JP5683010B2 - 5−ht1a受容体サブタイプ作動薬 - Google Patents
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Description
本発明は、5−HT1A受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害に罹患した患者を治療するための医薬組成物に関する。有効成分は、カルボスチリル誘導体又はその塩を含む。
米国特許第5,006,528号、欧州特許第367,141号及び特開平7−304740(1995)は、本発明におけるカルボスチリル誘導体として同じ化学構造式を包含しており、それらの薬理学的性質は、精神分裂病に対する治療に有益な薬物である。
本発明の目的は、5−HT1A受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害に罹患した患者を治療する方法を提供することである。
本発明に従って使用される5−HT1A受容体サブタイプ作動薬化合物としては、以下の式(1):
(カルボスチリル骨格の3位及び4位の間の炭素−炭素結合は、単結合又は二重結合である);
で示されるカルボスチリル誘導体が使用される。
1.材料と方法
1.1.試験化合物
7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル(アリピプラゾール)が、試験化合物として使用された。
セロトニン(5−HT)及びWAY−100635(N−[2−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]エチル]−N−(2−ピリジニル)−シクロヘキサンカルボキサミド、5−HT1A受容体拮抗薬、RBI(Natick,MA)製)が、参照化合物として使用された。
ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma Chemicals Co.(St.Louis,MO)製)を溶剤として使用した。
試験化合物を、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、100μMの貯蔵溶液を得た(試験化合物を含有するすべての試験管中のDMSOの最終濃度は、1%、v/vであった)。すべてのその他の参照化合物は、DMSOでなく二回蒸留した水を用いて、同じ方法で調製された。
試験化合物及び参照化合物を、10種類の異なった濃度(0.01、0.1、1、5、10、50、100、1000、10000、及び50000nM)で、3回、h5−HT1ACHO細胞膜に対する基礎的[35S]GTPγSの結合への効果を試験した。反応は、GDP(1μM)、[35S]GTPγS(0.1nM)及びh5−HT1ACHO細胞膜(10μgタンパク質/反応;NEN Life Science Products,Boston,MA;カタログ番号CRM035、ロット番号501−60024、GenBank No.X13556)を含有するバッファ(25mM TrisHCl、50mM NaCl,5mM MgCl2、0.1mM EGTA、pH=7.4)792μlと混合した試験薬物/参照薬物、8μlを含有する5mlガラス試験管で行った。反応は、60分間、室温で進行させ、Brandelハーベスター及び4×3ml氷冷バッファ洗浄を使用して、WhatmanGF/B濾紙を通す急速濾過によって終了させた。濾紙に結合した35S放射能を、液体シンチレーション計測(1272Clinigamma,LKB/Wallach)を使用して測定した。
試験化合物を、10種類の異なった濃度(0.01、0.1、1、10、50、100、500、1000、5000及び10000nM)で3回、CHO細胞膜のh5−HT1A受容体(15〜20μgタンパク質;NEN Life Science Products,カタログ番号CRM035、ロット番号501−60024)に結合する[3H]8−OH−DPAT(1nM;NEN Life Sciences;カタログ番号NET929、ロット番号3406035、比活性=124.9Ci/ミリモル)の置換を定量した。膜(396μl)を、[3H]8−OH−DPAT(396μl)、試験化合物又は溶剤(8μl)及びバッファA(50mM Tris.HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.1%(w/v) アスコルビン酸、pH=7.4)を含有する5mlガラス試験管中でインキュベートした。全てのアッセイは、60分間、室温で行われ、Brandelハーベスター及び4×1mlバッファBで氷冷洗浄を使用して、WhatmanGF/B濾紙(バッファBで前もって浸漬;50mM Tris.HCl)を通す急速濾過によって終了させた。非特異的結合は、10μM(+)8−OH−DPATの存在下で求めた。
セロトニン(5−HT)は、組換えCHO細胞膜で、h5−HT1A受容体に結合する基礎的[35S]GTPγSの増加を促進する、完全5−HT1A受容体作動体である。試験化合物を10種類の濃度で試験して、それらの基礎的[35S]GTPγSの結合への効果を10μM5−HTによって得られた効果と比較して定量した。相対活性(EC50、95%信頼区間)及び固有作動作用(10μM5−HTに対するEmaxの%)を、完全濃度−効果データのコンピュータ化した非線形回帰分析によって、各化合物につき計算した。h5−HT1A受容体における試験化合物の結合親和性は、この受容体を発現するCHO細胞膜に結合する[3H]8−OH−DPATを妨げる能力によって定量した。競合結合データの非線形回帰分析を使用して、[3H]8−OH−DPATによって特異的に結合されたh5−HT1A部位の半分を占拠する試験化合物の濃度である、阻害定数(IC50、95%信頼区間)を計算した。試験化合物に対するh5−HT1A受容体の親和性(Ki、95%信頼区間)は、式、Ki=(IC50)/(1+([[3H]8−OH−DPAT]/Kd)、ここでh5−HT1Aにおける[3H]8−OH−DPATのKd=0.69nM(NEN Life Sciences)、によって計算した。h5−HT1A受容体における薬物結合親和性、力価及び固有の効果の全ての推定値は、Windows(登録商標)用のGraphPad Prism ver.3.00(GrapPad Software,San Diego,CA)を使用して計算した。
試験化合物及び5−HTは、基礎的[35S]GTPγS結合以上に濃度依存的に増加をもたらした。1%DMSOのみでの試験では、基礎的又は薬物誘発[35S]GTPγS結合には効果がなかった。
(1)5−HT1A受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害を治療するための医薬組成物であって、式(1):
(カルボスチリル骨格の3位及び4位の間の炭素−炭素結合は、単結合又は二重結合である);
のカルボスチリル化合物、及び医薬として許容されるその塩又は溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物。
(2)障害が、治療抵抗性精神分裂病、認知障害を伴う治療抵抗性精神分裂病、難治性精神分裂病、認知障害を伴う難治性精神分裂病、慢性精神分裂病、又は認知障害を伴う慢性精神分裂病である、(1)記載の医薬組成物。
(3)障害が、一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない、治療抵抗性精神分裂病、難治性精神分裂病又は慢性精神分裂病である、(2)記載の医薬組成物。
(4)障害が、一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない、認知障害を伴う治療抵抗性精神分裂病、認知障害を伴う難治性精神分裂病、又は認知障害を伴う慢性精神分裂病である、(2)記載の医薬組成物。
(5)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ピモジド、ゾテピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン又はアミスルプリドである、(3)記載の医薬組成物。
(6)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ピモジド、ゾテピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン又はアミスルプリドである、(4)記載の医薬組成物。
(7)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される1つ乃至3つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(3)記載の医薬組成物。
(8)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される1つ乃至3つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(4)記載の医薬組成物。
(9)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(3)記載の医薬組成物。
(10)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(4)記載の医薬組成物。
(11)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される1つ乃至2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(3)記載の医薬組成物。
(12)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される1つ乃至2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(4)記載の医薬組成物。
(13)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(3)記載の医薬組成物。
(14)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(4)記載の医薬組成物。
(15)障害が、自閉症、ダウン症候群又は注意欠陥多動障害(ADHD)である、(1)記載の医薬組成物。
(16)障害が神経変性疾患である、(1)記載の医薬組成物。
(17)神経変性疾患がアルツハイマー病又はパーキンソン病である、(1)記載の医薬組成物。
(18)障害が、パニック障害、強迫性障害(OCD)、睡眠障害、性的機能不全、アルコール及び薬物耽溺、嘔吐、乗物酔い、肥満又は片頭痛である、(1)記載の医薬組成物。
(19)カルボスチリル化合物が、7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリルである、(1)乃至18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(20)障害が、性的機能不全;アルコール及び薬物耽溺;認知障害;アルツハイマー病又はパーキンソン病のような神経変性疾患;自閉症;注意欠陥多動障害(ADHD);治療抵抗性精神分裂病に起因する認知障害、難治性精神分裂病に起因する認知障害、又は慢性精神分裂病に起因する認知障害である、(1)記載の医薬組成物。
(21)障害が、治療抵抗性精神分裂病に起因する認知障害、難治性精神分裂病に起因する認知障害、慢性精神分裂病に起因する認知障害である、(1)記載の医薬組成物。
(22)障害が、一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない、治療抵抗性精神分裂病に起因する認知障害、難治性精神分裂病に起因する認知障害、慢性精神分裂病に起因する認知障害である、(21)記載の医薬組成物。
(23)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ピモジド、ゾテピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン又はアミスルプリドである、(22)記載の医薬組成物。
(24)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される1つ乃至3つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(22)記載の医薬組成物。
(25)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(22)記載の医薬組成物。
(26)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される1つ乃至2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(22)記載の医薬組成物。
(27)一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、(22)記載の医薬組成物。
(28)障害が神経変性疾患に起因する認知障害である、(1)記載の医薬組成物。
(29)神経変性疾患に起因する認知障害がアルツハイマー病又はパーキンソン病である、(28)記載の医薬組成物。
(30)カルボスチリル化合物が、7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリルである、(20)乃至(29)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Claims (12)
- クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ピモジド、ゾテピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない認知障害を伴う治療抵抗性統合失調症、認知障害を伴う難治性統合失調症、又は認知障害を伴う慢性統合失調症;クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ピモジド、ゾテピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない治療抵抗性統合失調症に起因する認知障害、難治性統合失調症に起因する認知障害、又は慢性統合失調症に起因する認知障害からなる群から選ばれた5−HT1A受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害を治療するための医薬組成物であって、式(1):
(カルボスチリル骨格の3位及び4位の間の炭素−炭素結合は、単結合又は二重結合である);
のカルボスチリル化合物、及び医薬として許容されるその塩又は溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物。 - 障害が、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ピモジド、ゾテピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない認知障害を伴う治療抵抗性統合失調症、認知障害を伴う難治性統合失調症又は認知障害を伴う慢性統合失調症である請求項1記載の医薬組成物。
- 一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される1つ乃至3つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、請求項2記載の医薬組成物。
- 一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、請求項2記載の医薬組成物。
- 一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される1つ乃至2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、請求項2記載の医薬組成物。
- 一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、請求項2記載の医薬組成物。
- 障害が、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ピモジド、ゾテピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない治療抵抗性統合失調症に起因する認知障害、難治性統合失調症に起因する認知障害、慢性統合失調症に起因する認知障害である、請求項1記載の医薬組成物。
- 一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される1つ乃至3つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、請求項7記載の医薬組成物。
- 一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール及びペルフェナジンから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、請求項7記載の医薬組成物。
- 一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される1つ乃至2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、請求項7記載の医薬組成物。
- 一般に入手し得る抗精神病薬が、クロルプロマジン及びハロペリドールから選択される2つの定型抗精神病薬、及びリスペリドン、オランザピン、ケチアピン及びアミスルプリドから選択される1つの非定型抗精神病薬である、請求項7記載の医薬組成物。
- カルボスチリル化合物が、7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリルである、請求項1乃至11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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