de Alzheimer, la depresión, las náuseas y los vómitos, los
trastornos del apetito, y la migraña. (Ver Rasmussen y col.,
"Chapter 1. Recent Progress in Serotonin 5HT_{1A} Receptor
Modulators", in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 30,
Sección I, págs. 1-9, 1995, Academic Press, Inc.).
En WO 00/16777 se describe que un agonista del receptor 5HT_{1A},
la buspirona es eficaz en el tratamiento de una variedad de síntomas
asociados con ADHD, y que el uso combinado de un agonista del
receptor D2 y un agonista de 5HT_{1A} proporciona tratamientos
eficaces para el ADHD y la enfermedad de Parkinson.
Los agonistas de 5HT_{1A} son eficaces en el
tratamiento del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson o la demencia senil. En US 5824680 se
describe que un agonista de 5-HT_{1A}, la
ipsapirona, es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer mejorando la memoria. En US 4687772 se describe que un
agonista parcial de 5-HT_{1A}, la buspirona, es
útil para mejorar la memoria a corto plazo en pacientes que
necesiten tratamiento. En WO 93/04681 se describe que el uso de
agonistas parciales de 5-HT_{1A} ha sido empleado
para el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos
asociados con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson
o la demencia senil.
Los agonistas de 5HT_{1A} también son eficaces
en el tratamiento de la depresión. En US 47771053 se describe que un
agonista parcial del receptor 5HT_{1A}, la gepirona, es útil en el
alivio de ciertos trastornos depresivos primarios, tales como la
depresión grave, la depresión endógena, la depresión principal con
melancolía, y la depresión atípica. En WO 01/52855 se describe que
el uso combinado del agonista parcial del receptor 5HT_{1A}
gepirona con un antidepresivo puede tratar eficazmente la
depresión.
El agonista parcial del receptor
5-HT_{1A} buspirona alivia los trastornos motores
tales como el parkinsonismo inducido neuroléptico y los síntomas
extrapiramidales. Estas observaciones se describen en US 4438119.
Además los agonistas de 5-HT_{1A} revierten la
catalepsia inducida neuroléptica en roedores, que imitan los
deterioros del movimiento observados en la enfermedad de Parkinson
(Mark J. Millan, Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 2000, Vol. 295, pág. 853-861). De este
modo, el aripiprazol puede ser utilizado para manejar la psicosis en
pacientes geriátricos, en la enfermedad de Alzheimer, en la
enfermedad de Parkinson o en la demencia senil, puesto que posee
actividades agonísticas parciales potentes en los receptores D_{2}
y 5HT_{1A}. Además, estos pacientes podrían no experimentar
síntomas extrapiramidales debido a esta propiedad del
aripiprazol.
Los síntomas de los pacientes correspondientes a
esquizofrénicos resistentes al tratamiento o refractarios al
tratamiento implican no solamente síntomas positivos, sino también
síntomas negativos y trastornos emocionales así como deterioros
cognitivos (es decir, disfunción cognitiva o alteraciones
cognitivas) (K. Akiyama y S. Watanabe: Jpn. J. Clin.
Psychopharmacol., Vol. 3, pág. 423, (2000)).
El deterioro cognitivo existe por separado de
los síntomas psíquicos en un individuo esquizofrénico. De este
modo, el tratamiento médico es por lo tanto bastante importante,
debido a que el deterioro cognitivo puede alterar el comportamiento
socialmente adaptable de estos individuos (C. Hagger, P. Buckley,
J.T. Kenny, L. Friedman, D. Ubogy y H. Y. Meltzer: Biol.
Psychiatry, Vol. 34, pág. 702, (1993); T. Sharma y D. Mockler: J.
Clin. Psychopharmacol., Vol. 18, (Suppl. 1), pág. 128, (1998)).
En la actualidad, la clozapina es un fármaco
antipsicótico que es eficaz contra la esquizofrenia resistente a
los fármacos. La clozapina (comercializada con el nombre de
Clozaril) fue aprobada en 1990 por la FDA para el tratamiento y la
gestión de esquizofrénicos gravemente enfermos que fracasaban al
responder adecuadamente a la terapia antipsicótica patrón (M.W.
Jann: Pharmacotherapy, Vol. 11, pág. 179 (1991)). Se ha informado
de que la clozapina es eficaz frente a los deterioros cognitivos en
el tratamiento de los esquizofrénicos resistentes al tratamiento
(C. Hagger, P. Buckley, J.T. Kenny, L. Friedman, D. Ubogy y H.Y.
Meltzer: Biol. Psychiatry, Vol. 34, pág. 702, (1993); M.A. Lee,
P.A. Thompson y H.Y. Meltzer: J. Clin. Psychiatry, Vol. 55 (Suppl.
B), pág. 82, (1994); D.E.M. Fujii, I. Ahmed, M. Jokumsen y J.M.
Compton: J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., Vol. 9, pág. 240,
(1997)). Por ejemplo, se ha informado de que la clozapina mejora los
deterioros cognitivos en la atención, el tiempo de respuesta, la
fluidez del discurso, etc. en los esquizofrénicos resistentes al
tratamiento (M.A. Lee, P.A. Thompson y H.Y. Meltzer: J. Clin.
Psychiatry, Vol. 55 (Suppl. B), pág. 82, (1994)). Asimismo se ha
informado de que la clozapina proporciona mejoras eficaces en los
deterioros cognitivos en una escala de evaluación objetiva de la
Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised Full Scale
(D.E.M. Fujii, I. Ahmed, M. Jokumsen y J.M. Compton: J.
Neuropsychiatry Clin. Neurosci., Vol. 9, pág. 240, (1997)).
Se ha demostrado que el receptor
5-HT_{1A} juega un papel en la eficacia
terapéutica de la clozapina contra los deterioros cognitivos. Esta
relación fue revelada por medio de un experimento de unión en el que
se utilizaban receptores 5-HT_{1A} humanos (S.L.
Mason y G.P. Reynolds: Eur. J. Pharmacol., Vol. 221, pág. 397,
(1992)). Adicionalmente, según el progreso en la farmacología
molecular, se entiende claramente que la actividad agonística del
receptor 5-HT_{1A} o la actividad agonística
parcial del receptor 5-HT_{1A} juega un importante
papel en los deterioros cognitivos (A.
Newman-Tancredi, C. Chaput, L. Verriele y M.J.
Millan: Neuropharmacology, Vol. 35, pág. 119, (1996)).
Adicionalmente, se informó de que el número de receptores
5-HT_{1A} aumenta en el córtex prefrontal de
esquizofrénicos crónicos que son clasificados como resistentes al
tratamiento. Esta observación fue explicada por un proceso
compensatorio por medio del cual la manifestación de síntomas graves
de esquizofrenia crónica es el resultado de una función neuronal
deteriorada mediada por receptores 5-HT_{1A}
hipofuncionales (T. Hashimoto, N. Kitamura, Y. Kajimoto, Y. Shirai,
O. Shirakawa, T. Mita, N. Nishino y C. Tanaka: Psycopharmacology,
Vol. 112, pág. S35, (1993)). Por lo tanto, se espera una disminución
de la transmisión neuronal mediada por los receptores
5-HT_{1A} en el tratamiento de los esquizofrénicos
resistentes al tratamiento. De este modo la eficacia clínica de la
clozapina puede estar relacionada con la eficacia de su agonista
parcial en los receptores 5-HT_{1A} (A.
Newman-Tancredi, C. Chaput, L. Verriele y M.J.
Millan: Neuropharmacology, Vol. 35, pág. 119, (1996)). La actividad
agonística del receptor 5-HT_{1A} puede estar
relacionada con los efectos clínicos de la clozapina, y esta
hipótesis es apoyada por el estudio de la tomografía de emisión de
positrones en primates que demostró que la clozapina interacciona
con los receptores 5-HT_{1A} en el cerebro a una
dosis terapéuticamente eficaz (Y.H. Chou, C. Halldin y L. Farde:
Int. J. Neuropsychopharmacol., Vol. 4 (Suppl. 3), pág. S130,
(2000)). Además, la tandospirona, que es conocida como agonista del
receptor 5-HT_{1A} selectivo, mejoraba los
deterioros cognitivos en pacientes esquizofrénicos crónicos (T.
Sumiyoshi, M. Matsui, I. Yamashita, S. Nohara, T. Uehara, M.
Kurachi y H.Y. Meltzer: J. Clin. Pharmacol., Vol. 20, pág. 386,
(2000)). Mientras, en ensayos con animales, no todos los informes
sugieren siempre que la actividad del agonista del receptor
5-HT_{1A} puede estar relacionada con el deterioro
cognitivo, no obstante, la
8-OH-DPAT
(8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina),
que es conocida como un agonista del receptor
5-HT_{1A} selectivo, mejora los deteriores del
aprendizaje y la memoria inducidos por la escopolamina conocida como
un antagonista de los receptores muscarínicos, sugiriendo una
relación entre la actividad agonística del receptor
5-HT_{1A} y las mejorías en los deterioros
cognitivos (M. Carli, P. Bonalumi, R. Samanin: Eur. J. Neurosci.,
Vol. 10, pág. 221, (1998); A. Meneses y E. Hong: Neurobiol. Learn.
Mem., Vol. 71, pág. 207, (1999)).
Tras la clozapina, fueron comercializados
fármacos antipsicóticos atípicos, tales como la risperidona y la
olanzapina, y se ha informado de que estos fármacos mejoran los
deterioros cognitivos en los esquizofrénicos resistentes al
tratamiento (M.F. Green, B.D. Marshall, Jr., W.C. Wirshing, D. Ames,
S.R. Marder, S. McGurck, R.S. Kern y J. Mintz: Am. J. Psychiatry,
Vol. 154, pág. 799, (1997); G. Bondolifi, H. Dufour, M. Patris, J.P.
May, U. Billeter, C.B. Eap y P. Baumann, on behalf of the
risperidone Study Group: Am. J. Psychiatry, Vol. 155, pág. 499,
(1998); A. Breier, S.H. Hamilton: Biol. Psychiatry, Vol. 45, pág.
403, (1999)).
Como se ha explicado antes, la actividad
agonística del receptor 5-HT_{1A} es importante
para mejorar el deterioro cognitivo causado por la esquizofrenia
resistente al tratamiento. La clozapina es eficaz contra la
esquizofrenia resistente al tratamiento, no obstante, su uso está
limitado debido a sus graves efectos secundarios al producir
agranulocitosis que requiere que los pacientes padezcan pruebas
sanguíneas periódicas. En estas circunstancias, se desea con la
mayor seriedad el desarrollo de un fármaco antipsicótico seguro con
una actividad agonística completa o parcial potente en los
receptores 5-HT_{1A}.
El compuesto de carboestirilo de la presente
invención se une con una elevada afinidad y muestra una actividad
agonística parcial potente en los receptores
5-HT_{1A} y tiene una actividad intrínseca
superior (aproximadamente 68%) en comparación con la de la
clozapina. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene
una actividad agonística de 5-HT_{1A} que es más
potente que la actividad agonística de la clozapina. De este modo,
el presente compuesto de carboestirilo puede representar un fármaco
más potente y altamente seguro para curar los deterioros cognitivos
causados por la esquizofrenia resistente al tratamiento, la
esquizofrenia inveterata, la esquizofrenia crónica, y similares, en
comparación con otros tratamientos farmacoterapéuticos asequibles en
la actualidad. Esto es, se puede probar que el compuesto de la
presente invención constituye una terapia con fármaco potente y más
segura para los deterioros cognitivos causados por la esquizofrenia
resistente al tratamiento, la esquizofrenia inveterata, la
esquizofrenia crónica, etc. que fracasa al responder adecuadamente a
los fármacos antipsicóticos asequibles en la actualidad tales como
la clorpromazina, el haloperidol, la sulpirida, la flufenazina, la
ferfenazina, la tioridazina, la pimozida, la zotepina, la
risperidona, la olanzapina, la quetiapina, la amisulprida, etc.
En particular, el compuesto de carboestirilo de
la presente invención puede constituir una terapia con fármacos
potente y altamente segura contra los deterioros cognitivos causados
por la esquizofrenia resistente al tratamiento, la esquizofrenia
inveterata, la esquizofrenia crónica, etc. que fracasan al responder
adecuadamente a 1-3 de los fármacos antipsicóticos
típicos seleccionados del grupo formado por clorpromazina,
haloperidol y ferfenazina, y a un fármaco antipsicótico atípico
seleccionado entre risperidona, olanzapina, quetiapina y
amisulprida.
Por otra parte, el compuesto de la presente
invención puede constituir una terapia con fármaco potente y
altamente segura contra los deterioros cognitivos causados por la
esquizofrenia resistente al tratamiento, la esquizofrenia
inveterata, la esquizofrenia crónica, etc. que fracasan al responder
adecuadamente a 2 fármacos antipsicóticos típicos seleccionados
entre clorpromazina, haloperidol y ferfenazina, y a un fármaco
antipsicótico atípico seleccionado entre risperidona, olanzapina,
quetiapina y amisulprida.
Por otra parte, el compuesto de la presente
invención puede constituir una terapia con fármaco potente y
altamente segura contra los deterioros cognitivos causados por la
esquizofrenia resistente al tratamiento, la esquizofrenia
inveterata, la esquizofrenia crónica, etc. que fracasan al responder
adecuadamente a 1 a 2 fármacos antipsicóticos típicos seleccionados
entre clorpromazina y haloperidol, y a un fármaco antipsicótico
atípico seleccionado entre risperidona, olanzapina, quetiapina y
amisulprida.
Por otra parte, el compuesto de la presente
invención puede constituir una terapia con fármaco potente y
altamente segura contra los deterioros cognitivos causados por la
esquizofrenia resistente al tratamiento, la esquizofrenia
inveterata, la esquizofrenia crónica, etc. que fracasan al responder
adecuadamente a 2 fármacos antipsicóticos típicos seleccionados
entre clorpromazina y haloperidol, y a un fármaco antipsicótico
atípico seleccionado entre risperidona, olanzapina, quetiapina y
amisulprida.
J.A. Lieberman, J. Clin. Psychiatry 1996, 57
[suppl. 11]: 68-71, informa sobre fármacos
antipsicóticos atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia.
Entre los compuestos mencionados, el aripiprazol, que es uno de los
compuestos de las presentes reivindicaciones, es referido como
OPC-14597 en la Tabla 3 en la página 96. Se
considera que los compuestos son supuestos fármacos antipsicóticos
atípicos con perfiles farmacológicos novedosos, en comparación con
los fármacos antipsicóticos convencionales. Se describe su uso
potencial para tratar la esquizofrenia.
US 4.734.416 tiene que ver con derivados de
carboestirilo que tienen acciones antihistamínica y de control del
sistema nervioso central que pueden ser utilizados para el
tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo la ansiedad y la
psicosis maniaco depresiva, y como agentes inductores del sueño. La
fórmula general mostrada v.g. en la columna 1, líneas
50-60, incluye genéricamente los compuestos de la
presente fórmula (1).
En JP-A-9301867
se describe la utilidad de
(7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo
y de las sales del mismo como agente ansiolítico. Estos compuestos
están incluidos en la fórmula (1) de la presente invención.
WO 94/09765 está dirigida al uso de un factor de
crecimiento cortical S-100_{B} como trófico para
las neuronas corticales y serotoninérgicas en el cerebro así como al
uso de agonistas de 5-HT_{1A},
S-100_{B} y derivados de los mismos para inducir
el crecimiento, la estimulación o la regeneración cortical o
serotoninérgica para aplicaciones terapéuticas y/o de diagnóstico.
Las enfermedades a las que va dirigido este documento comprenden,
entre otras, el autismo, la depresión, el síndrome de Down, la
enfermedad de Alzheimer, y los trastornos del sueño basados en el
ritmo biológico así como el abuso de alcohol y drogas.
WO 99/38864 está dirigida a derivados de oxazol,
que son útiles para el tratamiento de los estados relacionados con o
afectados por el subtipo de receptor 5-HT_{1A}.
Los compuestos son descritos por ser particularmente útiles para el
tratamiento de la psicosis, v.g. la esquizofrenia, la ansiedad, la
depresión y los trastornos relacionados con el SNC y otras
condiciones tales como el tratamiento del síndrome de abstinencia
del alcohol y las drogas, la disfunción sexual y los déficits de
memoria asociados con la enfermedad de Alzheimer.
En WO 92/20655 se describen derivados de
carboxamino-(1,2N)-carbocíclico-2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftileno
específicos útiles como fármacos para el tratamiento de
enfermedades psiquiátricas que se piensa que están debidas a
disfunciones en los sistemas neuronales monoaminérgicos,
concretamente aquellos que implican serotonina
(5-HT) y dopamina (DA), y especialmente de
enfermedades asociadas con los subtipos de receptores
5-HT_{1A}. Entre las enfermedades que van a ser
tratadas con los compuestos de este documento se incluyen la
depresión, OCD, la migraña, la disfunción sexual, la esquizofrenia,
la enfermedad de Parkinson, y otras.
Neuropsychopharmacology 2000, Vol. 23, Nr. S2,
S73 de H.Y. Meltzer y col. tiene que ver con dianas de receptores
individuales y múltiples para fármacos antipsicóticos. Se describe
que una variedad de fármacos farmacéuticos atípicos de segunda
generación, incluyendo el aripiprazol, son antagonistas de
receptores múltiples, que muestran, entre otros, un agonismo parcial
de 5-HT_{1A}, y pueden ser útiles en el
tratamiento del deterioro cognitivo.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un medicamento para tratar a un paciente que padece un
trastorno del sistema nervioso central asociad con el subtipo de
receptor 5-HT_{1A}.
De este modo, la presente invención está
dirigida al uso de un compuesto de carboestirilo de fórmula (1):
donde la línea discontinua
representa un enlace sencillo o doble, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un
medicamento eficaz en el tratamiento de los trastornos del sistema
nervioso central asociados con el subtipo de receptor
5-HT_{1A}, seleccionados entre depresión;
deterioro cognitivo; autismo; síndrome de Down; trastornos de
hiperactividad por déficit de atención (ADHD); enfermedades
neurodegenerativas seleccionadas entre enfermedad de Alzheimer y
enfermedad de Parkinson; trastornos obsesivo compulsivos (OCD):
trastornos del sueño; disfunción sexual; abuso de alcohol; adicción
a drogas; emesis; mareo por movimiento; obesidad; y
migraña.
En cuanto al compuesto agonista del subtipo de
receptor 5-HT_{1A} para su uso según la presente
invención se utilizan los derivados de carboestirilo representados
por la siguiente fórmula (1):
donde la línea discontinua
representa un enlace sencillo o
doble.
Los compuestos de la fórmula general (1)
anterior son compuestos conocidos, que se describen en publicaciones
tales como US 5.006.528 o pueden ser fácilmente preparados mediante
los procedimientos descritos en la publicación anterior.
El derivado de carboestirilo representado por la
fórmula (1) de la presente invención puede ser fácilmente
convertido en su sal de adición de ácido haciéndolo reaccionar con
un ácido farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de
semejante ácido se incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y
similares; ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico y similares.
El disolvente de los solvatos es un disolvente
utilizado convencionalmente en la recristalización. Entre los
ejemplos de los solvatos se incluyen hemihidratos, hidratos, y
alcoholatos, tales como etanolatos, metanolatos e
isopropanolatos.
Los compuestos deseados, preparados mediante las
reacciones mencionadas antes, pueden ser fácilmente aislados y
purificados mediante procedimientos de separación habituales tales
como la extracción con disolvente, la dilución, la recristalización,
la cromatografía en columna, la cromatografía en capa fina
preparativa y similares.
El agonista del receptor
5-HT_{1A} parcial, potente de la presente
invención es útil para diversos trastornos del sistema nervioso
central asociados con el subtipo de receptor
5-HT_{1A} que inducen depresión, tal como
depresión endógena, depresión principal, melancolía, y depresión
resistente al tratamiento; trastornos obsesivo compulsivos (OCD);
trastornos del sueño; disfunción sexual; abuso de alcohol y adición
a las drogas; deterioro cognitivo; enfermedades neurodegenerativas
seleccionadas entre enfermedad de Alzheimer y enfermedad de
Parkinson; deterioros cognitivos causados por enfermedades
neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad
de Parkinson; emesis; mareo por movimiento; obesidad; migraña;
autismo; síndrome de Down; trastorno de hiperactividad por déficit
de atención (ADHD) y deterioros cognitivos causados por
esquizofrenia resistente al tratamiento, esquizofrenia inveterata o
esquizofrenia crónica.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados adecuadamente en formulaciones farmacéuticamente
aceptables (ver la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.006.528, la
Patente Europea Núm. 367.141 y la Japonesa Kokai (Abierta a la
Inspección Pública) 7-304.740 (1995), y la Solicitud
de Patente Japonesa Núm. 2000-194976.
La dosificación de estas preparaciones
farmacéuticas de la invención puede ser seleccionada apropiadamente
dependiendo del método de administración, la edad del paciente, el
sexo y otros factores, la gravedad de la enfermedad y otros
factores. Generalmente, no obstante, la dosis diaria del compuesto
ingrediente activo está preferiblemente en el intervalo de 0,0001 a
50 mg por kilogramo de peso corporal. Es deseable que el compuesto
ingrediente activo esté contenido en cada forma de dosificación
unitaria en una cantidad de 0,001 a 1.000 mg, concretamente 0,01 a
100 mg, más concretamente 0,1 a 50 mg, aún más concretamente 1 mg a
20 mg.
Se utilizó como compuesto de ensayo
(7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo
(aripiprazol).
Se utilizaron serotonina (5-HT)
y WAY-100635
(N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-pirimidil)-ciclohexanocarboxamida,
un antagonista del receptor 5-HT_{1A}, fabricado
por RBI (Natick, MA) como compuestos de referencia.
Se utilizó como vehículo dimetilsulfóxido (DMSO)
fabricado por Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).
Se disolvió el compuesto de ensayo en
dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% para rendir soluciones de partida
100 \muM (la concentración final de DMSO en todos los tubos que
contenían compuesto de ensayo era del 1%, v/v). Todos los compuestos
de referencia fueron preparados mediante el mismo método utilizando
agua doblemente destilada en lugar de DMSO.
Los compuestos de ensayo y de referencia fueron
estudiados por triplicado a 10 concentraciones diferentes (0,01,
0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1.000, 10.000 y 50.000 nM) en cuanto a sus
efectos sobre la unión de GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal a
membranas de células CHO con h5-HT_{1A}. Las
reacciones fueron realizadas en tubos de ensayo de vidrio de 5 ml
conteniendo 8 \mul de fármaco de ensayo/referencia mezclado con
792 \mul de tampón (Tris HCl 25 mM, NaCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM,
EGTA 0,1 mM, pH = 7,4) conteniendo GDP (1 \muM),
GTP_{\gamma}S[S^{35}] (0,1 nM), y membranas de células
CHO con h5-HT_{1A} (10 \mug proteína/reacción;
NEN Life Science Products, Boston, MA; catálogo # CRM035, lote #
501-60024, GenBank # X13556). Las reacciones
prosiguieron durante 60 minutos a la temperatura ambiente y se
hicieron terminar mediante la rápida filtración a través de un papel
de filtro Whatman GF/B, utilizando una cosechadora Brandel y lavados
de 4x3 ml de tampón enfriado con hielo. La radiactividad S^{35}
unida al papel de filtro fue medida utilizando un recuento de
centelleo en líquido (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).
El compuesto de ensayo fue estudiado por
triplicado a 10 concentraciones diferentes (0,01, 0,1, 1, 10, 50,
100, 500, 1.000, 5.000 y 10.000 nM) para determinar su
desplazamiento de la unión de
8-OH-DPAT[H^{3}] (1 nM,
NEN Life Sciences; catálogo # NET 929, lote # 3406035, Actividad
Específica = 124,9 Ci/mmol) a los receptores
h5-HT_{1A} en membranas de células CHO (15 - 20
\mug proteína; NEN Life Science Products; catálogo # CRM035, lote
# 501-60024). Las membranas (396 \mul) fueron
incubadas en tubos de vidrio que contenían
8-OH-DPAT[H^{3}] (396
\mul), compuesto de ensayo o vehículo (8 \mul) y tampón A
(Tris.HCl 50 mM, MgSO_{4} 10 mM, EDTA 0,5 mM, ácido ascórbico al
0,1% (p/v), pH = 7,4). Todos los análisis prosiguieron durante 60
minutos a la temperatura ambiente y se hicieron terminar mediante
filtración rápida a través de papel de filtro Whatman GF/B
(previamente empapado en tampón B; Tris.HCl 50 mM, pH = 7,4),
utilizando una cosechadora Brandel y lavados de 4x1 ml de tampón B
enfriado con hielo. Se determinó la unión no específica en presencia
de 8-OH-DPAT(+) 10 \muM.
La serotonina (5-HT) es un
agonista del receptor 5-HT_{1A} completo que
estimula incrementos en la unión de
GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal a los receptores
h5-HT_{1A} en membranas de células CHO
recombinantes. El compuesto de ensayo fue estudiado a 10
concentraciones para determinar sus efectos sobre la unión a
GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal con relación con la producida
por 5-HT 10 \muM. La potencia relativa (CE_{50},
intervalo de confianza del 95%) y la actividad agonística intrínseca
(% de E_{max} para 5-HT 10 \muM) fue calculada
para cada compuesto mediante análisis de regresión no lineal
computarizado de los datos de concentración-efecto
completos. La afinidad de unión del compuesto de ensayo en el
receptor h5-HT_{1A} fue determinada mediante su
capacidad para evitar la unión de
8-OH-DPAT[H^{3}] a
membranas de células CHO que expresan este receptor. El análisis de
regresión no lineal de los datos de unión competitiva fue utilizado
para calcular una constante de inhibición (CI_{50}, intervalo de
confianza del 95%), que es la concentración de compuesto de ensayo
que ocupa la mitad de los sitios h5-HT_{1A}
específicamente unidos por
8-OH-DPAT[H^{3}]. La
afinidad de los receptores h5-HT_{1A} hacia el
compuesto de ensayo (Ki, intervalo de confianza del 95%) fue
calculada por medio de la ecuación, Ki =
(CI_{50})/(1+([8-OH-DPAT[H^{3}]/Kd),
donde Kd para
8-OH-DPAT[H^{3}] a
h5-HT_{1A} = 0,69 nM (NEN Life Sciences). Todas
las estimaciones de la afinidad de unión del fármaco, la potencia y
la eficacia intrínseca en el receptor h5-HT_{1A}
fueron calculadas utilizando GraphPad Prism versión 3.00 para
Windows (GraphPad Software, San Diego, CA).
El compuesto de ensayo y 5-HT
producían incrementos dependientes de la concentración por encima de
la unión GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal. El DMSO al 1%
sometido a ensayo solo no tenía efecto sobre la unión
GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal o inducida por fármaco.
El compuesto de ensayo (CE_{50} = 2,12 nM),
5-HT (CE_{50} = 3,67 nM), estimulaba potentemente
la unión GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal. Las estimaciones
de la potencia y la eficacia del agonista intrínseco fueron
derivadas mediante análisis de regresión no lineal con coeficientes
de correlación (r^{2})>0,98 en cada caso (Tabla 1). El
compuesto de ensayo ejercía eficacias agonísticas parciales en el
intervalo del 65-70%. WAY-100635 no
producía cambios significativos (test de la t de Student sin parear)
en la unión GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal a todas las
concentraciones sometidas a ensayo (Tabla 1).
WAY-100635, sin embargo, inhibía completamente los
efectos de 5-HT y el compuesto de ensayo tras la
unión GTP_{\gamma}S[S^{35}] a los receptores
h5-HT_{1A} en membranas de células CHO (Tabla 2).
Las Tablas 1 y 2 se muestran más abajo.
El compuesto de ensayo demostró una elevada
afinidad de unión a los receptores h5-HT_{1A} en
membranas de células CHO (CI_{50} = 4,03 nM, intervalo de
confianza del 95% = 2,67 a 6,08 nM; Ki = 1,65 nM, intervalo de
confianza del 95% = 1,09 a 2,48 nM).
| Fármaco | CE_{50}, nM (Intervalo de Confianza 95%) | E_{max} (% \pm EMS) | Bondad del Ajuste (r^{2}) |
| Compuesto de Ensayo | 2,12 (0,87 a 5,16) | 68,13 \pm 3,16 | 0,986 |
| 5-HT | 3,67 (1,56 a 8,63) | 98,35 \pm 4,47 | 0,986 |
| WAY-100635 | - | - | - |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Combinación de Fármacos | Potencia de Inhibición de WAY-100635, CI_{50}, nM | Bondad del Ajuste (r^{2}) |
| (Intervalo de Confianza 95%) | ||
| 5-HT + WAY-100635 | 217,1 (127,4 a 369,7) | 0,988 |
| Compuesto Ensayo + WAY-100635 | 392,2 (224,1 a 686,2) | 0,989 |
Claims (9)
1. El uso de un derivado de carboestirilo de
fórmula (1)
donde la línea discontinua
representa un enlace sencillo o doble, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un
medicamento eficaz en el tratamiento de los trastornos del sistema
nervioso central asociados con el subtipo de receptor
5-HT_{1A}, seleccionados entre depresión;
deterioro cognitivo; autismo; síndrome de Down; trastornos de
hiperactividad por déficit de atención (ADHD); enfermedades
neurodegenerativas seleccionadas entre enfermedad de Alzheimer y
enfermedad de Parkinson; trastornos obsesivo compulsivos (OCD):
trastornos del sueño; disfunción sexual; abuso de alcohol; adicción
a drogas; emesis; mareo por movimiento; obesidad; y
migraña.
2. El uso de la Reivindicación 1, donde el
trastorno es la depresión.
3. El uso de la Reivindicación 2, donde la
depresión se selecciona entre la depresión endógena, la depresión
principal, la melancolía y la depresión resistente al
tratamiento.
4. El uso de la Reivindicación 1, donde el
trastorno es el deterioro cognitivo.
5. El uso de la reivindicación 4, donde el
deterioro cognitivo está causado por la enfermedad de Alzheimer o
la enfermedad de Parkinson.
6. El uso de la reivindicación 1, donde el
trastorno es el autismo, el síndrome de Down o el trastorno de
hiperactividad por déficit de atención (ADHD).
7. El uso de la reivindicación 1, donde la
enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa seleccionada entre
la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.
8. El uso de la reivindicación 1, donde el
trastorno es un trastorno obsesivo compulsivo (OCD); trastornos del
sueño; disfunción sexual; abuso de alcohol; adicción a las drogas;
emesis; mareo por movimiento; obesidad; o migraña.
9. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores donde el compuesto de carboestirilo es
(7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo.
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Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| DE10148233A1 (de) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme |
| CA2529857A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-05 | Peter Migaly | Combination therapy for depression, prevention of suicide, and varous medical and psychiatric conditions |
| AR042806A1 (es) | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
| MXPA05006857A (es) | 2002-12-27 | 2005-08-18 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de carbostirilo e inhibidores de la recaptacion de serotonina para el tratamiento de desordenes en el humor. |
| CN102172402A (zh) | 2003-05-23 | 2011-09-07 | 大塚制药株式会社 | 用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂 |
| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| FR2865650B1 (fr) * | 2004-01-30 | 2008-06-13 | Biocortech | Utilisation du 14,15 dihydro 20,21-dinoreburnamenin14-ol pour traiter et/ou prevenir les depressions majeures et les desordres du cycle veille-sommeil |
| WO2006090273A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Warner-Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia |
| PL1912650T3 (pl) * | 2005-08-03 | 2018-01-31 | Sprout Pharmaceuticals Inc | Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości |
| TW200848041A (en) * | 2007-03-30 | 2008-12-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | A medicament for treating schizophrenia comprising cilostazol |
| GB2456183A (en) | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
| JP2009286740A (ja) * | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールを含有する逆耐性抑制剤 |
| EP2338873A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-29 | Gmeiner, Peter | New aminotetraline derivatives |
| AR090245A1 (es) | 2012-03-06 | 2014-10-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparacion solida oral de liberacion sostenida, metodo de preparacion |
| JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54130587A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| JPS5646812A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Central nervous system depressant |
| DE3721799C2 (de) | 1986-07-01 | 1993-12-23 | Mitsubishi Electric Corp | Integrierte Redox-Bauelementschaltung und Verfahren zum Herstellen |
| JP2608788B2 (ja) * | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| WO1992020655A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | The Upjohn Company | Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
| US5532240A (en) * | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
| AU5446894A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
| DK148292D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Forbindelser |
| JP2959615B2 (ja) * | 1993-06-24 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途 |
| JPH09291034A (ja) * | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
| US5688950A (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-18 | Neurogen Corporation | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands |
| WO1997042190A1 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Pfizer Inc. | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
| JP4012994B2 (ja) * | 1996-05-08 | 2007-11-28 | 大塚製薬株式会社 | 抗不安薬 |
| DE69719765T2 (de) * | 1996-08-27 | 2003-10-16 | Wyeth Corp | 4-aminoethoxy-indolderivate als dopamin d2 agonisten und als 5ht1a liganden |
| CA2317515A1 (en) * | 1998-02-03 | 1999-08-05 | Frances Christy Nelson | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists |
| ZA992670B (en) * | 1998-04-13 | 2000-10-12 | American Home Prod | 4-amino-(ethylamino)-oxindole dopamine autoreceptor agonists. |
| JPH11335286A (ja) * | 1998-05-25 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ドーパミン拮抗薬の効果増強剤 |
| AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| DK1397145T3 (da) * | 2001-06-19 | 2007-01-02 | Norbert Mueller | Anvendelse af COX-2-inhibitorer til behandling af schizophrenia eller tics-lidelser |
| AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
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