ES2363366T3 - Derivados sustituidos de carboestirilo como agonistas del subtipo de receptor 5-ht1a para el tratamiento de transtornos bipolares. - Google Patents
Derivados sustituidos de carboestirilo como agonistas del subtipo de receptor 5-ht1a para el tratamiento de transtornos bipolares. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto, que es un derivado de carboestirilo de fórmula (1) donde la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento trastornos del sistema nervioso central asociados con el subtipo de receptor 5 HT1A, seleccionados entre (i) trastorno bipolar I con episodios deprimidos o no especificados, hipomaníacos, maníacos, mixtos muy recientes, y (ii) trastorno bipolar (ii) con episodios depresivos principales recurrentes con episodios hipomaníacos, y trastorno ciclotímico, con la condición de que se excluyan las siguientes formas de aripiprazol: (i) la forma B anhidra cristalina que tiene * picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° y 22,1°, * bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm -1 , * un pico endotérmico cercano a aproximadamente 141,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y * un pico endotérmico a aproximadamente 140,7°C en la calorimetría de barrido diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y * una higroscopicidad correspondiente a un contenido de humedad de 0,40% o menos después del almacenamiento a 60°C y un nivel de humedad de 100% durante 24 h; (ii) forma C anhidra cristalina que tiene * picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° y 26,4°, * bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2939, 2804, 1680, 1375 y 780 cm -1 , * un pico endotérmico a aproximadamente 150,2°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y * picos característicos en el espectro de RMN-C 13 de sólido a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm y 175,2 ppm; (iii) forma D cristalina anhidra que tiene * picos característicos en 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° y 25,0°, * bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862 cm -1 , * picos endotérmicos a aproximadamente 136,8°C y 141,6°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y * picos característicos en el espectro de RMN-C 13 de sólido a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm y 174,1 ppm; (iv) forma E cristalina anhidra que tiene * 24,0°, picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,0°, 13,7°, 14,6°,17,6°, 22,5° * bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 y 774 cm , y * un pico endotérmico a aproximadamente 146,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min); (v) forma F cristalina anhidra que tiene * 26,9°, picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° y * bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 y 790 cm -1 1 , y * picos endotérmicos a aproximadamente 137,5°C y 149,8°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min); y (vi) forma G cristalina anhidra que tiene * picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° y 25,8°, * bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2942, 2813, 1670, 1625,1377, 1195, 962 y 787 cm -1 , y * un pico endotérmico a aproximadamente 141,0°C y un pico exotérmico a aproximadamente 122,7°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min).
Description
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un trastorno del sistema nervioso central asociado con el subtipo de receptor 5-HT1A. El ingrediente activo comprende un derivado de carboestirilo o una de sus sales.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.006.528; la Patente Europea Núm. 367.141 y la Patente Japonesa Kokai (Abierta a la Inspección Pública) 7-304.740 (1995) contienen la misma fórmula estructural química que los derivados de carboestirilo de la presente invención, y sus propiedades farmacológicas son tratamientos con fármacos beneficiosos para la esquizofrenia.
Los compuestos de carboestirilo, así como los descritos en la Patente Japonesa Kokai (Abierta a la Inspección Pública) 9-301.867 (1997) son útiles para el tratamiento de la ansiedad.
Los derivados de carboestirilo descritos en la Patente Europea Núm. 226.441 son del género de los derivados de carboestirilo de la presente invención, y son útiles para el tratamiento de la hipoxia.
Además de lo anterior, los derivados de carboestirilo descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.734.416; la Patente Canadiense Núm. 1.117.110; la Patente Británica Núm. 2.017.701; las Patentes Alemanas Núms. 2.911.108, 1.912.105 y 2.953.723; las Patentes Japonesas Kokai (Abiertas a la Inspección Pública) Núms. 54-130.587 (1979), 55-127.371 (1980) y 62-149.664 (1987) son del género de los derivados de carboestirilo de la presente invención, y tienen actividades antihistamínicas y actividades para el control del sistema nervioso central.
Se informa que el aripiprazol (7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo, también conocido como OPC-14597, BMS-337.039 y OPS-31) se une con alta afinidad a los receptores de dopamina D2 y con afinidad moderada a los receptores de dopamina D3 y 5-HT7 (Masashi Sasa et al., CNS Drug Reviews, Vol. 3, Núm. 1, págs. 24-33).
Adicionalmente, se informa de que el aripiprazol posee actividad agonística del autorreceptor dopaminérgico presináptico, actividad antagónica del receptor D2 post-sináptico, y actividad agonística parcial del receptor D2 (T. Kikuchi, K. Tottori, Y. Uwahodo, T. Hirose, T. Miwa, Y. Oshiro y S. Morita: J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 274, pág. 329, (1995); T. Inoue, M. Domae, K. Yamada y T. Furukawa: J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 277, pág. 137, (1996)).
No obstante no se ha informado de que los compuestos de la presente invención tengan actividad agonística en el subtipo de receptor 5-HT1A.
Se ha informado de que las intervenciones terapéuticas en las que se utilizan ligandos del receptor 5-HT1A pueden ser tratamientos con fármacos útiles para el abuso del alcohol (Mark Kleven y col., European Journal of Pharmacology, Vol. 281, (1995) págs. 219-228).
Asimismo se ha informado de que los fármacos agonistas de 5-HT1A pueden ser útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos asociados con la degeneración neuronal resultante de eventos isquémicos en mamíferos (Patente de los Estados Unidos Núm. 5.162.375).
Asimismo se ha informado de que la hipersensibilidad del receptor 5-HT1A podría ser la base biológica para el incremento de la frecuencia de los ataques de migraña en condiciones de estrés y ansiedad (Massimo Leone y col., Neuro Report, Vol. 9, págs. 2605-2608 (1998)).
Recientemente se ha informado de que el monohidrocloruro de 1,1-dióxido de (-)-(R)-2-[4-[[(3,4-dihidro-2H-1benzopiran-2-il)metil]amino]butil]-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona (BAY-3702), un agonista del receptor 5-HT1A, tiene efectos de tipo neuroprotector, ansiolítico y antidepresivo en modelos animales (Jean De Vry y col., European Journal of Pharmacology, Vol. 357, (1998), págs. 1-8).
Asimismo se ha informado de que los agonistas del receptor 5-HT1A parecen ser agentes antieméticos de amplio espectro (Mary C. Wolff y col., European Journal of Pharmacology, Vol. 340, (1997), págs. 217-220; AB Alfieri y col., British Journal of Cancer, (1995), Vol. 72, págs. 1013-1015; Mary C. Wolff y col., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1995, Vol. 52, Núm. 3, págs. 571-575; James B. Lucot, European Journal of Pharmacology, 1997, Vol. 253, págs. 53-60).
La serotonina juega un papel en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la depresión, las náuseas y los vómitos, los trastornos del apetito, y la migraña. (Véase Rasmussen y col., "Capítulo 1. Recent Progress in Serotonin 5HT1A Receptor Modulators", en Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 30, Sección I, págs. 1-9, 1995, Academic Press, Inc.). En WO 00/16777 se describe que un agonista del receptor 5HT1A, la buspirona es eficaz en el tratamiento de una variedad de síntomas asociados con ADHD, y que el uso combinado de un agonista del receptor D2 y un agonista de 5HT1A proporciona tratamientos eficaces para el ADHD y la enfermedad de Parkinson.
Los agonistas de 5HT1A son eficaces en el tratamiento del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la demencia senil. En US 5824680 se describe que un agonista de 5-HT1A, la ipsapirona, es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer mejorando la memoria. En US 4687772 se describe que un agonista parcial de 5-HT1A, la buspirona, es útil para mejorar la memoria a corto plazo en pacientes que necesiten
5 tratamiento. En WO 93/04681 se describe que el uso de agonistas parciales de 5-HT1A ha sido empleado para el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la demencia senil.
Los agonistas de 5HT1A también son eficaces en el tratamiento de la depresión. En US 47771053 se describe que un agonista parcial del receptor 5HT1A, la gepirona, es útil en el alivio de ciertos trastornos depresivos primarios,
10 tales como la depresión grave, la depresión endógena, la depresión principal con melancolía, y la depresión atípica. En WO 01/52855 se describe que el uso combinado del agonista parcial del receptor 5HT1A gepirona con un antidepresivo puede tratar eficazmente la depresión.
El agonista parcial del receptor 5-HT1A buspirona alivia los trastornos motores tales como el parkinsonismo inducido neuroléptico y los síntomas extrapiramidales. Estas observaciones se describen en US 4438119. Además los 15 agonistas de 5-HT1A revierten la catalepsia inducida neuroléptica en roedores, que imitan los deterioros del movimiento observados en la enfermedad de Parkinson (Mark J. Millan, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, Vol. 295, pág. 853-861). De este modo, fuera del alcance de la invención, el aripiprazol puede ser utilizado para tratar la psicosis en pacientes geriátricos, en la enfermedad de Alzheimer, en la enfermedad de Parkinson o en la demencia senil, puesto que posee actividades agonísticas parciales potentes en los receptores D2 y 5HT1A. Además,
20 estos pacientes podrían no experimentar síntomas extrapiramidales debido a esta propiedad del aripiprazol.
En estas circunstancias, se desea fervorosamente el desarrollo de un fármaco antipsicótico seguro con una actividad agonística completa o parcial potente en los receptores 5-HT1A.
El compuesto de carboestirilo de la presente invención se une con una elevada afinidad y despliega una actividad agonística parcial potente en los receptores 5-HT1A y tiene una actividad intrínseca superior (aproximadamente 25 68%) en comparación con la de la clozapina. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene una actividad
agonística del receptor 5-HT1A que es más potente que la actividad agonística de la clozapina.
P.E. Keck y col., Adv. en Pathophysiology and Treatment of Psych. Disorders, 85 (3), 645-661 (2001) informan de una medicación conocida para los trastornos bipolares y adicionalmente enumeran una variedad de candidatos potenciales para una investigación adicional, incluyendo el aripiprazol.
30 En WO 03/026659, que representa la técnica anterior en el Art. 54 (3), describe una formulación de aripiprazol poco higroscópica y su uso para el tratamiento, entre otros, de las manías incluyendo la manía aguda por trastorno bipolar y la manía aguda, trastorno bipolar.
Un objeto de la presente invención es proporcionas un compuesto para su uso en el tratamiento de un paciente 35 que padece un trastorno del sistema nervioso central asociado con el subtipo de receptor 5-HT1A, y más concretamente trastornos bipolares como se definen en las reivindicaciones 1.
Para resolver el problema anterior, la presente invención proporciona un compuesto, que es un compuesto de carboestirilo de fórmula (1):
donde la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central asociados con el subtipo del receptor 5HT1A, seleccionado entre
45 1. (i) trastorno bipolar I con episodios deprimidos o no especificados, hipomaniacos, maníacos, mixtos muy recientes, y
2. (ii) trastorno bipolar II con episodios depresivos principales recurrentes con episodios hipomaníacos, y trastorno ciclotímico;
con la condición de que se excluyan las siguientes formas de aripiprazol: 50 (i) la forma B anhidra cristalina que tiene
- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° y 22,1°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm-1,
- *
- un pico endotérmico cercano a aproximadamente 141,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min),
- *
- un pico endotérmico a aproximadamente 140,7°C en la calorimetría de barrido diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y
- *
- una higroscopicidad correspondiente a un contenido de humedad de 0,40% o menos después del almacenamiento a 60°C y un nivel de humedad de 100% durante 24 h;
(ii) forma C anhidra cristalina que tiene
- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° y 26,4°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2939, 2804, 1680, 1375 y 780 cm-1,
- *
- un pico endotérmico a aproximadamente 150,2°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y
- *
- picos característicos en el espectro de RMN-C13 de sólido a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm y 175,2 ppm;
(iii) forma D cristalina anhidra que tiene
- *
- picos característicos en 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° y 25,0°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862
-1
cm,
- *
- picos endotérmicos a aproximadamente 136,8°C y 141,6°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y
- *
- picos característicos en el espectro de RMN-C13 de sólido a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm y 174,1 ppm;
(iv) forma E cristalina anhidra que tiene
- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,0°, 13,7°, 14,6°,17,6°,22,5° 24,0°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 y 774 cm
1
, y
* un pico endotérmico a aproximadamente 146,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min);
(v) forma F cristalina anhidra que tiene
- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° y 26,9°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 y 790 cm-1, y
- *
- picos endotérmicos a aproximadamente 137,5°C y 149,8°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min); y
(vi) forma G cristalina anhidra que tiene
- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° y 25,8°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2942, 2813, 1670, 1625,1377, 1195, 962 y 787 cm-1, y
- *
- un pico endotérmico a aproximadamente 141,0°C y un pico exotérmico a aproximadamente 122,7°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min).
Los compuestos de la fórmula general (1) anterior son compuestos conocidos, que se describen en publicaciones tales como la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.006.528 o que pueden ser preparados fácilmente mediante los procedimientos descritos en la publicación anterior. El derivado de carboestirilo representado por la fórmula (1) de la presente invención puede ser convertido fácilmente en su sal de adición de ácido haciéndolo reaccionar con un ácido farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de semejante ácido se incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico; y ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico.
El disolvente de los solvatos es un disolvente utilizado convencionalmente en la recristalización. Entre los ejemplos de los solvatos se incluyen hemihidratos, hidratos, y alcoholatos, tales como etanolatos, metanolatos e isopropanolatos.
Los compuestos deseados, preparados mediante las reacciones mencionadas antes, pueden ser aislados y purificados fácilmente mediante procedimientos de separación habituales tales como la extracción con disolvente, la dilución, la recristalización, la cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina preparativa.
El agonista del receptor 5-HT1A parcial, potente de la presente invención es útil para diversos trastornos del sistema nervioso central asociados con el subtipo de receptor 5-HT1A que induce trastornos bipolares, tales como el trastorno bipolar I con episodios deprimidos o no especificados, hipomaníacos, maníacos, mixtos muy recientes; el trastorno bipolar II con episodios depresivos principales recurrentes con episodios hipomaníacos, y trastorno ciclotímico.
Los compuestos para el uso de la presente invención se pueden preparar adecuadamente en formulaciones farmacéuticamente aceptables (véanse la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.006.528, la Patente Europea Núm.
367.141 y la Patente Japonesa Kokai (Abierta a la Inspección Pública) 7-304.740 (1995), y la Solicitud de Patente Japonesa Núm. 2000-194976).
La dosificación de estas preparaciones farmacéuticas de la invención se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del método de administración, la edad del paciente, el sexo y otros factores, la gravedad de la enfermedad y otros factores. Generalmente, no obstante, la dosis diaria del compuesto ingrediente activo está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal. Es deseable que el compuesto ingrediente activo esté contenido en cada forma de dosificación unitaria en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1.000 mg, concretamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg, más concretamente de 0,1 a 50 mg, aún más concretamente de 1 mg a 20 mg.
Ensayos Farmacológicos
Se utilizó como compuesto de ensayo (7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo (aripiprazol).
Se utilizaron serotonina (5-HT) y WAY-100635 (N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-pirimidil)ciclohexanocarboxamida, un antagonista del receptor 5-HT1A, fabricado por RBI (Natick, MA) como compuestos de referencia.
Se utilizó como vehículo dimetilsulfóxido (DMSO) fabricado por Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).
Se disolvió el compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% para producir soluciones de partida 100 M (la concentración final de DMSO en todos los tubos que contenían compuesto de ensayo era del 1%, v/v). Todos los compuestos de referencia fueron preparados mediante el mismo método utilizando agua doblemente destilada en lugar de DMSO.
Los compuestos de ensayo y de referencia se estudiaron por triplicado a 10 concentraciones diferentes (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1.000, 10.000 y 50.000 nM) en cuanto a sus efectos sobre la unión de GTPS[S35] basal a membranas de células CHO con h5-HT1A. Las reacciones se realizaron en tubos de ensayo de vidrio de 5 ml que contenían 8 l de fármaco de ensayo/referencia mezclado con 792 l de tampón (Tris HCl 25 mM, NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 0,1 mM, pH = 7,4) que contenía GDP (1 M), GTPS[S35] (0,1 nM), y membranas de células CHO con h5HT1A (10 g proteína/reacción; NEN Life Science Products, Boston, MA; núm. de catálogo CRM035, lote núm. 50160024, GenBank núm. X13556). Las reacciones prosiguieron durante 60 minutos a la temperatura ambiente y se hicieron terminar mediante filtración rápida a través de un papel de filtro Whatman GF/B, utilizando una cosechadora Brandel y lavados de 4x3 ml de tampón enfriado con hielo. La radiactividad S35 unida al papel de filtro se midió utilizando un recuento de centelleo en líquido (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).
El compuesto de ensayo fue estudiado por triplicado a 10 concentraciones diferentes (0,01, 0,1, 1, 10, 50, 100,
5 500, 1.000, 5.000 y 10.000 nM) para determinar su desplazamiento de la unión de 8-OH-DPAT[H3] (1 nM; NEN Life Sciences; Núm. de catálogo NET 929, Núm. de lote 3406035, Actividad Específica = 124,9 Ci/mmol) a los receptores h5-HT1A en membranas de células CHO (15 - 20 g proteína; NEN Life Science Products; Núm. de catálogo CRM035, Núm. de lote 501-60024). Las membranas (396 l) fueron incubadas en tubos de vidrio que contenían 8-OH-DPAT[H3] (396 l), compuesto de ensayo o vehículo (8 l) y tampón A (Tris.HCl 50 mM, MgSO4 10 mM, EDTA 0,5 mM, ácido
10 ascórbico al 0,1% (p/v), pH = 7,4). Todos los análisis prosiguieron durante 60 minutos a la temperatura ambiente y se hicieron terminar mediante filtración rápida a través de papel de filtro Whatman GF/B (previamente empapado en tampón B; Tris.HCl 50 mM, pH = 7,4), utilizando una cosechadora Brandel y lavados de 4x1 ml de tampón B enfriado con hielo. Se determinó la unión no específica en presencia de 8-OH-DPAT(+) 10 M.
La serotonina (5-HT) es un agonista del receptor 5-HT1A completo que estimula incrementos en la unión de GTPS[S35] basal a los receptores h5-HT1A en membranas de células CHO recombinantes. El compuesto de ensayo fue estudiado a 10 concentraciones para determinar sus efectos sobre la unión de GTPS[S35] basal con relación con la
20 producida por 5-HT 10 M. La potencia relativa (CE50, intervalo de confianza del 95%) y la actividad agonística intrínseca (% de Emax para 5-HT 10 M) se calculó para cada compuesto mediante análisis de regresión no lineal computarizado de los datos de concentración-efecto completos. La afinidad de unión del compuesto de ensayo en el receptor h5-HT1A se determinó mediante su capacidad para evitar la unión de 8-OH-DPAT[H3] a membranas de células CHO que expresan este receptor. El análisis de regresión no lineal de los datos de unión competitiva se utilizó para
25 calcular una constante de inhibición (CI50, intervalo de confianza del 95%), que es la concentración de compuesto de ensayo que ocupa la mitad de los sitios h5-HT1A específicamente unidos por 8-OH-DPAT[H3]. La afinidad de los receptores h5-HT1A hacia el compuesto de ensayo (Ki, intervalo de confianza del 95%) se calculó por medio de la ecuación, Ki = (CI50)/(1+([8-OH-DPAT[H3]/Kd), donde Kd para 8-OH-DPAT[H3] a h5-HT1A = 0,69 nM (NEN Life Sciences). Todas las estimaciones de la afinidad de unión del fármaco, la potencia y la eficacia intrínseca en el receptor
30 h5-HT1A fueron calculadas utilizando GraphPad Prism versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA).
El compuesto de ensayo y 5-HT produjeron incrementos dependientes de la concentración por encima de la 35 unión de GTPS[S35] basal. El DMSO al 1% sometido a ensayo solo no tenía efecto sobre la unión de GTPS[S35] basal
o inducida por fármaco.
El compuesto de ensayo (CE50 = 2,12 nM), 5-HT (CE50 = 3,67 nM), estimulaba potentemente la unión de GTPS[S35] basal. Las estimaciones de la potencia y la eficacia del agonista intrínseco fueron derivadas mediante 40 análisis de regresión no lineal con coeficientes de correlación (r2)>0,98 en cada caso (Tabla 1). El compuesto de ensayo ejerció eficacias agonísticas parciales en el intervalo del 65 - 70%. WAY-100635 no produjo cambios significativos (prueba de la t de Student sin parear) en la unión de GTPS[S35] basal a todas las concentraciones sometidas a ensayo (Tabla 1). WAY-100635, sin embargo, inhibió completamente los efectos de 5-HT y el compuesto de ensayo tras la unión de GTPS[S35] a los receptores h5-HT1A en membranas de células CHO (Tabla 2). Las Tablas 1 y 2 se muestran
45 más abajo.
El compuesto de ensayo demostró una elevada afinidad de unión a los receptores h5-HT1A en membranas de células CHO (CI50 = 4,03 nM, intervalo de confianza del 95% = 2,67 a 6,08 nM; Ki = 1,65 nM, intervalo de confianza del 95% = 1,09 a 2,48 nM).
50 Tabla 1 Potencia (CE50) y Eficacia Agonística Intrínseca (Emax) del Compuesto de Ensayo y de los Fármacos de Referencia en un Análisis de Unión en Membrana de Células CHO h5-HT1A -GTPS[S35]
- Fármaco
- CE50, nM (Intervalo de Confianza 95%) Emax (% EMS) Bondad del Ajuste (r2)
- Compuesto de Ensayo
- 2,12 (0,87 a 5,16) 68,13 3,16 0,986
- 5-HT
- 3,67 (1,56 a 8,63) 98,35 4,47 0,986
- WAY-100635
- - - -
Tabla 2 Potencia Inhibidora (CI50) de WAY-100635 versus Concentración 1 M de 5-HT y Compuesto de Ensayo en un Análisis de Unión en Membrana de células CHO h5-HT1A - GTPS[S35]
- Combinación de Fármacos
- Potencia de Inhibición de WAY-100635, CI50, nM (Intervalo de Confianza 95%) Bondad del Ajuste (r2)
- 5-HT + WAY-100635
- 217,1 0,988
- (127,4 a 369,7)
- Compuesto Ensayo + WAY-100635
- 392,2 (224,1 a 686,2) 0,989
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto, que es un derivado de carboestirilo de fórmula (1)
imagen1 donde la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento trastornos del sistema nervioso central asociados con el subtipo de receptor 5HT1A, seleccionados entre- (i)
- trastorno bipolar I con episodios deprimidos o no especificados, hipomaníacos, maníacos, mixtos muy recientes, y
- (ii)
- trastorno bipolar (ii) con episodios depresivos principales recurrentes con episodios hipomaníacos, y trastorno ciclotímico, con la condición de que se excluyan las siguientes formas de aripiprazol:
- (i)
- la forma B anhidra cristalina que tiene
- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° y 22,1°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm-1,
- *
- un pico endotérmico cercano a aproximadamente 141,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y
- *
- un pico endotérmico a aproximadamente 140,7°C en la calorimetría de barrido diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y
- *
- una higroscopicidad correspondiente a un contenido de humedad de 0,40% o menos después del almacenamiento a 60°C y un nivel de humedad de 100% durante 24 h;
(ii) forma C anhidra cristalina que tiene- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° y 26,4°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2939, 2804, 1680, 1375 y 780 cm-1,
- *
- un pico endotérmico a aproximadamente 150,2°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y
- *
- picos característicos en el espectro de RMN-C13 de sólido a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm y 175,2 ppm;
(iii) forma D cristalina anhidra que tiene- *
- picos característicos en 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° y 25,0°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862 cm-1,
- *
- picos endotérmicos a aproximadamente 136,8°C y 141,6°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y
- *
- picos característicos en el espectro de RMN-C13 de sólido a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm y 174,1 ppm;
(iv) forma E cristalina anhidra que tiene- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,0°, 13,7°, 14,6°,17,6°, 22,5° 24,0°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 y 774 cm, y
- *
- un pico endotérmico a aproximadamente 146,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min);
(v) forma F cristalina anhidra que tiene- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° y 26,9°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 y 790 cm-1, y
- *
- picos endotérmicos a aproximadamente 137,5°C y 149,8°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min); y (vi) forma G cristalina anhidra que tiene
- *
- picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° y 25,8°,
- *
- bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2942, 2813, 1670, 1625,1377, 1195, 962 y 787 cm-1, y
imagen2 5 * un pico endotérmico a aproximadamente 141,0°C y un pico exotérmico a aproximadamente 122,7°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min). -
- 2.
- El compuesto para su uso de la Reivindicación 1, donde el trastorno es el trastorno bipolar I.
-
- 3.
- El compuesto para su uso de la Reivindicación q, donde el trastorno es el trastorno bipolar II.
- 4. El compuesto para su uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, donde el compuesto de carboestirillo es 10 (7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxil}-3,4-dihidrocarboestirilo.
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| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| FR2865650B1 (fr) * | 2004-01-30 | 2008-06-13 | Biocortech | Utilisation du 14,15 dihydro 20,21-dinoreburnamenin14-ol pour traiter et/ou prevenir les depressions majeures et les desordres du cycle veille-sommeil |
| WO2006090273A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Warner-Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia |
| JP2009503020A (ja) * | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用 |
| TW200848041A (en) | 2007-03-30 | 2008-12-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | A medicament for treating schizophrenia comprising cilostazol |
| GB2456183A (en) | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
| JP2009286740A (ja) * | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールを含有する逆耐性抑制剤 |
| EP2338873A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-29 | Gmeiner, Peter | New aminotetraline derivatives |
| AR090245A1 (es) | 2012-03-06 | 2014-10-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparacion solida oral de liberacion sostenida, metodo de preparacion |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54130587A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| JPS5646812A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Central nervous system depressant |
| US4764416A (en) * | 1986-07-01 | 1988-08-16 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Electric element circuit using oxidation-reduction substances |
| JP2608788B2 (ja) * | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| WO1992020655A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | The Upjohn Company | Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
| US5532240A (en) * | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
| AU5446894A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
| DK148292D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Forbindelser |
| JP2959615B2 (ja) * | 1993-06-24 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途 |
| JPH09291034A (ja) * | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
| US5688950A (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-18 | Neurogen Corporation | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands |
| AU730856C (en) * | 1996-05-07 | 2001-11-15 | Pfizer Inc. | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol- 3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)- indol-2-one(=ziprasidone),it's preparation and it's use as dopamine D2 antagonist |
| JP4012994B2 (ja) * | 1996-05-08 | 2007-11-28 | 大塚製薬株式会社 | 抗不安薬 |
| ES2188970T3 (es) * | 1996-08-27 | 2003-07-01 | Wyeth Corp | 4-aminoetoxiindoles, como agonistas d2 de dopamina y como ligandos de los receptores 5ht1a. |
| WO1999038864A1 (en) * | 1998-02-03 | 1999-08-05 | American Home Products Corporation | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists |
| JP2002511450A (ja) * | 1998-04-13 | 2002-04-16 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | ４−アミノ−（エチルアミノ）−オキソインドールドパミン自己受容体作動薬 |
| JPH11335286A (ja) * | 1998-05-25 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ドーパミン拮抗薬の効果増強剤 |
| AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| PT1627639E (pt) * | 2001-06-19 | 2010-03-01 | Norbert Mueller | Utilização de inibidores da cox-2 para o tratamento de distúrbios afectivos |
| AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
-
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