ES2609382T3 - Derivados de carboestirilo y estabilizadores del estado de ánimo para tratar los trastornos del estado de ánimo - Google Patents

Derivados de carboestirilo y estabilizadores del estado de ánimo para tratar los trastornos del estado de ánimo Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para uso en un método para tratar la manía en un paciente parcialmente no respondedor a la monoterapia con litio, ácido valproico, divalproex sodio o una sal del mismo, que contiene al menos un derivado de carboestirilo seleccionado entre el grupo consistente en aripiprazol y deshidroaripiprazol en combinación con al menos un estabilizador del estado de ánimo seleccionado entre el grupo consistente en litio, ácido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de carboestirilo y estabilizadores del estado de animo para tratar los trastornos del estado de animo Campo de la invencion
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que incluyen derivados de carboestirilo que actuan como estabilizadores del sistema dopamina-serotonina en combinacion con estabilizadores del estado de animo en un soporte farmaceuticamente aceptable. Concretamente, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo para el tratamiento de la mama en un paciente parcialmente no respondedor a la monoterapia con litio, acido valproico, divalproex sodio o una sal del mismo, que incluye al menos un derivado de carboestirilo seleccionado entre el grupo consistente en aripiprazol y deshidroaripiprazol en combinacion con al menos un estabilizador del estado de animo seleccionado entre el grupo consistente en litio, acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo.
Antecedentes de la invencion
El numero de personas con trastornos del estado de animo, tales como el trastorno bipolar con o sin rasgos psicoticos, la mama o episodios mixtos, es cada ano mayor por numerosas razones. Desde el penodo de 1950, se han desarrollado farmacos antidepresivos tridclicos (v.g., imipramina, desipramina, amitriptilina, etc.) que actuan inhibiendo la recaptacion de monoaminas. Se utilizan frecuentemente para tratar a pacientes que sufren de trastornos del estado de animo. Sin embargo, estos farmacos presentan efectos colaterales, tales como los siguientes: sequedad de boca, ojos turbios, disuria, constipacion, alteracion del reconocimiento y similares, debido a la actividad anticolinergica; efectos colaterales cardiovasculares, tales como hipotension ortostatica, taquicardia y similares, en base a la actividad antagonista de los a-i-adrenorreceptores; efectos colaterales tales como sedacion, aumento de peso corporal y similares, en base a la actividad antagonista de los receptores de histamina-Hi.
Aunque los trastornos del estado de animo, incluyendo el trastorno bipolar con o sin rasgos psicoticos, mama o episodios mixtos, son enfermedades heterogeneas, y las causas de estas enfermedades no son comprendidas por completo, es probable que las anormalidades del sistema nervioso central monoaminergico causadas por serotonina, norepinefrina y dopamina y similares, y la anormalidad de diversas hormonas y peptidos, asf como diversos agentes estresantes, sean causas de depresion y de otros diversos trastornos del estado de animo (Kubota Masaharu et al.: "RINSHOU SEISHIN IGAKU" Vol. 29, pp. 891-899, (2000)). Por estas razones, incluso aunque se hayan utilizado farmacos estabilizadores del estado de animo, tales como litio, acido valproico, divalproex sodio, carbamazapina, oxcarbamazapina, zonisamida, lamotragina, topiramato, gabapentina, levetiracetam y clonazepam, estos farmacos no siempre son efectivos en el tratamiento de todos los pacientes.
Nuevas pruebas terapeuticas conllevan terapias combinadas propuestas que utilizan un farmaco antipsicotico atfpico, tal como olanzepina o quetiapina, que son agentes para el tratamiento de la esquizofrenia (farmaco antipsicotico), junto con un farmaco estabilizador del estado de animo, tal como valproato, litio o divalproex ((Arch. Gen. Psychiatry, Enero de 2002, 59:1): 62-69; J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Octubre de 2002, 4l(10): 121623).
Ademas, los farmacos antipsicoticos atfpicos comercializados presentan problemas significativos en relacion a su seguridad. Por ejemplo, la clozapina, la olanzapina y la quetiapina aumentan el peso corporal y potencian el riesgo de diabetes mellitus (Newcomer, J. W. (Traduccion supervisada realizada por Aoba Anri): "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol. 5, pp. 911-925 (2002); Haupt, D. W. y Newcomer, J. W. (Traducido por Fuji Yasuo y Misawa Fuminari): "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol. 5, pp. 1063-1082 (2002)). De hecho, se han emitido alertas urgentes de seguridad en Japon en relacion a hiperglucemia, cetoacidosis diabetica y coma diabetico causados por la olanzapina y la quetiapina, lo que indica que estos farmacos fueron sometidos a contraindicacion de administracion a los pacientes con diabetes mellitus y a los pacientes que teman una anamnesis de diabetes mellitus. La risperidona causa aumentos en los niveles sericos de prolactina y produce efectos colaterales extrapiramidales a dosis altas. La ziprasidona aumenta el riesgo de arritmia severa en base a su accion de prolongacion del QTc cardfaco. Ademas, la clozapina induce agranulocitosis, por lo que su uso clmico esta estrictamente restringido (van Kammen, D. P. (compilado bajo supervision de Murasaki Mitsuroh): "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol. 4, pp. 483-492 (2001)).
Por consiguiente, lo que se necesitan son nuevas composiciones utiles para tratar trastornos del estado de animo, en particular el trastorno bipolar con o sin rasgos psicoticos, mama o episodios mixtos, que sean eficaces y no causen los efectos colaterales deletereos asociados a los compuestos de la tecnica anterior.
WO 03/026659 describe y proporciona formas de baja higroscopicidad del aripiprazol y procedimientos para su preparacion que no se convertiran en un hidrato o perderan su solubilidad original incluso cuando se guarda una preparacion medicamentosa que contiene los cristales de anlmdrido de aripiprazol durante un penodo prolongado.
WO 02/087590 y US 2003/109546 se relacionan con el tratamiento de trastornos psicoticos, tales como la
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esquizofrenia y los trastornos esquizofreniformes y esquizoafectivos, mediante coterapia con un derivado anticonvulsivante y un antipsicotico atipico.
WO 03/066039 se dirige a un nuevo tratamiento para la esquizofrenia usando una combinacion de un antipsicotico atfpico y un compuesto de valproato. Esta combinacion es especialmente util para aliviar los smtomas agudos de la esquizofrenia. La materia objeto descrita tambien incluye nuevas formulaciones que contienen un antipsicotico en combinacion con un compuesto de valproato.
WO 00/59489 se relaciona con nuevos metodos que utilizan, y composiciones farmaceuticas que contienen, metabolitos de ziprasidona. Los metodos y composiciones de la invencion son adecuados para el tratamiento de trastornos neurolepticos y relacionados. La invencion abarca ademas metodos de preparacion de sulfoxido de ziprasidona y ziprasidona sulfona.
WO 99/62522 se relaciona con metodos y composiciones para el tratamiento del trastorno bipolar, de la depresion bipolar o de la depresion unipolar, todos ellos con o sin rasgos psicoticos. Este metodo emplea un compuesto que tiene actividad como antipsicotico atfpico y un inhibidor de la recaptacion de serotonina.
WO 97/35584 describe un metodo para tratar el dolor usando un compuesto antipsicotico atfpico.
Kowatch, R. et al., CNS Spectrums, MBL Communications, New York, Vol. 8, N° 4, paginas 273-280 revisan el uso de estabilizadores del estado de animo y antipsicoticos atfpicos en ninos y adolescentes con trastornos bipolares.
Citrome, L. et al., International Journal of Neuropsychopharmacology Vol. 5, N° Supl. I, pagina S187 (2002) evaluan la farmacocinetica y la seguridad del aripiprazol y de estabilizadores del estado de animo concomitantes.
Daniel Casey et al., Psychopharmacology, Vol. 166, N° 4, 1 (2003) se refieren a un estudio aleatorizado multicentrico relacionado con el cambio de pacientes a aripiprazol desde otros agentes antipsicoticos.
Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo para el tratamiento de la mama, incluyendo la mama aguda y mixta, en un paciente parcialmente no respondedor a la monoterapia con litio, acido valproico, divalproex sodio o una sal del mismo, que incluye al menos un derivado de carboestirilo seleccionado entre el grupo consistente en aripiprazol y deshidroaripiprazol en combinacion con al menos un estabilizador del estado de animo seleccionado entre el grupo consistente en litio, acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo.
La presente invencion proporciona soluciones a los problemas antes mencionados y demuestra que la mama puede ser tratada de manera efectiva por administracion a un paciente, que es parcialmente no respondedor a la monoterapia con litio, acido valproico, divalproex sodio o una sal del mismo, de una composicion que incluye al menos un derivado de carboestirilo seleccionado entre el grupo consistente en aripiprazol y deshidroaripiprazol, que es un estabilizador de la dopamina-serotonina, en combinacion con al menos un estabilizador del estado de animo seleccionado entre el grupo consistente en litio, acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo, en un soporte farmaceuticamente aceptable.
El derivado de carboestirilo de la presente invencion que es un estabilizador del sistema dopamina-serotonina es aripiprazol o el metabolito del aripiprazol denominado deshidroaripiprazol, tambien conocido como OPC-14857. Otros de tales metabolitos del aripiprazol no pertenecientes al alcance de la presente invencion son mostrados en la Figura 8 a modo de referencia. Los metabolitos del aripiprazol mostrados en la Figura 8 estan indicados mediante las siguientes designaciones: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 y DCPP.
El aripiprazol, tambien llamado 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona, es un carboestirilo y es util para tratar la esquizofrenia (JP-A-2-191256, Patente Estadounidense 5.006.528). El aripiprazol es tambien conocido como 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo, Abilify, OPC-14597, OPC-31 y BMS- 337039. El aripiprazol posee actividad agonista de los receptores de 5-HT-ia y se le conoce como un compuesto util para tratar distintos tipos de depresion y la depresion refractaria, tal como la depresion endogena, la depresion mayor, la melancolfa y similares (Wo 02/060423A2; Jordan et al., Solicitud de Patente Estadounidense 2002/0173513A1)). El aripiprazol tiene actividad como agonista de los receptores de serotonina y de los receptores de dopamina y actua como agonista o agonista parcial del receptor de serotonina 5HT-ia y como agonista o agonista parcial del receptor de dopamina D2. El aripiprazol es un estabilizador del sistema dopamina-serotonina.
El al menos un estabilizador del estado de animo usado en la presente invencion es seleccionado entre el grupo consistente en litio, acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo.
Las nuevas composiciones de la presente invencion que contienen el derivado de carboestirilo con actividad como
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estabilizador del sistema dopamina-serotonina y el al menos un estabilizador del estado de animo en un soporte farmaceuticamente aceptable pueden combinarse en una forma de dosificacion, por ejemplo, una pfldora. De manera alternativa, el derivado de carboestirilo con actividad como estabilizador del sistema dopamina-serotonina y el al menos un estabilizador del estado de animo pueden estar en formas de dosificacion independientes, cada una en un soporte farmaceuticamente aceptable. Estas composiciones son administradas a un paciente con mama, parcialmente no respondedor a la monoterapia con litio, acido valproico, divalproex sodio o una sal del mismo, en una cantidad y una dosis efectivas para tratar la mama.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invencion proporcionar una composicion util para tratar la mama en un paciente como se ha definido anteriormente.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es el termograma termogravimetrico/diferencial del hidrato de aripiprazol A obtenido en el Ejemplo de referencia 4.
La Figura 2 es el espectro de 1H-RMN (DMSO-d6, TMS) del hidrato de aripiprazol A obtenido en el Ejemplo de referencia 4.
La Figura 3 es el diagrama de difraccion de rayos X de polvo del hidrato de aripiprazol A obtenido en el Ejemplo de referencia 4.
La Figura 4 es el espectro de 1H-RMN (DMSO-d6, TMS) de los cristales de aripiprazol anhidro B obtenidos en el Ejemplo 1.
La Figura 5 es el diagrama de difraccion de rayos X de polvo de los cristales de aripiprazol anhidro B obtenidos en el Ejemplo 1.
La Figura 6 es el termograma termogravimetrico/diferencial del hidrato de aripiprazol obtenido en el Ejemplo de referencia 3.
La Figura 7 es el diagrama de difraccion de rayos X de polvo del hidrato de aripiprazol obtenido en el Ejemplo de referencia 3.
La Figura 8 es una representacion esquematica de las estructuras qmmicas del aripiprazol y de sus metabolitos. Algunos de los metabolitos pueden formarse por otras rutas posibles; por ejemplo, DM-1431 podna formarse por N-desalquilacion de DM-1451 y DM-1459.
Descripcion detallada
La composicion farmaceutica de la presente invencion es para uso en un metodo de tratamiento de la mama en un paciente parcialmente no respondedor a la monoterapia con litio, acido valproico, divalproex sodio o una sal del mismo, y contiene al menos un derivado de carboestirilo seleccionado entre el grupo consistente en aripiprazol y deshidroaripiprazol en combinacion con al menos un estabilizador del estado de animo seleccionado entre el grupo consistente en litio, acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo.
La composicion farmaceutica: el primer ingrediente
El primer ingrediente consiste en aripiprazol o deshidroaripiprazol como derivado de carboestirilo activo como estabilizador del sistema dopamina-serotonina. Dicho derivado de carboestirilo tiene actividad como agonista o agonista parcial de algunos receptores de serotonina y algunos receptores de dopamina, preferiblemente como agonista o agonista parcial del receptor de serotonina 5HT-ia y como agonista o agonista parcial del receptor de dopamina D2. Se describen derivados de carboestirilo en la Patente Estadounidense 5.006.528 y en la Solicitud de Patente Estadounidense Publicada 2002/0173513A1. En la presente invencion, se usan los derivados de carboestirilo representados por la siguiente formula (1):
imagen1
donde el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 en el esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o doble.
La actividad del derivado de carboestirilo es como agonista o agonista parcial del receptor de 5HT-ia y agonista o agonista parcial del subtipo de receptor de dopamina D2. El derivado de carboestirilo para uso como primer componente en la presente invencion es aripiprazol, o deshidroaripiprazol, tambien llamado OPC-14857. Otros derivados metabolicos del aripiprazol no cubiertos por la presente invencion incluyen la estructura qmmica mostrada en la Figura 8 como DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 y DCPP.
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A continuacion, se proporcionan las estructuras y los nombres de los metabolitos del aripiprazol mostrados en la Figura 8.
imagen2
DCPP: 1-(2,3-diclorofenil)piperazina y N-2,3-diclorofenilpiperazina
imagen3
DM-14857, OPC-14857: 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-2-(1H)-quinolinona, tambien llamada
deshidroaripiprazol
imagen4
DM-1451: 7-{4-[4-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2-(1H)-quinolinona e hidroxiaripiprazol
imagen5
DM-1458: sulfato de 2,3-dicloro-4-{4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-iloxi)butil]piperazin-1-il}fenilo e
hidroxiaripiprazol sulfatado
imagen6
DM-1452: 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-4-hidroxi-2-(1H)-quinolinona y
bencilhidroxiaripiprazol
imagen7
DM-1454: DM-1454 es el glucuronido de DM-1451. Esta estructura es tambien conocida por los siguientes nombres:
acido ip-(2,3-dicloro-4-{4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-iloxi)butil]piperazin-1-il}fenoxi)-D-
glucopiaranuronico,
acido 1 p-(2,3-dicloro-4-{4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-iloxi)butil]piperazin-1 -il}fenil-beta)-D-
glucopiaranosiduronico,
ip-(2,3-dicloro-4-{4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-iloxi)butil]piperazin-1-il}fenil)-beta)-D-glucuronido,
acido ip-(2,3-dicloro-4-{4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-iloxi)butil]piperazin-1-il}fenil-beta)-D-glucuronico y glucuronido aripiprazol.
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El aripiprazol, tambien llamado 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona, es un compuesto de carboestirilo util como principio activo para tratar la esquizofrenia (JP-A-2-191256, Patente Estadounidense 5.006.528). El aripiprazol es tambien conocido como 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]- 3,4-dihidrocarboestirilo, Abilify, OPC-14597, OPC-31 y BMS-337039. El aripiprazol posee actividad agonista de los receptores de 5-HTia y se le conoce como compuesto util para tratar diversos tipos de depresion y la depresion refractaria, tal como la depresion endogena, la depresion mayor, la melancolfa y similares (WO 02/060423A2; Jordan et al., Solicitud de Patente Estadounidense 2002/0173513A1). El aripiprazol tiene actividad como agonista de los receptores de serotonina y de los receptores de dopamina y actua como agonista o agonista parcial del receptor de serotonina 5HTia y como agonista o agonista parcial del receptor de dopamina D2.
El aripiprazol es un farmaco antipsicotico que tiene un nuevo mecanismo de accion diferente del de otros farmacos antipsicoticos atipicos. Los farmacos antipsicoticos tfpicos y atipicos disponibles actuan como antagonistas de los receptores de dopamina D2. Por el contrario, el aripiprazol actua como agonista parcial del receptor de dopamina D2 (Ishigooka Jyunya e Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol. 4, pp. 1653-1664, (2001); Burris, K. D. et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp. 381-389, (2002)). Ademas de la accion como agonista parcial de los receptores de dopamina D2, el aripiprazol tiene actividad como agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT-ia, asf como una accion antagonista sobre los receptores de serotonina 5-HT2A. Por consiguiente, el aripiprazol es un farmaco perteneciente a una nueva categona que se define como un estabilizador del sistema dopamina-serotonina (estabilizador del sistema nervioso de dopamina-serotonina (Burris, K. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp. 381-389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp. 137-140, 2002); y Bandelow et al., German Journal of Psychiatry 6(1), 2003, paginas 9-16).
Metodos de preparacion de aripiprazol
El aripiprazol y los metabolitos del aripiprazol para uso en la presente invencion pueden estar en cualquier forma, por ejemplo, como bases libres, polimorfismos de cada tipo de cristal, hidrato o sal (sales de adicion de acido, etc.) y similares. Entre estas formas, una forma preferida son los cristales de aripiprazol anhidro B.
En cuanto al metodo para preparar los cristales de aripiprazol anhidro B, por ejemplo se prepara calentando hidrato de aripiprazol A como sigue.
Hidrato de aripiprazol A
El hidrato de aripiprazol A tiene las propiedades fisicoqmmicas mostradas en (1) - (5) siguientes:
(1) Tiene una curva endotermica que es substancialmente identica a la curva endotermica del analisis termogravimetrico/termico diferencial (velocidad de calentamiento 5°C/min.) mostrada en la Figura 1. Concretamente, se caracteriza por la aparicion de un pequeno pico a aproximadamente 71°C y un pico endotermico gradual a alrededor de 60°C a 120°C.
(2) Tiene un espectro de 1H-RMN que es substancialmente identico al espectro de 1H-RMN (DMSO-d6, TMS) mostrado en la Figura 2. Concretamente, tiene picos caractensticos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H).
(3) Tiene un espectro de difraccion de rayos X de polvo que es substancialmente identico al espectro de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la Figura 3. Concretamente, tiene picos caractensticos a 20 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° y 24,8°.
(4) Tiene bandas claras de absorcion de infrarrojos a 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 y 784 cm-1 en el espectro de IR (KBr).
(5) Tiene un tamano medio de partfcula de 50 |im o menos.
Metodo para preparar hidrato de aripiprazol A
Se prepara el hidrato de aripiprazol A moliendo hidrato de aripiprazol convencional. Se pueden usar metodos de molienda convencionales para moler el hidrato de aripiprazol convencional. Por ejemplo, se puede moler hidrato de aripiprazol convencional en una maquina de molienda. Se puede usar una maquina de molienda ampliamente utilizada, tal como un atomizador, un molino de puas, un molino de chorro o un molino de bolas. Entre estos, se usa preferiblemente el atomizador.
En cuanto a las condiciones de molienda espedficas al usar un atomizador, se podna usar una velocidad de giro de 5.000-15.000 rpm para el eje principal, por ejemplo, con una rotacion de alimentacion de 10-30 rpm y un tamano de orificio de tamiz de 1-5 mm.
El tamano medio de partfcula del hidrato de aripiprazol A obtenido por molienda puede ser normalmente de 50 |im o menos, preferiblemente de 30 |im o menos. Se puede determinar el tamano medio de partfcula mediante el metodo
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de medicion del tamano de partfcula que se describe mas adelante.
Cristales de aripiprazol anhidro B
Los cristales de aripiprazol anhidro B de la presente invencion tienen las propiedades fisicoqmmicas que se dan en
(6)-(10) a continuacion.
(6) Tienen un espectro de 1H-RMN que es substancialmente identico al espectro de 1H-RMN (DMSO-d6, TMS) mostrado en la Figura 4. Concretamente, tienen picos caractensticos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H).
(7) Tienen un espectro de difraccion de rayos X de polvo que es substancialmente identico al espectro de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la Figura 5. Concretamente, tienen picos caractensticos a 20 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° y 22,1°.
(8) Tienen bandas claras de absorcion de infrarrojos a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm-1 en el espectro de IR (KBr).
(9) Exhiben un pico endotermico a casi aproximadamente 141,5°C en el analisis termogravimetrico/termico diferencial (velocidad de calentamiento 5°C/min.).
(10) Exhiben un pico endotermico a casi aproximadamente 140,7°C en la calorimetna de barrido diferencial (velocidad de calentamiento 5°C/min.).
Cuando se requiere un pequeno tamano de partfcula para una preparacion solida, tal como tabletas y otras formulaciones de dosificacion solidas, incluyendo, por ejemplo, formulaciones de fusion instantanea, el tamano medio de partfcula es preferiblemente de 50 |im o inferior.
Metodo para preparar cristales de aripiprazol anhidro B
Los cristales de aripiprazol anhidro B de la presente invencion son preparados, por ejemplo, calentando el hidrato de aripiprazol antes mencionado A a 90-125°C. El tiempo de calentamiento es generalmente de aproximadamente 3-50 horas, pero no puede ser establecido incondicionalmente, ya que difiere dependiendo de la temperatura de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de calentamiento estan inversamente relacionados, de tal forma que, por ejemplo, cuando el tiempo de calentamiento es mayor, entonces la temperatura de calentamiento es mas baja, y, cuando la temperatura de calentamiento es mayor, entonces el tiempo de calentamiento es mas corto. Concretamente, si la temperatura de calentamiento del hidrato de aripiprazol A es de 100°C, el tiempo de calentamiento puede ser de 18 horas o mas, o preferiblemente de aproximadamente 24 horas. Si la temperatura de calentamiento del hidrato de aripiprazol A es de 120°C, por otro lado, el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 3 horas. Los cristales de aripiprazol anhidro B de la presente invencion pueden ser preparados con certeza calentando hidrato de aripiprazol A durante aproximadamente 18 horas a 100°C, y calentandolo luego durante aproximadamente 3 horas a 120°C. Los cristales de aripiprazol anhidro B de la presente invencion pueden ser tambien obtenidos si se prolonga aun mas el tiempo de calentamiento, pero este metodo puede no resultar economico.
Cuando no se requiere un pequeno tamano de partfcula para la formulacion, v.g., cuando se esta preparando la substancia farmacologica para formulaciones de solucion inyectable u oral, tambien se pueden obtener cristales de aripiprazol anhidro B mediante el siguiente procedimiento.
Los cristales de aripiprazol anhidro B de la presente invencion son preparados, por ejemplo, calentando cristales de aripiprazol anhidro convencional a 90-125°C. El tiempo de calentamiento es generalmente de aproximadamente 350 horas, pero no puede ser establecido incondicionalmente, ya que difiere dependiendo de la temperatura de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de calentamiento estan inversamente relacionados, de tal forma que, por ejemplo, si el tiempo de calentamiento es mayor, la temperatura de calentamiento es mas baja, y, si el tiempo de calentamiento es mas corto, la temperatura de calentamiento es mas alta. Concretamente, si la temperatura de calentamiento de los cristales de aripiprazol anhidro es de 100°C, el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 4 horas, y, si la temperatura de calentamiento es de 120°C, el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 3 horas.
Ademas, los cristales de aripiprazol anhidro B de la presente invencion son preparados, por ejemplo, calentando hidrato de aripiprazol convencional a 90-125°C. El tiempo de calentamiento es generalmente de aproximadamente 3-50 horas, pero no puede ser establecido incondicionalmente, ya que difiere dependiendo de la temperatura de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de calentamiento estan inversamente relacionados, de tal forma que, por ejemplo, si el tiempo de calentamiento es mayor, la temperatura de calentamiento es mas baja, y, si el tiempo de calentamiento es mas corto, la temperatura de calentamiento es mas alta. Concretamente, si la temperatura de calentamiento del hidrato de aripiprazol es de 100°C, el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 24 horas, y, si la temperatura de calentamiento es de 120°C, el tiempo de calentamiento puede
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ser de aproximadamente 3 horas.
Los cristales de aripiprazol anhidro que son la materia prima para preparar los cristales de aripiprazol anhidro B de la presente invencion son preparados, por ejemplo, mediante el Metodo A o B siguientes.
Metodo A: Procedimiento para preparar cristales brutos de aripiprazol
Se preparan cristales de aripiprazol anhidro convencional por metodos bien conocidos, como se describe en el Ejemplo 1 de la Publicacion de Patente No Examinada Japonesa N° 191256/1990. Se hace reaccionar al 7-(4- bromobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo con 1-(2,3-diclorofenil)piperazina y se recristalizan los cristales de aripiprazol brutos asf obtenidos con etanol.
Metodo B: Procedimiento para preparar aripiprazol anhidro convencional
El Metodo B esta descrito en los Proceedings of the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 de octubre de 1996). Se prepara el hidrato de aripiprazol, que es la materia prima para preparar los cristales de aripiprazol anhidro B de la presente invencion, por ejemplo, por el Metodo C siguiente.
Metodo C: Metodo para preparar hidrato de aripiprazol convencional
El hidrato de aripiprazol es facilmente obtenido disolviendo los cristales de aripiprazol anhidro obtenidos mediante el Metodo A anterior en un solvente tndrico y calentando y luego enfriando la solucion resultante. Utilizando este metodo, el hidrato de aripiprazol precipita en forma de cristales en el solvente tndrico.
Normalmente se usa un solvente organico que contiene agua como solvente tndrico. El solvente organico puede ser preferiblemente uno que sea miscible en agua, por ejemplo un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, una cetona, tal como acetona, un eter, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, o una mezcla de los mismos; el etanol resulta particularmente deseable. La cantidad de agua en el solvente tndrico puede ser del 1025% en volumen del solvente, o preferiblemente proxima al 20% en volumen.
El aripiprazol puede formar facilmente una sal de adicion de acido con un acido farmaceuticamente aceptable. En cuanto a dicho acido, por ejemplo, se pueden citar un acido inorganico, tal como acido sulfurico, acido mtrico, acido clortndrico, acido fosforico, acido bromtndrico, etc.; y un acido organico, tal como acido acetico, acido p- toluensulfonico, acido metanosulfonico, acido oxalico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, etc. De forma similar a las formas libres del aripiprazol, estas sales de adicion de acido pueden ser tambien empleadas como los principios activos en la presente invencion.
Se separa el compuesto objeto asf obtenido a traves de cada una de las etapas de produccion del sistema de reaccion por medios de separacion habituales, y se puede purificar ademas. En cuanto a los medios de separacion y purificacion, por ejemplo, se pueden citar un metodo de destilacion, un metodo de extraccion con solvente, un metodo de dilucion, un metodo de recristalizacion, cromatograffa en columna, cromatograffa de intercambio ionico, cromatograffa en gel, cromatograffa de afinidad, cromatograffa preparatoria en capa fina y similares.
La composicion farmaceutica: el segundo ingrediente
En la composicion de la presente invencion, se usa un estabilizador del estado de animo seleccionado entre el grupo consistente en litio, acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo como segundo ingrediente.
El estabilizador del estado de animo puede estar en forma de base libre o de sal (una sal de adicion de acido o similar). Ademas, el estabilizador del estado de animo puede ser una modificacion racemica o enantiomeros R y S. Los estabilizadores del estado de animo pueden ser usados solos, y, en caso de necesidad, se pueden usar dos o mas estabilizadores del estado de animo en combinacion. Se prefiere el uso de un estabilizador del estado de animo.
El estabilizador del estado de animo puede formar facilmente una sal de adicion de acido con un acido farmaceuticamente aceptable. En cuanto a dicho acido, se pueden citar, por ejemplo, un acido inorganico, tal como acido sulfurico, acido mtrico, acido clortndrico, acido fosforico, acido bromtndrico, etc.; y un acido organico, tal como acido acetico, acido p-toluensulfonico, acido metanosulfonico, acido oxalico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, etc. De forma similar a las formas libres del inhibidor de la recaptacion, estas sales de adicion de acido pueden ser tambien empleadas como los principios activos en la presente invencion.
Entre los estabilizadores del estado de animo, un compuesto que tenga un grupo acido puede formar facilmente una sal por reaccion con un compuesto basico farmaceuticamente aceptable. En cuanto a dicho compuesto basico, se pueden citar un hidroxido metalico, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido
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de calcio y similares; un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogeno carbonato de sodio, hidrogeno carbonato de potasio y similares; y un alcoholato metalico, por ejemplo, metilato de sodio, etilato de potasio y similares.
La forma salina asf obtenida del estabilizador del estado de animo es separada del sistema de reaccion por medios de separacion habituales, y puede ser ademas purificada. En cuanto a los medios de separacion y purificacion, por ejemplo, se pueden citar un metodo de destilacion, un metodo de extraccion con solvente, un metodo de dilucion, un metodo de recristalizacion, cromatograffa en columna, cromatograffa de intercambio ionico, cromatograffa en gel, cromatografia de afinidad, cromatograffa preparatoria en capa fina y similares.
Combinacion del primer ingrediente con el segundo ingrediente
Cuando se combina aripiprazol con al menos un estabilizador del estado de animo, los siguientes son ejemplos de dichas combinaciones: aripiprazol/litio, aripiprazol/acido valproico, aripiprazol/divalproex sodio. La composicion farmaceutica que incluye la combinacion preferible anterior posee una excelente eficacia. Por lo tanto, dicha composicion tiene menos efectos colaterales y un excelente perfil de seguridad.
En otra realizacion de la presente invencion, se puede combinar aripiprazol, o deshidroaripiprazol, con mas de un estabilizador del estado de animo.
En cuanto a la combinacion de deshidroaripiprazol con uno o mas estabilizadores del estado de animo, los siguientes son ejemplos de dichas combinaciones: deshidroaripiprazol/litio, deshidroaripiprazol/acido valproico, deshidroaripiprazol/divalproex sodio. La composicion farmaceutica que incluye la combinacion preferible anterior posee una excelente eficacia. Por lo tanto, dicha composicion tiene menos efectos colaterales y un excelente perfil de seguridad.
La composicion de la presente invencion es utilizada para tratar la mama en un paciente parcialmente no respondedor a la monoterapia con litio, acido valproico, divalproex sodio o una sal del mismo. La mama incluye la mama aguda o los episodios mixtos.
La presente invencion incluye composiciones para el tratamiento de la mama, donde se combinan tanto el derivado de carboestirilo con la actividad previamente indicada como el estabilizador del estado de animo con un soporte farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion incluye ademas composiciones para el tratamiento de la mama, donde se combina el derivado de carboestirilo con la actividad previamente indicada con un soporte farmaceuticamente aceptable en una composicion, se combina el estabilizador del estado de animo con un soporte farmaceuticamente aceptable en una segunda composicion y se administran las dos composiciones en los mismos o diferentes tiempos para suministrar el tratamiento deseado.
Dosificacion
Se decide la dosificacion del farmaco usado en la presente invencion considerando las propiedades de cada farmaco constituyente que se ha de combinar, las propiedades de los farmacos tras la combinacion y los smtomas del paciente. Como se ha indicado anteriormente, los derivados de carboestirilo y los estabilizadores del estado de animo pueden ser administrados por separado y no combinados en una composicion. Se proporciona una descripcion general de la dosificacion en las siguientes directrices.
Aripiprazol o deshidroaripiprazol: en general, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/una vez al dfa (o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/dos veces al dfa), preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/una vez al dfa (o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 mg/dos veces al dfa).
El aripiprazol, o deshidroaripiprazol, puede combinarse con al menos uno de cualquiera de los siguientes estabilizadores del estado de animo a los rangos de dosis indicados, o puede ser administrado por separado:
Litio: generalmente de aproximadamente 300 a aproximadamente 2.400 mg/dfa, de 300 mg a 1.200 mg dos veces al dfa, preferiblemente hasta que la concentracion plasmatica de litio sea de aproximadamente 0.8-1,2 mmol/l.
Acido valproico: generalmente aproximadamente de 750 mg a 2.000 mg/dfa, o de 10 a 20 mg/kg/dfa.
Divalproex sodio: generalmente aproximadamente de 500 a 2.500 mg/dfa.
En general, la razon de pesos del primer ingrediente al segundo ingrediente es seleccionada segun la directriz antes mencionada. En cuanto a la razon entre el primer ingrediente y el segundo ingrediente, si el primer ingrediente representa aproximadamente 1 parte en peso del anterior, el segundo ingrediente es utilizado a de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a
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aproximadamente 100 partes en peso.
Soportes farmaceuticamente aceptables
Como soportes farmaceuticamente aceptables, se incluyen diluyentes y excipientes generalmente usados en preparaciones farmaceuticas, tales como cargas, expansores, ligantes, humectantes, desintegrantes, surfactantes y lubricantes.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede ser formulada como una preparacion farmaceutica ordinaria, por ejemplo en forma de tabletas, de tabletas de fusion instantanea, de pfldoras, de polvo, de lfquido, de suspension, de emulsion, de granulos, de capsulas, de supositorios o de inyeccion (Kquido, suspension, etc.), de trociscos, de espray intranasal, de parche percutaneo y similares.
En caso de dar forma a la formulacion de tabletas, se puede usar una amplia variedad de soportes conocidos en este campo. Como ejemplos, se incluyen lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidon, xilitol, manitol, eritritol, sorbitol, carbonato de calcio, caolm, celulosa cristalina, acido sflico y otros excipientes; agua, etanol, propanol, jarabe simple, solucion de glucosa, solucion de almidon, solucion de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona y otros ligantes; almidon seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminarano, hidrogeno carbonato de sodio, carbonato de calcio, esteres de polioxietilensorbitan y acidos grasos, laurilsulfato de sodio, monoglicerido de acido estearico, almidon, lactosa y otros desintegrantes; azucar blanco, estearina, manteca de cacao, aceite hidrogenado y otros inhibidores de la desintegracion; sales de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio y otros aceleradores de la absorcion; glicerina, almidon y otros retenedores de humedad; almidon, lactosa, caolm, bentonita, acido sflico coloidal y otros adsorbentes; y talco refinado, estearato, polvo de acido borico, polietilenglicol y otros lubricantes y similares. Tambien se pueden formular las tabletas, si es necesario, como tabletas con revestimientos ordinarios, tales como tabletas recubiertas de azucar, tabletas recubiertas de gelatina, tabletas con revestimiento enterico y tabletas revestidas con pelmula, asf como tabletas dobles y tabletas de multiples capas.
En caso de dar forma de pfldoras, se puede usar una amplia variedad de soportes conocidos en este campo. Como ejemplos, se incluyen glucosa, lactosa, almidon, manteca de cacao, aceite vegetal endurecido, caolm, talco y otros excipientes; polvo de goma arabiga, polvo de tragacanto, gelatina, etanol y otros ligantes; y laminarano, agar y otros desintegrantes y similares.
En caso de dar forma a la formulacion de supositorio, se puede usar una amplia variedad de soportes conocidos en este campo. Como ejemplos, se incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, esteres de alcoholes superiores, glicerido semisintetico de gelatina y similares.
Se preparan capsulas segun metodos ordinarios mezclando cristales de aripiprazol anhidro como primer ingrediente y el segundo ingrediente y los diversos soportes antes descritos y empaquetandolos en capsulas de gelatina dura, capsulas blandas, capsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (capsulas de HPMC) y similares.
Ademas, la composicion farmaceutica puede contener colorantes, conservantes, perfumes, saborizantes, edulcorantes y similares, asf como otros farmacos.
Las cantidades del primer ingrediente y del segundo ingrediente que ha de contener la composicion farmaceutica de la presente invencion son adecuadamente seleccionadas entre un amplio rango dependiendo de las enfermedades que haya que tratar. En general, se combinan aproximadamente de 1 a 70 partes en peso, preferiblemente aproximadamente de 1 a 30 partes en peso, del primer ingrediente y el segundo ingrediente en la cantidad total en base a la composicion farmaceutica.
Los metodos de administracion de la composicion farmaceutica de la presente invencion no estan espedficamente restringidos. La composicion es administrada dependiendo de cada tipo de forma de preparacion y de la edad, el sexo y otras condiciones del paciente (grado y afecciones de la enfermedad, etc.). Por ejemplo, las tabletas, las pfldoras, los lfquidos, las suspensiones, las emulsiones, los granulos y las capsulas son administrados oralmente. En caso de una preparacion para inyeccion, esta es administrada intravenosamente, ya sea sola o mezclada con un lfquido auxiliar comun, tal como soluciones de glucosa o aminoacidos. Ademas, si es necesario, la preparacion para inyeccion es administrada sola intradermica, subcutanea o intraperitonealmente. En caso de un supositorio, se administra intrarrectalmente.
Las formas de administracion de la composicion farmaceutica de la presente invencion pueden ser de cualquier tipo mediante el cual se puedan alcanzar los niveles efectivos tanto del aripiprazol como de los estabilizadores del estado de animo in vivo al mismo tiempo. En una realizacion, el aripiprazol, junto con un estabilizador del estado de animo, estan contenidos en una composicion farmaceutica y se puede administrar esta composicion. Por otro lado, el aripiprazol y un estabilizador del estado de animo estan cada uno de ellos contenidos individualmente en una preparacion farmaceutica respectivamente, y se puede administrar cada una de estas preparaciones al mismo
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tiempo o en tiempos diferentes.
La dosificacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion para tratar y mejorar los trastornos del estado de animo puede ser utilizada relativamente en una pequena cantidad, ya que la composicion posee una excelente eficacia. Por lo tanto, la composicion tiene menos efectos colaterales y un excelente perfil de seguridad.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede manifestar su efecto en una amplia gama de acciones de acomodacion de la neurotransmision. Como resultado de ello, la composicion de la presente invencion establece una neurotransmision dopaminergica y serotoninergica pseudohomeostatica (como resultado del agonismo parcial), la cual, como resultado de los procesos neurofisiopatologicos, ha cesado de funcionar con normalidad.
La presente invencion sera explicada con mas detalle mediante Ejemplos de referencia, Ejemplos y Ejemplos de muestra de formulacion ilustrativos. En primer lugar, se explican los metodos analtticos.
Metodos analtticos
(1) Se midio el espectro de 1H-RMN en DMSO-d6 utilizando TMS como patron.
(2) Difraccion de rayos X de polvo.
Utilizando el medidor de difraccion RAD-2B fabricado por Rigaku Denki, se midio el patron de difraccion de rayos X de polvo a temperatura ambiente usando un tubo llenado con Cu Ka (35 kV, 20 mA) como fuente de rayos X con un goniometro de angulo amplio, una ranura de dispersion de 1°, una ranura de interceptacion de la luz de 0,15 mm, un monocromador secundario de grafito y un contador de centelleo. Se realizo la recogida de datos en modo de barrido continuo a 20 a una velocidad de barrido de 5°/minuto en etapas de barrido de 0,02° en el rango de 3° a 40°.
(3) Se midio el espectro de IR mediante el metodo de KBr.
(4) Analisis termogravimetrico/termico diferencial.
Se realizo el analisis termogravimetrico/termico diferencial usando una unidad de control SSC 5200 y una unidad de medicion termica diferencial/termogravimetrica simultanea TG/DTA 220 fabricada por Seiko Corp. Se pusieron muestras (5 - 10 mg) en bandejas de aluminio abiertas y se calentaron de 20°C a 200°C en una atmosfera de nitrogeno seco a una velocidad de calentamiento de 5°C/minuto. Se uso a-alumina como substancia patron.
(5) Calorimetna de barrido diferencial.
Se realizo el analisis termogravimetrico/termico diferencial usando una unidad de control SSC 5200 y un calonmetro de barrido diferencial DSC 220C fabricado por Seiko Corp. Se pusieron muestras (5 - 10 mg) en bandejas de aluminio corrugadas y se calentaron de 20°C a 200°C en una atmosfera de nitrogeno seco a una velocidad de calentamiento de 5°C/minuto. Se uso a-alumina como substancia patron.
(6) Medicion del tamano de partfcula.
Se suspendieron las partfculas (0,1 g) que habfan de ser medidas en 20 ml de una solucion en n-hexano de 0,5 g de lecitina de soja y se midio el tamano de partfcula usando un medidor de distribucion de tamanos (Microtrack HRA, fabricado por Microtrack Co.).
Ejemplo de referencia 1
Se anadieron monoclorhidrato de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo (19,4 g) y 16,2 g de 1-clorhidrato de 1- (2,3-diclorofenil)piperadina a una solucion de 8,39 g de carbonato de potasio disueltos en 140 ml de agua, y se sometio a reflujo durante 3 horas con agitacion. Tras completarse la reaccion, se enfrio la mezcla y se recogieron los cristales precipitados por filtracion. Se disolvieron estos cristales en 350 ml de acetato de etilo y se eliminaron aproximadamente 210 ml de azeotropo de agua/acetato de etilo a reflujo. Se enfrio la solucion restante y se recogieron los cristales precipitados por filtracion. Se secaron los cristales resultantes a 60°C durante 14 horas, para obtener 20,4 g (74,2%) de producto bruto de aripiprazol.
Se recristalizo el producto bruto de aripiprazol (30 g) obtenido anteriormente con 450 ml de etanol segun los metodos descritos en la Publicacion de Patente No Examinada Japonesa N° 191256/1990, y se secaron los cristales resultantes a 80°C durante 40 horas, para obtener cristales de aripiprazol anhidro. El rendimiento fue de 29,4 g (98,0%).
El punto de fusion (pf) de estos cristales de aripiprazol anhidro era de 140°C, el cual es identico al punto de fusion de los cristales de aripiprazol anhidro descritos en la Publicacion de Patente No Examinada Japonesa N° 191256/1990.
Ejemplo de referencia 2
Se disolvio el producto bruto de aripiprazol (6.930 g) obtenido en el Ejemplo de referencia 1 con calor calentando en 138 litros de etanol hudrico (contenido en agua del 20% en volumen) segun el metodo presentado en el 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, se enfrio la solucion gradualmente (2-3 horas) hasta la temperatura ambiente y se enfrio despues a casi 0°C. Se recogieron los cristales precipitados por filtracion, para obtener aproximadamente 7.200 g de hidrato de aripiprazol (estado humedo).
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Se secaron los cristales de hidrato de aripiprazol en estado humedo obtenidos anteriormente a 80°C durante 30 horas, para obtener 6.480 g (93,5%) de cristales de hidrato de aripiprazol. El punto de fusion (pf) de estos cristales era de 139,5°C.
El contenido acuoso de los cristales fue confirmado por el metodo de Karl Fischer; el valor de humedad era del 0,03%, por lo que se confirmo que los cristales eran un producto anhidro.
Ejemplo de referencia 3
Se seco el hidrato de aripiprazol (820 g) en estado humedo obtenido en el Ejemplo de referencia 2 a 50°C durante 2 horas, para obtener 780 g de cristales de hidrato de aripiprazol. El valor de humedad de los cristales era del 3,82% medido segun el metodo de Karl Fischer. Tal como se muestra en la Figura 6, el analisis termogravimetrico/termico diferencial revelo picos endotermicos a 75,0, 123,5 y 140,5°C. Dado que la deshidratacion se inicio casi a 70°C, no se observo ningun punto de fusion (pf) claro.
Tal como se muestra en la Figura 7, el espectro de difraccion de rayos X de polvo del hidrato de aripiprazol obtenido mediante este metodo exhibfa picos caractensticos a 20 = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° y 27,5°.
El espectro de difraccion de rayos X de polvo de este hidrato de aripiprazol era identico al espectro de difraccion de rayos X de polvo del hidrato de aripiprazol presentado en el 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology.
Ejemplo de referencia 4
Se molieron los cristales de hidrato de aripiprazol (500,3 g) obtenidos en el Ejemplo de referencia 3 usando un molino de muestras (atomizador de pequeno tamano). Se fijo la velocidad de giro del eje principal a 12.000 rpm y la velocidad de giro de alimentacion a 17 rpm, y se uso un tamiz en espiguilla de 1,0 mm. La molienda finalizo en 3 minutos, y se obtuvieron 474,6 g (94,9%) de hidrato de aripiprazol A.
El hidrato de aripiprazol A (polvo) obtenido de este modo tema un tamano medio de partfcula de 20-25 |im. No se determino el punto de fusion (pf), ya que se observo que se iniciaba la deshidratacion aproximadamente a 70°C.
El hidrato de aripiprazol A (polvo) obtenido anteriormente exhibfa un espectro de 1H-RMN (DMSO-d6, TMS) que era substancialmente identico al espectro de 1H-RMN mostrado en la Figura 2. Concretamente, tema picos caractensticos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (t ancho, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,287,32 ppm (m, 2H) y 10,00 ppm (s, 1H).
El hidrato de aripiprazol A (polvo) obtenido anteriormente tema un espectro de difraccion de rayos X de polvo que era substancialmente identico al espectro de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la Figura 3. Concretamente, tema picos caractensticos a 20 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° y 24,8°. Este patron es diferente al del espectro de rayos X de polvo del hidrato de aripiprazol no molido mostrado en la Figura 7.
El hidrato de aripiprazol A (polvo) obtenido anteriormente tema bandas de absorcion de infrarrojos a 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 y 784 cm'1 en el espectro de IR (KBr).
Tal como se muestra en la Figura 1, el hidrato de aripiprazol A (polvo) obtenido anteriormente tema un pico debil a 71,3°C en el analisis termogravimetrico/termico diferencial y un pico endotermico ancho (correspondiendo la perdida de peso observada a una molecula de agua) a entre 60 y 120°C, lo cual era claramente diferente con respecto a la curva endotermica del hidrato de aripiprazol no molido (vease la Figura 6).
Se apreciara que otras realizaciones y usos resultaran evidentes para los expertos en la tecnica y que la invencion no se limita a estos ejemplos ilustrativos espedficos.
Ejemplo 1
Se seco el hidrato de aripiprazol A (polvo) (44,29 kg) obtenido en los Ejemplos de referencia a 100°C durante 24 horas usando una secadora de aire caliente y se volvio a calentar a 120°C durante 3 horas, para obtener 42,46 kg (rendimiento: 99,3%) de cristales de aripiprazol anhidro B. Estos cristales de aripiprazol anhidro B teman un punto de fusion (pf) de 139,7°C.
Los cristales de aripiprazol anhidro B obtenidos anteriormente teman un espectro de 1H-RMN (DMSO-d6, TMS) que era substancialmente identico al espectro de 1H-RMN mostrado en la Figura 4. Concretamente, teman picos caractensticos a 1,55-1,63 ppm (m, 2h), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H +
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Los cristales de aripiprazol anhidro B obtenidos anteriormente teman un espectro de difraccion de rayos X de polvo que era substancialmente identico al espectro de difraccion de rayos X de polvo mostrado en la Figura 5. Concretamente, teman picos caractensticos a 20 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° y 22,1°.
Los cristales de aripiprazol anhidro B obtenidos anteriormente teman bandas notables de absorcion de infrarrojos a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm-1 en el espectro de IR (KBr). Los cristales de aripiprazol anhidro B obtenidos anteriormente exhibfan un pico endotermico en la proximidad de aproximadamente 141,5°C en el analisis termogravimetrico/termico diferencial. Los cristales de aripiprazol anhidro B obtenidos anteriormente exhibfan un pico endotermico en la proximidad de aproximadamente 140,7°C en la calorimetna de barrido diferencial.
Ejemplo 2
Union a receptores en el receptor de 5HT-ia 1. Materiales y metodos
1.1 Compuesto de ensayo
Se uso 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi-3,4-dihidrocarboestirilo (aripiprazol) como compuesto de ensayo.
1.2 Compuestos de referencia
Se usaron serotonina (5-HT) y WAY-100635 (N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2- piridil)ciclohexanocarboxamida, un antagonista de los receptores de 5-HT-ia, fabricado por RBI (Natick, Mass.), como compuestos de referencia.
1.3 Vehfculo
Se uso sulfoxido de dimetilo (DMSO), fabricado por Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), como vehnculo.
1.4 Preparacion de compuestos de ensayo y de referencia
Se disolvio el compuesto de ensayo en sulfoxido de dimetilo (DMSO) al 100%, para obtener soluciones madre 100 |iM (la concentracion final de DMSO en todos los tubos que conteman compuesto de ensayo era del 1%, v/v). Se prepararon todos los demas compuestos de referencia por el mismo metodo usando agua doblemente destilada en lugar de DMSO.
1.5 Procedimiento experimental para el ensayo de union de [3sS]GTPyS
Se estudiaron los compuestos de ensayo y de referencia por triplicado a 10 concentraciones diferentes (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1.000, 10.000 y 50.000 nM) en cuanto a sus efectos sobre la union [3sS]GTPyS basal a membranas de celulas CHO h5-HT-iA. Se llevaron a cabo las reacciones en tubos de ensayo de vidrio de 5 ml que conteman 8 |il de farmaco de ensayo/referencia mezclado con 792 |il de tampon (Tris HCl 25 mM, NaCl 50 mM, MgCh 5 mM, EGTA 0,1 mM, pH=7,4) que contema GDP (1 |iM), [35S] GTPS (0,1 nM) y membranas de celulas CHO h5-HT-iA (10 |ig de protema/reaccion; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; catalogo #CRM035, lote #501-60024, GenBank # X13556). Las reacciones procedieron durante 60 min. a temperatura ambiente y finalizaron por filtracion rapida a traves de papel de filtro Whatman GF/B, usando una cosechadora Brandel y 4 lavados con 3 ml de tampon helado cada uno. Se midio la radiactividad S unida al papel de filtro usando recuento de centelleo lfquido (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).
1.6 Procedimiento experimental para determinar la afinidad de union del compuesto de ensayo aripiprazol por el receptor de h5-HT-iA
Se estudio el compuesto de ensayo por triplicado a 10 diferentes concentraciones (0,01, 0,1, 1, 10, 50,100, 500, 1.000, 5.000 y 10.000 nM) para determinar su desplazamiento de la union de [3h]8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; catalogo #NET 929, lote #3406035, actividad espedfica = 124,9 Ci/mmol) a los receptores de h5-HT-iA en membranas de celulas CHO (15-20 |ig de protema; NEN Life Science Products, catalogo #CRM035, lote #501- 60024). Se incubaron las membranas (396 |il) en tubos de vidrio de 5 ml que conteman [3H]8-OH-DPAT (396 |il), compuesto de ensayo o vehfculo (8 |il) y tampon A (Tris HCl 50 mM, MgSO4 10 mM, EDTA 0,5 mM, 0,1% (p/v) de
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acido ascorbico, pH = 7,4). Todos los ensayos procedieron durante 60 min. a temperatura ambiente y finalizaron por filtracion rapida a traves de papel de filtro Whatman GF/B (preempapado en tampon B; Tris HCl 50 mM, pH=7,4), usando una cosechadora Brandel y 4 lavados con 1 ml de tampon B helado. Se determino la union no espedfica en presencia de (+)8-OH-DPAT 10 |iM.
1.7 Parametros determinados
La serotonina (5-HT) es un agonista total de los receptores de 5-HT-ia que estimula aumentos en la union de [35S]GTPyS basal a los receptores de h5-HT-iA en membranas de celulas CHO recombinantes. Se estudio el compuesto de ensayo a 10 concentraciones para determinar los efectos sobre la union de [35S]GTPyS basal en relacion a los producidos por 5-HT 10 |iM. Se calcularon la potencia relativa (CE50, intervalo de confianza del 95%) y la actividad agonista intrmseca (% de Emax para 5-HT 10 |iM) para cada compuesto por analisis de regresion no lineal computerizado de los datos completos de concentracion-efecto. Se determino la afinidad de union del compuesto de ensayo por el receptor de h5-HT-iA por su capacidad para evitar la union de [3H]8-OH-DPAT a membranas de celulas CHO que expresan este receptor. Se uso analisis de regresion no lineal de los datos de union competitiva para calcular la constante de inhibicion (CI50, intervalo de confianza del 95%), que es la concentracion de compuesto de ensayo que ocupa la mitad de los sitios h5-HT-iA espedficamente unidos por [3H]8-OH-DPAT. Se calculo la afinidad de los receptores de h5-HT1A por el compuesto de ensayo (Ki, intervalo de confianza del 95%) mediante la ecuacion: Ki=(Cl50)/(1+([[3H]8-OH-DPAT]/Kd), donde la Kd para [3H]8-OH-DPAT en h5-HT-,A=0,69 nM (NEN Life Sciences). Todas las estimaciones de afinidad de union de farmacos, potencia y eficacia intrmseca en el receptor h5-HT-iA fueron calculadas usando GraphPad Prism version 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif.).
2. Resultados
El compuesto de ensayo y 5-HT produdan aumentos dependientes de la concentracion por encima de la union de [35S]GTPyS basal. El DMSO al 1% estudiado por sf solo no tema ningun efecto sobre la union de [35S]GTPyS basal o inducida por farmacos.
El compuesto de ensayo (CE50=2,12 nM) y 5-HT (CE50=3,67 nM) estimulaban potentemente la union de [35S]GTPyS basal. Las estimaciones de la potencia y de la eficacia agonista intrmseca fueron derivadas por analisis de regresion no lineal con coeficientes de correlacion (r2)>0,98 en cada caso (Tabla 1). El compuesto de ensayo ejerda eficacias de agonista parcial en el rango del 65-70%. WAY-100635 no produda cambios significativos (prueba t de Student no pareada) en la union de [3sS]GTPyS basal a todas las concentraciones estudiadas (Tabla 1). WAY-100635 sf inhida, sin embargo, por completo los efectos de 5-HT y del compuesto de ensayo sobre la union de [35S]GTPyS a los receptores de h5-HT-iA en membranas de celulas CHO (Tabla 2). A continuacion, se muestran las Tablas 1 y 2.
El compuesto de ensayo demostro una gran afinidad de union por los receptores de h5-HT-iA en membranas de celulas CHO (CI50 4,03 nM, intervalo de confianza del 95%=2,67 a 6,08 nM; Ki=1,65 nM, intervalo de confianza del 95%=1,09 a 2,48.
Tabla 1
Potencia (CE50) y eficacia agonista intrmseca (Emax) del compuesto de ensayo y de los farmacos de referencia en un ensayo de union h5-HT1A[35S]GTPyS en membranas de celulas CHO
Farmaco
CE50, nM (intervalo de Emax (% + SEM) Bondad de ajuste (r2)
confianza del 95%)
Compuesto de ensayo
2,12 (0,87 a 5,16) 68,13 + 3,16 0,986
5-HT
3,67 (1,56 a 8,63) 98,35 + 4,47 0,986
WAY-100635
Tabla 2
Potencia inhibitoria (CI50) de WAY-100635 frente a una concentracion 1 mM de 5-HT y compuesto de ensayo en un ensayo de union h5-HT-iA[35S]GTPDS en membranas de celulas CHO
Combinacion de farmacos
Potencia de inhibicion de WAY-100635, CI50, Bondad de ajuste (r2)
nM (intervalo de confianza del 95%)
5-HT + WAY-100635
217,1 (127,4 a 369,7) 0,988
Compuesto de ensayo + WAY-100635
392,2 (224,1 a 686,2) 0,989
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Ejemplo 3
Ejemplos de formulacion
A continuacion, se presentan varios ejemplos de formulacion no limitativos de aripiprazol o deshidroaripiprazol con estabilizadores del estado de animo.
Ejemplo de muestra de formulacion 1
Cristales de aripiprazol anhidro B
5 mg
Litio
600 mg
Almidon
131 mg
Estearato de magnesio
4 mg
Lactosa
60 mg
Total
800 mg
Segun un metodo de preparacion que es bien conocido para alguien con conocimientos ordinarios en la tecnica, se prepara una tableta que contiene la formulacion antes mencionada.
Ejemplo de muestra de formulacion 2

Cristales de aripiprazol anhidro B 5 mg

Acido valproico 1.000 mg

Almidon 131 mg

Estearato de magnesio 4 mg

Lactosa________________________________60 mg

Total 1.200 mg
Segun un metodo habitual, se prepara una tableta que contiene la formulacion antes mencionada.
Ejemplo de muestra de formulacion 3
Cristales de aripiprazol anhidro B
5 mg
Divalproex sodio
750 mg
Almidon
131 mg
Estearato de magnesio
4 mg
Lactosa
60 mg
Total
950 mg
Segun un metodo habitual, se prepara una tableta que contiene la formulacion antes mencionada.
A continuacion, se presentan varios ejemplos de formulacion no limitativos de deshidroaripiprazol y estabilizadores del estado de animo.
Ejemplo de muestra de formulacion 4
Deshidroaripiprazol
5 mg
Litio
600 mg
Almidon
131 mg
Estearato de magnesio
4 mg
Lactosa
60 mg
Total
800 mg
Segun un metodo de preparacion que es bien conocido para alguien con conocimientos ordinarios en la tecnica, se prepara una tableta que contiene la formulacion antes mencionada.
Ejemplo de muestra de formulacion 5
Deshidroaripiprazol
5 mg
Acido valproico
1.000 mg
Almidon
131 mg
Estearato de magnesio
4 mg
Lactosa
60 mg
Total
1.200 mg
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Segun un metodo comun, se prepara una tableta que contiene la formulacion antes mencionada.
Ejemplo de muestra de formulacion 6
Deshidroaripiprazol
5 mg
Divalproex sodio
750 mg
Almidon
131 mg
Estearato de magnesio
4 mg
Lactosa
60 mg
Total
950 mg
Segun un metodo comun, se prepara una tableta que contiene la formulacion antes mencionada.
Ejemplo 4
Metodo de tratamiento de pacientes con un nuevo diagnostico, episodio recurrente o refractario de trastorno bipolar (I o II) con o sin rasgos psicoticos, episodio mamaco o mixto, como se define mediante los criterios DSM-IV-R.
Se evalua una combinacion de aripiprazol, o de un metabolito de aripiprazol, y al menos un estabilizador del estado de animo como terapia para pacientes con un nuevo diagnostico, episodio recurrente o refractario de trastorno bipolar (I o II), mama aguda o depresion bipolar. Se evalua a pacientes con una edad de entre 18 y 65 anos a quienes se ha diagnosticado un trastorno bipolar (I o II), mama aguda o depresion bipolar para asegurarse de que tienen una puntuacion basal en la Escala de Clasificacion de Mama de Young (ECMY) de mas de 24. Solo los pacientes con esta puntuacion ECMY reciben tratamiento. Estos pacientes son entrevistados para obtener una historia medica y psiquiatrica completa. Se administra primeramente aripiprazol, o un metabolito del aripiprazol, a una dosis de 10 mg/dfa y se aumenta a 30 mg/dfa segun sea necesario de acuerdo a la opinion del psiquiatra que realiza la monitorizacion. Se administra el aripiprazol, o un metabolito del aripiprazol, a estos pacientes a una dosis de 10 mg/dfa a 30 mg/dfa durante un penodo de al menos cuatro semanas, y de hasta ocho semanas para pacientes que responden bien a este tratamiento durante las cuatro primeras semanas. Se administra el aripiprazol, o el metabolito de aripiprazol, junto con al menos un estabilizador del estado de animo, donde el estabilizador del estado de animo es litio, acido valproico, divalproex sodio, carbamazapina, oxcarbamazapina, zonisamida, lamotragina, topiramato, gabapentina, levetiracetam o clonazepam.
El aripiprazol, o el metabolito de aripiprazol, puede ser administrado en una forma de dosificacion, por ejemplo una tableta, y el estabilizador del estado de animo puede ser administrado en una forma de dosificacion independiente, por ejemplo una tableta. La administracion puede ser realizada aproximadamente al mismo tiempo o en tiempos diferentes durante el dfa. Las dosificaciones pueden estar dentro de los rangos antes proporcionados para cada uno del aripiprazol, un metabolito de aripiprazol y el estabilizador del estado de animo.
De manera alternativa, se administra una forma de dosificacion que contiene aripiprazol, o un metabolito de aripiprazol, en combinacion con al menos un estabilizador del estado de animo y un soporte farmaceuticamente aceptable. Dichas combinaciones incluyen, sin limitacion, las siguientes: aripiprazol/litio, aripiprazol/acido valproico, aripiprazol/divalproex sodio, aripiprazol/carbamazapina, aripiprazol/oxcarbamazapina, aripiprazol/zonisamida, aripiprazol/lamotragina, aripiprazol/topiramato, aripiprazol/gabapentina, aripiprazol/levetiracetam y aripiprazol/clonazepam. Se observa una mejora en el alivio de los smtomas del trastorno bipolar (I o II), de la mama aguda o de la depresion bipolar en estos pacientes tras la administracion de aripiprazol, o de un metabolito de aripiprazol, y del uno o mas estabilizadores del estado de animo, como muestran los resultados del estudio realizado durante y despues de la duracion de la administracion de aripiprazol, o de un metabolito de aripiprazol, y del estabilizador del estado de animo. La ECMY y otras medidas, tales como CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus y Barnes, comunmente conocidas para alguien con conocimientos ordinarios en la tecnica, son administradas a estos pacientes. Los resultados demuestran una normalizacion del estado de animo.
Ejemplo 5
Eficacia del aripiprazol en combinacion con valproato o litio en el tratamiento de la mama en pacientes parcialmente no respondedores a la monoterapia con valproato o litio.
Se realiza una prueba controlada con placebo, aleatorizada, de doble ciego y de 6 semanas para determinar la eficacia de la terapia combinada con aripiprazol y o bien valproato o bien litio en comparacion con valproato o litio solos en el tratamiento de episodios mamacos agudos o bipolares mixtos. Los metodos usados son generalmente como describen Tohen et al., (Arch. Gen. Psychiatry, enero de 2002; 59(1): 62-9). El objetivo es evaluar la eficacia del aripiprazol (1-30 mg/dfa) vs placebo cuando se anade a una terapia en curso de estabilizacion del estado de animo, segun se mide por las reducciones en las puntuaciones de la Escala de Clasificacion de la Mama de Young (ECMY). Se aleatoriza a pacientes con trastorno bipolar, episodio mamaco o mixto, que responden inadecuadamente a mas de dos semanas de terapia con litio (600 mg/dfa) o valproato (500 mg/dfa) para que reciban
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coterapia (aripiprazol + estabilizador del estado de animo) o monoterapia (placebo + estabilizador del estado de animo). Los resultados indican que la coterapia con aripiprazol mejora las puntuaciones totales ECMY de los pacientes en mayor medida que la monoterapia. Los indices de respuesta clmica (> o = 50% de mejora en la ECMY) son mayores con coterapia. La coterapia con aripiprazol mejora las puntuaciones totales de la Escala de Clasificacion de la Depresion de Hamilton de 21 elementos (HAMD-21) en mayor medida que la monoterapia. En pacientes con episodios mixtos con smtomas depresivos de moderados a severos (episodio mixto DSM-IV; puntuacion HAMD-21 de > o = 20 a nivel basal), la coterapia con aripiprazol mejora las puntuaciones HAMD-21 en comparacion con la monoterapia. Los smtomas extrapiramidales (Escala de Simpson-Angus, Escala de Barnes Akathisia, Escala de Movimientos Involuntarios Anormales) no cambian significativamente del nivel basal al punto final en cualquiera de los grupos de tratamiento. En comparacion con el uso de valproato o litio solo, la adicion de aripiprazol proporcionaba una eficacia superior en el tratamiento de episodios bipolares mamacos y mixtos.
Ejemplo 6
Eficacia del deshidroaripiprazol en combinacion con valproato o litio en el tratamiento de la mama en pacientes parcialmente no respondedores a la monoterapia con valproato o litio.
Se realiza una prueba controlada con placebo, aleatorizada, de doble ciego y de 6 semanas para determinar la eficacia de la terapia combinada con deshidroaripiprazol y o bien valproato o bien litio, en comparacion con valproato o litio solo, en el tratamiento de episodios bipolares mamacos agudos o mixtos. Los metodos usados son generalmente como describen Tohen et al., (Arch. Gen. Psychiatry, enero de 2002; 59(1):62-9). El objetivo es evaluar la eficacia del deshidroaripiprazol (1-30 mg/dfa) vs placebo cuando se anade a una terapia en curso de estabilizacion del estado de animo, segun se mide por las reducciones en las puntuaciones de la Escala de Clasificacion de la Mama de Young (ECMY). Se aleatoriza a pacientes con trastorno bipolar, episodio mamaco o mixto, que no responden adecuadamente a mas de dos semanas de terapia con litio (600 mg/dfa) o valproato (500 mg/dfa) para que reciban coterapia (deshidroaripiprazol + estabilizador del estado de animo) o monoterapia (placebo + estabilizador del estado de animo). Los resultados indican que la coterapia con deshidroaripiprazol mejora las puntuaciones totales ECMY de los pacientes en mayor medida que la monoterapia. Los indices de respuesta clmica (> o = 50% de mejora en la ECMY) son mayores con la coterapia. La coterapia con deshidroaripiprazol mejora las puntuaciones totales de la Escala de Clasificacion de la Depresion de Hamilton de 21 elementos (HAMD-21) en mayor medida que la monoterapia. En pacientes con episodios mixtos con smtomas depresivos de moderados a severos (episodio mixto DSM-IV; puntuacion HAMD-21 de > o = 20 a nivel basal), la coterapia con deshidroaripiprazol mejora las puntuaciones HAMD-21 en comparacion con la monoterapia. Los smtomas extrapiramidales (Escala de Simpson-Angus, Escala de Barnes Akathisia, Escala de Movimientos Involuntarios Anormales) no cambian significativamente del nivel basal al punto final en cualquiera de los grupos de tratamiento. En comparacion con el uso de valproato o litio solo, la adicion de deshidroaripiprazol proporcionaba una eficacia superior en el tratamiento de episodios bipolares mamacos y mixtos.
Ejemplo 7
Un estudio controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego de aripiprazol como tratamiento adyuvante para la mama en adolescentes.
Este estudio controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado examina la eficacia y la tolerabilidad del aripiprazol en combinacion con divalproex (DVP) para la mama aguda en adolescentes con trastorno bipolar. Los metodos empleados son esencialmente como describen Delbello et al., (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, octubre de 2002; 41(10):1216-23). Se tiene la hipotesis de que el DVP en combinacion con aripiprazol es mas efectivo que el DVP solo para tratar la mama asociada al trastorno bipolar en adolescentes. Treinta adolescentes bipolares mamacos o mixtos I (12-18 anos) reciben una dosis inicial de DVP de 20 mg/kg y se les asigna aleatoriamente a 6 semanas de terapia de combinacion con aripiprazol, aproximadamente 10 mg/dfa, o placebo. Las medidas de eficacia primarias son el cambio del nivel basal al punto final en la puntuacion de la Escala de Clasificacion de la Mama de Young (ECMY) y en el mdice de respuesta de la ECMY. Se valoran la seguridad y la tolerabilidad semanalmente. El grupo de DVP + aripiprazol demuestra una mayor reduccion en las puntuaciones ECMY del nivel basal al punto final que el grupo de DVP + placebo. Ademas, el mdice de respuesta de la ECMY es significativamente mayor en el grupo de DVP + aripiprazol que en el grupo de DVP + placebo. No se observan diferencias de grupo significativas del nivel basal al punto final en las medidas de seguridad. La sedacion, clasificada como leve o moderada, es mas comun en el grupo de DVP + aripiprazol que en el grupo de DVP + placebo. Los resultados indican que el aripiprazol en combinacion con DVP es mas eficaz para el tratamiento de la mama bipolar en adolescentes que el DVP solo. Ademas, los resultados sugieren que el aripiprazol es bien tolerado cuando se usa en combinacion con DVP para el tratamiento de la mama.
Ejemplo 8
Un estudio controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego de deshidroaripiprazol como tratamiento adyuvante para la mama en adolescentes.
Este estudio controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado examina la eficacia y la tolerabilidad del deshidroaripiprazol en combinacion con divalproex (DVP) para la mama aguda en adolescentes con trastorno bipolar. Los metodos empleados son esencialmente como describen Delbello et al., (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, octubre de 2002; 41(10): 1216-23). Se tiene la hipotesis de que el DVP en combinacion con 10 deshidroaripiprazol es mas efectivo que el DVP solo para tratar la mama asociada al trastorno bipolar en adolescentes. Treinta adolescentes bipolares mamacos o mixtos I (12-18 anos) reciben una dosis inicial de DVP de 20 mg/kg y se les asigna aleatoriamente a 6 semanas de terapia de combinacion con deshidroaripiprazol, aproximadamente 10 mg/dfa, o placebo. Las medidas de eficacia primarias son el cambio del nivel basal al punto final en la puntuacion de la Escala de Clasificacion de la Mama de Young (ECMY) y en el mdice de respuesta de la 15 ECMY. Se valoran la seguridad y la tolerabilidad semanalmente. El grupo de DVP + deshidroaripiprazol demuestra una mayor reduccion en las puntuaciones de la ECMY del nivel basal al punto final que el grupo de DVP + placebo. Ademas, el mdice de respuesta de la ECMY es significativamente mayor en el grupo de DVP + deshidroaripiprazol que en el grupo de DVP + placebo. No se observan diferencias de grupo significativas del nivel basal al punto final en las medidas de seguridad. La sedacion, clasificada como leve o moderada, es mas comun en el grupo de DVP + 20 deshidroaripiprazol que en el grupo de DVP + placebo. Los resultados indican que el deshidroaripiprazol en combinacion con DVP es mas eficaz para el tratamiento de la mama bipolar en adolescentes que el DVP solo. Ademas, los resultados sugieren que el aripiprazol es bien tolerado cuando se usa en combinacion con DVP para el tratamiento de la mama.

Claims (18)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica para uso en un metodo para tratar la mama en un paciente parcialmente no respondedor a la monoterapia con litio, acido valproico, divalproex sodio o una sal del mismo, que contiene al menos un derivado de carboestirilo seleccionado entre el grupo consistente en aripiprazol y deshidroaripiprazol en combinacion con al menos un estabilizador del estado de animo seleccionado entre el grupo consistente en litio, acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo.
  2. 2. La composicion para uso segun la Reivindicacion 1, donde el al menos un derivado de carboestirilo es aripiprazol.
  3. 3. La composicion para uso segun la Reivindicacion 1, donde el al menos un derivado de carboestirilo es deshidroaripiprazol.
  4. 4. La composicion para uso segun la Reivindicacion 2, donde el aripiprazol son cristales de aripiprazol anhidro B.
  5. 5. La composicion para uso segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde el al menos un estabilizador del estado de animo es seleccionado entre el grupo consistente en litio.
  6. 6. La composicion para uso segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde el al menos un estabilizador del estado de animo es seleccionado entre el grupo consistente en acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo.
  7. 7. La composicion para uso segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, que ademas incluye al menos un soporte farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. La composicion para uso segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, donde la mama es mama aguda.
  9. 9. La composicion para uso segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, donde la mama es un episodio bipolar mixto.
  10. 10. Uso de una combinacion de al menos un derivado de carboestirilo seleccionado entre el grupo consistente en aripiprazol y deshidroaripiprazol y al menos un estabilizador del estado de animo seleccionado entre el grupo consistente en litio, acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la mama en un paciente parcialmente no respondedor a la monoterapia con litio, acido valproico, divalproex sodio o una sal del mismo, consistente en la administracion del medicamento en una cantidad que es efectiva para tratar la mama en el paciente.
  11. 11. El uso segun la Reivindicacion 10, donde el derivado de carboestirilo y el al menos un estabilizador del estado de animo son administrados por separado.
  12. 12. El uso de la Reivindicacion 10 o 11, donde el al menos un derivado de carboestirilo es aripiprazol.
  13. 13. El uso de la Reivindicacion 10 o 11, donde el al menos un derivado de carboestirilo es deshidroaripiprazol.
  14. 14. El uso de la Reivindicacion 12, donde el aripiprazol son cristales de aripiprazol anhidro B.
  15. 15. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 10 a 14, donde el al menos un estabilizador del estado de animo es seleccionado entre el grupo consistente en litio.
  16. 16. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 10 a 14, donde el al menos un estabilizador del estado de animo es seleccionado entre el grupo consistente en acido valproico, divalproex sodio y una sal del mismo.
  17. 17. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 10 a 16, donde la mama es mama aguda.
  18. 18. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 10 a 16, donde la mama es un episodio bipolar mixto.
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