JP2007503460A - 気分障害を治療するためのカルボスチリル誘導体及び気分安定薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、気分障害、特に、双極性障害(双極性障害I、双極性障害II、精神病的特徴を有するまたは有さない双極性障害が挙げられるがこれらに限定されない)、及び躁病、急性躁病、双極性鬱病(bipolar depression)または混合性エピソードを治療するために新規組成物及びこれらの組成物を使用する方法を提供することによって上記の問題を解決する。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に、ドパミン−セロトニン システム スタビライザーとして活性なカルボスチリル誘導体を含む第一成分と、気分安定薬を含む第二成分とを含む。本発明の医薬組成物は、双極性障害及び躁病を含む気分障害の治療に有用である。
第一成分は、ドパミン−セロトニン システム スタビライザーとして活性なカルボスチリル誘導体を含む。このようなカルボスチリル誘導体は、いくつかのセロトニン受容体及びいくつかのドパミン受容体でアゴニストまたはパーシャルアゴニストとして、好ましくはセロトニン5HT1A受容体でアゴニストまたはパーシャルアゴニストとしてそしてドパミンD2受容体でアゴニストまたはパーシャルアゴニストとしての活性を有する。カルボスチリル誘導体は、米国特許第5,006,528号及び米国公開特許出願第2002/0173513A1に記載されている。本発明の1実施形態において、以下の式(1)によって示されるカルボスチリル誘導体が、使用される:
好ましい実施形態において、カルボスチリル誘導体のこの活性は、5HT1A受容体でアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、そしてドパミンD2受容体サブタイプでアゴニストまたはパーシャルアゴニストとしてのものである。別の好ましい実施形態において、本発明における第一成分として使用されるカルボスチリル誘導体は、アリピプラゾールまたはその代謝産物である。アリピプラゾールの代謝誘導体としては、デヒドロアリピプラゾール(OPC−14857とも呼ばれる)が挙げられるが、これに限定されない。他のアリピプラゾール代謝誘導体としては、OPC−14857、DM−1458、DM−1451、DM−1452、DM−1454及びDCPPのような、図8に示される化学構造体が挙げられるが、これらに限定されない。
1β−(2,3−ジクロロ−4−{4−[4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェノキシ)−D−グルコピラヌロニックアシッド(1β-(2,3-dichloro-4-{4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy)-butyl]-piperazin-1-yl}-phenoxy)-D-glucopyaranuronic acid)、
1β−(2,3−ジクロロ−4−{4−[4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル−ベータ)−D−グルコピラノシドゥロニックアシッド(1β-(2,3-dichloro-4-{4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy)-butyl]-piperazin-1-yl}-phenyl-beta)-D-glucopyaranosiduronic acid)
1β−(2,3−ジクロロ−4−{4−[4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル)−ベータ)−D−グルクロニド、
1β−(2,3−ジクロロ−4−{4−[4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)−ブチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル−ベータ)−D−グルクロン酸、及びグルクロニドアリピプラゾール。
アリピプラゾールは、7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンとも呼ばれ、統合失調症を治療するための有効成分として有用なカルボスチリル化合物である(特開平2−191256号公報、米国特許第5,006,528号)。アリピプラゾールはまた、7−[4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリル、Abilify、OPC−14597、OPC−31及びBMS−337039としても公知である。アリピプラゾールは、5−HT1A受容体アゴニスト活性を有し、内因性鬱病(endogenous depression)、大鬱病(major depression)、メランコリー(melancholia)等の鬱病、難治性鬱病等を治療するための有用な化合物として公知である(WO 02/060423A2;Jordan et al. 米国特許出願2002/0173513A1)。アリピプラゾールは、セロトニン受容体及びドパミン受容体に対するアゴニストとして活性を有し、セロトニン5HT1A受容体でアゴニストまたはパーシャルアゴニストとして、そしてドパミンD2受容体でアゴニストまたはパーシャルアゴニストとして作用する。
本発明で使用されるアリピプラゾール及びアリピプラゾール代謝産物は、例えば、遊離塩基、全ての型の結晶多形体、水和物、塩(酸付加塩等)等のいずれの形態であってもよい。これらの形態の中でも、アリピプラゾール無水物B形結晶が好ましい形態である。
アリピプラゾール水和物Aは、下記(1)〜(5)に示す物理化学的性質を有する:
(1)それは、図1に示される熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分)吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、それは、約71℃に小さなピークを持ち、約60℃〜120℃にかけてなだらかな吸熱ピークを示すことにより特徴付けられる。
アリピプラゾール水和物Aは、慣用のアリピプラゾール水和物を粉砕することにより調製される。アリピプラゾール水和物の粉砕には、慣用の粉砕方法を用いることができる。例えば、粉砕機を用いて慣用のアリピプラゾール水和物を粉砕し得る。アトマイザー、ピンミル、ジェットミルまたはボールミル等の広範に使用されている粉砕機を用いることができる。これらの中で、好ましくは、アトマイザーが用いられる。
本発明のアリピプラゾール無水物B形結晶は、下記(6)〜(10)に示す物理化学的性質を有する。
本発明のアリピプラゾール無水物B形結晶は、例えば、上述のアリピプラゾール水和物Aを90〜125℃で加熱することにより調製される。加熱時間は、一般に、3〜50時間程度であるが、加熱温度により異なり一概には言えない。加熱時間と加熱温度とは相反する関係にあり、例えば、加熱時間が長ければ加熱温度は低く、加熱温度が高ければ加熱時間は短い。具体的には、アリピプラゾール水和物Aの加熱温度が100℃であれば、加熱時間は通常18時間以上、好ましくは24時間程度がよい。また、アリピプラゾール水和物Aの加熱温度を120℃にすると、加熱時間は約3時間でよい。アリピプラゾール水和物Aを温度100℃で約18時間加熱し、次いで温度120℃で約3時間加熱することにより、本発明のアリピプラゾール無水物B形結晶を確実に調製することができる。加熱時間をさらに長くしても本発明のアリピプラゾール無水物B形結晶が得られるが、この方法は、経済的ではない。
慣用のアリピプラゾール無水物結晶は、特開平2−191256号公報の実施例1に記載されているような、周知の方法により調製される。7−(4−ブロモブトキシ)−3,4−ジヒドロカルボスチリルと1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジンとを反応させ、得られる粗アリピプラゾール結晶をエタノールにて再結晶する。
方法Bは、第4回日韓合同分離技術シンポジウム(1996年10月6日〜8日)講演要旨集に記載されている。本発明のアリピプラゾール無水物B形結晶を調製するための原料であるアリピプラゾール水和物は、例えば、下記方法Cにより調製される。
アリピプラゾール水和物は、上記方法Aで得られるアリピプラゾール無水物結晶を含水溶媒に溶解し、得られる溶液を加温した後、冷却することにより容易に得られる。斯かる方法により、アリピプラゾール水和物は、含水溶媒中に結晶として晶析する。
本発明の組成物においては、第二成分として気分安定薬を使用する。気分安定薬としては、気分安定薬として機能する化合物を、広く使用でき、当業者に知られている。
ドパミン−セロトニン スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と気分安定薬との組み合わせを含む医薬組成物について、本明細書中に、アリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールの非限定的な例を記載する。本発明は、ドパミン−セロトニン スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と、気分安定薬との組み合わせであって、カルボスチリル誘導体が本明細書中に記載されるアリピプラゾールの他の代謝産物であるものも含むことが理解される。
気分障害を呈する患者は、本発明の組成物で治療され得る。そのような気分障害としては、双極性障害、双極性障害I、双極性障害II、精神病的特徴を有する及び有さない双極性障害、躁病、急性躁病、双極性鬱または混合性エピソードが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法及び組成物で治療される好ましい障害は、双極性障害及び躁病である。治療は、精神病的特徴を有するまたは有さない双極性障害または躁病のような気分障害を有する患者に、該気分障害を治療するのに有効な量及び用法で、本発明の組成物を投与することを包含する。本発明は、上に示される活性を有するカルボスチリル誘導体及び気分安定薬の両方が、組成物中で、薬学的に許容される担体と共に組み合わせられた、気分障害の治療を含む。本発明は、さらに、上に示される活性を有するカルボスチリル誘導体が1つの組成物において薬学的に許容される担体と組み合わせられ、そして気分安定薬が第二の組成物において薬学的に許容される担体と組み合わせられ、そしてこれらの2つの組成物が、所望される治療を提供するために同時または別々に投与される、気分障害の処置を含む。
本発明で用いられる薬物の用量は、組み合わせに使用する各構成薬物の性質、組み合わせ後の薬物の性質、患者の病状を考慮して設定される。上に示されるように、カルボスチリル誘導体及び気分安定薬は、1つの組成物中で組み合わされずに別々に投与されてもよい。用量の一般的概略は、例えば以下のガイドラインを適用できる。
リチウム:一般的に約300〜約2400mg/1日、300mg〜1200mg/2回/1日、好ましくは血漿リチウム濃度が約0.8〜1.2mmol/Lになるまで。
薬剤学的に許容される担体としては、医薬製剤に通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、界面活性剤、及び滑沢剤のような希釈剤及び賦形剤が挙げられる。
(1)1H−NMRスペクトルは、DMSO−d6中、TMSを標準として測定した。
粉末X線回折パターンは、理学電機製のRAD−2B回折計を用いて、室温下、Cu Ka封入管(35kV 20mA)をX線源とし、広角ゴニオメーター、散乱スリット1°、受光スリット0.15mm、グラファイト2次モノクロメ−ターとシンチレーション計数管により測定した。データ収集はスキャンスピード5°/分、スキャンステップ0.02°で、3°から40°までの範囲を2θ連続スキャンモードで行った。
熱重量測定/示差熱分析は、セイコー製のSSC5200制御装置とTG/DTA220示差熱熱重量同時測定装置を用いて測定した。試料(5〜10mg)を開放アルミニウムパンに入れ、乾燥窒素雰囲気下で20℃から200℃まで昇温速度5℃/分で加熱した。基準物質としてはα−アルミナを用いた。
熱重量測定/示差熱分析はセイコー製のSSC5200制御装置とDSC220C示差走査熱量計を用いて測定した。試料(5〜10mg)をクリンプしたアルミニウムパンに入れ、乾燥窒素雰囲気下で20℃から200℃まで昇温速度5℃/分で加熱した。基準物質としてはα−アルミナを用いた。
粒度は、大豆製レシチン0.5gのn−ヘキサン20ml溶液に、測定すべき粒子(0.1g)を懸濁し、粒度分布測定装置(マイクロトラックHRA、マイクロトラック社製)を用いて測定した。
水140mlに溶解した炭酸カリウム8.39gの溶液に、7−(4−クロロブトキシ)−3,4−ジヒドロカルボスチリル(19.4g)及び1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン・1塩酸塩16.2gを加え、撹拌下に約3時間還流した。反応が完了した後、混合物を冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチル350mlに溶解し、還流下に約210mlの水/酢酸エチル共沸物を留去した。残った溶液を冷却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃で14時間乾燥して、粗製のアリピプラゾール20.4g(74.2%)を得た。
参考例1で得られた粗製アリピプラゾール(6930g)を、第4回日韓合同分離技術シンポジウムで発表された方法に従い、138リットルの含水エタノール(含水量20容量%)中に加熱溶解後、その溶液を室温まで徐冷(2〜3時間)、さらに0℃付近まで冷却した。析出する結晶を濾取して、約7200gのアリピプラゾール水和物(ウェット状態)を得た。
参考例2で得られたウェット状態のアリピプラゾール水和物(820g)を50℃で2時間乾燥すると、アリピプラゾール水和物結晶780gが得られた。この結晶のカールフィッシャー法による水分値は、3.82%を示した。熱重量測定/示差熱分析は、図6に示したように、75.0、123.5及び140.5℃に吸熱ピークを示した。70℃付近から脱水が始まるため、融点(mp)は明確ではない。
参考例3で得られたアリピプラゾール水和物結晶(500.3g)をサンプルミル(小型アトマイザー)を使って粉砕した。この時、主軸回転数を12000rpm、送り回転数を17rpmに設定し、1.0mmヘリボーンスクリーンを用いた。粉砕は3分で終了し、474.6g(94.9%)のアリピプラゾール水和物Aを得た。
参考例で得たアリピプラゾール水和物A(粉末)(44.29kg)を熱風乾燥機を用いて100℃で24時間乾燥し、さらに120℃で3時間加熱して42.46kg(収率99.3%)のアリピプラゾール無水物B形結晶を得た。このアリピプラゾール無水物B形結晶は、139.7℃の融点(mp)を有していた。
5HT 1A 受容体での受容体結合
1.材料及び方法
1.1 試験化合物
7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]−ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル(アリピプラゾール)を、試験化合物として使用した。
セロトニン(5−HT)、及びRBI(Natick, Mass)製の5−HT1A受容体アンタゴニストであるWAY100635 (N−[2−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]エチル]−N−(2−ピリジル)−シクロヘキサンカルボキサミド)を、参照化合物として使用した。
シグマ ケミカル社(Sigma Chemical Co.)(St. Louis, Mo)製のジメチルスルホキシド(DMSO)を、溶媒として使用した。
試験化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、100μMストック溶液(試験化合物を含有する全試験管中のDMSOの最終濃度は、1%(v/v)であった)を得た。全ての他の参照化合物を、DMSOではなく二回蒸留した水を使用して同一方法によって調製した。
試験及び参照化合物を、h5−HT1A CHO細胞膜へのBasal[35S]GTPγS結合に対するそれらの効果について、10の種々の濃度(0.01、0.1、1、5、10、50、100、1000、10000及び50000nM)で、トリプリケートで試験した。GDP(1μM)、[35S]GTPS(0.1nM)及びh5−HT1ACHO細胞膜(10μg蛋白質/反応;NEN Life Science Products,Boston,Mass.;カタログ番号CRM035、ロット番号501−60024、GenBank番号X13556)を含有する緩衝液792μl(25mM Tris HCl、50mM NaCl、5mM MgCl2、0.1mM EGTA、pH=7.4)と混合した、試験/参照薬物8μlを含有する5mlガラス試験管中で、反応を行った。反応を室温で60分間進行させ、そして、Brandelハーベスター及び4×3ml氷冷緩衝液洗浄を用い、Whatman GF/B濾紙を通過させる急速濾過により終了させた。該濾紙に結合されたS放射活性を、液体シンチレーションカウンター(1272 Clinigamma、LKB/Wallach)を使用して測定した。
試験化合物を、CHO細胞膜(15〜20μg蛋白質;NEN Life Science Products、カタログ番号CRM035、ロット番号501−60024)におけるh5−HT1A受容体への[3H]8−OH−DPAT(1nM;NEN Life Sciences;カタログ番号NET929、ロット番号3406035、比活性=124.9Ci/mmol)結合の阻害活性(displacement)を測定するために、10の種々の濃度(0.01、0.1、1、10、50、100、500、1000、5000及び10000nM)で、トリプリケートで試験した。膜(396μl)を、[3H]8−OH−DPAT(396μl)、試験化合物またはビヒクル(8μl)及び緩衝液A(50mM Tris HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.1%(w/v)アスコルビン酸、pH=7.4)を含有する5mlガラス試験管中でインキュベートした。全てのアッセイを、室温で60分間進行させ、そしてBrandelハーベスター及び緩衝液Bでの4×1ml氷冷洗浄を用い、Whatman GF/B濾紙[緩衝液B(50mM Tris HCl、pH=7.4)中にプレ浸漬させたもの]を通過させる急速濾過により終了させた。非特異的結合を、10μM(+)8−OH−DPATの存在下で測定した。
セロトニン(5−HT)は、組換えCHO細胞膜中のh5−HT1A受容体へのBasal[35S]GTPγS結合の増加を亢進する、5−HT1A受容体フルアゴニストである。試験化合物を10の濃度で評価して、10μM 5−HTによって生成されるものと比較した、Basal[35S]GTPγS結合に対する効果を測定した。相対効力(EC50、95%信頼区間)及び固有アゴニスト活性(10μM 5−HTについてのEmaxの%)を、理想的濃度効果データを用いたコンピュータプログラム上の非線形回帰分析によって、各化合物について計算した。h5−HT1A受容体での試験化合物の結合親和性を、この受容体を発現するCHO細胞膜への[3H]8−OH−DPAT結合に対する阻害活性によって測定した。競合結合データの非線形回帰分析を使用して、阻害定数(IC50、95%信頼区間)[これは、[3H]8−OH−DPATによって特異的に結合されるh5−HT1A部位の半分を占めるような試験化合物の濃度である]を計算した。試験化合物についてのh5−HT1A受容体の親和性(Ki、95%信頼区間)を、等式Ki=(IC50)/(1+([[3H]8−OH−DPAT]/Kd)によって計算した。ここで、h5−HT1Aでの[3H]8−OH−DPATについてのKdは、0.69nMである(NEN Life Sciences)。h5−HT1A受容体での薬物結合親和性、効力及び固有有効性の全ての見積もりは、Windows用のGraphPad Prism version 3.00(GraphPad Software、San Diego、Calif.)を使用して計算した。
試験化合物及び5−HTは、Basal[35S]GTPγS結合を超える濃度依存性の増加を示した。試験された1%DMSO単独は、Basalまたは薬物誘発[35S]GTPγS結合に対して影響を与えなかった。
調製例
アリピプラゾールまたはデヒドロアリピプラゾールと気分安定薬とのいくつかの非限定的な調製例を、以下に示す。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
リチウム 600mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 800mg
当業者に周知の調製法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
バルプロ酸 1000mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 1200mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
ジバルプロックスナトリウム 750mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 950mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
カルバマゼピン 500mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 700mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
オクスカルバマゼピン 800mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 1000mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
ゾニサミド 300mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 500mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
ラモトリジン 250mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 450mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
トピラメート 250mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 450mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
ガバペンチン 800mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 1000mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
レベチラセタム 600mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 800mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
リチウム 600mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 800mg
当業者に周知の調製法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
バルプロ酸 1000mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 1200mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
ジバルプロックスナトリウム 750mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 950mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
カルバマゼピン 500mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 700mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
オクスカルバマゼピン 800mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 1000mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
ゾニサミド 300mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 500mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
ラモトリジン 250mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 450mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
トピラメート 250mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 450mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
ガバペンチン 800mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 1000mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
レベチラセタム 600mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 800mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
クロナゼパム 600mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 800mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
デヒドロアリピプラゾール 5mg
クロナゼパム 600mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 800mg
常法により、上述の配合物を含有する錠剤を調製する。
DSM−IV−Rの基準により規定されるような精神病的特徴を有するまたは有さない双極性障害(IまたはII)、躁病または混合性エピソードの、新たに診断された、再発のまたは難治性エピソードを有する患者の治療法
アリピプラゾール、またはアリピプラゾール代謝産物と、少なくとも1種の気分安定薬との組み合わせを、双極性障害(IまたはII)、急性躁病、または双極性鬱の、新たに診断された、再発のまたは難治性エピソードを有する患者の治療として評価する。双極性障害(IまたはII)、急性躁病、または双極性鬱と診断された18〜65歳の範囲の患者を評価して、彼らが24より大きいベースラインYoung Mania Rating Scale(YMRS)スコアを有することを確認する。このようなYMRSスコアを有する患者のみが治療を受ける。これらの患者に問診して完全な医学的及び精神医学的履歴を得る。アリピプラゾール、またはアリピプラゾール代謝産物を、まず10mg/日の用量で投与し、そして必要に応じて治験担当精神科医の意見を聴いて30mg/日まで増量させる。アリピプラゾール、またはアリピプラゾール代謝産物を、少なくとも4週間、そして最初の4週間の間にこの治療によく応答する患者について8週間まで、10mg/日〜30mg/日の用量でこれらの患者に投与する。アリピプラゾール、またはアリピプラゾール代謝産物を、少なくとも1種の気分安定薬と共に投与する(ここで、気分安定薬は、リチウム、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、レベチラセタムもしくはクロナゼパムである)。
バルプロ酸またはリチウムの単独治療に対して部分的に無応答性であった患者の、躁病の治療におけるバルプロ酸またはリチウムと組み合わせたアリピプラゾールの効果
6週間のダブルブラインド、ランダマイズド、プラセボ比較試験を実施して、急性躁病または混合双極性エピソードの治療における、単独のバルプロ酸またはリチウムと比較した、アリピプラゾールとバルプロ酸またはリチウムのいずれかとの組み合わせ治療の有効性を測定する。使用した方法は、一般的に、Tohen et al.,(Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59(1):62-9)に記載されている通りである。Young Mania Rating Scale(YMRS)スコアの減少によって測定される、実施中の気分安定薬治療に追加した際のアリピプラゾール(1〜30mg/日)対プラセボの効力を評価することが目的である。2週間を超えるリチウム(600mg/日)またはバルプロ酸(500mg/日)治療に十分に応答しなかった双極性障害、躁病または混合性エピソードを有する患者を、無作為に併用治療(アリピプラゾール+気分安定薬)または単独治療(プラセボ+気分安定薬)に供する。結果は、アリピプラゾール併用治療が、単独治療より患者のYMRSトータルスコアを改善することを示す。クリニカルレスポンスレート(Clinical response rate)(YMRSで50%以上の改善)は、併用治療においてより高い。アリピプラゾール併用治療は、単独治療より、21−item Hamilton Depression Rating Scale(HAMD−21)トータルスコアを改善する。中程度〜重症の鬱症状を伴う混合性エピソードを有する患者(DSM−IV混合性エピソード;ベースラインで20以上のHAMD−21スコア)において、アリピプラゾール併用治療は、単独治療と比較して、HAMD−21スコアを改善する。錐体外路症状(Simpson−Angus Scale、Barnes Akathisia Scale、Abnormal Involuntary Movement Scale)は、いずれの治療群においても、最後までベースラインから有意に変化しない。バルプロ酸またはリチウム単独での使用と比較して、アリピプラゾールの追加は、躁病及び混合双極性エピソードの治療において優れた有効性を提供した。
バルプロ酸またはリチウムの単独治療に対して部分的に無応答性であった患者の、躁病の治療におけるバルプロ酸またはリチウムと組み合わせたデヒドロアリピプラゾールの効力
6週間のダブルブラインド、ランダマイズド、プラセボ比較試験を実施して、急性躁病または混合双極性エピソードの治療における、単独のバルプロ酸またはリチウムと比較した、デヒドロアリピプラゾールとバルプロ酸またはリチウムのいずれかとの組み合わせ治療の有効性を測定する。使用した方法は、一般的に、Tohen et al.,(Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59(1):62-9)に記載されている通りである。Young Mania Rating Scale(YMRS)スコアの減少によって測定される、実施中の気分安定薬治療に追加した際のデヒドロアリピプラゾール(1〜30mg/日)対プラセボの効力を評価することが目的である。2週間を超えるリチウム(600mg/日)またはバルプロ酸(500mg/日)治療に十分応答しなかった双極性障害、躁病または混合性エピソードを有する患者を、無作為に併用治療(デヒドロアリピプラゾール+気分安定薬)または単独治療(プラセボ+気分安定薬)に供する。結果は、デヒドロアリピプラゾール併用治療が、単独治療より患者のYMRSトータルスコアを改善することを示す。クリニカルレスポンスレート(Clinical response rate)(YMRSで50%以上の改善)は、併用治療においてより高い。デヒドロアリピプラゾール併用治療は、単独治療より、21−item Hamilton Depression Rating Scale(HAMD−21)トータルスコアを改善する。中程度〜重症の鬱症状を伴う混合性エピソードを有する患者(DSM−IV混合性エピソード;ベースラインで20以上のHAMD−21スコア)において、デヒドロアリピプラゾール併用治療は、単独治療と比較して、HAMD−21スコアを改善する。錐体外路症状(Simpson−Angus Scale、Barnes Akathisia Scale、Abnormal Involuntary Movement Scale)は、いずれの治療群においても、最後までベースラインから有意に変化しない。バルプロ酸またはリチウム単独での使用と比較して、デヒドロアリピプラゾールの追加は、躁病及び混合双極性エピソードの治療において優れた効果を提供した。
青年期の躁病の付加的治療としてのアリピプラゾールのダブルブラインド、ランダマイズド、プラセボ比較試験
このランダマイズド、ダブルブラインド、プラセボ比較試験は、双極性障害を伴う青年期における急性躁病について、ジバルプロックス(DVP)と組み合わせたアリピプラゾールの効果及び忍容性(tolerability)を試験する。使用される方法は、Delbello et al.、(J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41(10):1216-23)に本質的に記載されている通りである。アリピプラゾールと組み合わせたDVPは、青年期の双極性障害に関連する躁病の治療について、DVP単独より有効であると仮定される。30人の躁病または混合双極性I型青年群(12〜18歳)に20mg/kgの初期DVP用量を与え、そして無作為にアリピプラゾール、約10mg/日またはプラセボとの6週間の組み合わせ治療を割り当てる。第一の効果の尺度は、ベースラインからエンドポイントまでのYoung Mania Rating Scale(YMRS)スコア及びYMRSレスポンスレートである。安全性及び忍容性を、毎週評価する。DVP+アリピプラゾール群は、ベースラインからエンドポイントまで、YMRSスコアの、DVP+プラセボ群より大きい減少を実証する。さらに、YMRSレスポンスレートは、DVP+アリピプラゾール群において、DVP+プラセボ群におけるより有意に高い。ベースラインからエンドポイントまでで、安全性尺度における有意な群間の差異は見られない。マイルドまたは中程度と評価される、鎮静作用は、DVP+プラセボ群よりDVP+アリピプラゾール群においてより一般的である。これらの結果は、DVPと組み合わせたアリピプラゾールが青年期の双極性躁病の治療について、単独のDVPより効果的であることを示す。さらに、これらの結果は、アリピプラゾールが、躁病の治療のためにDVPと組み合わせて用いられた場合に、非常に忍容性があることを示唆している。
青年期の躁病の付加的治療としてのデヒドロアリピプラゾールのダブルブラインド、ランダマイズド、プラセボ比較試験
このランダマイズド、ダブルブラインド、プラセボ比較試験は、双極性障害を伴う青年期における急性躁病について、ジバルプロックス(DVP)と組み合わせたデヒドロアリピプラゾールの有効性及び忍容性を試験する。使用される方法は、Delbello et al.、(J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41(10):1216-23)に本質的に記載されている通りである。デヒドロアリピプラゾールと組み合わせたDVPは、青年期の双極性障害に関連する躁病の治療について、DVP単独より有効であると仮定される。30人の躁病または混合双極性I型青年群(12〜18歳)に20mg/kgの初期DVP用量を与え、そして無作為にデヒドロアリピプラゾール、約10mg/日またはプラセボとの6週間の組み合わせ治療を割り当てる。第一の効果の尺度は、ベースラインからエンドポイントまでのYoung Mania Rating Scale(YMRS)スコア及びYMRSレスポンスレートである。安全性及び忍容性を、毎週評価する。DVP+デヒドロアリピプラゾール群は、ベースラインからエンドポイントまで、YMRSスコアにおいて、DVP+プラセボ群より大きい減少を実証する。さらに、YMRSレスポンスレートは、DVP+デヒドロアリピプラゾール群において、DVP+プラセボ群におけるより有意に高い。ベースラインからエンドポイントまでで、安全性尺度における有意な群間の差異は見られない。マイルドまたは中程度と評価される、鎮静作用は、DVP+プラセボ群よりDVP+デヒドロアリピプラゾール群においてより一般的である。これらの結果は、DVPと組み合わせたデヒドロアリピプラゾールが青年期の双極性躁病の治療について、単独のDVPより効果的であることを示す。さらに、これらの結果は、アリピプラゾールが、躁病の治療のためにDVPと組み合わせて用いられた場合に、非常に忍容性があることを示唆している。
Claims (16)
- 少なくとも1種の気分安定薬(mood stabilizer)と組み合わせて、少なくとも1種のカルボスチリル誘導体を含有する組成物。
- 前記カルボスチリル誘導体がドパミン−セロトニン システム スタビライザーである請求項1に記載の組成物。
- 前記カルボスチリル誘導体がアリピプラゾールまたはその代謝産物である請求項2に記載の組成物。
- 前記アリピプラゾール代謝産物がデヒドロアリピプラゾール、DM−1458、DM−1451、DM−1452、DM−1454またはDCPPである請求項3に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの気分安定薬がリチウム、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、カルバマゼピン(carbamazapine)、オクスカルバマゼピン(oxcarbamazapine)、ゾニサミド、ラモトリジン(lamotragine)、トピラメート(topiramate)、ガバペンチン(gabapentin)、レベチラセタム(levetiracetam)もしくはクロナゼパム、またはこれらの塩である請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの気分安定薬がカルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、レベチラセタムもしくはクロナゼパム、またはこれらの塩である請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含有する請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 気分障害の治療に有用な医薬の調製における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 双極性障害の治療に有用な医薬の調製における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 躁病の治療に有用な医薬の調製における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 薬学的に許容される担体中の、一定量の請求項1〜7のいずれかの組成物を投与することを含み、該量が患者の気分障害を治療するのに有効なものである、患者の気分障害を治療する方法。
- 第一の量のカルボスチリル誘導体と第二の量の気分安定薬の別個の投与を含み、該投与が患者の気分障害を治療するのに有効である、患者の気分障害を治療する方法。
- 前記カルボスチリル誘導体がアリピラゾールまたはその代謝産物である請求項12に記載の方法。
- 前記アリピラゾールの代謝産物がデヒドロアリピプラゾール、DM−1458、DM−1451、DM−1452、DM−1454またはDCPPである請求項13に記載の組成物。
- 前記気分安定薬がリチウム、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、レベチラセタムもしくはクロナゼパム、またはこれらの塩である請求項12に記載の方法。
- 前記気分安定薬がカルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、レベチラセタムもしくはクロナゼパム、またはこれらの塩である請求項15に記載の方法。
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