CN102172402A - 用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的药物组合物包含混合在可药用载体中的作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物以及情绪稳定剂。所述喹诺酮衍生物可以是阿立哌唑或其代谢物。所述情绪稳定剂可以包括但并不限于锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦或者氯硝西泮。所述组合物可用于治疗患有情感障碍尤其是例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的患者。本发明提供了向患有情感障碍的患者单独施用喹诺酮衍生物和情绪稳定剂的方法。
Description
本申请是申请号为201010513052.0、申请日为2004年5月19日、发明名称为“用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明提供了联合含有混合在可药用载体中的作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮(carbostyril)衍生物和情绪稳定剂。本发明提供了使用本发明所述组合物或者通过单独施用上述喹诺酮衍生物和情绪稳定剂治疗情感障碍(mood disorders)例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作(mixed episodes)的方法。本发明的喹诺酮衍生物包括但并不仅仅限于阿立哌唑及其代谢物，例如去氢阿立哌唑。所述情绪稳定剂包括但并不仅仅限于锂、丙戊酸、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦以及氯硝西泮。
背景技术
由于各种各样的原因，患有情感障碍例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的人数逐年递增。在19世纪50年代就已经开发出用于抑制单胺再摄取的三环抗抑郁药(例如丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林等)。它们通常被用于治疗患有情感障碍的患者。然而，这些药物具有例如下述的副作用：由于抗胆碱能活性引起的口干、眼睛模糊、排尿困难、便秘、认知紊乱等；基于α1-肾上腺受体拮抗剂活性引起的心血管副作用，例如体位性低血压、心动过速等；基于组胺-H1受体拮抗剂活性引起的副作用例如镇静、体重增加等。
尽管包括伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作在内的情感障碍属于不同种类的疾病，但是对于引起这类疾病的原因尚未完全理解，有可能是因为5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等引起单胺能中枢神经系统异常、各种激素和肽的异常以及各种紧张性刺激是引起抑郁以及其它各种情感障碍的原因(Kubota Masaharu等人：″RINSHOU SEISHIN IGAKU″Vol.29，pp 891-899，(2000))。由于上述原因，即使使用情绪稳定剂药物例如锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦和氯硝西泮，这些药物也不能始终有效地治疗所有的患者。
新的治疗方案包括被推荐的联合疗法，这类方法同时使用用于治疗精神分裂症的药物(抗精神病药)非典型抗精神病药物例如奥氮平(olanzepine)或喹硫平和情绪稳定药物例如丙戊酸钠、锂或双丙戊酸钠((Arch.Gen.Psychiatry，2002 Jan.59：1)：62-69；J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002 Oct；41(10)：1216-23)。
另外，市售的抗精神病药物在其安全性方面存在很大问题。例如，氯氮平、奥氮平和喹硫平使体重增加，同时提高了患糖尿病的风险(Newcomer，J.W.(Aoba Anri指导翻译)：″RINSHOU SEISHIN YAKURI″Vol.5，pp 911-925，(2002)，Haupt，D.W.和Newcome r，J.W.(Fuji Yasuo和Misawa Fuminari翻译)：″RINSHOU SEISHIN YAKURI″Vol.5，pp 1063-1082，(2002))。实际上，在日本已经发布过由奥氮平和喹硫平引起的各种有关高血糖症、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的紧急性安全警报，这表明这些药物对于糖尿病患者和有糖尿病病史的患者而言容易引起剂量禁忌。利培酮在高剂量时引起血清泌乳素水平升高同时出现锥体外系副作用。齐拉西酮由于心脏-QTc延期作用增大了出现严重心律不齐的可能性。另外，氯氮平引起粒性白血球缺乏症，因此其临床应用受到严格限制(van Kammen，D.P.(由Murasaki Mitsuroh指导编辑)″RINSHOU SEISHIN YAKURI″Vol.4，pp 483-492，(2001))。
因此，需要一类新的用于治疗情感障碍、特别是伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或混合型发作的组合物，它是有效的并且不会引起与现有技术化合物相关的不良副作用。
发明概述
本发明解决了上述问题，它提供了一类新的组合物以及使用该组合物用于治疗情感障碍、特别是包括但并不仅仅限于双相性精神障碍I、双相性精神障碍II、伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、以及躁狂症、急性躁狂症、两极抑郁或者混合型发作的方法。
本发明提供了解决上述问题的方法，证明了例如双相性精神障碍和躁狂症的情感障碍可以通过向患有这类疾病的患者施用一种组合物而得到有效治疗，所述组合物联合含有混合在可药用载体中的至少一种作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂。作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的本发明优选喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的本发明另一优选的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物，称作脱氢阿立哌唑，也称作OPC-14857。本发明所包括的其它这类阿立哌唑代谢物如图8所示。优选的阿立哌唑代谢物按照下面的代号如图8所示：OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
阿立哌唑是一种喹诺酮类，也称作7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮，可用于治疗精神分裂症(JP-A-2-191256，美国专利5,006,528)。另外，已知阿立哌唑还称为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受体激动活性，是现有的用于治疗抑郁症和顽固性抑郁症的有用化合物，例如内因性抑郁症、重性抑郁症、忧郁症等(WO 02/060423A2；Jordan等人，美国专利申请2002/0173513 A1))。阿立哌唑对于5-羟色胺受体和多巴胺受体具有激动活性，可作为5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂以及多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂。阿立哌唑是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂。阿立哌唑的代谢物包括在本发明范围之中。阿立哌唑的一种代谢物称作去氢阿立哌唑。落入本发明范围内的阿立哌唑的其它这类代谢物如图8所示。优选的阿立哌唑代谢物按照下面的代号如图8所示：OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
用于本发明的所述至少一种情绪稳定剂包括但并不仅仅限于下述稳定剂：锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦和氯硝西泮。
含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的本发明的新颖组合物可以被合并在一个剂量形式中，例如丸剂。或者，所述具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂也可以各自与可药用载体混合成单独的剂量形式。这些组合物按照可有效治疗情感障碍的用量和给药方案施用给患有情感障碍例如双相性精神障碍或躁狂症的患者。
因此，本发明的目的在于提供一种可用于治疗情感障碍的组合物。
本发明的目的在于提供一种可用于治疗情感障碍的组合物，其中所述情感障碍是双相性精神障碍。
本发明的目的在于提供一种可用于治疗情感障碍的组合物，其中所述情感障碍是躁狂症。
本发明的另一目的在于提供一种组合物，它含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂。
本发明的另一目的在于提供一种组合物，它含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂，其中喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
本发明的另一目的在于提供一种组合物，它含有具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂，其中所述具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物，并且是OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本发明的另一目的在于提供一种组合物，它含有具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂，其中所述喹诺酮衍生物是去氢阿立哌唑。
本发明的目的在于提供一种治疗情感障碍的方法。
本发明的目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，其中所述情感障碍是双相性精神障碍。
本发明的目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，其中所述情感障碍是躁狂症。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物，以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物。
本发明的再一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物，即去氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本发明的又一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物，即去氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP，以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述情感障碍是双相性精神障碍。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物，其中所述情感障碍是双相性精神障碍。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述情感障碍是躁狂症。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物，其中所述情感障碍是躁狂症。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者单独施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合物，以及含有至少一种混合在可药用载体中的情绪稳定剂的组合物。
本发明的另一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有与可药用载体混合在一起的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
本发明的再一目的在于提供一种治疗情感障碍的方法，它包括向患有情感障碍的患者施用含有混合在可药用载体中的具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物，即OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本领域普通技术人员在阅读完下文对优选实施方案的详细描述以及附录的权利要求书之后，对于本发明上述以及其它的目的、优势、和用途将会有清楚的体会。
附图简述
图1为参考实施例4中得到的阿立哌唑水合物A的热重量/差示热谱图。
图2为参考实施例4中得到的阿立哌唑水合物A的1H-NMR光谱(DMSO-d6，TMS)。
图3为参考实施例4中得到的阿立哌唑水合物A的粉末X-射线衍射图案。
图4为实施例1中得到的无水阿立哌唑结晶B的1H-NMR光谱(DMSO-d6，TMS)。
图5为实施例1中得到的无水阿立哌唑结晶B的粉末X-射线衍射图案。
图6为参考实施例3中得到的阿立哌唑水合物的热重量/差示热谱图。
图7为参考实施例3中得到的阿立哌唑水合物的粉末X-射线衍射图案。
图8为阿立哌唑及其代谢物的化学结构示意图。某些代谢物可以通过其它可能的途径形成；例如DM-1431可以通过将DM-1451和DM-1459 N-脱烷基化形成。
详细描述
本发明的药物组合物含有混合在可药用载体中的包含喹诺酮衍生物作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的第一成分以及包含情绪稳定剂的第二成分。本发明的药物组合物可用于治疗情感障碍，包括双相性精神障碍和躁狂症。
药物组合物：第一成分
第一成分包含喹诺酮衍生物作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂。这类喹诺酮衍生物对于某些5-羟色胺受体和某些多巴胺受体具有激动或部分激动活性，优选作为5-羟色胺5HT1A受体的激动剂或部分激动剂以及多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂。喹诺酮衍生物描述在美国专利5,006,528和美国已公开专利申请2002/0173513A1中。在本发明一实施方案中，使用了由下式(1)表示的喹诺酮衍生物：
其中喹诺酮骨架上3-和4-位之间的碳-碳键是单键或双键。
在优选实施方案中，喹诺酮衍生物的活性为5HT1A受体的激动剂或部分激动剂以及多巴胺D2受体亚型的激动剂或部分激动剂。在另一优选实施方案中，可用作本发明中第一组分的喹诺酮衍生物是阿立哌唑、或其代谢衍生物。阿立哌唑的代谢衍生物包括但并不仅仅限于去氢阿立哌唑，也被称作OPC-14857。阿立哌唑的其它代谢衍生物包括但并不仅仅限于如图8所示的化学结构OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
图8所示的阿立哌唑代谢物的结构和名称如下所示。
DCPP：1-(2，3-二氯苯基)哌嗪、和N-2，3-二氯苯基哌嗪
DM-14857、OPC-14857：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-2-(1H)-喹啉酮(quinolinone)，也被称作去氢阿立哌唑
DM-1451：7-{4-[4-(2，3-二氯-4-羟基苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮、和羟基阿立哌唑
DM-1458：2，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基硫酸酯、和硫酸化羟基阿立哌唑
DM-1452：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-4-羟基-2-(1H)-喹啉酮、和苄基羟基阿立哌唑
DM-1454：DM-1454是DM-1451的葡糖苷酸。该结构还具有下述名称：1β-(2，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-D-吡喃葡糖醛酸(glucopyaranuronic acid)，
1β-(2，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基-β)-D-吡喃葡糖艾杜糖醛酸(glucopyaranosiduronic acid)，
1β-(2，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基)-β)-D-葡糖苷酸，
1β-(2，3-二氯-4-{4-[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基-β)-D-葡糖醛酸、和葡糖苷酸阿立哌唑。
所有上述喹诺酮衍生物均可用作本发明中的第一组分。
阿立哌唑，也被称作7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是一种用作治疗精神分裂症的有效成分的喹诺酮化合物(JP-A-2-191256，美国专利5,006,528)。阿立哌唑也被称作7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受体激动活性，因而这种化合物可用于治疗抑郁和顽固性抑郁类型，例如内源性抑郁、重度抑郁、忧郁症等(WO 02/060423A2；Jordan等人.美国专利申请2002/0173513A1)。阿立哌唑对5-羟色胺受体和多巴胺受体具有激动作用，可用作5-羟色胺5HT1A受体的激动剂或部分激动剂以及多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂。
阿立哌唑是一种具有与其它非典型抗精神病药物不同的新作用机理的抗精神病药物。常见典型和非典型的抗精神病药物可用作多巴胺-D2受体的拮抗剂。与此相反，阿立哌唑可作为多巴胺D2受体的部分激动剂(Ishigooka Jyunya和Inada Ken：RINSHO SEISHIN YAKURI，Vol.4，pp 1653-1664，(2001)；Burris，K.D.等人：J.Pharmacol.Exp.Ther.，302，pp 381-389，(2002))。除了对多巴胺-D2受体具有部分激动作用之外，阿立哌唑还对5-羟色胺5-HT1A受体具有部分激动活性，对5-羟色胺5-HT2A受体具有拮抗作用。因此，阿立哌唑属于被定义为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂(多巴胺-5-羟色胺神经系统稳定剂)的新类型(Burris，K.D.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，302，pp381-389，2002；Jordan，S.等人，Eur.J.Pharmacol.441，pp137-140，2002)。
制备阿立哌唑的方法
用于本发明中的阿立哌唑和阿立哌唑代谢物可以是任何形式的，例如游离碱、各种晶型的多晶型、水合物、盐(酸式加成盐等)等。在上述形式中，优选无水阿立哌唑结晶B。
至于制备无水阿立哌唑结晶B的方法，例如其通过加热阿立哌唑水合物A按照下述方法而制备得到。
阿立哌唑水合物A
阿立哌唑水合物A具有下述(1)-(5)所示的物理化学特性：
(1)它具有与图1所示的热重量/差热分析(加热速率5℃/分钟)吸热曲线基本上相同的吸热曲线。具体地说，其特征在于在大约71℃处出现小峰，在大约60℃至120℃处出现渐增吸热峰。
(2)它具有与图2所示的1H-NMR光谱(DMSO-d6，TMS)基本上相同的1H-NMR光谱。具体地说，其特征峰位于1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
(3)它具有与图3所示的粉末X-射线衍生光谱基本上相同的粉末X-射线。具体地说，其特征峰位于2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°和24.8°。
(4)它在IR(KBr)光谱的2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1处具有明显的红外吸收带。
(5)它具有50μm或更小的平均粒径。
制备阿立哌唑水合物A的方法
阿立哌唑水合物A通过研磨常规阿立哌唑水合物而制备得到。可以使用常规的研磨方法来研磨该常规阿立哌唑水合物。例如，可以将常规阿立哌唑水合物在研磨机中研磨。广泛使用的研磨机例如喷雾器、针磨机(pin mill)、喷射磨机或球磨机。其中，优选使用喷雾器。
关于使用喷雾器时的具体研磨条件，主轴的旋转速度可以为5000-15000rpm，进料旋转速度为10-30rpm，筛孔尺寸为1-5mm。
通过研磨得到的阿立哌唑水合物A的平均粒径一般为50μm或更小，优选为30μm或更小。平均粒径可以通过下述的粒径测定方法测定。
无水阿立哌唑结晶B
本发明的无水阿立哌唑结晶B具有下述(6)-(10)所示的物理化学特性。
(6)它们具有与图4所述的1H-NMR光谱(DMSO-d6，TMS)基本上相同的1H-NMR光谱。具体地说，其特征峰位于1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97ppm(br t，J＝4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
(7)它们具有与图5所示的粉末X-射线衍生光谱基本上相同的粉末X-射线衍射光谱。具体地说，它们具有位于2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°的特征峰。
(8)它们在IR(KBr)光谱的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1处具有明显的红外吸收带。
(9)它们在热重量/差热分析(加热速率5℃/分钟)中显示出接近大约141.5℃的吸热峰。
(10)它们在差示扫描量热法(加热速率5℃/分钟)中显示出接近大约140.7℃的吸热峰。
当固体制剂例如片剂以及其它包括例如快速融化制剂的固体剂型需要小颗粒时，平均粒径优选为50μm或更小。
制备无水阿立哌唑结晶B的方法
制备本发明的无水阿立哌唑结晶B通过例如将前述阿立哌唑水合物A在90-125℃下加热。加热时间通常为大约3-50小时，但这并不是无条件的，因为加热时间根据加热温度不同而不同。加热时间和加热温度是负相关的，因此假如加热时间越长，加热温度就越低，如果加热温度越高，那么加热时间就越短。具体地说，如果阿立哌唑水合物A的加热温度为100℃，那么加热时间可以为18小时或更久，或者优选为大约24小时。另一方面，如果阿立哌唑水合物A的加热温度为120℃，加热时间可以为大约3小时。制备本发明的无水阿立哌唑结晶B当然可以通过将阿立哌唑水合物A在100℃下加热18小时，然后再在120℃下加热大约3小时。如果加热时间再延长的话也可以获得本发明的无水阿立哌唑结晶B，但是这种方法可能不经济。
如果制剂不需要小的粒径，例如当药物被制备用于可注射或口服溶液制剂时，也可以按照下述方法获得无水阿立哌唑结晶B。
制备本发明的无水阿立哌唑结晶B通过例如将常规无水阿立哌唑结晶在90-125℃下加热。加热时间通常为大约3-50小时，但这并不是无条件的，因为加热时间根据加热温度不同而不同。加热时间和加热温度是负相关的，因此假如加热时间越长，加热温度就越低，如果加热温度越高，那么加热时间就越短。具体地说，如果无水阿立哌唑结晶的加热温度为100℃，那么加热时间可以为大约4小时，如果加热温度为120℃，加热时间可以为大约3小时。
此外，制备本发明的无水阿立哌唑结晶B通过例如将常规阿立哌唑水合物在90-125℃下加热。加热时间通常为大约3-50小时，但这并不是无条件的，因为加热时间根据加热温度不同而不同。加热时间和加热温度是逆相关的，因此假如加热时间越长，加热温度就越低，如果加热温度越高，那么加热时间就越短。具体地说，如果阿立哌唑水合物的加热温度为100℃，那么加热时间可以为大约24小时，如果加热温度为120℃，加热时间可以为大约3小时。
例如通过下述方法A或B制备得到无水阿立哌唑结晶，其为用于制备本发明的无水阿立哌唑结晶B的原料。
方法A：制备粗阿立哌唑结晶的方法
通过已知方法，例如日本未审专利公开号191256/1990实施例1中描述的方法，制备得到常规无水阿立哌唑结晶。将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪反应，从而得到粗阿立哌唑结晶，用乙醇重结晶。
方法B：制备常规无水阿立哌唑的方法
方法B描述在第四届日本-韩国分离技术研讨会(1996年10月6-8日)论文集中。通过例如下述方法C制备得到用于制备本发明的无水阿立哌唑结晶B的原料的阿立哌唑水合物。
方法C：制备常规阿立哌唑水合物的方法
通过将由方法A获得的无水阿立哌唑结晶溶解于含水溶剂中，加热后冷却所得到的溶液，可以方便地得到阿立哌唑水合物。使用这种方法，阿立哌唑水合物以结晶形式在含水溶剂中沉淀析出。
含水有机溶剂一般用作含水溶剂。这种有机溶剂优选可以与水混溶，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，酮如丙酮，醚如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或者它们的混合物，尤其优选乙醇。含水溶剂中的水含量可以为溶剂的10-25体积％，或者优选接近20体积％。
阿立哌唑可以与可药用酸方便地形成酸式加成盐。至于这样的酸，可以例举无机酸如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸等。与游离形式的阿立哌唑相似，这些酸式加成盐也可以用作本发明中的活性成分。
将通过各种制备步骤获得的目标化合物借助常用分离方法从反应体系中分离出来，随后可以进一步纯化。至于分离和纯化方法，可以例举例如蒸馏法、溶剂萃取法、稀释法、重结晶法、柱色谱法、离子交换色谱法、凝胶色谱法、亲和色谱法、制备薄层色谱法等。
药物组合物：第二成分
在本发明组合物中，使用情绪稳定剂作为第二成分。具有情绪稳定剂功能的化合物是本领域普通技术人员已知的，它们均可用作情绪稳定剂。
可用于本发明中的情绪稳定剂的非限制性实例包括锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦和氯硝西泮。
情绪稳定剂既可以是游离碱也可以是盐(酸式加成盐或类似物)的形式。另外，情绪稳定剂既可以是外消旋混合物，也可以是R和S对映异构体。情绪稳定剂可以单独使用一种情绪稳定剂，如果需要的话还可以联合使用两种或更多种情绪稳定剂。优选使用一种情绪稳定剂。
情绪稳定剂可以方便地与可药用酸形成酸式加成盐。至于这样的酸，可以例举例如无机酸如硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸等。与游离形式的再摄取抑制剂相似，这些酸式加成盐也可用作本发明组合物中的活性成分。
在上述情绪稳定剂中，具有酸性基团的化合物可以通过与可药用碱性化合物反应而方便地形成盐。至于这类碱性化合物，可以例举金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等；碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；金属醇化物例如甲醇钠、乙醇钾等。
将所得到的情绪稳定剂的盐形式通过常用分离方法从反应体系中分离出来，然后可以进一步纯化。至于分离和纯化方法，可以例举例如蒸馏法、溶剂萃取法、稀释法、重结晶法、柱色谱法、离子交换色谱法、凝胶色谱法、亲和色谱法、制备薄层色谱法等。
第一成分和第二成分的联合物
至于联合含有具多巴胺-5-羟色胺稳定剂活性的喹诺酮衍生物、和情绪稳定剂的组合物而言，本文中描述了阿立哌唑和去氢阿立哌唑的非限制性实施例。应该理解的是，本发明还包括具有多巴胺-5-羟色胺稳定剂活性的喹诺酮衍生物、和情绪稳定剂的联合物，其中喹诺酮衍生物是本文所述的阿立哌唑的其它代谢物。
当阿立哌唑与至少一种情绪稳定剂联合时，下面是这类联合的非限制性实施例：阿立哌唑/锂、阿立哌唑/丙戊酸、阿立哌唑/双丙戊酸钠、阿立哌唑/卡马西平、阿立哌唑/oxcarbamazapine、阿立哌唑/唑尼沙胺、阿立哌唑/拉莫三嗪、阿立哌唑/托吡酯、阿立哌唑/加巴喷丁、阿立哌唑/左乙拉西坦以及阿立哌唑/氯硝西泮。这些联合物中，尤其优选下述联合物：阿立哌唑/卡马西平、阿立哌唑/oxcarbamazapine、阿立哌唑/唑尼沙胺、阿立哌唑/拉莫三嗪、阿立哌唑/托吡酯、阿立哌唑/加巴喷丁、阿立哌唑/左乙拉西坦以及阿立哌唑/氯硝西泮。含有上述优选联合物的药物组合物具有极好的效能。因此这种组合物具有较少的副作用和极好的安全曲线。
在本发明另一实施方案中，阿立哌唑或其代谢物可以与不止一种情绪稳定剂联合。可用于本发明中的阿立哌唑代谢物包括但并不仅仅限于如图8中所示的OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。任何一种上述代谢物均可用于本发明。下述段落中描述了含有去氢阿立哌唑与具体的情绪稳定剂的联合物，然而应该理解的是，如图8中所示的DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中的任何一个均可以替代所公开联合物中的去氢阿立哌唑。去氢阿立哌唑(也被称作图8中的OPC-14857)是阿立哌唑的优选代谢物。至于去氢阿立哌唑与一种或多种情绪稳定剂的联合物，下面例举了这类联合物的非限制性实施例：去氢阿立哌唑/锂、去氢阿立哌唑/丙戊酸、去氢阿立哌唑/双丙戊酸钠、去氢阿立哌唑/卡马西平、去氢阿立哌唑/oxcarbamazapine、去氢阿立哌唑/唑尼沙胺、去氢阿立哌唑/拉莫三嗪、去氢阿立哌唑/托吡酯、去氢阿立哌唑/加巴喷丁、去氢阿立哌唑/左乙拉西坦以及去氢阿立哌唑/氯硝西泮。在这些联合物中，尤其优选下述联合物：去氢阿立哌唑/卡马西平、去氢阿立哌唑/oxcarbamazapine、去氢阿立哌唑/唑尼沙胺、去氢阿立哌唑/拉莫三嗪、去氢阿立哌唑/托吡酯、去氢阿立哌唑/加巴喷丁、去氢阿立哌唑/左乙拉西坦以及去氢阿立哌唑/氯硝西泮。含有上述优选联合物的药物组合物具有极好的效能。因此这类组合物具有较少的副作用和极好的安全曲线。
治疗情感障碍、特别是双相性精神障碍或躁狂症的方法
患有情感障碍的患者可以使用本发明的组合物进行治疗。这类情感障碍包括但并不仅仅限于双相性精神障碍、双相性精神障碍I、双相性精神障碍I I、伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症、急性躁狂症、两极抑郁症或者混合型发作。使用本发明方法和组合物治疗的优选疾病是双相性精神障碍和躁狂症。治疗方案包括向患有情感障碍例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍或躁狂症的患者按照有效治疗情感障碍的用量和给药方案施用本发明的组合物。本发明包括治疗情感障碍的方法，其中将具有前述活性的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂与可药用载体混合在组合物中。本发明进一步包括治疗情感障碍的方法，其中将具有前述活性的喹诺酮衍生物与可药用载体混合在第一组合物中，将情绪稳定剂与可药用载体混合在第二组合物中，然后同时或者不同时服用这两种组合物以达到治疗所需疾病的目的。
剂量
本发明所用药物的剂量取决于所联合的各种组成药物的特性、联合后的药物特性以及患者症状。如上所述，喹诺酮衍生物和情绪稳定剂可以分开使用而不合并在同一组合物中。下面的用药指南提供了剂量的一般原则。
阿立哌唑或其代谢物，例如去氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP：通常是大约0.1至大约100mg/每天一次(或者大约0.05至大约50mg/每天两次)，优选为大约1至大约30mg/每天一次(或者大约0.5至大约15mg/每天两次)。
阿立哌唑或其代谢物可以按照指定剂量范围与至少一种下述情绪稳定剂联合施用、或者分开施用：
锂：通常为大约300至大约2400mg/天，300mg至1200mg每天两次，优选血浆锂浓度达到大约0.8-1.2mmol/L。
丙戊酸：通常为大约750mg至2000mg/天，或者10-20mg/kg/天。
双丙戊酸钠：通常为大约500-2500mg/天。
卡马西平：通常为大约100-1000mg/天，优选血浆浓度最高达到大约6.0-9.0mg/L。
Oxcarbamazepine：通常为大约600-2100mg/天。
唑尼沙胺：通常为大约100-500mg/天。
拉莫三嗪：通常为大约50-500mg/天，优选为100-400mg/天。
托吡酯：通常为大约25至大约500mg/天。
加巴喷丁：通常为大约600-2400mg/每天一次。
左乙拉西坦：通常为大约250至大约3000mg/天。
氯硝西泮：通常为大约0.1-60mg/天。
通常，第一成分和第二成分的重量比根据上述用药指南确定。对于第一成分和第二成分的比例而言，如果第一成分为大约1重量份，那么第二成分可以按照大约0.01至大约500重量份、优选大约0.1至大约100重量份使用。
可药用载体
可药用载体包括药学制剂中常用的稀释剂和赋型剂，例如填充剂、增充剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。
可以将本发明的药物组合物配制成普通的药物制剂，例如片剂、快速熔化片剂、丸剂、散剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射剂(液体、混悬液等)、糖锭、鼻喷雾剂、透皮贴剂等形式。
如果配制成片剂的话，可以使用本领域已知的各种载体。其实例包括乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸以及其它赋型剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮以及其它粘合剂；干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖以及其它崩解剂；白糖、硬脂精、可可脂、氢化油以及其它崩解抑制剂；季铵盐、十二烷基硫酸钠以及其它吸收促进剂；甘油、淀粉以及其它保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸以及其它吸收剂；和精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇以及其它润滑剂等。如果需要的话，还可以将片剂配制成具有普通包衣的片剂，例如糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶衣片剂和薄膜包衣片剂、以及双层片剂和多层片剂。
如果配制成丸剂的话，可以使用本领域已知的各种载体。其实例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石和其它赋型剂；阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶粉、明胶、乙醇以及其它粘合剂；和昆布多糖、琼脂以及其它崩解剂等。
如果配制成栓剂的话，可以使用本领域已知的各种载体。其实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶半合成甘油酯等。
根据常规方法，通过将无水阿立哌唑结晶作为第一成分和第二成分、以及各种上述载体混合，然后封装于硬明胶胶囊、软胶囊、羟丙基甲基纤维素胶囊(HPMC胶囊)等中，可以制备得到胶囊剂。
此外，药物组合物中还可以含有着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂等以及其它药物。
本发明药物组合物中的第一成分和第二成分的含量可以适宜地选自一个较宽的范围，这取决于待治疗的疾病。总的来说，按照药物组合物的总量计算，可以混合入大约1-70重量份、优选大约1-30重量份的第一成分和第二成分。
对于施用本发明药物组合物的方法并不特别限制。组合物的施用取决于各种制剂形式的类型、以及患者的年龄、性别以及其它条件(疾病严重程度和状况等)。例如，片剂、丸剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂以及胶囊剂可以通过口服施用。对于注射剂，可以单独或者与常规辅助液例如葡萄糖或氨基酸溶液混合通过静脉内给药。另外，如果需要的话，注射剂还可以单独地进行皮内、皮下或者腹膜内给药。对于栓剂，可以直肠内给药。
本发明药物组合物的给药形式可以是任何一种能够在体内同时提供有效浓度的阿立哌唑和情绪稳定剂的给药类型。在一实施方案中，在同一药物组合物中含有阿立哌唑与情绪稳定剂，可以服用这种组合物。另一方面，如果药物制剂中分别含有单独的阿立哌唑和情绪稳定剂中的一种，那么也可以同时或者不同时服用上述制剂中的每一种。
为了治疗和改善情感障碍，可以相对少量地使用本发明药物组合物的剂量，这是因为该组合物具有极好的效能。因此，这种组合物具有较少的副作用和极好的安全曲线。
本发明的药物组合物可以表现为各种各样的神经传递调节行为。其结果就是本发明的组合物可以建立起多巴胺和5-羟色胺神经传递的假内稳态(部分激动的结果)，这是由于神经生理已经停止正常发挥功能。通过本发明的药物组合物可以治疗的情感障碍包括分类在由American Psychiatric Association出版的″Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders″第四版(DSM-IV)中的情感障碍。这类情感障碍包括例如双相性精神障碍，如双相性精神障碍I或II、伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症、急性躁狂症、两极抑郁症或者混合型发作。
此外，本发明的药物组合物还对精神分裂症以及其它的精神病有效。这些疾病包括例如抑郁性疾病，如重度抑郁、内源性抑郁、忧郁症、伴有精神病发作的抑郁症、顽固性抑郁症、伴有抑郁症状的阿尔茨海默氏病、伴有抑郁症状的帕金森氏病、老年性痴呆、与脑血管有关的情感障碍。头部受伤后的情感障碍等；焦虑疾病例如恐慌症、强迫观念与行为障碍、广泛性焦虑症、外伤后精神紧张障碍、社交恐怖症、特定恐怖症等；进食障碍；睡眠障碍；适应障碍；人格障碍；智力延迟发育；认知障碍；广泛性精神发育障碍；注意力缺陷和破坏性行为障碍；抽动障碍；谵妄；痴呆；遗忘症；其它认知障碍；与酒精有关的障碍；与苯丙胺有关的障碍；与可卡因有关的障碍；与烟碱有关的障碍；镇静性、催眠性或焦虑性相关障碍；性疾病和性别鉴定障碍。这些障碍被分类在由American Psychiatric Association出版的″Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders″第四版(DSM-IV)中。
本发明将通过例举各种参考实施例、实施例和制剂样品实施例对本发明进行更详细的描述。首先对分析方法进行说明。
分析方法
(1)1H-NMR光谱在DMSO-d6中使用TMS作为标准品测得。
(2)粉末X-射线衍射
使用Rigaku Denki制造的RAD-2B衍射仪，粉末X-射线衍射图案在室温下使用Cu Ka填充管(35kV 20mA)作为具有广角测角仪、1°散射狭缝、0.15mm光截获狭缝、石墨二次单色器和闪烁计数器的X-射线源测得。在2θ连续扫描模式下，以5°/分钟的扫描速度、在3°-40°的范围内以0.02°的扫描步长完成数据采集。
(3)IR光谱通过KBr方法测得。
(4)热重量/差热分析
热重量/差热分析通过使用Seiko Corp制造的SSC 5200控制单元和TG/DTA 220同步差热/热重量测定单元完成。将样品(5-10mg)置于敞开的铝盘中，在20℃-200℃和干燥氮气氛下以5℃/分钟的加热速率加热。使用α-氧化铝作为标准品。
(5)差示扫描量热法
热重量/差热分析通过使用Seiko Corp制造的SSC 5200控制单元和DSC 220C差示扫描量热计完成。将样品(5-10mg)置于卷缩的铝盘中，在20℃-200℃和干燥氮气氛下以5℃/分钟的加热速率加热。使用α-氧化铝作为标准物质。
(6)粒径测定
将待测定的颗粒(0.1g)悬浮于0.5g大豆卵磷脂的20ml正己烷溶液中，使用粒度分布测量仪(Microtrack HRA，Microtrack Co.制造)测得粒径。
参考实施例1
将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(19.4g)和16.2g 1-(2，3-二氯苯基)哌啶1盐酸盐加入至8.39g碳酸钾溶解于140ml水中的溶液中，搅拌回流3小时。反应完成后，混合物冷却，通过过滤收集析出的结晶。将这些结晶溶解于350ml乙酸乙酯中，在回流下除去大约210ml水/乙酸乙酯共沸物。残余溶液冷却后，通过过滤收集析出的结晶。所得到的结晶在60℃下干燥14小时得到20.4g(74.2％)阿立哌唑粗产物。
按照日本未审专利公开号191256/1990中描述的方法，将上面得到阿立哌唑粗产物(30g)再次用450ml乙醇重结晶。所得到的结晶在80℃下干燥40小时得到无水阿立哌唑结晶。收率为29.4g(98.0％)。
这些无水阿立哌唑结晶的熔点(mp)为140℃，与日本未审专利公开号191256/1990中所述的无水阿立哌唑结晶的熔点一致。
参考实施例2
根据第四届日本-韩国分离技术研讨会提供的方法，将参考实施例1中得到的阿立哌唑粗产物(6930g)加热溶解于138升含水乙醇(水含量20体积％)中，溶液逐步(2-3小时)冷却至室温，然后冷冻至接近0℃。过滤收集析出的结晶，得到大约7200g阿立哌唑水合物(湿态)。
将前面得到的湿态阿立哌唑水合物结晶在80℃下干燥30小时得到6480g(93.5％)阿立哌唑水合物结晶。这些结晶的熔点(mp)为139.5℃。
通过Karl Fischer方法证实上述结晶中的水含量，湿度值为0.03％，因此证明这些结晶为无水产物。
参考实施例3
将在参考实施例2中得到的湿态阿立哌唑水合物(820g)在50℃下干燥2小时得到780g阿立哌唑水合物结晶。根据Karl Fischer方法测得这些结晶的湿度值为3.82％。如图6所示，热重量/差热分析显示吸热峰位于75.0、123.5和140.5℃。由于在接近70℃时开始脱水，因此没有观察到清楚的熔点(mp)。
如图7所示，通过此方法得到的阿立哌唑水合物的粉末X-射线衍射图谱在2θ＝12.6°、15.1°、17.4°、18.2°、18.7°、24.8°和27.5°处具有特征峰。
这种阿立哌唑水合物的粉末X-射线衍射图谱与第四届日本-韩国分离技术研讨会提供的阿立哌唑水合物的粉末X-射线衍射图谱相同。
参考实施例4
将在参考实施例3中得到的阿立哌唑水合物结晶(500.3g)通过样品研磨机(细径喷雾器)研磨。主轴旋转速率设定为12,000rpm，进料旋转速率设定为17rpm，使用1.0mm人字形筛。在3分钟内完成研磨，得到474.6g(94.9％)阿立哌唑水合物A。
按照上述方法得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有20-25μm的平均粒径。由于在接近70℃时观察到开始脱水，因此熔点(mp)未测出。
前面所得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有与如图2所示的1H-NMR光谱基本上相同的1H-NMR(DMSO-d6，TMS)光谱。具体地说，其特征峰位于1.55-1.63ppm(m，2H)、1.68-1.78ppm(m，2H)、2.35-2.46ppm(m，4H)、2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)、2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)、2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)、3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)、6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)、6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)、7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)、7.11-7.17ppm(m，1H)、7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
前面所得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有与如图3所示的粉末X-射线衍射图谱基本上相同的粉末X-射线衍射图谱。具体地说，其特征峰位于2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°和24.8°。该图案不同于如图7所示的未研磨阿立哌唑水合物的粉末X-射线光谱。
前面所得到的阿立哌唑水合物A(粉末)在IR(KBr)光谱上具有位于2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1处的红外吸收带。
如图1所示，前面所得到的阿立哌唑水合物A(粉末)在热重量/差热分析中具有位于71.3℃处的弱峰，在60-120℃之间具有宽的吸热峰(所观察到的失重对应于1摩尔水)，这明显不同于未研磨阿立哌唑水合物的吸热曲线(参见图6)。
应该理解的是，其它实施例以及应用对于本领域技术人员而言是显而易见的，因而本发明并不受这些具体示例性实施例的限制。
实施例1
将参考实施例中得到的阿立哌唑水合物A(粉末)(44.29kg)使用热气干燥机在100℃下干燥24小时，再在120℃下加热3小时，得到42.46kg(收率；99.3％)无水阿立哌唑结晶B。这些无水阿立哌唑结晶B所具有的熔点(mp)为139.7℃。
前面所得到的无水阿立哌唑结晶B具有与如图4所示的1H-NMR光谱基本上相同的1H-NMR(DMSO-d6，TMS)光谱。具体地说，其特征峰位于1.55-1.63ppm(m，2H)、1.68-1.78ppm(m，2H)、2.35-2.46ppm(m，4H)、2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)、2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)、2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)、3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)、6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)、6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)、7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)、7.11-7.17ppm(m，1H)、7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
前面所得到的无水阿立哌唑结晶B具有与如图5所示的粉末X-射线衍射图谱基本上相同的粉末X-射线衍射图谱。具体地说，其特征峰位于2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°。
前面所得到的无水阿立哌唑结晶B在IR(KBr)光谱上具有位于2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1的明显的红外吸收峰。前面所得到的无水阿立哌唑结晶B在热重量/差热分析中具有位于大约141.5℃左右的吸热峰。前面所得到的无水阿立哌唑结晶B在差示扫描量热法中具有位于大约140.7℃左右的吸热峰。
实施例2
对5HT1A受体的受体结合力
1.材料和方法
1.1测试化合物
使用7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基-3，4-二氢喹诺酮(阿立哌唑)作为测试化合物。
1.2参照化合物
使用5-羟色胺(5-HT)和WAY-100635(N-[2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)-环己烷甲酰胺(一种由RBI(Natick，Mass.)制造的5-HT1A受体拮抗剂)作为参照化合物。
1.3溶媒
使用由Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)制造的二甲亚砜(DMSO)作为溶媒。
1.4制备测试和参照化合物
将测试化合物溶解于100％二甲亚砜(DMSO)中得到100μM储备溶液(DMSO在全部含有测试化合物的试管中的最终浓度为1％，v/v)。按照相同方法，使用双蒸馏水而不是DMSO制备得到所有的其它参照化合物。
1.5[35S]GTPγS结合力测定的实验步骤
以三份平行样品，在10种不同浓度(0.01、0.1、1、5、10、50、100、1000、10000和50000nM)下研究测试和参照化合物对h5-HT1A CHO细胞膜的基本[35S]GTPγS结合力的影响。反应在含有与792μl缓冲液(25mM Tris HCl，50mM NaCl，5mM MgCl2，0.1mM EGTA，pH＝7.4)混合的8μl测试/参照药物的5ml玻璃试管进行，该缓冲液含有GDP(1μM)、[35S]GTPS(0.1nM)和h 5-HT1A CHO细胞膜(10μg蛋白质/反应；NEN Life Scienc Products，Boston，Mass.；目录号#CRM035，批号#501-60024，GenBank #X13556)。反应在室温下进行60分钟，通过用Whatman GF/B滤纸快速过滤终止，使用Brandel捕获器和4x3ml冰冷的缓冲洗涤。使用液体闪烁计数法测得与滤纸结合的S放射活性(1272 Clinigamma，LKB/Wallach)。
1.6用于测定测试化合物阿立哌唑对h5-HT1A受体的结合亲和力的实验步骤
以三份平行样品，在10种不同浓度(0.01、0.1、1、10、50、100、500、1000、5000和10000nM)下研究测试化合物替代[3H]8-OH-DPAT(1nM；NEN Life Sciences；目录号#NET 929，批号#3406035，具体活性＝124.9 Ci/mmol)对CHO细胞膜(15-20μg蛋白质；NEN Life Science Products，目录号#CRM035，批号#501-60024)中的h5-HT1A受体的结合力。将细胞膜(396μl)在5ml玻璃管中孵育，玻璃管中含有[3H]8-OH-DPAT(396μl)、测试化合物或溶媒(8μl)和缓冲液A(50mM Tris.HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.1％(w/v)抗坏血酸，pH＝7.4)。全部测定在室温下进行60分钟，通过用Whatman GF/B滤纸(预先浸滞于缓冲液B中；50mM Tris.HCl，pH＝7.4)快速过滤终止，使用Brandel捕获器和4x1ml冰冷的缓冲液B洗涤。在10μM(+)8-OH-DPAT存在下测得非特异性结合力。
1.7参数测定
5-羟色胺(5-HT)是一种5-HT1A受体的完全激动剂，它可以刺激对重组CHO细胞膜中的h 5-HT1A受体的基础[35S]GTPγS结合力的增加。在10种不同浓度下研究测试化合物，以确定相对于由10μM 5-HT产生的结合力而言，其对基础[35S]GTPγS结合力的影响。通过对完全的浓度-效果数据进行计算机非线性回归分析，计算得到各化合物的相对效能(EC50，95％置信区间)和内在激动活性(对于10μM 5-HT Emax的百分数)。测试化合物对h5-HT1A受体的结合亲和力通过其防止[3H]8-OH-DPAT结合表达该受体的CHO细胞膜的能力来确定。用竞争结合数据的非线性回归分析来计算抑制常数(IC50，95％置信区间)，也就是占据被[3H]8-OH-DPAT特定结合的h5-HT1A位点的一半的测试化合物的浓度。测试化合物对h5-HT1A受体的亲和力(Ki，95％置信区间)通过方程式Ki＝(IC50)/(1+([[3H]8-OH-DPAT]/Kd)计算，其中[3H]8-OH-DPAT的Kd位于h5-HT1A＝0.69nM(NEN Life Sciences)。所有针对药物对h5-HT1A受体的结合亲和力、效能和内在效能的评价使用Windows的GraphPad Prism version 3.00(GraphPad Software，San Diego，Calif.)计算。
2.结果
测试化合物和生成的5-HT浓度依赖性地提高了基础[35S]GTPγS结合力。单独测试的1％ DMSO对于基础或药物诱导的[35S]GTPγS结合力没有影响。
测试化合物(EC50＝2.12nM)、5-HT(EC50＝3.67nM)显著刺激了[35S]GTPγS结合力。通过在各种情况下利用相关系数(r2)＞0.98进行非线性回归分析获得效能和内在激动效能估计值(表1)。测试化合物在65-70％的范围内显示出部分激动活性。WAY-100635在所有不同的测试浓度下在基础[35S]GTPγS结合力方面没有显示出明显变化(不成对Student’s-检验)(表1)。然而，WAY-100635确实完全抑制了5-HT和测试化合物对[35S]GTPγS与CHO细胞膜中的h5-HT1A受体的结合力(表2)。表1和2如下所示。
测试化合物显示出对CHO细胞膜中的h5-HT1A受体具有高度亲和结合力(IC50 4.03nM，95％置信区间＝2.67-6.08nM；Ki＝1.65nM，95％置信区间＝1.09-2.48)。
表1
表2
实施例3
制剂实施例
下面列举了阿立哌唑或去氢阿立哌唑与情绪稳定剂的几个非限制性制剂实施例。
制剂样品实施例1
根据本领域普通技术人员熟知的制备方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例2
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例3
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例4
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例5
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例6
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例7
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例8
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例9
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例10
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
下面列举了去氢阿立哌唑与情绪稳定剂的几个非限制性制剂实施例。应该理解的是，如图8所示的DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中的任何一个均可以用于取代所公开制剂中的去氢阿立哌唑。
制剂样品实施例11
根据本领域普通技术人员熟知的制备方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例12
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例13
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例14
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例15
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例16
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例17
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例18
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例19
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例20
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例21
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
制剂样品实施例22
根据常规方法制备含有上述配方的片剂。
实施例4
治疗患有按照DSM-IV-R标准定义的新诊断的、复发性或顽固性伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍(I或II)发作、躁狂症或者混合型发作的患者的方法
评价含有阿立哌唑、或阿立哌唑代谢物、和至少一种情绪稳定剂的联合物对于治疗患有新诊断的、复发性或顽固性双相性精神障碍发作(I或II)、急性躁狂症、或者两极抑郁的患者的疗效。对年龄为18-65岁的诊断有双相性精神障碍(I或II)、急性躁狂症、或两极抑郁的患者进行了评价，以保证其基线年轻人躁狂症评价等级(Young Mania Rating Scale)(YMRS)分数超过24。只有满足该YMRS分数的患者才接受治疗。给这些患者进行检查以获得完全的医学和精神病史。首先按照10mg/天的剂量施用阿立哌唑、或阿立哌唑代谢物，然后根据监护精神病医师的意见视需要增加至30mg/天。向这些患者按照10mg/天至30mg/天的剂量施用阿立哌唑、或阿立哌唑代谢物至少持续四周，对于第一个四周期间对治疗响应良好的患者至多持续8周。将阿立哌唑、或阿立哌唑代谢物与至少一种情绪稳定剂一起施用，其中情绪稳定剂是锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦或氯硝西泮。
阿立哌唑、或阿立哌唑代谢物可以以同一剂型例如片剂进行给药，情绪稳定剂可以以单独的剂型例如片剂进行给药。可以在一天中的相同时间或者不同时间给药。用药剂量可以在前面所提供的阿立哌唑、阿立哌唑代谢物以及情绪稳定剂的剂量范围之内。
或者，联合服用含有阿立哌唑、或阿立哌唑代谢物的剂型和至少一种情绪稳定剂和可药用载体。所述联合包括但并不限于下述联合：阿立哌唑/锂、阿立哌唑/丙戊酸、阿立哌唑/双丙戊酸钠、阿立哌唑/卡马西平、阿立哌唑/oxcarbamazapine、阿立哌唑/唑尼沙胺、阿立哌唑/拉莫三嗪、阿立哌唑/托吡酯、阿立哌唑/加巴喷丁、阿立哌唑/左乙拉西坦以及阿立哌唑/氯硝西泮。正如在服用阿立哌唑、或阿立哌唑代谢物、和情绪稳定剂期间或者之后进行检测的结果所显示的，在服用阿立哌唑、或阿立哌唑代谢物、和一种或更多种情绪稳定剂之后，观察到这些患者的双相性精神障碍(I或II)、急性躁狂症、或两极抑郁的症状缓解有所改善。给予这些患者施用YMRS以及其它情况例如本领于普通技术人员熟知的CGI、AIMS、SAS、Simpson & Angus and Barnes。结果表明其情绪正常。
实施例5
阿立哌唑联合丙戊酸盐或锂在治疗对于在丙戊酸盐或锂单一治疗中部分无响应的患者的躁狂症中的疗效
为了测得阿立哌唑联合丙戊酸盐或锂中的任何一种相对于单一的丙戊酸盐或锂而言在治疗急性躁狂症或混合型两极发作的患者中的疗效，进行了6周双盲、随机、安慰剂对照试验。所使用的方法一般性地描述在Tohen等人，(Arch.Gen.Psychiatry，2002 Jan；59(1)：62-9)中。当在正在进行的情绪稳定剂治疗基础之上增加阿立哌唑(1-30mg/天)与安慰剂治疗时，其目的在于评价阿立哌唑(1-30mg/天)对安慰剂的疗效，其结果可以根据年轻人躁狂症评价等级(YMRS)分数的降低来判断。患有双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的患者对于超过两周的锂(600mg/天)或丙戊酸盐(500mg/天)治疗没有充分响应，让这些患者随机服用联合治疗(阿立哌唑+情绪稳定剂)或单一治疗(安慰剂+情绪稳定剂)。结果表明，阿立哌唑联合治疗相对于单一治疗而言提高了患者的YMRS总分数。联合治疗的临床响应比例(YMRS有＞或＝50％改善度)更高。阿立哌唑联合治疗比单一治疗多改善了21项Hamilton抑郁评价等级(Hamilton Depression Rating Scale)(HAMD-21)总分数。在患有具中度至重度抑郁症状的混合型发作的患者(DSM-IV混合型发作，基线的HAMD-21分数＞或＝20)中，阿立哌唑联合治疗相对于单一治疗而言提高了HAMD-21分数。锥体外系症状(Simpson-Angus Scale、Barnes Akathisia Scale、Abnormal Involuntary Movement Scale)在整个治疗组中从基线至终点无明显变化。相对于单独使用丙戊酸盐或锂而言，加入阿立哌唑在治疗躁狂症和混合型双相性精神障碍发作中显示出极好的疗效。
实施例6
去氢阿立哌唑联合丙戊酸盐或锂在治疗对于在丙戊酸盐或锂单一治疗中部分无响应的患者的躁狂症中的疗效
为了测得去氢阿立哌唑联合丙戊酸盐或锂中的任何一种相对于单一的丙戊酸盐或锂而言在治疗急性躁狂症或混合型两极发作的患者中的疗效，进行了6周双盲、随机、安慰剂对照试验。所使用的方法一般性地描述在Tohen等人，(Arch.Gen.Psychiatry，2002 Jan；59(1)：62-9)中。当在正在进行的情绪稳定剂治疗基础之上增加去氢阿立哌唑(1-30mg/天)与安慰剂治疗时，其目的在于评价去氢阿立哌唑(1-30mg/天)对安慰剂的疗效，其结果可以根据年轻人躁狂症评价等级(YMRS)分数的降低来判断。患有双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的患者对于超过两周的锂(600mg/天)或丙戊酸盐(500mg/天)治疗没有足够的响应，让这些患者随机服用联合治疗(去氢阿立哌唑+情绪稳定剂)或单一治疗(安慰剂+情绪稳定剂)。结果表明，去氢阿立哌唑联合治疗相对于单一治疗而言提高了患者的YMRS总分数。联合治疗的临床响应比例(YMRS有＞或＝50％改善度)更高。去氢阿立哌唑联合治疗比单一治疗多改善了21项Hamilton抑郁评价等级(Hamilton Depression Rating Scale)(HAMD-21)总分数。在患有具中度至重度抑郁症状的混合型发作的患者(DSM-IV混合型发作；基线的HAMD-21分数＞或＝20)中，去氢阿立哌唑联合治疗相对于单一治疗而言提高了HAMD-21分数。锥体外系症状(Simpson-Angus Scale、Barnes Akathisia Scale、Abnormal Involuntary Movement Scale)在整个治疗组中从基线至终点无明显变化。相对于单一使用丙戊酸盐或锂而言，加入去氢阿立哌唑在治疗躁狂症和混合型双相性精神障碍发作中显示出极好的疗效。
实施例7
阿立哌唑用于青少年躁狂症的辅助性治疗的双盲、随机、安慰剂对照研究
本随机、双盲、安慰剂对照研究评价了阿立哌唑联合双丙戊酸钠(DVP)治疗患有双相性精神障碍的青少年的急性躁狂症的疗效和耐受性。所使用方法基本描述在Delbello等人，(J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry，2002Oct；41(10)：1216-23)中。假定DVP联合阿立哌唑比单独的DVP用于治疗与青少年双相性精神障碍相关的躁狂症更有效。让30名躁狂症或混合型两极发作I青少年(12-18岁)最初服用20mg/kg的DVP剂量，然后随机安排进行6周大约10mg/天阿立哌唑、或者安慰剂的联合治疗。从基线到终点，年轻人躁狂症评价等级(YMRS)分数和YMRS响应比例方面的主要疗效程度(measure)有所变化。每周对安全性和耐受性进行评估。相对于DVP+安慰剂而言，DVP+阿立哌唑组从基线期到终点的YMRS分数降低得更多。此外，DVP+阿立哌唑组中的YMRS响应比例明显高于DVP+安慰剂组。注意到安全程度(measure)从基线到终点并无显著变化。观察到轻微或中度的镇静作用在DVP+阿立哌唑组中比在DVP+安慰剂组中更普遍。结果表明，阿立哌唑联合DVP比单一的DCP可以更有效地治疗青少年两极躁狂症。此外，结果还表明，当与DVP联合用于治疗躁狂症时，阿立哌唑具有更好的耐受性。
实施例8
去氢阿立哌唑用于青少年躁狂症的辅助性治疗的双盲、随机、安慰剂对照研究
本随机、双盲、安慰剂对照研究评价了去氢阿立哌唑联合双丙戊酸钠(DVP)治疗患有双相性精神障碍的青少年的急性躁狂症的疗效和耐受性。所使用方法基本描述在Delbello等人，(J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry，2002Oct；41(10)：1216-23)中。假定DVP联合去氢阿立哌唑比单独的DVP用于治疗与青少年双相性精神障碍相关的躁狂症更有效。让30名躁狂症或混合型两极发作I青少年(12-18岁)最初服用20mg/kg的DVP剂量，然后随机安排进行6周大约10mg/天去氢阿立哌唑、或者安慰剂的联合治疗。从基线到终点，年轻人躁狂症评价等级(YMRS)分数和YMRS响应比例方面的主要疗效程度(measure)有所变化。每周对安全性和耐受性进行评估。相对于DVP+安慰剂而言，DVP+去氢阿立哌唑组从基线到终点的YMRS分数降低得更多。此外，DVP+去氢阿立哌唑组中的YMRS响应比例明显高于DVP+安慰剂组。注意到安全程度(measure)从基线到终点并无显著变化。观察到轻微或中度的镇静作用在DVP+去氢阿立哌唑组中比在DVP+安慰剂组中更普遍。结果表明，去氢阿立哌唑联合DVP比单一的DVP可以更有效地治疗青少年两极躁狂症。此外，结果还表明，当与DVP联合用于治疗躁狂症时，阿立哌唑具有更好的耐受性。
在此将本文中提及的所有专利、专利申请、科学和医学出版物的全部内容引入作为参考。当然应该理解的是，前述内容仅仅涉及本发明优选的实施方案，可以对其进行各种各样的变型或改进，只要不偏离如附录权利要求书中设定的本发明精神和范围。
Claims (12)
1.用于治疗情感障碍的药物组合物，它联合含有至少一种喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂，所述的喹诺酮衍生物选自阿立哌唑、去氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP；所述的情绪稳定剂选自锂、丙戊酸、双丙戊酸钠和它们的盐。
2.权利要求1的组合物，其中所述至少一种喹诺酮衍生物是去氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP，并且至少一种情绪稳定剂是锂。
3.权利要求1的组合物，其中所述至少一种喹诺酮衍生物是去氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP，并且所述至少一种情绪稳定剂是丙戊酸或双丙戊酸钠。
4.权利要求1-3任一项的组合物，进一步含有至少一种可药用载体。
5.权利要求1-3中任意一项的组合物用于制备治疗双相性精神障碍的药物的用途。
6.权利要求1-3中任意一项的组合物用于制备用于治疗躁狂症的药物的用途。
7.至少一种喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的组合用于制备治疗患者情感障碍的药物的用途，所述的喹诺酮衍生物选自阿立哌唑、去氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP；所述的情绪稳定剂选自锂、丙戊酸、双丙戊酸钠和它们的盐，所述治疗包括给予有效治疗所述患者情感障碍量的药物。
8.喹诺酮衍生物用于制备治疗患者中情感障碍的药物的用途，所述治疗包括分别给予含有喹诺酮衍生物和至少一种情绪稳定剂的药物；所述的喹诺酮衍生物选自阿立哌唑、去氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP；所述的情绪稳定剂选自锂、丙戊酸、双丙戊酸钠和它们的盐；所述给药能有效治疗患者中情感障碍。
9.权利要求7或8的用途，其中所述至少一种喹诺酮衍生物是去氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP，并且至少一种情绪稳定剂是锂。
10.权利要求7或8的用途，其中所述至少一种喹诺酮衍生物是去氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP，并且至少一种情绪稳定剂是丙戊酸、双丙戊酸钠或它们的盐。
11.权利要求7或8的用途，其中所述的情感障碍为双相性精神障碍。
12.权利要求7或8的用途，其中所述的情感障碍为躁狂症。
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