TWI302832B - 5-ht1a receptor subtype agonist - Google Patents

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TWI302832B
TWI302832B TW091101289A TW91101289A TWI302832B TW I302832 B TWI302832 B TW I302832B TW 091101289 A TW091101289 A TW 091101289A TW 91101289 A TW91101289 A TW 91101289A TW I302832 B TWI302832 B TW I302832B
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TW
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schizophrenia
depression
condition
disease
Prior art date
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TW091101289A
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Shaun Jordan
Tetsuro Kikuchi
Katsura Tottori
Tsuyoshi Hirose
Yasufumi Uwahodo
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

1302832 民國93年9月9曰修正
經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 焴請委員明示，本案修正後是否變更原實質内令 第91101289號專利申請案 A7中文說明書修正頁 B7 五、發明説明（y 發明背景 發明領域 本發明係關於一種治療患有相關於5-HT1A受體亞型之 中樞神經系統病症之病患的方法。其有效成份包含羥基喹 啉衍生物或其鹽類。 相關技藝 美國專利第5,006,528號；歐洲專利第367,14 1號及日本 專利平成（公開）7-304,740( 1 995)中均含有與本發明化學結構 式相同的羥基喹啉衍生物，其藥理性質爲治療精神分裂症 的有利藥物。 曰本專利平成（公開）9-301,867( 1 997)中揭示用羥基喹啉 化合物於治療焦慮症。 歐洲專利第226,441號中揭示用一群本發明之羥基喹啉 衍生物於治療組織性缺氧。 除了上述專利之外，羥基喹啉衍生物亦揭示於美國專 利第4,734,41 6號；加拿大專利第1，117，110號；英國專利第 2,017,701號；德國專利第2,912,105及2,953,723號；日本專 利平成（公開）第 54- 1 30,587( 1 979)、5 5- 1 27,37 1 ( 1 9 80)及 62- 1 49,664( 1 987)號中揭示一群本發明之羥基喹啉衍生物’彼具 有抗組織胺活性及中樞神經控制活性。 硏究報導中指出阿匹波羅（aripiprazole)(7-{4-[4-(2,3-二 氯基苯基）-1-六氫吡畊基]丁氧基卜3,4-二氫-羥基喹啉’一般 亦習知爲 OPC- 14597、BMS-337,039 及 OPS-31)，與多巴胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 - 1302832 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 亦習知爲 OPCM 4597、BMS-337,039 及 0PS-31)，與多巴胺 D2受體具有高親和性結合且與多巴胺D3以及5-HT7受體有中 度親和性結合（Masashi Sasa et al·，CNS Drug Reviews，Vol.3, No. 1，ρρ·24-33) 0 此外，硏究報導中指出阿匹波羅（aripiprazole)具有前突 觸的多巴胺性自體受體激動劑的活性、後突觸的D2受體拮 抗的活性、及D2受體的部分激動劑的活性（T.Kikuchi， K. Tot tori, Y.Uwahodo, T.Hirose, T.Miwa, Y.Oshiro and S. Morita : J.Pharmacol.Exp.Ther, Vol.274，pp. 329, ( 1 995); T. Inoue， M.Domae， K. Y a m a d a and T.Furukawa : J.Pharmacol.Exp.Ther·，Vol.277，pp.137，（1996))。 然而，尙無任何硏究報導指出本發明之化合物具有5-HT1A受體亞型激動劑的活性。 曾有硏究報導指出5-HT1A受體配體可能爲酒精成癮治 療的適用藥物（Mark Kleven et al·，European Journal of Pharmacology，Vol.281，（1995) ρρ·219-228) o 亦有硏究報導指出5-HTia激動劑藥物可用於治療及/或 預防哺乳動物由於局部缺血導致相關於神經元退化的病症（ 美國專利第5，1 62,375號）。 亦有硏究報導指出5-HT! a受體過敏症，可能是在緊迫 及焦慮下增加偏頭痛頻率的生物因素（M a s s i m 〇 L e ο η e e t a 1.， Neuro Report, Vol.9，pp.2605-2608 (1998)) o 最近的硏究報導中指出一種5-HTu受體激動劑，（-)-(幻-2-[4-[[(3,4-二氫-211-苯並哌喃-2-基）甲基]胺基]丁基]- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 1302832 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 1，2-苯并異噻唑- 3(2H)-酮1，1-二氧化物單氯化氫（BAY-3702) ，在動物模式中具有類似神經保護的、抗焦慮的-以及抗抑 劑的效應（Jean De Vry et al·，European Journal of Pharmacology, VoL357，（ 1998)，pp.1-8)。 亦曾有硏究報導指出5-HT1A受體激動劑可作爲用途廣 泛的抗催吐劑（Mary C.Wolff et al·，European Journal of Pharmacology, Vol.340, (1997), pp.217-220; AB Alfieri et al., British Journal of Cancer, ( 1995), Vol.72, pp.1013-1015; Mary C. Wolff et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1995, Vol.52, No.3, pp.571-575; James B.Lucot, European Journal of Pharmacology, 1 997, Vol.253, pp.53-60) o 5-羥色胺涉及許多神經及精神病學病症，包括：阿茲 海默氏症、沮喪、噁心和嘔吐、攝食病症、及偏頭痛。（參 閱 Rasmussen et al., "Chapter l.Recent Progress in Serotonin 5HTia Receptor Modulators", in Annual Reports in Medicinal Chemistry, V〇1.30, Section I, pp.1-9, 1995, Academic Press, 11^.)。”〇00/1 6777揭示5111^受體激動劑，丁螺環酮，可 有效的治療各種與ADHD相關的症狀，合倂使用D2受體激 動劑及5-HT1A激動劑可有效治療ADHD及帕金森氏病。 5HTu激動劑可有效的治療阿茲海默氏症、帕金森氏病 或老年癡呆症的認知受損。US 5824680揭示5-HTia激動劑， ipsapirone ’可有效的以改進記憶來治療阿茲海默氏症。us 4687772描述5-HT!a的部分激動劑，丁螺環酮，可用於改進 本紙張尺度適用中關家樣準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） ' -6- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1302832 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 須要治療之病人的短期記憶。W0 93/04681揭示使用5-HT1a 部分的激動劑作爲治療或預防相關於阿茲海默氏症、帕金 森氏病或老年癡呆症的認知病症。 5-HT1A激動劑亦可有效的治療沮喪症。US 477 1053描述 5-HT1A受體的部分激動劑，戈匹龍（gepirone)，可用於緩和 某些初級沮喪的病症，例如：嚴重的沮喪、內生性沮喪、 帶有憂鬱症之重度沮喪、及非典型的沮喪。W0 01/52855揭 示合倂使用5HT1A受體的部分徼動劑戈匹龍（gepirone)以及抗 抑鬱劑可有效治療沮喪。 5-HTia受體的部分激動劑丁螺環酮可緩和運動病症， 例如安定藥誘發的帕金森氏徵候群以及外錐體症候群。此 類觀察已揭示於US 4438 1 1 9。此外5-HT!a激動劑可在嚅齒 動物中逆轉經安定藥-誘發的強直性昏厥，此可模仿帕金森 氏病中觀察到的運動受損（Mark J.Millan，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000，Vol.295, p853-861)。由於阿匹波羅（aripiprazole)對D2及5-HTia受體具 有有效的、部分的激動劑的活性，因此彼可用於治療老年 病病患、阿茲海默氏症、帕金森氏病或老年癡呆症之精神 病。此外，病人不會產生由阿匹波羅（aripiprazole)之性質所 引起的外錐體症候群。 迄今爲止僅瞭解精神分裂症是腦部多巴胺性系統過度 活動所引起。爲此緣故，一些強烈的多巴胺性受體阻塞活 性藥物已經發展。此類代表性的精神抑制藥物可有效的治 療精神分裂症之正性症狀，包括幻覺、妄想症等。過去十 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線· -7- 1302832 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 年期間，已發展出各種非典型的抗-精神病藥物，包括：氯 氮平 '利螺環酮、奧氮平、富馬酸喹硫平。此類藥物之錐 體外副作用較低，且具有除了 DA·受體阻塞活性之外其它 的活性。與代表性的精神抑制藥物，例如氯普嗎嗪、氟吡 啶醇等相反，硏究報導中指出比起代表性的精神抑制藥物 ’非典型的精神抑制藥物可較有效的對抗相關於精神分裂 症之負面症狀及認知受損，且非典型的精神抑制藥物亦具 有較低之錐體外副作用（S.Miyamoto， G.E.Duncan, R.B.Mailman and J. A.Lieberman: Current Opinion in CPNS Investigational Drugs，Vol.2，pp.25，（2000))。然而，即使 非典型的精神抑制藥物可提供精神分裂症適當的藥物治療 ，某些病人對此類精神抑制藥之治療仍具有抗性。此類病 人可能是對精神抑制藥之治療方法沒有反應或可能是變得 無效（即有更深的焦慮、沮喪或認知上的官能障礙）。此類抗 治療性病人對於醫師如何提供適當的治療造成問題。 目前，許多抗治療性以及治療無效的精神分裂症的病 人對各種習知的有效的藥物以及有代表性的或非典型的精 神抑制藥物劑之量均顯示無適當反應的症狀。此外，此類 病人亦可爲常進出醫院的痼疾性精神分裂症或慢性精神分 裂症患者（HConely and R.W.Buchanan: Schizophr.Bull.， Vol.23，ρρ.663，（ 1997)) 〇 具有抗治療性以及治療無效的精神分裂症患者的症狀 不僅包含正性症狀，且亦包含負面的症狀以及感情（上）的病 症，與認知的受損（即認知性官能障礙或認知性功能障礙）（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —^1 訂
-8- 1302832 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) K. Akiyama and S.Watanabe: Jρη. J. C1 iη.Psychοpharmacο 1., Vol.3, pp.423,（2000))。 精神分裂症的患者中可區分出認知受損的存在。因此 醫學上的治療非常重要，因爲認知的受損會干擾此類患者 的社會適應行爲（C.Hagger， P.Buckley, J.T.Kenny, L. Friedman, D.Ubogy and H.Y.Meltzer: Biol.Psychiatry, Vol.34, ρρ·702， ( 1 993); T.Sharma and D.Mockler: J.Clin.Psych op h ar m acol.，Vol. 18，（Suppl.l)，pp.128，（1998))。 目前，氯氮平是對抗抗治療性精神分裂症的有效精神 抑制藥物。氯氮平（市場名稱爲Clozadl)係於1990年經FDA 核准應用於治療及處理對標準精神抑制藥治療無適當反應 的嚴重精神分裂症患者（M.W.Jan n: Pharmacotherapy，Vol.ll， pp. 179，（1991))。氯氮平已經報導可有效治療抗治療性精神 分裂症患者的認知受損（C.Hagger，P.Buckley，J.T.Kenny， L.Friedman, D.Ubogy and H.Y.Meltzer: Biol.Psychiatry, Vol.34, pp.702， ( 1 993); M. A.Lee, P.A.Thompson and H.Y.Meltzer: J.Clin.Psychiatry, Vol.55 (Suppl.B), pp.82, ( 1 994); D.E.M.Fujii, I.Ahmed, M.Jokumsen and J.M.Compton: [Neuropsychiatry Clin.Neurosci·，Vol.9，pp.240，（ 1 99 7))。例 如，硏究報導中指出氯氮平可改進抗治療性精神分裂症患 者之注意力、反應時間、言語流利等方面的認知受損 (M.A.Lee, P.A.Thompson and H.Y.Meltzer: J.Clin.Psychiatry, Vol.55 (Suppl.B)，pp.82，（ 1 994))。亦曾有報導指出氯氮平可 有效的增進認知受損病人之 Wechsler Adult Intelligence 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •9- 1302832 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) Scale-Revised Full Scale 評估値（D.E.M.Fujii，I.Ahmed, Μ. J 〇 k u ni s e n and J .M.Compton: J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.，Vol.9，pp.240，（1997)) o 在使用氯氮平治療抗治療性精神分裂症及認知受損的 治療功效上，5-HT〃受體扮演著一個重要的角色。其間的 關聯性可使用人類5-HT!a受體之結合實驗說明（S.L.Mason and G.P.Reynolds: Eur. J.Pharmacol., Vol.221, pp.397, ( 1 992)) 。此外，隨著分子藥理學的逐步發展可較暸解5-HTm受體 激動劑的活性或5-HT1A受體部分激動劑的活性在抗治療性 精神分裂症以及認知受損上扮演一個重要的角色 (A.Newman-Tancredi, C.Chaput, L.Verriele and M.J.Millan: Neuropharmacology，Vol.35，ρρ·119，（1996))。此外，硏究報 導中亦指出在抗治療性慢性精神分裂症患者的前額骨皮質 中之5-HT!a受體數目增加。用補償的方法可就此現象予以 說明，即慢性精神分裂症嚴重症狀的表現形式是在5-H1 a 受體調節功能不足下損害神經元功能的結果（T.Hashimoto, N.Kitamura， Y.Kajimoto， Y.Shirai, 0. Shirakawa, T.Mita， N.Nishino and C. T a n a k a: Psychopharmacology, Vol.112, PP.S35，（ 1 993))。因此，一般預期抗治療性精神分裂症的患 者其經由5 Η T 1 A受體調節的神經傳導會降低。因此氯氮平 的臨床功效與彼對5-HTu受體之部分的激動劑功效相關 (A.Newman-Tancredi, C.Chaput, L.Verriele and M.J.Millan: Neuropharmacology，Vol.35，pp.119，（1996))。5- HTia 受體激 動劑的活性關係到氯氮平的臨床效應，在靈長類的正電子 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10- 1302832 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 發射斷層X線檢驗法硏究中顯示，在有效治療劑量下氯氮 平可與腦中之5-HTm受體交互作用（Y.H.Chou，C.Halldin and L.Farde : Int.J.Neuropsychopharmacol., Vol.4 (Suppl.3), pp.S 130，（2000))，因而支持此一假設。此外，習知的選擇 性5-ΗΊΠα受體激動劑，坦多司龍（tandospirone)，可改進慢性 精神分裂症患者的認知受損（T.Sumiyoshi，M.Matsui， I. Yamashita, S.Nohara, T.Uehara, M.Kurachi and H.Y.Meltzer: J. Clin.Pharmacol·，V〇1.20，pp.3 86，（2000))。同時，在動物測 試中，所有報告均未顯示5-HT1A受體激動劑活性與認知受 損相關，然而8-〇H-DPAT(8-羥基-2_(二-正丙基胺基）四氫芪） ，習知的選擇性5-HT1A受體激動劑，卻可改進經東莨菪鹼（ 習知的覃毒的受體拮抗劑）誘發的學習及記憶受損，此結果 暗示5-HT: a受體激動劑的活性與改善認知受損之間的關係 (M. Car 1 i, P. Bοna 1 umi, R.Samanin: Eur.J.Neurosci., Vol. 1 0, pp.221， ( 1 998); A.Meneses and E. Η ο n g: N e u r o b i o 1. Learn.
Mem.，Vol.71，pp.207,（1999))。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 非典型的精神抑制藥物，例如利螺環酮以及奧氮平， 係於氯氮平之後上市，硏究報導中指出此類藥物可改進抗 治療性精神分裂症患者的抗治療性精神分裂症或認知受損 (M.F.Green,B.D.Marshall,Jr.,W.C.Wirshing,D.Ames,S.R.Marde r,S.McGurck, R. S . K e r n and J.Mintz: Am. J. Psychiatry ， Vol. 154， pp.799,( 1 997); G.Bondolifi, H.Dufour, M. Pair is, J.P.May, U.Billeter, C.B.Eap and P.Baumann, on behalf of the risperidone Study Group: Am.J.Psychiatry, Vol. 1 55, pp.499, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -11- 1302832 A7 B7 五、發明説明（9 ) (1998); A.Breiei·，S.H.Hamilton: Biol.Psychiatry, Vol.45, PP.403， （1999)) o (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 相較於在一些報告中指出氯氮平可溫和有效的治療抗 治療性精神分裂症，利螺環酮及奧氮平在治療抗治療性精 神分裂症的療效上卻缺乏典型精神抑制藥物的一致優越性 。因爲利螺環酮以及奧氮平與人類5-HT1A受體之結合親和 力較低（S.Miyamoto，G.E.Duncan，R.B.Mail man and J. A.
Lieberman: Current Opinion in CPNS Investigational Drugs, Vol· 2, pp. 25,（2000))，所以臨床上有效劑量的該類藥物無法 經由人類5-HT1A受體發揮其活性。 因此，目前已暸解氯氮平可有效的對抗抗治療性精神 分裂症（D.W.Bradford，M.H.Chakos, B.B. Sheitman, J.A. Lieberman:Psychiatry Annals,Vol.28,pp.6 1 8, ( 1 998); A.Inagaki :Jpn.J.Clin.Psychopharmacol·，Vol.3, ρρ·787，（2000)) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由以上說明可知5-HT!a受體激動劑的活性對於改進抗 治療性精神分裂症引起的抗治療性精神分裂症或認知受損 非常重要。氯氮平可有效的治療抗治療性精神分裂症，然 而卻因其會造成粒性白血球缺乏症導致病人須定期進行血 液測試的嚴重副作用而有應用上的缺點。在此情況下，必 須發展出有效力的、對5-HT1A受體具有完整或部分激動劑 活性之安全的精神抑制藥物。 本發明之羥基喹啉化合物可與5-HTu受體高親和性結 合，並顯示有效力的、部分的激動劑活性，其內在活性比 氯氮平高（高出約68%)。因此，本發明化合物具有5-HT1A受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -12- 1302832 A7 A 7 B7 五、發明説明（10) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體激動劑的活性，比氯氮平的激動劑活性更有效力。因此 ，相較於其它目前所使用治療劑，本發明之羥基喹啉化合 物爲一種對治療抗治療性精神分裂症、抗治療性精神分裂 症引起的認知受損、痼疾性精神.分裂症、痼疾性精神分裂 症引起的認知受損、慢性精神分裂症、慢性精神分裂症引 起的認知受損等更有效力及高度安全的藥物。即，本發明 化合物證實爲治療對目前精神抑制藥物，例如：氯普嗎嗪 、氟吡碇醇、舒必利、氟奮乃靜、羥哌氯丙嗪、硫利達嗪 、哌迷淸、坐特平（zotepine)、利螺環酮、奧氮平、富馬酸 喹硫平、阿米速皮（amisulpdde)等，無適當反應的抗治療性 精神分裂症、抗治療性精神分裂症引起的認知受損、痼疾 性精神分裂症、痼疾性精神分裂症引起的認知受損、慢性 精神分裂症、或慢性精神分裂症引起的認知受損等有效力 及安全的藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特定言之，本發明之羥基喹啉化合物爲治療對1至3種 典型精神抑制藥物，其係選自：氯普嗎嗪、氟吡啶醇以及 羥哌氯丙嗪，以及一種非典型的精神抑制藥物，其係選自 :利螺環酮、奧氮平、富馬酸喹硫平及阿米速皮 (amisulpdde)，無適當反應的抗治療性精神分裂症、抗治療 性精神分裂症引起的認知受損、痼疾性精神分裂症、痼疾 性精神分裂症引起的認知受損、慢性精神分裂症或慢性精 神分裂症引起的認知受損等有效力及高度安全的藥物。 此外，本發明化合物爲治療對二種典型精神抑制藥物 ，其係選自：氯普嗎嗪、氟吡啶醇以及羥哌氯丙嗪，以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) " "~ -13- 1302832 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（n) 一種非典型的精神抑制藥物，其係選自：利螺環酮、奧氮 平' 富馬酸鸣硫平以及阿米速皮（amisulpride)，無適當反應 的抗治療性精神分裂症、抗治療性精神分裂症引起的認知 受損、痼疾性精神分裂症、痼疾性精神分裂症引起的認知 受損、慢性精神分裂症或慢性精神分裂症引起的認知受損 等有效力及高度安全的藥物。 此外，本發明化合物爲治療對1至2種典型精神抑制藥 物，其係選自：氯普嗎嗪以及氟吡啶醇，及一種非典型的 精神抑制藥物，其係選自：利螺環酮、奧氮平、富馬酸D奎 硫平以及阿米速皮（amisulpride)，無適當反應的抗治療性精 神分裂症、抗治療性精神分裂症引起的認知受損、痼疾性 精神分裂症、痼疾性精神分裂症引起的認知受損、慢性精 神分裂症、慢性精神分裂症引起的認知受損等有效力及高 度安全的藥物。 此外，本發明化合物爲治療對二種典型精神抑制藥物 ’其係選自：氯普嗎嗪以及氟吡啶醇，及一種非典型的精 神抑制藥物，其係選自：利螺環酮、奧氮平、富馬酸[I奎硫 平以及阿米速皮（amisulpride)，無適當反應的抗治療性精神 分裂症、抗治療性精神分裂症引起的認知受損、痼疾性精 神分裂症、痼疾性精神分裂症引起的認知受損、慢性精神 分裂症或慢性精神分裂症引起的認知受損等有效力及高度 安全的藥物。 本發明槪要 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-14 - 1302832 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（12) 本發明之目標是提供一種治療患有相關於5-HT1A受體 亞型之中樞神經系統病症病患的方丨去。 發明之詳細描述 依據本發明使用之5-ΗΊΠa受體亞型激動劑化合物，羥 基D奎啉衍生物如下述式（1):
其中介於羥基喹啉骨幹3-及4-位置間之碳-碳鍵結爲單鍵或 雙鍵。 以上式（1)之化合物乃爲習知的化合物，已揭示於例如 美國專利第5,006,528號或可用上述文獻描述的方法立即製 備。 本發明式（1)之羥基喹啉衍生物可與醫藥學上可接受的 酸反應而輕易轉換成其酸加成鹽。該酸之實施例包括無機 酸，例如：鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸及其類似者；有機 酸，例如：草酸、順丁烯二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸等。 溶合物溶劑是習見的用於再結晶之溶劑。溶合物之實 施例包括半水合物、水合物、及醇化物，例如：乙醇化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1302832 A7 A7 B7 五、發明説明（13) 、甲醇化物、異丙醇化物等。 用上述反應製備的所欲求之化合物可用一般分離方法 ，例如：溶劑萃取、稀釋、再結晶、管柱層析法、製備型 薄層色層分析等輕易分離及純化。. 本發明的有效、部分的5-HT1A受體激動劑可用於治療 各種相關於經5-HT!a受體亞型誘發的兩極性病症之中樞神 經系統病症，例如：帶有最新輕躁狂、躁狂的、混合、沮 喪或不特定發作的偶極性I病症；復發性的重度沮喪的發 作、輕躁狂發作、及循環性精神病的偶極性II病症；沮喪 ，例如：內生性沮喪、重度沮喪、憂鬱症、及抗治療性沮 喪；恐慌症；強迫觀念及強迫行爲的病症（OCD);發作性睡 眠；性功能不良；酒精成癮以及藥物成癮；認知受損；神 經變性疾病，例如：阿茲海默氏症、帕金森氏病及其類似 者、神經隨老年或器官退化引起的認知受損而發生的疾病 ’例如：阿茲海默氏症、帕金森氏病以及相關的病症；嘔 吐；暈車；肥胖；偏頭痛；孤獨症；唐氏綜合症；注意力_ 損害之過動病症（ADHD);抗治療性、痼疾的或慢性精神分 裂症，（對目前的精神抑制藥物適當的反應）；抗治療性精神 分裂症引起的認知受損、痼疾性精神分裂症或慢性精神分 裂症等。 本發明之化合物可爲適當地製備成醫藥學上可接受的 製劑（參閱美國專利第5,006,528號、歐洲專利第3 67，141號以 及曰本專利平成（公開）7_304,740( 1 995)、及日本專利申請案 第2000- 194976號，全文在此并入參考文獻。 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-16- 1302832 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（14) 本發明的醫藥學製劑其劑量可依投藥方法、病人的年 齡、性別及其它因素、疾病嚴重性及其它因素適當選擇。 一般而言，較佳之有效成份化合物每日劑量介於約0 · 0 0 0 1至 約50毫克/公斤體重。各單位劑量形式中可令人滿意的內含 0. 001至約1，000毫克，特定言之0.01至100毫克，更特定言之 ◦ .1至50毫克，更明確的說，1毫克至20毫克有效成份化合物 〇 藥理測試 1. 材料及方法 1.1測試化合物 使用7-丨4-[4-(2,3-二氯基苯基）-1-六氫吡畊基]丁氧基}-3,4-二氫羥基喹啉（阿匹波羅（^丨1)丨1)^2〇1〇)作爲測試化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.2參考化合物 使用 5-羥色胺（5-HT)及 WAY- 1 006 3 5 (N-[2-[4-(2-甲氧苯 基）-1-六氫吡畊基]乙基]-N-(2-吡啶基）環己烷羧醯胺，5-HT1A受體拮抗劑，由RBI(Natick，MA)製作，作爲參考化合 物。 1.3載劑 使用由 Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)製作之二甲基 亞硕（DMSO)作爲載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 1302832 A7 B7 五、發明説明（15) 1.4製備測試化合物及參考化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將測試化合物溶於100%二甲基亞碾（DMSO)中成爲1〇〇微 莫耳濃度之儲備溶液（含測試化合物之試管內之DMSO最終 濃度爲1 % v/v)。所有其它參考化合物係以相同方法使用二 次蒸餾水（而不是DMSO)製備。 1.5 [35S]GTPr S結合測定實驗的步驟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測試及參考化合物係在10個不同濃度（0.01、0.1、1、5 、10、50、100、1000、10000以及50000毫微莫耳濃度）下以 三重覆硏究[35S]GTPr s與CHO細胞膜h5-HT1A之基本結合 效應。反應係在內含8微升測試/參考藥物並混合792微升內 含GDP(1微莫耳濃度）、[35S]GTPr S (0.1毫微莫耳濃度）以及 CHO細胞膜h5-HT1A(10微克蛋白質/反應；NEN Life Science Products, Boston, MA; catalog # CRM035, lot#501-60024, GenBank#X 1 3 5 5 6)之緩衝溶液（25毫莫耳濃度三羥甲基胺基甲 烷HC1、50毫莫耳濃度NaCl、5毫莫耳濃度MgCl2、0.1毫莫 耳濃度EGTA，酸鹼度=7.4)的5毫升玻璃試管中進行。反應 在室溫下進行60分鐘，經由Whatman GF/B濾紙快速過瀘終 止反應，使用Brandel收集器及4x3毫升冰冷的緩衝溶液淸 洗。使用液體閃爍計數測量（ 1 272 Clinigamma，LKB/Wallach) 濾紙上結合的35S放射性。 1.6測定測試化合物（阿匹波羅（aripiprazole))對h5-HT1A受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 1302832 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（16) 體的結合親和力的實驗方法 測試化合物係在10個不同濃度（0.01、0.1、1、10、50、 100、500、1 000、5000以及1 0000毫微莫耳濃度）下以三重覆 測定其置換結合於（：11〇細胞膜之.115-：«了〃受體（15-20微微克 蛋白質；NEN Life Science Products，catalog # CRM035，lot # 50卜60024)之[3H]8-〇H-DPAT(1 毫微莫耳濃度；NEN Life Sciences; catalog # NET 929，lot # 3406035，比活性=124.9 Ci/毫莫耳）的能力。將細胞膜（396微升）置於內含[3H]8-〇H-DPAT(396微升）、測試化合物或載劑（8微升）以及緩衝溶液 A(50毫莫耳濃度三羥甲基胺基甲烷.HC1、10毫莫耳濃度 MgS〇4、0.5毫莫耳濃度EDTA，0.1%(w/v)抗壞血酸，酸鹼度 =7.4)之5毫升玻璃管中進行反應。在室溫下進行測定60分鐘 ，經由Whatman GF/B濾紙（預先浸泡在緩衝溶液B ; 50毫莫 耳濃度三羥甲基胺基曱烷.HC1，酸鹼度 =7.4)快速過濾終 止反應，使用Brandel收集器及4x1毫升冰冷的緩衝溶液B 淸洗。於10微莫耳濃度之（ + )8-0H-DPAT存在下測定非專一 性結合。 1.7參數之測定 5-羥色胺（5-HT)是完整的5_HT1A受體激動劑，其可促使 [35S]GTPr S與重組CH0細胞膜h5-HT1A之基本結合提昇。 在10個濃度下硏究以比較測試化合物與10微莫耳濃度5-ΗΤ 對於[35S]GTP r S之基本結合的效應。用電腦化非線性迴歸 分析方法分析完整的濃度-效應數據，以計算各化合物的相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " " - -19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :—訂f
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1302832 A7 B7 五、發明説明（17) 對藥效（EC5〇，. 95%自信區間）及內在激動劑活性（10微莫耳濃 度5-HT之Emax %)。測試化合物與1151^^受體之結合親和 力係藉由其預防[3H]8-〇H-DPAT與表現此受體的CHO細胞 膜結合之能力測定。使用非線性回歸分析法分析競爭結合 數據以計算抑制常數（IC5。，95%自信區間），此乃是當半數 具[3H]8-〇H-DPAT結合專一性的1i5-HTia位點被占據時之測 試化合物濃度。測試化合物對h5-HT1A受體之親和力（Ki， 95%自信區間）係用方程式 Ki =(IC5。）/(1 + ([[3H]8-〇H-DPAT]/Kd)計算，其中[3H]8-〇H-DPAT 對 h5-HT1A 之 Kd = 〇·69毫微莫耳濃度（NEN Life Sciences)。所有藥物之結合親 和力估計量、對h5-HT1A受體之藥效及內在功效均係使用 GraphPad Prism 視窗版本 3.00計算（GrapliPad Software，San Diego, CA) 〇 2.結果 測試化合物及5-HT能造成高於基本[35S]GTPr s結合之 濃度-依存性提昇。僅用1 %DMS0測試對於基本的或經藥物-誘發的[35s]gtp r s結合並無效應。 測試化合物（Ε(：5〇 = 2·12毫微莫耳濃度）、5-HT(EC5Q = 3.67 毫微莫耳濃度），可有效的刺激基本[35s]gtp r s結合。藥效 .及內在激動劑功效之估計量係源自非線性回歸分析，各個 相關係數（]：2)>0.98(表1)。測試化合物在65-70%範圍內具有 部分激動劑功效。在所有測試濃度下，WAY - 1 00635對於基 本[35S]GTP r S結合並不會造成顯著改變（不成對的學生氏卜 ( CNS ) ( 210 X 297^^：)"" -20 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1302832 A7 ___B7_ 五、發明説明（18) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 測試）（表1)。然而WAY 1 00635可完全抑制5-HT及測試化合 物對於[35S]GTPrS與h5-HT1ACH〇細胞膜受體結合之效應( 表2)。如下列表1及2。 測試化合物對CHO細胞膜之.h5-HT1A受體具有高親和 性結合（IC5Q = 4.03毫微莫耳濃度，95%自信區間=2.67至 6.08毫微莫耳濃度；Ki = 1.65毫微莫耳濃度，95%自信區間= 1.09至2.48毫微莫耳濃度）。 表1測試化合物及參考藥物在h5-HT1A[35S] GTPr S CHO細胞 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膜結合详 !!J定中之藥效（EC5〇及內在激動劑功 f 效（Emax) 〇 藥物 EC5〇，nM(95% 信 心區間） Emax(%土 SEM) 擬合良好性（r2) 測試化 合物 2.12(0.87至 5.16) 68.13± 3.16 0.986 5-ΗΤ 3·67(1·56至 8.63) 98.35± 4.47 0.986 WAY- 100635 - - - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21- 1302832 A7 B7 五、發明説明（19) 表2 WAY- 1 00635對1微莫耳濃度濃度5-HT及測試化合物在 h5-HT1A[35S]GTP r S CHO細胞膜結合測定中之抑制藥效 (IC50)。 藥物組成 WAY- 1 00635之抑制藥效， IC5。，nM(95%信心區間） 擬合良好性（r2) 5-HT + WAY- 217.1(127.4至 369·7) 0.988 100635 測試化合物+ 392.2(224.1.至 686.2) 0.989 WAY- 100635 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22-

Claims (1)

1302832 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍1 第9 1 1 0 1 289號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國97年1月1〇日修正 1 ·一種治療患有相關於5-HT1A受體亞型之中樞神經系統 病症之病患的藥學組成物，包含 有效治療量之式（1)羥基喹啉化合物、其醫藥學上可接受的 鹽或溶合物，其中該病患是哺乳動物：
其中介於羥基喹啉骨幹上3-及4-位置之間的碳-碳鍵結是單 鍵或雙鍵。 -W-· 2·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中病症爲沮 喪症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中病症爲孤 獨症、唐氏綜合症、或注意力損害之過動病症（ADHD)。 4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中病症爲神 經變性疾病。 5. 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中神經變性 疾病爲阿茲海默氏症或帕金森氏病。 6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中治療之病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 1302832 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍2 (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 症爲驚慌、強迫觀念及強迫行爲的病症（OCD)、睡眠失調、 性功能不良、酒精以及藥物成癮、嘔吐、暈車、肥胖或偏 頭痛。 7. 如申請專利範圍第1-6項中任何一項之藥學組成物， 其中羥基喹啉化合物爲7-(4-[4-(2,3-二氯基苯基）-1-六氫吡 畊基]丁氧基）-3,4-二氫羥基喹啉。 8. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中病症爲沮 喪，例如：內生性沮喪、重度沮喪、憂鬱症或抗治療性沮 喪；性功能不良；酒精成癮以及藥物成癮；認知受損；神 經變性疾病，例如：阿茲海默氏症或帕金森氏病；孤獨症 ;注意力損害之過動病症（ADHD);抗治療性精神分裂症引 起的認知受損、痼疾性精神分裂症引起的認知受損、或慢 性精神分裂症引起的認知受損。 9. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中病症爲沮 喪，例如：內生性沮喪、重度沮喪、憂鬱症或抗治療性沮 喪。 1 〇.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中病症爲神 經變性疾病引起的認知受損。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中引起認 知受損的神經變性疾病爲阿茲海默氏症或帕金森氏病。 12. 如申請專利範圍第8-11項中任何一項之藥學組成物 ，其中羥基喹啉化合物爲7-(4-(4-(2,3-二氯基苯基）-1-六氫 吡畊基）丁氧基卜3，4-二氫羥基喹啉。 1 3 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中病症係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）_ 2 _ 1302832 as C8 D8 六、申請專利範圍3 選自 (i) 帶有最近輕躁狂、躁狂的、混合、沮喪或不特定 發作的偶極性I病症， (ii) 復發性的重度沮喪的發作、輕躁狂發作、及循環 性精神病的偶極性II病症。 1 4.如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其中病症 爲（i)中所定義之偶極性I病症。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其中病症 爲（i i)中所定義之偶極性11病症。 (請先閱囀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3-
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