PT1712225E - Derivados substituídos de carbostirilo como agonistas do subtipo de receptor 5-ht1a para o tratamento do distúrbio bipolar - Google Patents
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DESCRIÇÃO
"DERIVADOS SUBSTITUÍDOS DE CARBOSTIRILO COMO AGONISTAS DO SUBTIPO DE RECEPTOR 5-HTia PARA O TRATAMENTO DO DISTÚRBIO BIPOLAR"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um composto para utilização no tratamento de um doente sofrendo de um distúrbio do sistema nervoso central associado ao subtipo de receptor 5-HTiA.0 ingrediente activo compreende um derivado de carbostirilo ou um seu sal.
TÉCNICA RELACIONADA A Patente U.S. N° 5006528, a Patente Europeia N° 367141 e a Patente Japonesa Kokai (Pública) 7-304740 (1995) contêm a mesmafórmula quimica estrutural que os derivados de carbostirilo na presente invenção e as suas propriedades farmacológicas são tratamentos de fármacos benéficos para a esquizofrenia.
Os compostos de carbostirilo, assim como aqueles divulgados na Patente Japonesa Kokai (Pública) 9-301867 (1997), são úteis para o tratamento da ansiedade. 1
Os derivados de carbostirilo divulgados na Patente Europeia N° 226441 têm o género dos derivados de carbostirilo na presente invenção e são úteis para o tratamento de hipoxia.
Adicionalmente ao anterior, os derivados de carbostirilo divulgados na Patente U.S. N° 4734416; Patente Canadiana N° 1117110; Patente Britânica N° 2017701; Patentes Germânicas N° 2911108, 1912105 e 2953723; Patentes Japonesas Kokai (Públicas) N° 54-130587 (1979), 55-127371 (1980) e 62-149664 (1987) têm o género dos derivados de carbostirilo na presente invenção e têm actividades anti-histamínicas e actividades de controlo nervoso central. É referido que o aripiprazole (7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-di-hidro-carbostirilo, também conhecido como OPC-14597, BMS-337039 e OPS-31) se liga com elevada afinidade aos receptores D2de dopamina e com moderada afinidade aos receptores D3 e 5-HT7 de dopamina(MasashiSasaetal., CNS Drug Reviews, Vol. 3, N° 1, p. 24-33).
Adicionalmente, é referido que o aripiprazole possui actividade agonista de auto-receptor dopaminérgico pré-sináptico, actividade antagonista de receptor D2 pós-sináptico e actividade agonista parcial de receptor D2 (T. Kikuchi, K. Tottori, Y. Uwahodo, T. Hirose, T. Miwa, Y. Oshiro e S Morita: J. Phârmacol. Exp. Ther., Vol. 274, p. 329, (1995); T. Inoue, M. Domae, K. Yamada e T. Furukawa: J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 277, p. 137, (1996)).
Contudo, não foi referido que os compostos na presente invenção têm actividade agonista ao subtipo de receptor5-HT1A. 2
Foi referido que intervenções terapêuticas utilizando ligandos de receptor 5-HT1A podem ser tratamentos de fármacos úteis para o abuso de álcool (Mark Kleven et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 281, (1995) p. 219-228). É também referido que fármacos agonistas de 5-ht1a podem ser úteis para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios associados a degenerescência neuronal, resultando de eventos isquémicos em mamíferos (Patente U.S. N° 5162375). É também referido que a hipersensibilidade de receptor 5-HT1a poderia ser a base biológica para a frequência aumentada de ataque de enxaqueca em estados stressantes e ansiosos (Massimo Leone et al., Neuro Report, vol. 9, p. 2605-2608 (1998)) .
Foi recentemente referido que (—)—(R)—2—[4—[[(3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil]amino]-butil]-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxidomono-crolidrato (BAY-3702), um agonista do receptor 5-HT1A, tem efeitos de tipo neuroprotector, ansiolítico e antidepressivo em modelos animais (Jean De Vry et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 357, (1998), p. 1-8). É também referido que agonistas do receptor 5-ΗΤχΑ parecem ser agentes antieméticos de largo espectro (Mary C. Wolff et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 340, (1997), p. 217-220; AB Alfieri et al., British Journal of Câncer, (1995), Vol. 72, p. 1013-1015; Mary C. Wolff et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1995, Vol. 52, N° 3, p. 571-575; James B. Lucot, European Journal of Pharmacology, 1997, Vol. 253, p. 53-60). 3 A serotonina desempenha um papel em diversos distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo doença de Alzheimer, depressão, náusea e vómitos, distúrbios de alimentação e enxaqueca. (Ver Rasmussen et al., "Capitulo 1. Recent Progress in Serotonin 5HT1A Receptor Modulators", in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, Secção I, p. 1-9, 1995, Academic Press, Inc.). O documento WO 00/16777 divulga que um agonista do receptor 5HTiA, buspirona, é eficaz no tratamento de uma variedade de sintomas associados a ADHD e que a utilização combinada de um agonista do receptor D2 e agonista de 5-ht1a proporciona tratamentos eficazes para ADHD e doença de Parkinson.
Os agonistas de 5HTiA são eficazes no tratamento de deficiência cognitiva na doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou demência senil. O documento US 5824680 divulga que um agonista de5-HTiA, ipsapirona, é eficaz no tratamento da doença de Alzheimer através do melhoramento da memória. O documento US 4687772 descreve que um agonista parcial de 5-HTiA, buspirona, é útil para o melhoramento da memória de curto prazo em doentes a necessitar de tratamento. O documento WO 93/04681 divulga que a utilização de agonistas parciais de 5-HTiAtem sido utilizada para o tratamento ou prevenção de distúrbios cognitivos associados a doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou demência senil.
Os agonistas de 5ΗΤχΑ também são eficazes no tratamento de depressão. O documento US 4771053 descreve que um agonista parcial do receptor 5-HTiA, gepirona, é útil no alivio de determinados distúrbios depressivos primários, tais como depressão grave, depressão endógena, depressão maior com melancolia e depressão atípica. O documento WO 01/52855 divulga 4 que a utilização combinada do agonista parcial do receptor 5-HTia, gepirona, com um antidepressivo pode tratar eficazmente a depressão. 0 agonista parcial do receptor 5-ΗΤχΑ, buspirona, alivia distúrbios motores, tais como parkinsonismo neuroléptico induzido e sintomas extrapiramidais. Estas observações são divulgadas no documento US 4438119.Além disso, os agonistas de 5-HT1a revertem a catalepsia neuroléptica induzida em roedores, que mimetiza insuficiências de movimento observadas na doença de Parkinson (Mark J. Millan, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, Vol. 295, p. 853-861).Deste modo, fora do âmbito da invenção, o aripiprazole pode ser utilizado para controlar a psicose em doentes geriátricos, doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou demência senil, uma vez que o mesmo possui actividades agonistas potentes, parciais, em receptores D2 e 5-HT1A. Adicionalmente, em virtude desta propriedade do aripiprazole, estes doentes podem não experienciar sintomas extrapiramidais.
Sob estas circunstâncias, é seriamente desejado o desenvolvimento de um fármaco antipsicótico seguro com actividade agonista potente, total ou parcial, aos receptores 5-ΗΤχΑ. O composto de carbostirilo na presente invenção liga-se com elevada afinidade e exibe uma actividade agonista potente, parcial, aos receptores 5-HT1A e tem actividade intrínseca superior (cerca de 68%) em comparação com aquela de clozapina. Por conseguinte, o composto na presente invenção tem uma actividade agonista de receptor 5-HT1A que é mais potente do que a actividade agonista de clozapina. 5 Ρ. Ε. Keck, et al., Adv. In Pathophysiology and Treatment of Psych. Disorders, 85 (3), 645-661 (2001) relata sobre modificação conhecida para distúrbios bipolares e, adicionalmente, lista uma variedade de potenciais candidatos para investigação adicional, incluindo aripiprazole. O documento WO 03/026659, que representa técnica anterior sob o Art. 54(3) da EPC, divulga uma formulação de aripiprazole pouco higroscópica e sua utilização para o tratamento de, inter alia, mania, incluindo mania aguda de distúrbio bipolar e mania aguda, distúrbio bipolar.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objectivo da presente invenção proporcionar um composto para utilização no tratamento de um doente sofrendo de um distúrbio do sistema nervoso central, associado ao subtipo de receptor 5-HTia e, mais precisamente, distúrbios bipolares, como definidos nas reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De modo a resolver o problema anterior, a presente invenção proporciona um composto que é um composto de carbostirilo de fórmula (1) : 6
em que a linha a tracejado representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central associados ao subtipo de receptor 5-HTiA, seleccionados de (i) distúrbio bipolar I, com episódio hipomaníaco, maníaco, misto, deprimido ou não específico muito recente, e (ii) distúrbio bipolar II, com episódios depressivos maiores recorrentes, com episódios hipomaniacos e distúrbio ciclotímico; sob condição de que são excluídas as seguintes formas de aripiprazole: (i) forma B cristalina anidra tendo - picos característicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° e 22,1°,
- bandas de absorção características no espectro de IR (KBr) a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 e 779 cnf1, 7 - um pico endotérmico próximo de cerca de 141,5 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min), - um pico endotérmico a cerca de 140,7 °C em calorimetria diferencial de varrimento (taxa de aquecimento de 5 °C/min) e - uma higroscopicidade correspondendo a um teor de humidade de 0,40%, ou inferior, após armazenamento a 60 °C e um nível de humidade de 100%, durante 24 h; (ii) forma C cristalina anidra tendo - picos característicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° e 26,4°, - bandas de absorção caracteristicas no espectro de IR (KBr) a 2939, 2804, 1680, 1375 e 780 cm-1. - um pico endotérmico próximo de cerca de 150,2 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min) e - picos característicos no espectro de RMN de 13C sólido a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm e 175,2 ppm; 8 (iii) forma D cristalina anidra tendo - picos caracteristicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 8,7 °, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° e 25,0°, - bandas de absorção caracteristicas no espectro de IR (KBr) a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 e 862 cm-1, - picos endotérmicos a cerca de 136,8 °C e 141,6 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min) e - picos caracteristicos no espectro de RMN de 13C sólido a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm e 174,1 ppm; (iv) forma E cristalina anidra tendo - picos caracteristicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° e 24,0°, - bandas de absorção caracteristicas no espectro de IR (KBr) a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 e 774 cm-1 e - um pico endotérmico a cerca de 146,5 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min); 9 (v) forma F cristalina anidra tendo - picos característicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° e 26,9°,
- bandas de absorção caracteristicas no espectro de IR (KBr) a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 e 790 cnf1 e - picos endotérmicos a cerca de 137,5 °C e 149,8 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min); e (vi) forma G cristalina anidra tendo - picos caracteristicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° e 25,8o,
- bandas de absorção caracteristicas no espectro de IR (KBr) a 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 e 787 cm-1 e - um pico endotérmico a cerca de 141,0 °C e um pico exotérmico a cerca de 122,7 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min). 10
Os compostos da fórmula geral (1) anterior são compostos conhecidos, que são divulgados na publicação, tal como Pat. U.S. N° 5006528, ou que podem ser facilmente preparados pelos processos descritos na publicação anterior. O derivado de carbostirilo, representado pela fórmula (1) na presente invenção, pode ser facilmente convertido no seu sal de adição ácida, através da reacção do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável. Exemplos de tal ácido incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido bromídrico; e ácidos orgânicos, tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico e ácido benzóico. O solvente de solvatos é um solvente convencionalmente utilizado em recristalização. Exemplos de solvatos incluem hemi-hidratos, hidratos e alcoolatos, tais como etanolatos, metanolatos e isopropanolatos.
Os compostos desejados, preparados pelas reacções mencionadas acima, podem ser facilmente isolados e purificados por processos de separação usuais, tais como extracção por solvente, diluição, recristalização, cromatografia de coluna e cromatografia de camada fina preparativa. O agonista de receptor 5-HTiA potente, parcial, na presente invenção, é útil para diversos distúrbios do sistema nervoso central associados ao subtipo de receptor 5-ΗΤχΑ que induz distúrbios bipolares, tais como distúrbio bipolar I, com episódio hipomaníaco, maníaco, misto, deprimido ou não específico muito recente; distúrbio bipolar II, com episódios 11 depressivos maiores recorrentes, com episódios hipomaníacos e distúrbio ciclotimico.
Os compostos para utilização da presente invenção podem ser adequadamente preparados em formulações farmaceuticamente aceitáveis (ver a Patente U.S. N° 5006528, Patente Europeia N° 367141 e Kokai Japonesa (Pública) 7-304740 (1995) e Pedido de Patente Japonesa N° 2000-194976). A dosagem destas preparações farmacêuticas da invenção pode ser seleccionada apropriadamente, dependendo do método de administração, da idade do doente, sexo e outros factores, gravidade da doença e outros factores. Em geral, contudo, a dose diária do composto de ingrediente activo é, de um modo preferido, dentro da gama de cerca de 0, 0001 a cerca de 50 mg, por quilograma de peso corporal. É desejável que o composto de ingrediente activo esteja contido em cada forma de dosagem unitária, numa quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg, particularmente 0,01 a 100 mg, de um modo mais particular, 0,1 a 50 mg, de um modo ainda mais particular, 1 mg a 20 mg.
Testes farmacológicos 1. MATERIAIS E MÉTODOS 1.1 Composto de Teste 7-{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-di-hidrocarbostiril (aripiprazole) foi utilizado como composto de teste. 12 1.2 Compostos de Referência
Serotonina (5-HT) e WAY-100635 (N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridimil)-ciclo-hexanocarboxamida, um antagonista de receptor 5-HTiA, preparado pela RBI (Natick, MA), foram utilizados como compostos de referência. 1.3 Veiculo
Dimetilsulfóxido (DMSO), preparado pela Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), foi utilizado como veiculo. 1.4 Preparação de Compostos de Teste e de Referência 0 composto de teste foi dissolvido em dimetilssulfóxido (DMSO) a 100%, do modo a produzir soluções-mãe a 100 μΜ (a concentração final de DMSO em todos os tubos contendo composto de teste era de 1%, v/v). Todos os outros compostos de referência foram preparados pelo mesmo método utilizando água duplamente destilada, em vez de DMSO.
1.5 Processo Experimental para o Ensaio de Ligação de [35S]GTPyS
Os compostos de teste e de referência foram estudados em triplicado, a 10 concentrações diferentes (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 e 50000 nM), para os seus efeitos após 13
ligação de [35S]GTPYS basal a membranas de células CHO de h5-HTiA.As reacções foram realizadas em tubos de ensaio de vidro de 5 mL, contendo 8 μΐι de fármaco de teste/referência misturados com 792 pL de tampão (Tris HC1 a 25 mM, NaCl a 50 mM, MgCl2 a 5 mM, EGTA a 0,1 mM, pH = 7,4) contendo GDP (1 μΜ), [35S]GTPYS (0,1 nM) e membranas de células CHO de h5-HTiA (10 pg de proteína/reacção; NEN Life Science Products, Boston, MA; N° catálogo CRM035, N° lote 501-60024, N° GenBank X13556) .As reacções prosseguiram, durante 60 min, à temperatura ambiente e foram terminadas por filtração rápida através de papel de filtro Whatman GF/B, utilizando um recolhedor Brandel e lavagens de 4x3 mL de tampão frio. A radioactividade de 35S ligada ao papel de filtro foi medida utilizando contagem de cintilação líquida {1272 Clinigamma, LKB/Wallach) .
1.6 Processo Experimental para Determinar a Afinidade de Ligação de Composto de Teste (aripiprazole) ao Receptor h5-HTiA O composto de teste foi estudado em triplicado, a 10 concentrações diferentes (0, 01, 0, 1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 e 10000 nM), de modo a determinar o seu deslocamento de [3H] 8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; N° catálogo NET 929, N° lote 3406035, Actividade Específica = 124,9 Ci/mmol) ligando-se a receptores h5-HTiAemmembranas de células CHO (15 - 20 pg de proteína; NEN Life Science Products, N° catálogo CRM035, N° lote 501-60024).As membranas (396 pL) foram incubadas em tubos de vidro de 5 mL, contendo [3H]8-OH-DPAT (396 pL), composto de teste ou veículo (8 pL) e tampão A (Tris. HC1 a 50 mM, MgS04 a 10 mM, EDTA a 0,5 mM, ácido ascórbico a 0,1% (p/v), pH = 7,4).Todos os ensaios prosseguiram, durante 60 min, à temperatura ambiente e foram terminados por filtração rápida através de papel de filtro 14
Whatman GF/B (pré-embebido em tampão B; Tris.HCl a 50 mM, pH = 7,4), utilizando um recolhedor Brandel e lavagens frias de 4x1 mL com tampão B.A ligação não especifica foi determinada na presença de (+)8-OH-DPAT a 10 μΜ. 1.7 Parâmetros Determinados A serotonina (5-HT) é um agonista total do receptor 5-ΗΤχΑ que estimula aumentos na ligação de [35S]GTPYS basal a receptores h5-HTiA, em membranas de células CHO recombinantes. O composto de teste foi estudado a 10 concentrações, de modo a determinar os seus efeitos após ligação de [3sS] GTPYS basal, em relação àqueles produzidos por 5-HT a 10 μΜ.Α potência relativa (EC50, intervalo de confiança de 95%) e actividade agonista intrínseca (% de Emax para 5-HT a 10 μΜ) foram calculadas para cada composto por análise de regressão não linear computorizada de dados completos de efeito de concentração. A afinidade de ligação de composto de teste ao receptor h5-HTiA foi determinada pela sua capacidade de prevenir a ligação de [3H]8-OH-DPAT a membranas de célula CHO que expressam este receptor. A análise de regressão não linear dos dados de ligação de competição foi utilizada para calcular uma constante de inibição (IC50^ intervalo de confiança de 95%), que é a concentração de composto de teste que ocupa metade dos sítios h5-HTχΑ especificamente ligados por [3H]8-OH-DPAT. A afinidade de receptores h5-HTiA para composto de teste (Ki, intervalo de confiança de 95%) foi calculada pela equação, Ki = (IC50) / (1+ ([ [3H] 8-OH-DPAT] /Kd) , onde o Kd para [3H] 8-OH-DPAT a h5-HTiA = 0,69 nM (NEN Life Sciences). Todas as estimativas de afinidade de ligação de fármaco, potência e eficácia intrínseca ao receptor h5-HTiA foram calculadas utilizando a versão 3.00 de 15
Graph Pad Prism para Windows {Graph Pad software, San Diego, CA) .
2. RESULTADOS 0 composto de teste e 5-HT produziram aumentos dependentes de concentração acima da ligação de [35S]GTPYS basal. 0 DMSO a 1%, testado isoladamente, não teve efeito sobre a ligação de [35S]GTPyS basal ou induzida por fármaco. 0 composto de teste (EC50 = 2,12 nM), 5-HT (EC5o = 3,67 nM) estimulou, de modo potente, a ligação de [35S]GTPYS basal. As estimativas de potência e eficácia agonista intrínseca foram derivadas por análise de regressão não linear, com coeficientes de correlação (r2)>0,98 em cada caso (Tabela 1).0 composto de teste exerceu eficácias agonísticas parciais na gama de 65-70%.0 WAY-100635 não produziu alteração significativa (teste t de Student desemparelhado) em ligação de [35S]GTPYS basal a todas as concentrações testadas (Tabela 1) .0 WAY-100635 inibiu, contudo, completamente os efeitos de 5-HT e composto de teste
/ R C apos ligaçao de [ S]GTPYS a receptores h5-HTiA em membranas de células CHO (Tabela 2).As Tabelas 1 e 2 são mostradas abaixo. O composto de teste demonstrou elevada afinidade de ligação para receptores h5-HTiA em membranas de células CHO (IC50 = 4,03 nM, intervalo de confiança de 95% = 2,67 a 6,08 nM; Ki = 1,65 nM, intervalo de confiança de 95% = 1,09 a 2,48 nM). 16
Tabela 1. Potência (EC50) e Eficácia Agonista Intrínseca (Emax) de Composto de Teste e Fármacos de Referência num Ensaio de Ligação de Membranas de Células CHO a h5-HTiA [35S]GTPyS. Fármaco EC5o, nM (Intervalo de Emax Adequação de Confiança de 95%) (% ± SEM) Ajuste (r2) Composto de 2,12 (0,87 a 5,16) 68,13 ± 3,16 0,986 Teste 5-HT 3,67 (1,56 a 8,63) 98,35 ± 4,47 0,986 WAY-100635 - - -
Tabela 2. Potência Inibitória (IC50) de WAY-100635 versus Concentração de 1 μΜ de 5-HT e Composto de Teste num Ensaio de Ligação de Membranas de Células CHO a h5-HTiA [35S] GTPyS.
Combinação de Fármaco Potência de Inibição de WAY-100635, IC5o, nM (Intervalo de Confiança de 95%) Adequação de Ajuste (r2) 5-HT + WAY-100635 217,1 0,988 (127,4 a 369,7) Composto de Teste + WAY-100635 392,2 0,989 (224,1 a 686,2)
Lisboa, 7 de Abril de 2011 17
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto, que é um composto de carbostirilo de fórmula (1):em que a linha a tracejado representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central associados ao subtipo de receptor 5-HTiA, seleccionados de (i) distúrbio bipolar I, com episódio hipomaníaco, maniaco, misto, deprimido ou não especifico muito recente, e (ii) distúrbio bipolar II, com episódios depressivos maiores recorrentes, com episódios hipomaníacos e distúrbio ciclotímico; sob condição de que são excluídas as seguintes formas de aripiprazole: 1 (i) forma B cristalina anidra tendo - picos caracteristicos a 2Θ no espectro de difracçao de raios X de pós a 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° e 22,1°, - bandas de absorção caracteristicas no espectro de IR (KBr) a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 e 779 cm'1, - um pico endotérmico próximo de cerca de 141,5 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min), - um pico endotérmico a cerca de 140,7 °C em calorimetria diferencial de varrimento (taxa de aquecimento de 5 °C/min) e - uma higroscopicidade correspondendo a um teor de humidade de 0,40%, ou inferior, após armazenamento a 60 °C e um nivel de humididade de 100%, durante 24 h; (ii) forma C cristalina anidra tendo - picos caracteristicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° e 26,4°, - bandas de absorção caracteristicas no espectro de IR (KBr) a 2939, 2804, 1680, 1375 e 780 cm'1, 2 - um pico endotérmico próximo de cerca de 150,2 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min) e - picos caracteristicos no espectro de RMN de 13C sólido a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm e 175,2 ppm; (iii) forma D cristalina anidra tendo - picos caracteristicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° e 25,0°, - bandas de absorção caracteristicas no espectro de IR (KBr) a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 e 862 cm-1, - picos endotérmicos a cerca de 136,8 °C e 141,6 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min) e - picos caracteristicos no espectro de RMN de 13C sólido a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm e 174,1 ppm; (iv) forma E cristalina anidra tendo - picos caracteristicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° e 24,0°, 3 - bandas de absorção características no espectro de IR (KBr) a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 e 774 cm-1 e - um pico endotérmico a cerca de 146,5 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min); (v) forma F cristalina anidra tendo - picos caracteristicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° e 26,9°, - bandas de absorção características no espectro de IR (KBr) a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 e 790 cm-1 e - picos endotérmicos a cerca de 137,5 °C e 149,8 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min); e (vi) forma G cristalina anidra tendo - picos caracteristicos a 2Θ no espectro de difracção de raios X de pós a 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° e 25,8°, - bandas de absorção características no espectro de IR (KBr) a 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 e 787 cm-1 e 4 um pico endotérmico a cerca de 141, 0 °C e um pico exotérmico a cerca de 122,7 °C na análise térmica termogravimétrica/diferencial (taxa de aquecimento de 5 °C/min).
- 2. Composto para utilização da reivindicação 1, em que o distúrbio é distúrbio bipolar I.
- 3. Composto para utilização da reivindicação 1, em que o distúrbio é distúrbio bipolar II.
- 4. Composto para utilização de qualquer das reivindicações 1-3, em que o composto de carbostirilo é 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3, 4-di-hidrocarbostirilo. Lisboa, 7 de Abril de 2011 5
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