RU2359675C2 - Производные карбостирила и стабилизаторы настроения для лечения расстройств настроения - Google Patents

Производные карбостирила и стабилизаторы настроения для лечения расстройств настроения Download PDF

Info

Publication number
RU2359675C2
RU2359675C2 RU2005140285A RU2005140285A RU2359675C2 RU 2359675 C2 RU2359675 C2 RU 2359675C2 RU 2005140285 A RU2005140285 A RU 2005140285A RU 2005140285 A RU2005140285 A RU 2005140285A RU 2359675 C2 RU2359675 C2 RU 2359675C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aripiprazole
mood
dehydroaripiprazole
stabilizer
dcpp
Prior art date
Application number
RU2005140285A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005140285A (ru
Inventor
Тецуро КИКУТИ (JP)
Тецуро Кикути
Таро ИВАМОТО (US)
Таро Ивамото
Цуйоси ХИРОСЕ (JP)
Цуйоси Хиросе
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33490596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2359675(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2005140285A publication Critical patent/RU2005140285A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2359675C2 publication Critical patent/RU2359675C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит соединение, в частности производное карбостирила, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, и стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Соединение, в частности производное карбостирила, может представлять собой арипипразол или его метаболит. Стабилизатор настроения без ограничения может включать литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам или клоназепам. Названные композиции используют для лечения пациентов с расстройствами настроения, особенно с биполярным расстройством с психотическими проявлениями и без них, маниакальными или смешанными эпизодами. Разработаны способы раздельного введения соединения, в частности производного карбостирила, и стабилизатора настроения пациенту с расстройством настроения. 8 н. и 34 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, в частности производные карбостирила, которые действуют как стабилизаторы допамин-серотониновой системы, в комбинации со стабилизаторами настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Данное изобретение включает способы лечения расстройств настроения, таких как биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, маниакальные или смешанные эпизоды, с применением композиций по данному изобретению или посредством раздельного введения названных соединений, в частности производных карбостирила и стабилизаторов настроения. Соединения, в частности производные карбостирила, согласно данному изобретению включают арипипразол и его метаболиты, такие как дегидроарипипразол, не ограничиваясь названным. Стабилизаторы настроения включают литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам, не ограничиваясь перечисленным.
Уровень техники
Число людей с расстройствами настроения, такими как биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без таковых, маниакальные или смешанные состояния, каждый год увеличивается по многим причинам. После 1950 года были разработаны трициклические антидепрессантные лекарственные средства (например, имипрамин, дезипрамин, амитриптилин и так далее), которые действуют как ингибиторы обратного захвата моноаминов. Их часто используют для лечения пациентов, страдающих расстройствами настроения. Однако названные лекарственные средства вызывают побочные эффекты, такие как сухость во рту, неясные глаза, дизурия, запор, нарушение узнавания и тому подобные, обусловленные антихолинергической активностью; сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия, тахикардия и тому подобное, обусловленные активностью антагониста α-адренорецептора; побочные действия, такие как седативный эффект, увеличение веса тела и тому подобные, обусловленные активностью антагониста рецептора гистамина-H1.
Хотя расстройства настроения, включающие биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, маниакальные или смешанные эпизоды, представляют собой неоднородную группу заболеваний, а этиология упомянутых заболеваний не установлена, возможно, что нарушения моноаминергической центральной нервной системы, вызванные серотонином, норадреналином, допамином и им подобными веществами, и отклонение от нормы различных гормонов и пептидов, а также различные факторы стресса являются причинами депрессии и различных других расстройств настроения (Kubota Masaharu et al.: "RINSHOU SEISHIN IGAKU" Vol.29, pp.891-899 (2000)). По упомянутым причинам, даже если используют такие стабилизирующие настроение лекарственные средства, как литий, вальпроевая кислота, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам, перечисленные лекарственные средства не всегда оказываются эффективными при лечении всех пациентов.
Новые терапевтические исследования включают предлагаемые методики комбинированной терапии с использованием нетипичного антипсихотического лекарственного средства, такого как оланзапин или кветиапин, которое является средством для лечения шизофрении (антипсихотическое лекарственное средство), вместе со стабилизирующим настроение лекарственным средством, таким как вальпроат, литий или дивальпроекс (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan. 59:1): 62-69; J. Am. Acad. Child Adolesc Psychiatry 2002 Oct; 41 (10): 1216-23).
Кроме того, с коммерчески поставляемыми нетипичными антипсихотическими лекарственными средствами связывают значительные проблемы, касающиеся безопасности упомянутых препаратов. Например, клозапин, оланзапин и кветиапин увеличивают вес тела и повышают риск появления сахарного диабета (Newcomer, J.W. (Supervised Translated by Aoba Anri): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.911-925 (2002), Haupt, D.W. and Newcomer, J.W. (Translated by Fuji Yasuo and Misawa Fuminari): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.1063-1082, 2002. В действительности, в Японии обсуждали срочные сигналы тревоги относительно безопасности препаратов, касающиеся гипергликемии, диабетического кетоацидоза и диабетической комы, вызванных оланзапином и кветиапином, указывая, что назначение названных лекарственных средств противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам, имеющим в анамнезе сахарный диабет. Рисперидон вызывает увеличение уровней пролактина в сыворотке, а в высоких дозах вызывает экстрапирамидные побочные явления. Зипразидон повышает риск тяжелой аритмии, так как приводит к удлинению интервала QT. Кроме того, клозапин индуцирует агранулоцитоз, поэтому клиническое применение его строго ограничено (van Kammen, D.P. (Compiled under Supervision by Murasaki Mitsuroh) "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol.4, pp.483-492 (2001)).
Следовательно, существует потребность в новых композициях, приемлемых для лечения расстройств настроения, особенно биполярного расстройства с психотическими проявлениями и без них, маниакальных или смешанных эпизодов, которые будут эффективными и не будут вызывать вредные побочные явления, связанные с соединениями, известными из предшествующего уровня техники.
Раскрытие изобретения
В данном изобретении решаются описанные выше проблемы, посредством разработки новых композиций и способов применения названных композиций для лечения расстройств настроения, в частности биполярного расстройства, включая без ограничения перечисленным, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, и маниакальный синдром, острое маниакальное состояние, биполярную депрессию или смешанный эпизод.
Данное изобретение обеспечивает решение вышеупомянутых проблем и демонстрирует, что расстройства настроения, такие как биполярное расстройство и маниакальный синдром, можно эффективно лечить введением пациенту с таким нарушением композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, в частности производное карбостирила, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, в комбинации, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Предпочтительное соединение, в частности производное карбостирила по данному изобретению, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, представляет собой арипипразол или его метаболит. Другое предпочтительное соединения, в частности производное карбостирила по данному изобретению, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, представляет собой метаболит арипипразола, названный дегидроарипипразол, также известный как ОРС-14857. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в данное изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты арипипразола, представленные на фиг.8, указаны следующими обозначениями: ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.
Арипипразол, также называемый 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, является карбостирилом и его используют для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5006528). Арипипразол также известен как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, OPC-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает активностью агониста рецептора 5-HT1A и известен как соединение, подходящее для лечения типов депрессии и рефракторной депрессии, такой как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и тому подобные (WO 02/060423 А2; Jordan et al., заявка на патент США 2002/0173513 А1)). Арипипразол проявляет активность агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист в отношении рецептора 5HT1A серотонина, и агонист или частичный агонист D2-допаминового рецептора. Арипипразол является стабилизатором допамин-серотониновой системы. Метаболиты арипипразола входят в объем притязаний по данному изобретению. Один такой метаболит арипипразола называют дегидроарипипразол. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в данное изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты, показанные на фиг.8, обозначают следующими обозначениями: ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.
По меньшей мере один стабилизатор настроения, используемый в данном изобретении, включает без ограничения перечисленными: литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам.
Новые композиции по данному изобретению, содержащие соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, можно объединять в одной лекарственной форме, например в пилюле. Альтернативно, соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, могут быть в разных лекарственных формах, каждый в фармацевтически приемлемом носителе. Такие композиции вводят пациенту с расстройством настроения, таким как биполярное расстройство или маниакальный синдром, в количестве и по схеме приема лекарственного средства, которые эффективны, чтобы лечить расстройство настроения.
Соответственно, предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения.
Предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения, причем расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.
Предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения, причем расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.
Другим предметом по данному изобретению является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе.
Еще одним предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности, производное карбостирила с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в которой соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит.
Следующим предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в которой соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы является метаболитом арипипразола и представляет собой ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.
Еще одним предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в которой соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой дегидроарипипразол.
Предмет данного изобретения включает способ лечения расстройства настроения.
Предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.
Предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.
Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе.
Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.
Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения в фармацевтически приемлемом носителе, причем соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит.
Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацетивчески приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.
Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой дегидроарипипразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.
Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой дегидроарипипразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.
Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.
Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.
Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности, производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.
Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.
Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.
Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий раздельное введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.
Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, в котором соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит.
Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.
Описанные и другие предметы, преимущества и применения данного изобретения станут очевидными специалисту в данной области после прочтения подробного описания предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученную в контрольном примере 4.
На фиг.2 представлен спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS) гидрата А арипипразола, полученный в контрольном примере 4.
На фиг.3 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии гидрата А арипипразола, полученная в контрольном примере 4.
На фиг.4 представлен спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS) безводных кристаллов В арипипразола, полученный в примере 1.
На фиг.5 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии безводных кристаллов В арипипразола, полученная в примере 1.
На фиг.6 представлена термогравиметрическая/дифференциальная термограмма гидрата А арипипразола, полученная в контрольном примере 3.
На фиг.7 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, полученная в контрольном примере 3.
Фиг.8 является схематическим представлением химических структур арипипразола и его метаболитов. Некоторые из метаболитов могут быть образованы через другие возможные пути; например, DM-1431 можно получать N-деалкилированием DM-1451 и DM-1459.
Подробное описание
Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит первый ингредиент, включающий соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы, и второй ингредиент, включающий стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе. Фармацевтические композиции по данному изобретению используют для лечения расстройств настроения, включающих биполярное расстройство и маниакальный синдром.
Фармацевтическая композиция: первый ингредиент
Первый ингредиент включает соединение, в частности производное карбостирила, которое действует как стабилизатор допамин-серотониновой системы. Такое соединение, в частности производное карбостирила, проявляет активность агониста или частичного агониста в отношении некоторых рецепторов серотонина и некоторых рецепторов допамина, предпочтительно активность агониста или частичного агониста серотонинового рецептора 5HT1A и агониста или частичного агониста D2-допаминового рецептора. Производные карбостирила описаны в патенте США 5006528 и опубликованной заявке на патент США 2002/0173513 А1. В одном воплощении данного изобретения используют производные карбостирила, представленные следующей формулой (1):
Figure 00000001
в которой связь углерод-углерод между положениями 3 и 4 в структуре карбостирила является простой или двойной связью.
В предпочтительном воплощении упомянутая активность соединения, в частности производного карбостирила, является активностью агониста или частичного агониста рецептора 5HT1A и агониста или частичного агониста подтипа D2-допаминового рецептора. В другом предпочтительном воплощении соединение, в частности производное карбостирила, которое следует использовать как первый компонент данного изобретения, представляет собой арипипразол или его метаболическое производное (метаболит). Метаболические производные арипипразола, не ограничиваясь перечисленными, включают дегидроарипипразол, также называемый ОРС-14857. Другие метаболические производные арипипразола, не ограничиваясь перечисленными, включают химические структуры, представленные на фиг.8 как ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.
Структуры и названия метаболитов арипипразола, представленные на фиг.8, приведены ниже.
Figure 00000002
DCPP: 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин и N-2,3-дихлорфенилпиперазин.
Figure 00000003
DM-14857, OPC-14857: 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-2-(1Н)-хинолинон, также называемый дегидроарипипразол.
Figure 00000004
DM-1451: 7-{4-[4-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолинон и гидроксиарипипразол
Figure 00000005
DM-1458: 2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенилсульфат и сульфированный гидроксиарипипразол
Figure 00000006
DM-1452: 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-4-гидрокси-2-(1Н)-хинолинон и бензилгидроксиарипипразол
Figure 00000007
DM-1454: DM-1454 представляет собой глюкуронид DM-1451. Указанная структура также известна под следующими названиями:
1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенокси)-D-глюкопирануроновая кислота,
1β-[2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкопиранозидуроновая кислота,
1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкуронид,
1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкуроновая кислота и глюкуронид арипипразола.
Все из вышеупомянутых соединений, в частности производных карбостирила, можно использовать в качестве первого компонента при практическом осуществлении данного изобретения.
Арипипразол, также называемый 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолинон, представляет собой соединение карбостирила, используемое в качестве эффективного ингредиента для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5006528). Арипипразол также известен как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, ОРС-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает активностью агониста рецептора 5-HT1A и известен как подходящее соединение для лечения типов депрессии и рефракторной депрессии, такой как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и тому подобные (WO 02/060423 A2; Jordan et al., заявка на патент США 2002/0173513 А1). Арипипразол проявляет активность агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист серотонинового 5НТ1A-рецептора и агонист или частичный агонист D2-допаминового рецептора.
Арипипразол является антипсихотическим лекарственным средством с новым механизмом действия, который отличается от механизма действия других нетипичных антипсихотических лекарственных средств. Имеющиеся типичные и нетипичные антипсихотические лекарственные средства действуют как антагонисты D2-рецепторов допамина. В отличие от этого арипипразол действует как частичный агонист D2-допаминового рецептора (Ishigooka Jyunya and Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol.4, pp.1653-1664, (2-1); Burris, K.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381-389 (2002)). Кроме действия как частичного агониста D2-допаминовых рецепторов, арипипразол проявляет активность частичного агониста серотонинового 5-HT1A-рецептора, а также действует как антагонист серотониновых 5-НТ2A-рецепторов. Таким образом, арипипразол является лекарственным средством, принадлежащим к новой категории, определенной как стабилизатор допамин-серотониновой системы (стабилизатор допамин-серотониновой нервной системы) (Burris, K.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381-389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp.137-140, 2002).
Способы получения арипипразола
Арипипразол и метаболиты арипипразола, которые используются в данном изобретении, могут быть в любой форме, например, в виде свободных оснований, полиморфизмов каждого типа кристалла, гидрата, соли (кислотно-аддитивные соли и так далее) и тому подобного. Из числа упомянутых форм предпочтительной формой являются безводные кристаллы В арипипразола.
Что касается способа получения безводных кристаллов В арипипразола, их получают, например, нагреванием гидрата А арипипразола следующим образом.
Гидрат А арипипразола
Гидрат А арипипразола характеризуется физико-химическими свойствами, описанными в пп.(1)-(5) как следующие.
(1) Он имеет эндотермическую кривую, которая, по существу, идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагревания 5°С/мин), представленной на фиг.1. Точнее, он характеризуется появлением небольшого пика приблизительно при 71°С и широкого эндотермического пика приблизительно от 60°С до 120°С.
(2) Он имеет спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS), который, по существу, идентичен спектру 1H-ЯМР, представленному на фиг.2. Точнее, он имеет характеристические пики 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
(3) Он имеет спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.3. Точнее, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°.
(4) Он имеет четкие зоны захвата инфракрасных лучей при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см-1 на спектре ИК (KBr).
(5) Он имеет средний размер частиц 50 мкм или меньше.
Способ получения гидрата А арипипразола
Гидрат А арипипразола получают измельчением обычного гидрата арипипразола. Общепринятые способы дробления можно использовать, чтобы раздробить обычный гидрат арипипразола. Например, обычный гидрат арипипразола можно дробить в установке для дробления. Можно использовать широко применяемую установку для дробления, такую как установка для тончайшего измельчения, пинновая мельница, струйная мельница или шаровая мельница. Из числа названных установок предпочтительно используют установку для тончайшего измельчения.
Что касается специальных условий измельчения при применении установки для тончайшего измельчения, можно использовать скорость вращения 5000-15000 об/мин для основного вала, например, при подающем вращении 10-30 об/мин, и размер отверстия сита 1-5 мм.
Средний размер частиц гидрата А арипипразола, полученного при измельчении, обычно может быть 50 мкм или меньше, предпочтительно 30 мкм или меньше. Средний размер частиц может быть установлен по способу измерения размера частиц, описанному ниже.
Безводные кристаллы В арипипразола
Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению имеют физико-химические свойства, представленные в пп.(6)-(10) ниже.
(6) Кристаллы имеют спектр 1H-ЯМР, который, по существу, идентичен спектру 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS), представленному на фиг.4. Точнее, они имеют характеристические пики 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
(7) Кристаллы имеют спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.5. Точнее, они имеют характеристические пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.
(8) Они имеют четкие зоны захвата инфракрасных лучей при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на ИК-спектре (KBr).
(9) Они демонстрируют эндотермический пик приблизительно около 141,5°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагревания 5°С/мин).
(10) Они демонстрируют эндотермический пик приблизительно около 140,7°С при дифференциальной/сканирующей калориметрии (скорость нагревания 5°С/мин).
Когда требуется небольшой размер частиц для твердого препарата, такого как таблетки и другие твердые лекарственные композиции, включая, например, быстрорастворимые композиции, средний размер частиц предпочтительно составляет 50 мкм или меньше.
Способ получения безводных кристаллов В арипипразола
Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием вышеупомянутого гидрата А арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, но нельзя утверждать безоговорочно, так как оно отличается в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, когда используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, и когда используют более высокую температуру нагревания, тогда время нагревания меньше. Точнее, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 100°С, время нагревания может быть 18 часов или больше, или предпочтительно приблизительно 24 часа. С другой стороны, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа. Безводные кристаллы В арипипразола данного изобретения с уверенностью можно получать нагреванием гидрата А арипипразола приблизительно в течение 18 часов при 100°С, а затем нагреванием гидрата приблизительно в течение 3 часов при 120°С. Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению также можно получать, если время нагревания продлевают еще дальше, но этот способ не может быть экономичным.
Когда не требуется небольшой размер частиц для приготовления препарата, например, если лекарственное вещество получают для инъецируемых или пероральных растворов, безводные кристаллы В арипипразола также можно получать по следующему способу.
Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием обычных безводных кристаллов арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, однако, нельзя с уверенностью утверждать, так как оно отличается в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, если используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, а если используют время нагревания более короткое, температура нагревания будет выше. Точнее, если температура нагревания безводных кристаллов арипипразола составляет 100°С, время нагревания может составлять 4 часа, а если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может составлять приблизительно 3 часа.
Кроме того, безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием обычного гидрата арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, однако, это нельзя с уверенностью утверждать, так как оно различается в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, если используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, а если используют более короткое время нагревания, температура нагревания будет выше. Точнее, если температура нагревания гидрата арипипразола составляет 100°С, время нагревания может составлять приблизительно 24 часа, а если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может составлять приблизительно 3 часа.
Безводные кристаллы арипипразола, которые являются исходным материалом для получения безводных кристаллов В арипипразола по данному изобретению, получают, например, по способу А или В, приведенным ниже.
Способ А. Процесс получения неочищенных кристаллов арипипразола
Обычные безводные кристаллы арипипразола получают хорошо известными способами, которые описаны в примере 1 японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990. 7-(4-Бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил взаимодействует с 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазином, и полученные таким образом неочищенные кристаллы арипипразола перекристаллизовывают из этанола.
Способ В. Процесс получения обычного безводного арипипразола
Способ В описан в трудах 4-го совместного японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996). Гидрат арипипразола, который является исходным материалом для приготовления безводных кристаллов В арипипразола по данному изобретению получают, например, по способу С, приведенному ниже.
Способ С. Способ получения обычного гидрата арипипразола
Гидрат арипипразола легко получают растворением безводных кристаллов арипипразола, полученных по вышеописанному способу А, в водном растворителе и нагреванием, а затем охлаждением полученного раствора. При использовании описанного способа гидрат арипипразола выпадает в осадок в виде кристаллов в водном растворителе.
Органический растворитель, содержащий воду, обычно используют в качестве водного растворителя. Предпочтительный органический растворитель может быть растворителем, который является смешивающимся с водой, например спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон, такой как ацетон, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диметилформамид, или их смесь, этанол является особенно предпочтительным. Количество воды в водном растворителе может составлять 10-25 об.% растворителя или предпочтительно ближе к 20 об.%.
Арипипразол может легко образовывать кислотно-аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой. Что касается такой кислоты, примером может служить, например, неорганическая кислота, такая как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и так далее; органическая кислота, такая как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и так далее. Подобно арипипразолу в свободных формах названные аддитивные соли кислоты также можно применять как активные ингредиенты в данном изобретении.
Требуемое соединение, полученное таким образом по каждой одной из стадий получения, отделяют от реакционной системы обычными способами разделения, и можно продолжать далее его очистку. Что касается способов отделения и очистки, примерами могут быть, например, перегонка, способ экстракции растворителя, способ разведения, перекристаллизация, колоночная хроматография, ионообменная хроматография, гель-фильтрация, аффинная хроматография, препаративная тонкослойная хроматография и тому подобные.
Фармацевтическая композиция: второй ингредиент
В композиции по данному изобретению используют стабилизатор настроения в качестве второго ингредиента. Соединения, которые действуют как стабилизаторы настроения, можно широко использовать как стабилизаторы настроения, и они известны любому специалисту в данной области.
Список стабилизаторов настроения, которые можно использовать в данном изобретении, не ограничиваясь, включает литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам.
Стабилизатор настроения может находиться или в виде свободного основания или соли (кислотно-аддитивной соли или тому подобное). Кроме того, стабилизатор настроения может представлять собой или рацемические модификации, или R- и S-энантиомеры. Стабилизаторы настроения могут быть однократным применением одного стабилизатора настроения, а в случае необходимости, два или более стабилизаторов настроения можно использовать в комбинации. Применение одного стабилизатора настроения является предпочтительным.
Стабилизатор настроения легко может образовывать кислотно-аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой. Что касается такой кислоты, примерами могут служить, например, неорганическая кислота, такая как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и так далее; органическая кислота, такая как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и так далее. Подобно ингибитору обратного захвата в свободной форме названные аддитивные соли кислоты также можно использовать в качестве активных ингредиентов в данном изобретении.
Из числа стабилизаторов настроения соединение, имеющее кислотную группу, может легко образовывать соль при взаимодействии с фармацевтически приемлемым основным соединением. Что касается основного соединения, гидроокиси металла, примером может служить, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, гидроокись кальция и тому подобные; карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и тому подобные; алкоголят металла, например метилат натрия, этилат калия и тому подобные.
Полученную таким образом солевую форму стабилизатора настроения отделяют от реакционной системы обычными методами разделения и можно продолжать далее его очистку. Что касается способов разделения и очистки, примерами могут служить, например, перегонка, способ экстракции растворителем, способ разбавления, перекристаллизация, колоночная хроматография, ионообменная хроматография, гель-хроматография, аффинная хроматография, препаративная тонкослойная хроматография и тому подобное.
Комбинация первого ингредиента со вторым ингредиентом
Что касается фармацевтических композиций, содержащих комбинацию соединений, в частности производных карбостирила, с активностью стабилизаторов допамин-серотониновой системы и стабилизаторов настроения, в описании приводят нелимитирующие примеры арипипразола и дегидроарипипразола. Понятно, что данное изобретение также включает комбинацию соединений, в частности производных карбостирила, с активностью стабилизаторов допамин-серотонина и стабилизаторов настроения, в которой соединения, в частности, производные карбостирила, представляют собой другие метаболиты арипипразола, описанные в спецификации.
Когда арипипразол объединяют, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения, следующие примеры представляют собой не ограничивающие примеры таких комбинаций: арипипразол/литий, арипипразол/вальпроевая кислота, арипипразол/дивальпроекс натрия, арипипразол/карбамазепин, арипипразол/окскарбамазепин, арипипразол/зонисамид, арипипразол/ламотригин, арипипразол/топирамат, арипипразол/габапентин, арипипразол/леветирацетам и арипипразол/клоназепам. Из числа перечисленных комбинаций следующие являются особенно предпочтительными: арипипразол/карбамазепин, арипипразол/окскарбамазепин, арипипразол/зонисамид, арипипразол/ламотригин, арипипразол/топирамат, арипипразол/габапентин, арипипразол/леветирацетам и арипипразол/клоназепам. Фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутую предпочтительную комбинацию, проявляет прекрасную эффективность. Поэтому такая композиция проявляет незначительные побочные эффекты и имеет хороший профиль безопасности.
В другом воплощении данного изобретения арипипразол или его метаболит можно объединять с более чем одним стабилизатором настроения. Метаболиты арипипразола, которые можно использовать в данном изобретении, не ограничиваясь, включают ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, которые представлены на фиг.8. Любой один из названных метаболитов можно использовать в данном изобретении. Следующие предложения описывают комбинацию дегидроарипипразола с определенными стабилизаторами настроения, однако следует понимать, что любой из DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, которые представлены на фиг.8, может быть замещен дегидроарипипразолом в названных разработанных комбинациях. Дегидроарипипразол (также названный ОРС-14857 на фиг.8) является предпочтительным метаболитом арипипразола. Что касается комбинации дегидроарипипразола с одним или более стабилизаторами настроения, ниже представлены не ограничивающие примеры таких комбинаций: дегидроарипипразол/литий, дегидроарипипразол/вальпроевая кислота, дегидроарипипразол/дивальпроекс натрия, дегидроарипипразол/карбамазепин, дегидроарипипразол/окскарбамазепин, дегидроарипипразол/зонисамид, дегидроарипипразол/ламотригин, дегидроарипипразол/топирамат, дегидроарипипразол/габапентин, дегидроарипипразол/леветирацетам и дегидроарипипразол/клоназепам. Из числа перечисленных комбинаций следующие являются особенно предпочтительными: дегидроарипипразол/карбамазепин, дегидроарипипразол/окскарбамазепин, дегидроарипипразол/зонисамид, дегидроарипипразол/ламотригин, дегидроарипипразол/топирамат, дегидроарипипразол/габапентин, дегидроарипипразол/леветирацетам и дегидроарипипразол/клоназепам. Фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутую предпочтительную комбинацию, обладает хорошей эффективностью. Поэтому такая комбинация проявляет незначительные побочные эффекты и имеет хороший профиль безопасности.
Способ лечения расстройства настроения, особенно биполярного расстройства или маниакального синдрома
Пациентов с расстройствами настроения можно лечить композициями по данному изобретению. Такие расстройства настроения, не ограничиваясь, включают биполярное расстройство, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без таковых, маниакальный синдром, острый маниакальный синдром, биполярную депрессию или смешанные эпизоды. Предпочтительными нарушениями, которые лечат по способу и композициями по данному изобретению, являются биполярное расстройство и маниакальный синдром. Лечение включает введение композиций по данному изобретению пациенту с расстройством настроения, таким как биполярное расстройство и маниакальный синдром с психотическими проявлениями или без них, в количестве и по схеме приема лекарственного средства эффективном, чтобы лечить расстройство настроения. Данное изобретение включает лечение расстройств настроения, при котором как соединение, в частности производное карбостирила, с предварительно установленной активностью, так и стабилизатор настроения объединяют вместе с фармацевтически приемлемым носителем в композиции. Данное изобретение также включает лечение расстройств настроения, при котором как соединение, в частности производное карбостирила, с предварительно установленной активностью объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в одной композиции, так и стабилизатор настроения комбинируют с фармацевтически приемлемым носителем во второй композиции, и две композиции вводят в одно и то же или в разное время, чтобы обеспечить требуемое лечение.
Дозирование
Дозирование лекарственного средства, используемого в данном изобретении, устанавливают при рассмотрении свойств каждого составляющего лекарственного средства, которое комбинируют, свойств лекарственных средств после комбинации и симптомов пациента. Как отмечено выше, соединения, в частности производные карбостирила, и стабилизаторы настроения можно вводить раздельно и не объединять в одной композиции. Общие принципы дозирования представлены в следующих рекомендациях.
Арипипразол или метаболит, такой как дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, обычно составляет приблизительно от 0,1 до 100 мг/раз в день (или приблизительно от 0,05 до 50 мг/дважды в день), предпочтительно приблизительно от 1 до 30 мг/раз в день (или приблизительно от 0,5 до 15 мг/дважды в день).
Арипипразол или его метаболит можно комбинировать, по меньшей мере, с одним любым из следующих стабилизаторов настроения в указанных диапазонах доз или вводить раздельно.
Литий: обычно концентрация составляет приблизительно от 300 до 2400 мг/день, от 300 до 1200 мг дважды в день, предпочтительно до концентрации лития в плазме, которая составляет приблизительно 0,8-1,2 ммоль/л.
Вальпроевая кислота: обычно концентрация составляет приблизительно от 750 мг до 2000 мг/день или от 10 до 20 мг/кг в день.
Дивальпроекс натрия: обычно приблизительно от 500 до 2500 мг/день.
Карбамазепин: обычно приблизительно от 100 до 1000 мг/день, предпочтительно до уровней в плазме, которые достигают приблизительно от 6,0 до 9,0 мг/л.
Окскарбамазепин: обычно приблизительно от 600 до 2100 мг/день.
Зонисамид; обычно приблизительно от 100 до 500 мг/день.
Ламотригин: обычно приблизительно от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 400 мг/день.
Топирамат: обычно приблизительно от 25 до 500 мг/день.
Габапентин: обычно приблизительно от 600 до 2400 мг/раз в день.
Леветирацетам: обычно приблизительно от 250 до 3000 мг/день.
Клоназепам: обычно приблизительно от 0,1 до 60 мг/день.
В целом, весовое соотношение первого ингредиента и второго ингредиента выбирают в соответствии с вышеупомянутой рекомендацией. Что касается соотношения первого ингредиента и второго ингредиента, если первый ингредиент составляет приблизительно 1 массовую часть состава, второй ингредиент используют в количестве приблизительно от 0,01 до 500 массовых частей, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 100 массовых частей.
Фармацевтически приемлемые носители
Фармацевтически приемлемые носители включают разбавители и наполнители, обычно используемые в фармацевтических препаратах, такие как наполнители, сухие разбавители, связующие вещества, увлажнители, дезинтеграторы, поверхностно-активное вещество и смазки.
Фармацевтическую композицию по данному изобретению можно приготовить в виде обычного фармацевтического препарата, например в виде таблеток, быстро растворимых таблеток, пилюль, порошка, жидкости, суспензии, эмульсии, гранул, капсул, суппозиториев или инъекций (жидкость, суспензия и так далее), лепешек, интраназального спрея, чрескожного пластыря и тому подобного.
В случае создания таблетированного препарата, можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры включают лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, ксилит, маннит, эритрейтол, сорбит, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и другие наполнители; воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие вещества; высушенный крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, бикарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтиленсорбитан, сложные эфиры жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и другие дезинтеграторы; белый сахар, стеарин, масло какао, гидрогенизированное масло и другие ингибиторы дезинтеграции; соли четвертичного аммония, лаурилсульфат натрия и другие усилители захвата; глицерин, крахмал и другие сохраняющие влажность вещества; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и другие адсорбенты; очищенный тальк, стеарат, порошкообразную борную кислоту, полиэтиленгликоль и другие смазки и тому подобное. При необходимости таблетки также могут быть приготовлены в виде таблеток с обычными покрытиями, такими как покрытые сахаром таблетки, покрытые желатином таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием и покрытые пленкой таблетки, а также в виде двойных таблеток и многослойных таблеток.
В случае приготовления пилюль можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры включают глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, затвердевшее растительное масло, каолин, тальк и другие наполнители; порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие вещества; ламинаран, агар и другие дезинтеграторы и тому подобное.
В случае приготовления препарата суппозитория можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высший спирт, сложные эфиры высшего спирта, желатин, полусинтетический глицерид и тому подобное.
Капсулы получают по обычным способам смешиванием безводных кристаллов арипипразола в качестве первого ингредиента и второго ингредиента и различных носителей, описанных выше, и заполнением их в твердые желатиновые капсулы, мягкие капсулы, гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы (НРМС-капсулы) и тому подобные.
Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать красители, консерванты, ароматы, вкусовые вещества, подсластители и тому подобное, а также другие лекарственные средства.
Количество первого ингредиента и второго ингредиента, которое должно быть заключено в фармацевтической композиции по данному изобретению, соответственно выбирают из широкого диапазона в зависимости от заболеваний, которые лечат. Вообще, приблизительно от 1 до 70 массовых частей, предпочтительно приблизительно от 1 до 30 массовых частей первого ингредиента и второго ингредиента комбинируют в общей массе фармацевтической композиции.
Способы введения фармацевтической композиции по данному изобретению специально не ограничивают. Композицию вводят в зависимости от каждого типа формы препарата и возраста, пола и других особенностей пациента (степени и состояния заболевания и т.д.). Например, таблетки, пилюли, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. В случае инъекционного препарата его вводят внутривенно или отдельно, или в смеси с обычной вспомогательной жидкостью, такой как растворы глюкозы или аминокислоты. Кроме того, если необходимо, инъекционный препарат вводят отдельно внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. В случае суппозитория, препарат вводят интраректально.
Вводимые формы фармацевтической композиции по данному изобретению могут быть любого типа, с помощью которого в то же самое время можно обеспечить эффективные уровни как арипипразола, так и стабилизаторов настроения in vivo. В одном воплощении арипипразол вместе со стабилизатором настроения содержится в одной фармацевтической композиции и в упомянутую композицию может быть введен. С другой стороны, любой из арипипразола и стабилизатора настроения может быть заключен индивидуально в фармацевтическом препарате, соответственно, и каждый один из названных препаратов можно вводить в одно и то же или разное время.
Можно применять относительно небольшую дозировку фармацевтической композиции по данному изобретению для лечения и улучшения статуса при расстройствах настроения, так как композиция обладает хорошей эффективностью. Поэтому композиция проявляет незначительные побочные явления и имеет хороший профиль безопасности.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению может проявлять широкий спектр нейротрансмиттерных аккомодационных действий. Как результат, композиция по данному изобретению устанавливает псевдогомеостатическую допаминергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию (как результат частичного агонизма), которая в результате нейропатофизиологических процессов может прекратить функционировать нормально. Расстройства настроения, которые можно лечить фармацевтической композицией по данному изобретению, включают расстройства настроения, классифицируемые в "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", четвертое издание (DSM-IV), опубликованное Американской ассоциацией психиатров. Упомянутые расстройства настроения включают, например, биполярное расстройство, такое как биполярное расстройство I и II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями или без таковых, маниакальный синдром, острый маниакальный синдром, биполярную депрессию или смешанные эпизоды.
Кроме того, фармацевтическая композиция по данному изобретению эффективна при лечении шизофрении и других психотических нарушений. Упомянутые нарушения включают, например, депрессивные расстройства, такие как большое депрессивное расстройство, эндогенная депрессия, меланхолия, депрессию в сочетании с психотическими проявлениями, рефракторную депрессию, деменцию при болезни Альцгеймера с симптомами депрессии, болезнь Паркинсона с симптомами депрессии, старческую деменцию, расстройство настроения, ассоциированное с церебральными кровеносными сосудами, расстройство настроения после травмы головы и тому подобное; тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальная фобия, специфическая фобия и тому подобное; расстройства приема пищи; нарушения сна, регулируемые расстройства; расстройство личности, умственная отсталость; расстройства обучаемости; глубокое расстройство развития; дефицит внимания и разрушительное расстройство поведения; тик, делирий; деменцию, нарушения, вызывающие потерю памяти; другие нарушения познавательной способности; нарушения, связанные с алкоголем; амфетамин-индуцированные нарушения; индуцированные кокаином нарушения; нарушения, связанные с никотином; нарушения, связанные с седативными средствами, снотворными средствами или транквилизаторами; сексуальные расстройства и нарушения половой идентификации. Перечисленные нарушения классифицируют в "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", четвертое издание (DSM-IV), опубликованное Американской ассоциацией психиатров.
Данное изобретение объясняют более подробно с помощью иллюстрирующих контрольных примеров, примеров и примеров образца препарата. Сначала описаны аналитические способы.
Аналитические способы
(1) Спектр 1H-ЯМР определяли в DMSO-d6, используя TMS как стандарт.
(2) Порошковая дифракционная рентгенография.
Используя дифракционный измеритель RAD-2B фирмы Rigaku Denki, порошковую дифракционную рентгенограмму оценивали при комнатной температуре с помощью заполненной трубки Cu Ka (35 кВ, 20 мА) в качестве источника рентгеновского излучения с широкоугловым гониометром, щелью рассеивания 1°, 0,15 мм задерживающей свет щелью, графитовым вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Сбор данных производили в 2θ непрерывном режиме сканирования при скорости сканирования 5°/минуту при интервалах сканирования 0,02° в диапазоне от 3° до 40°.
(3) ИК-спектр оценивали по KBr-способу.
(4) Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ.
Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили, используя контрольную камеру SSC 5200 и дифференциальную термическую/термогравиметрическую камеру одновременного измерения фирмы Seiko Corp. Образцы (5-10 мг) помещали в открытые алюминиевые лотки и нагревали при температуре от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагревания 5°С/минуту. Оксид алюминия-α использовали как стандартное вещество.
Дифференциальная сканирующая калориметрия
Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили, используя контрольную камеру SSC 5200 и дифференциальный сканирующий калориметр DSC 220C фирмы Seiko Corp. Образцы (5-10 мг) помещали в открытые алюминиевые лотки и нагревали при температуре от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагревания 5°С/минуту. Оксид алюминия-α использовали как стандартное вещество.
Измерение размера частиц
Частицы (0,1 г), которые следует измерить, суспендировали в 20 мл н-гексанового раствора 0,5 г соевого лецитина, а размер частицы определяли, используя прибор для определения распределения по размеру (Microtrack HRA фирмы Microtrack Co.).
Контрольный пример 1
7-(4-Хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил (19,4 г) и 16,2 г гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперадина 1 добавляли к раствору 8,39 г карбоната калия, растворенного в 140 мл воды, и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. После завершения реакции смесь охлаждали, а выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. Полученные кристаллы растворяли в 350 мл этилацетата и приблизительно 210 мл азеотропа вода/этилацетат удаляли при кипячении с обратным холодильником. Оставшийся раствор охлаждали, а выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. Полученные кристаллы высушивали при 60°С в течение 14 часов, чтобы получить 20,4 г (74,2%) неочищенного арипипразола.
Неочищенный арипипразол (30 г), полученный выше, перекристаллизовывали из 450 мл этанола по способам, описанным в японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990, а полученные кристаллы высушивали при 80°С в течение 40 часов, чтобы получить безводные кристаллы арипипразола. Выход составил 29,4 г (98,0%).
Точка плавления (mp) полученных безводных кристаллов арипипразола была 140°С, которая идентична точке плавления безводных кристаллов арипипразола, описанных в японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990.
Контрольный пример 2
Неочищенный арипипразол (6930 г), полученный в контрольном примере 1, растворяли при нагревании в 138 л водного этанола (содержание воды 20 об.%) по способу, представленному на 4-м совместном японско-корейском симпозиуме по технологии разделения, раствор постепенно (2-3 часа) охлаждали до комнатной температуры, а затем остужали приблизительно до 0°С. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, получали приблизительно 7200 г гидрата арипипразола (влажное состояние).
Влажные кристаллы гидрата арипипразола, полученные выше, высушивали при 80°С в течение 30 часов, чтобы получить 6480 г (93,5%) кристаллов гидрата арипипразола. Точка плавления (mp) полученных кристаллов составляла 139,5°С.
Содержание воды в кристаллах подтверждали по способу Карла Фишера, влажность составляла 0,03%, таким образом, подтвердили, что кристаллы представляют собой безводный продукт.
Контрольный пример 3
Гидрат арипипразола (820 г) в увлажненном состоянии, полученный в контрольном примере 2, высушивали при 50°С в течение 2 часов, чтобы получить 780 г кристаллов гидрата арипипразола. Величина влажности кристаллов составляла 3,82% при определении по способу Карла Фишера. Как показано на фиг.6, при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе выявлены эндотермические пики при 75,0, 123,5 и 140,5°С. Так как дегидратация начиналась приблизительно при 70°С, никакой четкой точки плавления (mp) не наблюдали.
Как показано на фиг.7, спектр порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, полученного описанным способом, продемонстрировал характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° и 27,5°.
Спектр порошковой дифракционной рентгенографии полученного гидрата арипипразола идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, представленному на 4-м совместном японско-корейском симпозиуме по технологии выделения.
Контрольный пример 4
Кристаллы гидрата арипипразола (500,3 г), полученные в контрольном примере 3, измельчали, используя простую мельницу (небольшого размера установку для тончайшего измельчения). Основную скорость осевого вращения устанавливали до 12000 об/мин, а скорость подающего вращения до 17 об/мин и использовали сито «в елку» 1,0 мм. Измельчение завершали в течение 3 минут и получали 474,6 г (94,9%) гидрата А арипипразола.
Полученный таким образом гидрат А арипипразола (порошок) имел средний размер частиц 20-25 мкм. Точка плавления (mp) не установлена, так как дегидратацию наблюдали, начиная приблизительно при 70°С.
Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, показал спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS), который, по существу, идентичен спектру 1Н-ЯМР, представленному на фиг.2. Точнее, спектр имел характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, имел спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.3. Точнее, спектр имел характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°. Описанный спектр отличается от спектра порошковой дифракционной рентгенографии неизмельченного гидрата арипипразола, представленного на фиг.7.
Полученный выше гидрат А арипипразола (порошок) продемонстрировал зоны захвата инфракрасных лучей при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см-1 на спектре ИК (KBr).
Как показано на фиг.1, полученный выше гидрат А арипипразола (порошок) имел слабый пик при 71,3°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе и широкий эндотермический пик (наблюдали потерю массы, соответствующую одной молекуле воды) между 60-120°С, который четко отличался от эндотермической кривой неизмельченного гидрата арипипразола (см. фиг.6).
Следует оценивать, что другие воплощения и применения станут очевидными специалистам в данной области и что изобретение не ограничено приведенными специальными иллюстративными примерами.
Пример 1
Гидрат А арипипразола (порошок) (44,29 кг), полученный в контрольных примерах, высушивали при 100°С в течение 24 часов, используя сушку горячим воздухом и еще нагревали при 120°С в течение 3 часов, чтобы получить 42,46 кг (выход 99,3%) безводных кристаллов В арипипразола. Полученные безводные кристаллы В арипипразола имели точку плавления (mp) 139,7°С.
Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола продемонстрировали спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS), который, по существу, идентичен спектру 1H-ЯМР, представленному на фиг.4. Точнее, кристаллы имели характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).
Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола показали спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.5. Точнее, они имели характеристические пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.
Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола имели значительные зоны захвата инфракрасных лучей при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на спектре ИК (KBr). Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола показали эндотермический пик приблизительно при 141,5°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе. Безводные кристаллы В арипипразола, полученные выше, показали эндотермический пик приблизительно при 140,7°С при дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 2
Связывание рецептора на рецепторе 5HT1A.
Материалы и методы
Тестируемое соединение
7-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил (арипипразол) использовали как тестируемое соединение.
1.2 Контрольные соединения
Серотонин (5-НТ) и WAY-100635 (N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-(2-пиридил)циклогексанкарбоксамид, антагонист рецептора 5-HT1A, выпускаемый фирмой RBI (Natick, Mass.), использовали как контрольные соединения.
1.3 Наполнитель
Диметилсульфоксид (DMSO), выпускаемый фирмой Sigma Chemical Со. (St. Louis, Мо.), использовали как наполнитель.
1.4 Приготовление тестируемых и контрольных соединений
Тестируемое соединение растворяли в 100% диметилсульфоксиде (DMSO), чтобы получить 100 мкМ растворы образца (конечная концентрация DMSO во всех пробирках, содержащих тестируемое соединение, составляла 1%, об./об.). Все другие контрольные соединения готовили таким же образом, используя двойную дистиллированную воду, а не DMSO.
1.5 Экспериментальная методика проведения исследования связывания [35S]GTPγS
Тестируемые и контрольные соединения исследовали в трех экземплярах при 10 различных концентрациях (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 и 50000 нМ) относительно их действия на базальное связывание [35S]GTPγS с h5-HT1A мембран клеток СНО. Реакции проводили в стеклянных опытных пробирках на 5 мл, содержащих 8 мкл тестируемого/контрольного лекарственного средства, смешанного с 792 мкл буфера (25 мМ Трис HCl, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 0,1 мМ EGTA, рН=7,4), содержащего GDP (1 мкМ), [35S]GTPS (0,1 нМ) и h5-HT1A мембран клеток СНО (10 мкг белка/реакцию; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; каталог #CRM035, lot #501-60024, GenBank #X13556). Реакции проводили в течение 60 минут при комнатной температуре и завершали быстрым фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman GF/B, используя харвестер Brandel и промывки охлажденным льдом буфером 4×3 мл. Радиоактивность S, связанную с фильтровальной бумагой, измеряли, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).
1.6 Экспериментальная процедура определения аффинности связывания тестируемого соединения арипипразола на рецепторе h5-HT1A
Тестируемое соединение исследовали с тремя повторами при 10 различных концентрациях (0,01, 0,1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 и 10000 нМ), чтобы определить его замещение [3Н]8-OH-DPAT (1 нМ; NEN Life Sciences; каталог #NET 929, lot #3406035, удельная активность =124,9 Ки/ммоль) при связывании с рецепторами h5-HT1A на мембранах клеток СНО (15-20 мкг белка; NEN Life Science Products, каталог #CRM035, lot #501-60024). Мембраны (396 мкл) инкубировали в стеклянных пробирках на 5 мл, содержащих [3Н]8-OH-DPAT (396 мкл), тестируемое соединение или наполнитель (8 мкл) и буфер А (50 мМ Трис HCl, 10 мМ MgSO4, 0,5 мМ EDTA, 0,1% (мас./об.) аскорбиновая кислота, рН=7,4). Все исследования проводили в течение 60 минут при комнатной температуре и завершали быстрым фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman GF/B (предварительно пропитанную буфером В; 50 мМ Трис HCl, рН=7,4), используя харвестер Brandel и промывки охлажденным льдом буфером В 4×3 мл. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ (+)8-OH-DRAT.
1.7 Определенные параметры
Серотонин (5-НТ) является полным агонистом рецептора 5-HT1A, который стимулирует увеличение базального связывания [35S]GTPγS с рецепторами h5-HT1A на мембранах рекомбинантных клеток СНО. Тестируемое соединение исследовали при 10 различных концентрациях, чтобы установить действие на базальное связывание [35S]GTPγS, сравниваемое со связыванием, вызванным 10 мкМ 5-НТ. Относительную активность (EC50, 95% доверительный интервал) и присущую эффективность агониста (% Емакс для 10 мкМ 5-НТ) рассчитывали для каждого соединения с помощью компьютерного нелинейного регрессионного анализа полных данных концентрация-эффект. Аффинность связывания тестируемого соединения на рецепторе h5-HT1A определяли по его способности предотвращать связывание [3H]8-OH-DPAT с мембранами клеток СНО, которые экспрессируют упомянутый рецептор. Нелинейный регрессионный анализ данных конкурентного связывания использовали, чтобы рассчитать константу ингибирования (IC50, 95% доверительный интервал), которая представляет собой концентрацию тестируемого соединения, которое занимает половину участков h5-HT1A, специфически связанных [3Н]8-OH-DPAT. Сродство рецепторов h5-HT1A относительно тестируемого соединения (Ki, 95% доверительный интервал) рассчитывали по уравнению Ki=(IC50)/(1+([[3H] 8-OH-DPAT]/Kd), где Kd для [3Н]8-OH-DPAT на h5-HT1A=0,69 нМ (NEN Life Sciences). Все показатели аффинности связывания лекарственного средства, активности и свойственной эффективности на рецепторе h5-HT1A рассчитывали, используя версию GraphPad Prism 3.00 для Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif.).
Результаты
Тестируемое соединение и 5-НТ вызывали зависимое от концентрации увеличение вышеупомянутого базального связывания [35S]GTPγS. 1% DMSO, тестируемый отдельно, не оказывал никакого действия на базальное или индуцированное лекарственным средством связывание [35S]GTPγS.
Тестируемое соединение (ЕС50=2,12 нМ), 5-НТ (ЕС50=3,67 нМ) сильно стимулировали базальное связывание [35S]GTPγS. Оценку активности и свойственной эффективности агониста производили с помощью нелинейного регрессионного анализа с коэффициентами корреляции (r2)>0,98 в каждом случае (таблица 1). Тестируемое соединение проявляло эффективность частичного агониста в пределах 65-70%. WAY-100635 не вызывал никакого значительного изменения (t критерий Стьюдента несвязанных выборок) в базальном связывании [35S]GTPγS 5 при всех исследуемых концентрациях (таблица 1). Однако WAY-100635 полностью ингибировал действие 5-НТ и тестируемого соединения при связывании [35S]GTPγS с рецепторами h5-HT1A на мембранах клеток СНО (таблица 2). Таблицы 1 и 2 представлены ниже.
Тестируемое соединение продемонстрировало высокоаффинное связывание с рецепторами h5-HT1A на мембранах клеток СНО (IC50 4,03 нМ, 95% доверительный интервал = от 2,67 до 6,08 нМ; Ki=1,65 нМ, 95% доверительный интервал = от 1,09 до 2,48.
Таблица 1
Активность (EC50) и внутренняя эффективность агониста (Емакс) тестируемого соединения и контрольных лекарственных средств в исследовании связывания [35S]GTPγS с h5-HT1A мембран клеток СНО
Лекарственное средство EC50, нМ (95% доверительный интервал) Емакс (% + SEM) Улучшение настроения (г2)
Тестируемое соединение 2,12 (0,87-5,16) 68,13±3,16 0,986
5-НТ
WAY-100635		 3,67 (1,56-8,63)
-		 98,35±4,47
-		 0,986
-
Таблица 2
Ингибиторная эффективность (IC50) WAY-100635 против 1 мкМ концентрации 5-НТ и тестируемого соединения в исследовании связывания [35S]GTPγS с h5-HT1A мембран клеток СНО
Лекарственная комбинация Ингибиторная эффективность WAY-100635, IC50, нМ (95% доверительный интервал) Улучшение настроения (r2)
5-НТ + WAY-100635 217,1 (127,4-369,7) 0,988
Тестируемое соединение + WAY-100635 392,2 (224,1-686,2) 0,989
Пример 3
Примеры композиций.
Ниже представлено несколько не ограничивающих примеров композиций арипипразола или дегидроарипипразола со стабилизаторами настроения.
Пример 1 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Литий 600 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 800 мг
Согласно способу приготовления, который хорошо известен специалистам в данной области, получали таблетку, содержащую приведенную выше композицию.
Пример 2 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Вальпроевая кислота 1000 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 1200 мг
В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 3 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Дивальпроекс натрия 750 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 950 мг
В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 4 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Карбамазепин 500 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 700 мг
В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 5 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Окскарбамазепин 800 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 1000 мг
В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 6 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Зонисамид 300 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 500 мг
В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 7 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Ламотригин 250 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 450 мг
В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 8 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Топирамат 250 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 450 мг
В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 9 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Габапентин 800 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 1000 мг
В соответствии с обычным способом получали таблетки с вышеприведенным составом.
Пример 10 образца композиции
Безводные кристаллы В арипипразола 5 мг
Леветирацетам 600 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 800 мг
В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.
Ниже представлены несколько примеров композиций дегидроарипипразола и стабилизаторов настроения, которые не ограничивают изобретение. Следует понимать, что любой из DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, которые представлены на фиг.8, может быть замещен дегидроарипипразолом в описываемых композициях.
Пример 11 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Литий 600 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 800 мг
Согласно способу получения, который хорошо известен специалистам в данной области, готовили таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 12 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Вальпроевая кислота 1000 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 1200 мг
Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.
Пример 13 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Дивальпроекс натрия 750 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 950 мг
Согласно общему способу получали таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 14 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Карбамазепин 500 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 700 мг
Согласно общему способу получали таблетку с вышеприведенным составом.
Пример 15 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Окскарбамазепин 800 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 1000 мг
Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.
Пример 16 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Зонисамид 300 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 500 мг
Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.
Пример 17 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Ламотригин 250 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 450 мг
Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.
Пример 18 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Топирамат 250 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 450 мг
Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.
Пример 19 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Габапентин 800 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 1000 мг
Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.
Пример 20 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Леветирацетам 600 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 800 мг
Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.
Пример 21 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Клоназепам 600 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 800 мг
Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.
Пример 22 образца композиции
Дегидроарипипразол 5 мг
Клоназепам 600 мг
Крахмал 131 мг
Стеарат магния 4 мг
Лактоза 60 мг
Всего 800 мг
Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.
Пример 4
Способ лечения пациентов с новым диагнозом, рецидивирующим или резистентным эпизодом биполярного расстройства (I или II) с психотическими проявлениями или без них, маниакальным или смешанным эпизодом, которые установлены согласно критерию DSM-IV-R.
Комбинацию арипипразола или метаболита арипипразола и, по меньшей мере, одного стабилизатора настроения оценивали как терапию для пациентов с новым диагнозом, рецидивирующим или резистентным эпизодом биполярного расстройства (I или II), острым маниакальным синдромом или биполярной депрессией. Пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, у которых установлено биполярное расстройство (I или II), острый маниакальный синдром или биполярная депрессия, оценивали, чтобы гарантировать, что они имеют базовый показатель шкалы для оценки новой мании (YMRS) выше 24. Только пациенты с таким показателем YMRS получали лечение. Названных пациентов интервьюировали, чтобы получить полную историю болезни и психиатрический анамнез. Арипипразол или метаболит арипипразола сначала вводили в дозе 10 мг/день и увеличивали дозу до 30 мг/день, когда оказывалось необходимо, по мнению наблюдающего психиатра. Арипипразол или метаболит арипипразола вводили названным пациентам в дозе от 10 мг/день до 30 мг/день, по меньшей мере, в течение периода четырех недель и вплоть до восьми недель для пациентов, которые хорошо реагировали на проводимое лечение во время первых четырех недель. Арипипразол или метаболит арипипразола вводили вместе, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения, причем стабилизатор настроения представлял собой литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам или клоназепам.
Арипипразол или метаболит арипипразола можно вводить в одной лекарственной форме, например в таблетке, а стабилизатор настроения можно вводить в самостоятельной лекарственной форме, например в таблетке. Введение можно проводить в одно и то же время или в разное время в течение дня. Дозирование можно осуществлять в пределах области, указанной выше для каждого из арипипразола, метаболита арипипразола и для стабилизатора настроения.
Альтернативно лекарственную форму, содержащую арипипразол или метаболит арипипразола, вводят в комбинации, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения и фармацевтически приемлемым носителем. Такие комбинации, не ограничиваясь, включают следующее: арипипразол/литий, арипипразол/вальпроевая кислота, арипипразол/дивальпроекс натрия, арипипразол/карбамазепин, арипипразол/окскарбамазепин, арипипразол/зонисамид, арипипразол/ламотригин, арипипразол/топирамат, арипипразол/габапентин, арипипразол/леветирацетам и арипипразол/клоназепам. Положительную динамику в смягчении симптомов биполярного расстройства (I или II), острой мании или биполярной депрессии наблюдали у упомянутых пациентов после введения арипипразола или метаболита арипипразола и одного или более стабилизаторов настроения, как показали результаты исследования, проведенного во время и после периода введения арипипразола или метаболита арипипразола и стабилизатора настроения. YMRS и другие критерии, такие как CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus и Barnes, обычно известные специалистам в данной области, применяли в отношении наблюдаемых пациентов. Результаты служат доказательством нормализации настроения.
Пример 5
Эффективность арипипразола в комбинации с вальпроатом или литием при лечении маниакального синдрома у пациентов частично нечувствительных к монотерапии вальпроатом или литием.
6-Недельное двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое клиническое испытание проводили, чтобы определить эффективность комбинированной терапии арипипразолом и/или вальпроатом или литием по сравнению с только вальпроатом или литием при лечении острых маниакальных или смешанных биполярных эпизодов. Используемые методы, в основном, были такими, которые описаны Tohen et al. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59 (1): 62-9). Цель заключалась в оценке эффективности арипипразола (1-30 мг/день) против плацебо при добавлении к уже проводимой терапии стабилизатором настроения, что оценивали по снижению показателей шкалы для оценки новой мании (YMRS). Пациентов с биполярным расстройством, маниакальным или смешанным эпизодом, которые неадекватно реагировали на более чем 2-недельную терапию литием (600 мг/день) или вальпроатом (500 мг/день), распределяли безвыборочным методом для получения комбинированной терапии (арипипразол + стабилизатор настроения) или монотерапии (плацебо + стабилизатор настроения). Результаты показали, что комбинированная терапия с арипипразолом улучшает общие показатели YMRS пациентов больше, чем монотерапия. Степень клинического ответа (> или = 50% улучшению по YMRS) оказалась выше при комбинированной терапии. Комбинированная терапия с арипипразолом улучшала показатели шкалы для оценки депрессии по Гамильтону из 21 пункта (HAMD-21) больше, чем монотерапия. У пациентов со смешанными эпизодами с умеренными до тяжелых симптомами депрессии (смешанный эпизод DSM-IV; показатель HAMD-21 > или = 20 на исходном уровне), комбинированная терапия с арипипразолом улучшала показатели HAMD-21 по сравнению с монотерапией. Экстрапирамидальные симптомы (шкала Симпсона-Ангуса, шкала акатизии по Барнесу, шкала аномального непроизвольного движения) существенно не изменялись от исходного уровня к конечной стадии в любой группе лечения. По сравнению с применением только вальпроата или лития добавление арипипразола обеспечивало хорошую эффективность при лечении маниакальных и смешанных биполярных эпизодов.
Пример 6
Эффективность дегидроарипипразола в комбинации с вальпроатом или литием при лечении маниакального синдрома у пациентов частично нечувствительных к монотерапии вальпроатом или литием.
6-Недельное двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое клиническое испытание проводили, чтобы определить эффективность комбинированной терапии дегидроарипипразолом и вальпроатом или литием по сравнению с вальпроатом или литием в отдельности при лечении острых маниакальных или смешанных биполярных эпизодов. Используемые методы, в основном, были такими, которые описаны Tohen et al. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59 (1); 62-9). Цель заключалась в оценке эффективности дегидроарипипразола (1-30 мг/день) против плацебо при добавлении к уже проводимой терапии стабилизатором настроения, что оценивали по снижению показателей шкалы для оценки новой мании (YMRS). Пациентов с биполярным расстройством, маниакальным или смешанным эпизодом, которые неадекватно реагировали на более чем 2-недельную терапию литием (600 мг/день) или вальпроатом (500 мг/день), распределяли безвыборочным методом для получения комбинированной терапии (дегидроарипипразол+стабилизатор настроения) или монотерапии (плацебо + стабилизатор настроения). Результаты показали, что комбинированная терапия с дегидроарипипразолом улучшает общие показатели YMRS пациентов больше, чем монотерапия. Степень клинического ответа (> или = 50% улучшению по YMRS) оказалась выше при комбинированной терапии. Комбинированная терапия с дегидроарипипразолом улучшала показатели шкалы для оценки депрессии по Гамильтону из 21 пункта (HAMD-21) больше, чем монотерапия. У пациентов со смешанными эпизодами с умеренными до тяжелых симптомами депрессии (смешанный эпизод DSM-IV; показатель HAMD-21 > или = 20 на исходном уровне), комбинированная терапия с дегидроарипипразолом улучшала показатели HAMD-21 по сравнению с монотерапией. Экстрапирамидные симптомы (шкала Симпсона-Ангуса, шкала акатизии по Барнесу, шкала аномального непроизвольного движения) существенно не изменялись от исходного уровня к конечной стадии в любой группе лечения. По сравнению с применением вальпроата или лития в отдельности добавление дегидроарипипразола обеспечивало превосходную эффективность при лечении маниакальных и смешанных биполярных эпизодов.
Пример 7
Двойное слепое, рандомизированное, контролируемое плацебо исследование арипипразола как вспомогательной терапии при подростковом маниакальном синдроме.
В проводимом рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании изучали эффективность и переносимость арипипразола в комбинации с дивальпроексом (DVP) относительно острой мании у подростков с биполярным расстройством. Применяемые способы, в основном, являются такими, как описывают Delbello et al. (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). Высказано предположение, что DVP в комбинации с арипипразолом более эффективен, чем один DVP для лечения маниакального синдрома, ассоциированного с подростковым биполярным расстройством. Тридцать подростков с маниакальным или смешанным биполярным расстройством I (12-18 лет) получали первоначальную дозу 20 мг/кг, и им безвыборочно назначали в течение 6 недель комбинированную терапию арипипразолом, приблизительно 10 мг/день, или плацебо. Основные показатели эффективности изменялись от исходного до окончательного показателя по шкале для оценки новой мании (YMRS) и степени ответа YMRS. Безопасность и переносимость оценивали еженедельно. Группа DVP + арипипразол продемонстрировала более выраженное снижение показателей YMRS от исходного до окончательного результата, чем группа DVP + плацебо. Кроме того, степень ответа YMRS была значительно выше у подростков в группе DVP + арипипразол, чем в группе DVP + плацебо. В обеих группах не наблюдали никаких значительных различий в оценках безопасности от исходных до окончательных данных. Седативный эффект, оцениваемый как слабый или умеренный, оказался более свойственным подросткам в группе DVP + арипипразол, чем в группе DVP + плацебо. Результаты показали, что арипипразол в комбинации с DVP является более эффективным при лечении подросткового биполярного маниакального расстройства, чем один DVP. Кроме того, результаты позволили предположить, что арипипразол хорошо переносится, если его используют в комбинации с DVP для лечения маниакального синдрома.
Пример 8
Двойное слепое, рандомизированное, контролируемое плацебо исследование дегидроарипипразола как вспомогательной терапии при подростковом маниакальном синдроме.
В проводимом рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании изучали эффективность и переносимость дегидроарипипразола в комбинации с дивальпроексом (DVP) в отношении острой мании у подростков с биполярным расстройством. Применяемые способы, в основном, являются такими, как описывают Delbello et al. (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). Высказано предположение, что DVP в комбинации с дегидроарипипразолом более эффективен, чем один DVP для лечения маниакального синдрома, ассоциированного с подростковым биполярным расстройством. Тридцать подростков с маниакальным или смешанным биполярным расстройством I (12-18 лет) получали первоначальную дозу 20 мг/кг, и им безвыборочно назначали в течение 6 недель комбинированную терапию дегидроарипипразолом, приблизительно 10 мг/день, или плацебо. Основные показатели эффективности изменялись от исходного до окончательного показателя по шкале для оценки новой мании (YMRS) и степени ответа YMRS. Безопасность и переносимость оценивали еженедельно. Группа DVP + дегидроарипипразол продемонстрировала более выраженное снижение показателей YMRS от исходного до окончательного результата, чем группа DVP + плацебо. Кроме того, степень ответа YMRS была значительно выше у подростков в группе DVP + дегидроарипипразол, чем в группе DVP + плацебо. У обеих групп не наблюдали никаких значительных различий в оценках безопасности от исходных до окончательных данных. Седативный эффект, оцениваемый как слабый или умеренный, оказался более свойственным подросткам в группе DVP + дегидроарипипразол, чем в группе DVP + плацебо. Результаты показали, что дегидроарипипразол в комбинации с DVP является более эффективным при лечении подросткового биполярного маниакального расстройства, чем один DVP. Кроме того, результаты позволили предположить, что дегидроарипипразол хорошо переносится, если используют в комбинации с DVP для лечения маниакального синдрома.
Все патенты, заявки на патент, научные и медицинские публикации, упомянутые в описании, таким образом, включены в их полном объеме. Конечно, следует понимать, что вышеизложенное относится только к предпочтительным воплощениям данного изобретения и что могут быть произведены многочисленные модификации или изменения без отступления от сущности и объема изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (42)

1. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств настроения, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, в комбинации по меньшей мере с одним стабилизатором настроения, выбранным из группы, включающей карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, и его соль, причем фармацевтическая композиция содержит 1 мас.ч. по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. указанного по меньшей мере одного стабилизатора.
2. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол.
3. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.
4. Композиция по п.2, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.
5. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств настроения, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, в комбинации по меньшей мере с одним стабилизатором настроения, выбранным из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия и его соль.
6. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.
7. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.
8. Композиция по п.6, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.
9. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту или дивальпроекс натрия.
10. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту или дивальпроекс натрия.
11. Композиция по п.9, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.
12. Композиция по любому из пп.1-11, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
13. Композиция по любому из пп.1-11 для использования в лечении биполярного расстройства.
14. Композиция по любому из пп.1-11 для использования в лечении маниакального синдрома.
15. Применение комбинации по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и по меньшей мере одного стабилизатора настроения, выбранного из группы, включающей карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, и его соль в приготовлении лекарственного средства, предназначенного для использования в способе лечения расстройств настроения у пациента, включающем введение лекарственного средства в количестве, эффективном для лечения расстройств настроения у пациента, причем указанная комбинация включает 1 мас.ч. указанного по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. указанного по меньшей мере одного стабилизатора.
16. Применение по п.15, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол.
17. Применение по п.15, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.
18. Применение по п.16, где арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.
19. Применение комбинации по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и по меньшей мере одного стабилизатора настроения, выбранного из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, и его соль в приготовлении лекарственного средства, предназначенного для использования в способе лечения расстройств настроения у пациента, включающем введение лекарственного средства в количестве, эффективном для лечения расстройств настроения у пациента, причем указанная комбинация включает 1 мас.ч. указанного по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. указанного по меньшей мере одного стабилизатора.
20. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.
21. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.
22. Применение по п.20, где арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.
23. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия или его соль.
24. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, или его соль.
25. Применение по п.23, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.
26. Применение по п.15 или 19, где введение является эффективным для лечения биполярного расстройства.
27. Применение по п.15 или 19, где введение является эффективным для лечения маниакального синдрома.
28. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий введение любой из композиций по пп.1-11 в фармацевтически приемлемом носителе, где количество данной композиции является эффективным для лечения расстройства настроения у пациента.
29. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий раздельное введение лекарственного средства, содержащего соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один стабилизатор настроения, выбранный из группы, включающей карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, и его соль, где введение эффективно для лечения расстройства настроения у пациента, причем первое из указанных лекарственных средств содержит 1 мас.ч. по меньшей мере одного указанного соединения, а второе из указанных лекарственных средств содержит приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. по меньшей мере одного стабилизатора настроения.
30. Способ по п.28 или 29, в котором указанное соединение представляет собой арипипразол.
31. Способ по п.28 или 29, в котором указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.
32. Способ по п.30, в котором арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.
33. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий введение такого количества комбинации по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и по меньшей мере одного стабилизатора настроения, выбранного из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, и его соль, которое эффективно для лечения расстройства настроения у пациента, причем указанная комбинация включает 1 мас.ч. указанного по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. указанного по меньшей мере одного стабилизатора.
34. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий раздельное введение лекарственного средства, содержащего соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один стабилизатор настроения, выбранный из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, и его соль, где указанное введение эффективно для лечения расстройства настроения у пациента, причем первое из указанных лекарственных средств включает 1 мас.ч. по меньшей мере одного указанного соединения, а второе из указанных лекарственных средств содержит приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. по меньшей мере одного стабилизатора настроения.
35. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.
36. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.
37. Способ по п.35, где арипипразол представлен в виде безводных кристаллов В арипипразола.
38. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия или его соль.
39. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, или его соль.
40. Способ по п.36, где арипипразол представлен в виде безводных кристаллов В арипипразола.
41. Способ по любому из пп.28, 29, 33 и 34, где введение является эффективным для лечения биполярного расстройства.
42. Способ по любому из пп.28, 29, 33 и 34, где введение является эффективным для лечения маниакального синдрома.
RU2005140285A 2003-05-23 2004-05-19 Производные карбостирила и стабилизаторы настроения для лечения расстройств настроения RU2359675C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47337803P 2003-05-23 2003-05-23
US60/473,378 2003-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005140285A RU2005140285A (ru) 2006-06-10
RU2359675C2 true RU2359675C2 (ru) 2009-06-27

Family

ID=33490596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005140285A RU2359675C2 (ru) 2003-05-23 2004-05-19 Производные карбостирила и стабилизаторы настроения для лечения расстройств настроения

Country Status (27)

Country Link
US (5) US9125939B2 (ru)
EP (2) EP1626721B1 (ru)
JP (2) JP4693778B2 (ru)
KR (1) KR100881046B1 (ru)
CN (5) CN102166359A (ru)
AU (1) AU2004243096B2 (ru)
BR (1) BRPI0410786A (ru)
CA (1) CA2526562C (ru)
CO (1) CO5630025A2 (ru)
CY (1) CY1118313T1 (ru)
DK (1) DK1626721T3 (ru)
EC (1) ECSP056182A (ru)
ES (1) ES2609382T3 (ru)
GE (1) GEP20084567B (ru)
HU (1) HUE030014T2 (ru)
IL (3) IL171414A (ru)
LT (1) LT1626721T (ru)
MX (1) MXPA05012538A (ru)
NO (1) NO332764B1 (ru)
NZ (1) NZ542985A (ru)
PL (1) PL1626721T3 (ru)
PT (1) PT1626721T (ru)
RU (1) RU2359675C2 (ru)
TW (1) TWI342776B (ru)
UA (1) UA92453C2 (ru)
WO (1) WO2004105682A2 (ru)
ZA (1) ZA200508306B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10159648B2 (en) 2015-05-22 2018-12-25 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
CA2511619C (en) 2002-12-27 2011-07-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
MX2007009088A (es) 2005-01-27 2007-09-13 Alembic Ltd Formulacion de liberacion extendida de levetiracetam.
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TW200738280A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Ucb Sa Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation
US20080014264A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
EP2162135A4 (en) * 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR THE APPLICATION OF ATTAINED CHINOLINONE-BASED ANTIPSYCHOTICS
GB2456183A (en) * 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
NZ595263A (en) 2009-02-26 2013-06-28 Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
CA2766088C (en) * 2009-06-25 2017-06-13 Alkermes, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2766033C (en) * 2009-06-25 2016-09-20 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
EP2585066B1 (en) 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
WO2012109491A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP4327872A2 (en) 2011-03-18 2024-02-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
ES2765036T3 (es) 2012-03-19 2020-06-05 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
WO2014080285A2 (en) 2012-09-19 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN103550778B (zh) * 2013-11-18 2015-12-30 四川科瑞德制药有限公司 一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
CN108623520A (zh) * 2017-03-16 2018-10-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
JP7211136B2 (ja) * 2019-02-14 2023-01-24 ニプロ株式会社 錠剤、および、その製造方法
US20240009181A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Jason Eric Schiffman Method for the treatment and prophylaxis of substance-related and/or addictive disorders including substance/medication-induced depressive disorders, bipolar and related disorders, and anxiety disorders and compositions useful for the same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
JPH04284524A (ja) * 1991-03-14 1992-10-09 Matsushita Electric Ind Co Ltd キー入力装置
EP0906104A4 (en) 1996-03-25 2003-12-10 Lilly Co Eli PAIN TREATMENT PROCESS
EA003611B1 (ru) 1998-05-29 2003-06-26 Эли Лилли Энд Компани Комбинационная терапия для лечения биполярных расстройств
US20030027817A1 (en) 1998-05-29 2003-02-06 Tollefson Gary Dennis Combination therapy for treatment of bipolar disorders
EP1158973B1 (en) 1999-02-24 2005-05-04 University Of Cincinnati Use of sulfamate derivatives for treating impulse control disorders
AU4062900A (en) * 1999-04-06 2000-10-23 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
MXPA03006003A (es) * 2001-01-02 2005-09-08 Upjohn Co Nuevas combinaciones de farmacos.
AR032641A1 (es) 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
US20030109546A1 (en) 2001-04-26 2003-06-12 Fenton Wayne S. Treatment of psychotic disorders comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and atypical antipsychotics
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
EP1480629A1 (en) * 2002-02-08 2004-12-01 Abbott Laboratories Combination therapy for treatment of schizophrenia
CA2511619C (en) * 2002-12-27 2011-07-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
BRPI0410271A (pt) 2003-05-16 2006-05-16 Pfizer Prod Inc combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.148, 153. *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10624875B2 (en) 2012-11-14 2020-04-21 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10159648B2 (en) 2015-05-22 2018-12-25 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004243096A1 (en) 2004-12-09
JP2007503460A (ja) 2007-02-22
CN102166359A (zh) 2011-08-31
CN102172401A (zh) 2011-09-07
CA2526562C (en) 2011-06-28
CY1118313T1 (el) 2017-06-28
BRPI0410786A (pt) 2006-06-20
NO332764B1 (no) 2013-01-07
ECSP056182A (es) 2006-04-19
JP4693778B2 (ja) 2011-06-01
CO5630025A2 (es) 2006-04-28
PT1626721T (pt) 2017-02-28
NO20055152D0 (no) 2005-11-03
HUE030014T2 (en) 2017-04-28
CN1794994A (zh) 2006-06-28
TW200426146A (en) 2004-12-01
DK1626721T3 (en) 2017-01-23
EP1626721A2 (en) 2006-02-22
IL211529A0 (en) 2011-05-31
IL171414A (en) 2015-03-31
US9125939B2 (en) 2015-09-08
CN102172402A (zh) 2011-09-07
AU2004243096B2 (en) 2008-12-18
IL230025A0 (en) 2014-01-30
US20160030423A1 (en) 2016-02-04
NZ542985A (en) 2009-04-30
CN102000336A (zh) 2011-04-06
UA92453C2 (ru) 2010-11-10
KR100881046B1 (ko) 2009-01-30
KR20060021857A (ko) 2006-03-08
EP1626721B1 (en) 2016-12-07
CA2526562A1 (en) 2004-12-09
ES2609382T3 (es) 2017-04-20
TWI342776B (en) 2011-06-01
NO20055152L (no) 2005-12-07
PL1626721T3 (pl) 2017-05-31
RU2005140285A (ru) 2006-06-10
LT1626721T (lt) 2017-01-25
WO2004105682A3 (en) 2005-05-12
US20210308126A1 (en) 2021-10-07
US20200246332A1 (en) 2020-08-06
EP1626721A4 (en) 2008-06-18
JP2011093920A (ja) 2011-05-12
EP2601953A1 (en) 2013-06-12
US20240024310A1 (en) 2024-01-25
ZA200508306B (en) 2007-03-28
WO2004105682A2 (en) 2004-12-09
US20070031513A1 (en) 2007-02-08
GEP20084567B (en) 2008-12-25
MXPA05012538A (es) 2006-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2359675C2 (ru) Производные карбостирила и стабилизаторы настроения для лечения расстройств настроения
US9694009B2 (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
US8759350B2 (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190520