ES2950418T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende alcohol bencílico y derivados de polioxietileno de ésteres de sorbitán de ácidos carboxílicos que son útiles para la administración de fármacos antipsicóticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica inyectable que comprende alcohol bencílico. Estas composiciones son útiles para la administración de fármacos antipsicóticos.

Antecedentes de la invención

Las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.734.416 y 5.006.528 desvelan aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona o 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro carbostyril, como un agente antipsicótico atípico útil en el tratamiento de la esquizofrenia, la enfermedad bipolar, la depresión y otros trastornos del SNC. El aripiprazol tiene la siguiente estructura química:

El aripiprazol se vende bajo el nombre comercial de Abilify®. Actúa como agonista parcial de la dopamina D2, agonista del receptor de serotonina 5-HTiA y antagonista del receptor de serotonina 5-HT2A. En la actualidad, Abilify® se administra por vía oral una vez al día en forma de Abilify® (aripiprazol) Comprimidos, Ability Discmelt® (aripiprazol) Comprimidos de Desintegración Oral y Abilify® (aripiprazol) Solución Oral. En una realización, Abilify® Inyección para uso intramuscular es un producto en solución de acción rápida para el tratamiento de la agitación asociada a la esquizofrenia y la enfermedad bipolar. Se ha observado un cumplimiento escaso y variable por parte de los pacientes de la pauta de administración diaria de fármacos psiquiátricos.

Se han llevado a cabo esfuerzos para proporcionar formas de dosificación de fármacos que puedan aumentar el cumplimiento de los pacientes y de ese modo reducir la tasa de recaídas en el tratamiento de la esquizofrenia. La Patente de los Estados Unidos Núm. 7.807.680 y la Publicación de los Estados Unidos Núm. 2005/0032811 describen formulaciones inyectables estériles de aripiprazol de acción prolongada. Los estudios sobre inyecciones de base libre de aripiprazol mostraron un perfil farmacocinético prolongado, pero también se notificaron incidentes de irritación tisular inaceptable (de moderada a grave) tras la inyección IM y SC.

La Patente de los Estados Unidos Núm. 7.115.587 desvela una formulación inyectable que suministra una solución de aripiprazol complejado con una p-ciclodextrina sustituida al sitio muscular con irritación disminuida en comparación con suspensiones inyectables que contienen aripiprazol no complejado. El Abilify® inyectable para uso intramuscular es un vial monodosis, listo para usar, compuesto por 9,75 mg/1,3ml de aripiprazol y 150 mg/ml de sulfobutiléter pciclodextrina. Se han descrito problemas de formulación debidos a la carga del fármaco y a la escasa solubilidad del aripiprazol en la p-ciclodextrina a pH neutro.

La olanzapina (1,2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) es un fármaco antipsicótico de segunda generación comercializado como Zyprexa®. Es útil para el tratamiento de trastornos tales como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión psicótica y el síndrome de Tourette. Este principio activo actúa como antagonista de los receptores 5-HT2 de la serotonina y de los receptoresDi/D2 de la dopamina, al tiempo que presenta propiedades anticolinérgicas y antimuscarínicas. La olanzapina pertenece a la familia de las benzodiacepinas y tiene la siguiente estructura:

Este compuesto se desvela, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.229.382 y 6.169.084. Un producto inyectable intramuscular de liberación prolongada que contiene la sal insoluble en agua pamoato monohidrato de olanzapina está aprobado para su uso en la esquizofrenia. Al igual que el aripiprazol, la olanzapina puede causar reacciones adversas in situ cuando se inyecta en un sujeto. Se han desarrollado diferentes compuestos y formulaciones antipsicóticos para su administración y tratamiento. Véase la Patente de los Estados Unidos número 5.612.346; Strickley et al. 2004 “Solubilizing excipients in oral and injectable formulations”, PHARMACEUTICAL RESEARCH, SPRINGER NEW YORK LLC, US, vol. 21, Núm. 2, páginas 201 a 230 y los Números de Publicación de las Patentes de los Estados Unidos 2007/148100 A 1,2011/105536 A1 y 2011/319422.

Sumario de la invención

Existe la necesidad de composiciones farmacéuticas mejoradas de aripiprazol, olanzapina, profármacos de los mismos y otros agentes antipsicóticos, para uso de liberación prolongada, para de ese modo mejorar el cumplimiento del paciente y optimizar el perfil farmacológico del agente activo.

Se proporcionan composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1.

Como se describe a continuación, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria presentan un número de ventajas. Por ejemplo, las composiciones pueden ser fácilmente resuspendidas por el usuario, por ejemplo, a través de agitación con la mano, en poco tiempo antes de su administración. En otro ejemplo, las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, los sistemas floculados, se pueden usar para mejorar la reacción tisular local de los fármacos antipsicóticos en formulaciones de liberación prolongada. Por medio de la mitigación de los resultados adversos asociados a la inyección de estos fármacos, mejorará considerablemente el cumplimiento terapéutico. En la presente memoria se proporciona una composición farmacéutica que comprende:

(a) un agente antipsicótico insoluble en agua;

(b) alcohol bencílico;

(c) un derivado polioxietilénico de un éster de sorbitán de un ácido carboxílico, en el que el ácido carboxílico tiene entre 8 y 14 átomos de carbono; y

(d) un vehículo acuoso;

en la que la composición forma una suspensión acuosa, floculada e inyectable,

en el que el agente antipsicótico insoluble en agua es un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo:

en la que

Ra está ausente, y Rb es -CH₂OC(O)R1, -CH₂OC(O)OR1, o -CH₂OC(O)N(R1)₂;

o

Rb está ausente, y Ra es -CH₂OC(O)R1, -CH₂OC(O)OR1, o -CH₂OC(O)N(R1)₂;

en la que cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alifáticos no sustituidos y arilos sustituidos o no sustituidos; y

en el que cada R2 se selecciona del grupo formado por arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y

en la que------------ representa un enlace simple o doble.

En otra realización, la composición farmacéutica tiene un agente antipsicótico insoluble en agua que es el Compuesto A-4 o el Compuesto A-7:

En otra realización, la composición farmacéutica contiene los componentes (b) y (c) en una proporción que da lugar a flóculos del componente (a) en los que los flóculos se asientan a una altura superior a una altura predeterminada del lecho sedimentario, de forma que los componentes (a), (b) y (c) se pueden resuspender para su inyección.

En otra realización, la composición farmacéutica tiene una altura de lecho que es al menos un aumento del 20 al 80% en la altura del sedimento en comparación con una composición no floculada después de 24 horas de permanencia inalterada. En otras realizaciones, la altura del lecho tiene al menos un incremento de 20 a 150, de 20 a 140, de 20 a 130, de 20 a 120, de 20 a 110, de 20 a 100, de 20 a 90, de 20 a 70, de 20 a 60, de 20 a 50, de 20 a 40 o de 20 a 30% en la altura del sedimento en comparación con una composición no floculada tras 24 horas de permanencia inalterada.

En otra realización de la composición farmacéutica, los componentes (a), (b) y (c) que pueden ser resuspendidos para inyección dentro de 1 a 60 segundos de agitación manual.

En una realización, la composición farmacéutica contiene la proporción de componentes (b) a (c) tal que la composición se puede inyectar mediante el uso de una aguja de calibre 20 o superior.

En una realización, la composición farmacéutica contiene una proporción de componentes (b) a (c) de aproximadamente 4,5 a 1, en peso.

En otras realizaciones, la composición farmacéutica contiene una proporción de componentes (b) a (c) que es de aproximadamente 4,4 a 1, de 4,3 a 1, de 4,2 a 1, de 4,1 a 1, de 4,0 a 1, de 3,9 a 1, de 3,8 a 1, de 3,7 a 1, de 3,6 a 1, de 3,5 a 1, de 3,4 a 1, de 3,3 a 1, de 3,2 a 1, de 3,1 a 1, de 3,0 a 1, de 2,9 a 1, de 2,8 a 1, de 2,7 a 1, de 2,6 a 1, de 2,5 a 1, de 2,4 a 1, de 2,3 a 1, de 2,2 a 1, de 2,1 a 1, de 2,0 a 1, de 1,9 a 1, de 1,8 a 1, de 1,7 a 1, de 1,6 a 1, de 1,5 a 1, de 1,4 a 1, de 1,3 a 1, de 1,2 a 1 o de 1,1 a 1 en peso.

En otra realización de la composición farmacéutica, el derivado polioxietilénico de un éster de sorbitán (c) es polisorbato 20.

En otra realización, la composición farmacéutica tiene de aproximadamente 1 a 3 por ciento en peso de alcohol bencílico, o también puede tener de aproximadamente 2,25 por ciento en peso de alcohol bencílico. En otras realizaciones, la composición farmacéutica incluye aproximadamente 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8 o 2,9 por ciento en peso de alcohol bencílico.

En otra realización, la composición farmacéutica tiene de aproximadamente 0,1 a 0,8 por ciento en peso de polisorbato 20 o también puede tener de aproximadamente 0,3 a 0,6 por ciento en peso de polisorbato 20 o también puede tener de aproximadamente 0,5 por ciento en peso de polisorbato 20. En otras realizaciones, la composición farmacéutica incluye aproximadamente 0,2, 0,3, 0,4, 0,6 o 0,7 por ciento en peso de polisorbato 20.

En otra realización, la composición farmacéutica tiene de aproximadamente 15 a 35, 18 a 26, 20 a 24, o aproximadamente 22, por ciento en peso de compuesto de la fórmula I, o sales aceptables para uso farmacéutico, hidratos o solvatos del mismo.

En otro aspecto, se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica inyectable que comprende:

(a) un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo, en el que el componente (a) está en una proporción de peso de aproximadamente 15 a 35%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de aproximadamente 1 a 4%

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de aproximadamente 0,05 a 0,8%; y

(d) un portador acuoso.

En una realización, la composición farmacéutica inyectable comprende:

(a) en una proporción de peso de aproximadamente 18 a 26%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de aproximadamente el 2,25%;

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de aproximadamente 0,2%; y

(d) un portador acuoso.

En una realización, la composición farmacéutica inyectable comprende:

(a) en una proporción de peso de aproximadamente 20 a 24%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de aproximadamente el 2,25%;

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de aproximadamente 0,2%; y

(d) un portador acuoso.

En un aspecto, se proporciona en la presente memoria una composición inyectable que comprende un agente antipsicótico insoluble en agua y alcohol bencílico formulado para modular la reacción tisular asociada con la administración de un compuesto de la fórmula I, los compuestos A-4 o A-7.

En una realización, la composición inyectable está formulada para modular la reacción tisular a través de una reducción de la irritación en el lugar de la inyección. En otra realización, la composición inyectable además comprende un tensioactivo, en el que el tensioactivo es polisorbato 20 y también comprende un tampón en el que el tampón es un tampón fosfato, citrato, tartrato o acetato.

En otra realización, la composición farmacéutica comprende un agente antipsicótico insoluble en agua, de aproximadamente 1 a 4% por ciento de alcohol bencílico, y de aproximadamente 0,05 a 1% por ciento de polisorbato 20 y tampón fosfato.

Las composiciones inyectables que comprenden un agente antipsicótico insoluble en agua de la fórmula I son para su uso en un procedimiento para tratar trastornos del sistema nervioso central se proporciona por medio de la administración de una cantidad efectiva de la composición farmacéutica a un individuo en necesidad de dicho tratamiento. En otra realización, el trastorno es ansiedad o depresión, trastorno bipolar, irritabilidad relacionada con el autismo, un trastorno psicótico, esquizofrenia o enfermedades esquizofreniformes, o manía aguda.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 demuestra que el aumento de la concentración de alcohol bencílico con polisorbato 20 se correlaciona con un aumento de la altura del lecho y una reducción del tiempo de resuspensión.

La Figura 2 demuestra que el tamaño de las partículas en suspensión está correlacionado con el empaquetamiento del sedimento, que a partir de la Figura 1 está correlacionado con la facilidad de resuspensión.

La Figura 3 es un gráfico de contorno que muestra las cantidades de polisorbato 20 y alcohol bencílico necesarias para una humectación adecuada y para maximizar la facilidad de resuspensión e inyectabilidad.

Descripción detallada de la invención

Composiciones farmacéuticas

Se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica inyectable que comprende un agente antipsicótico, alcohol bencílico y un derivado polioxietilénico de un éster de sorbitán de un ácido carboxílico, en el que el ácido carboxílico comprende de 8 a 14 (por ejemplo, de 11 a 13) átomos de carbono. Esta composición es particularmente útil para la formulación de un agente antipsicótico insoluble en agua en una composición farmacéutica inyectable floculada. En una realización, el derivado polioxietilénico es polisorbato 20. La composición farmacéutica además puede comprender un vehículo acuoso, tales como una solución salina tamponada con fosfato, así como cualquiera de los componentes farmacéuticos descritos en la presente memoria.

Las composiciones descritas en la presente memoria presentan un número de ventajas. Por ejemplo, las composiciones ofrecen niveles minimizados de excipientes a la vez que cooptimizan tanto la resuspendibilidad como una inyectabilidad aceptable, y mantienen buenos atributos fisicoquímicos del agente antipsicótico. Como se describe en la sección experimental, estas propiedades se pueden determinar a partir de comparaciones del rendimiento del vehículo basadas en la altura del lecho asentado y la facilidad cualitativa de resuspensión. Brevemente, la redispersabilidad de una composición farmacéutica se puede evaluar por medio de la preparación de un número de formulaciones diferentes (agente antipsicótico con una variedad de excipientes), y la comparación de la altura relativa de los lechos sedimentados. En general, una mayor altura del lecho de sedimentación indica la presencia de partículas floculadas o poco agregadas. Estas suspensiones se asientan inicialmente más rápido, pero su estado poco agregado permite una redispersión más fácil y una mejor estabilidad física, dado que las partículas no se pueden empaquetar tan firmemente como las suspensiones totalmente dispersas, lo que permite reducir los tiempos de resuspensión mediante el uso de, por ejemplo, agitación manual. En una realización, las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, una composición farmacéutica de componentes (a) y (b), o (a), (b) y (c), se pueden resuspender para inyección en 1 a 60 segundos de agitación manual. Véase, por ejemplo, la Figura 1, que demuestra que el aumento de la concentración de alcohol bencílico se correlaciona con una reducción del tiempo de resuspensión.

Como se usa en la presente memoria, el término “floculación” se refiere a la formación de una agregación suelta de partículas discretas que se mantienen unidas en una estructura similar a una red por medio de la adsorción física de macromoléculas, la formación de puentes durante la interacción química (precipitación), o cuando las fuerzas de atracción de van der Waals de mayor alcance superan a las fuerzas de atracción de menor alcance. (Véase Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems Volume 2. Editado por Herbert A. Lieberman, Martin M. Rieger y Gilbert S. Banker. (1996) pág. 18). La “agregación suelta de partículas discretas” se puede denominar en la presente memoria como “flóculos”.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el componente (b) (alcohol bencílico) y el componente (c) (por ejemplo, polisorbato 20) tienen una altura de lecho asentado significativamente alta, lo que, como se ha descrito anteriormente, resulta en una mejor resuspensión y, por lo tanto, en una mayor facilidad de uso. Como se muestra en la Figura 1, esta altura del lecho aumenta a medida que aumenta la cantidad de alcohol bencílico. A medida que aumenta la altura del lecho, disminuye el tiempo necesario para la resuspensión. El fenómeno de floculación se atribuye únicamente a la influencia adicional del componente (b) (alcohol bencílico).

Por consiguiente, en una realización, se proporciona en la presente memoria una composición que comprende los componentes (a), (b) y (c) en una proporción que da lugar a flóculos, en la que los flóculos se asientan a una altura superior a una altura predeterminada del lecho sedimentario, de forma que los componentes (a), (b) y (c) se pueden resuspender para su inyección. Los flóculos pueden estar formados por el componente (a), los componentes (a) y (b), o los componentes (a), (b) y (c). Una altura predeterminada del lecho sedimentario se refiere a una altura del lecho que es mayor que la altura del lecho de una composición farmacéutica comparativa que no tiene ninguno de los componentes (b), o ninguno de los componentes (b) o (c). En una realización, la altura del lecho se compone de al menos un 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 u 80% de aumento en la altura del sedimento en comparación con una composición farmacéutica no floculada después de 24 horas de permanencia inalterada. En otra realización, la altura del lecho se compone de al menos un 20 a 80% de aumento en la altura del sedimento en comparación con una composición farmacéutica no floculada después de 24 horas de permanencia inalterada.

Los flóculos formados pueden ser de cualquier tamaño. Los ejemplos no limitantes de tamaños incluyen Dv[10]: de 2 a 20 |jm, Dv[50]: de 20 a 40 jm , y Dv[90]: menos de 80 jm (por ejemplo, menos de aproximadamente 65 jm ). En otra realización, los flóculos son Dv[l0]: de 1 a 20 jm , Dv[50]: de 2 a 40 jm , y Dv[90]: menos de 65 jm . Véase, por ejemplo, la Figura 2, que muestra la correlación de la medida Dv[10] de los flóculos y la altura del lecho, que está relacionada con la facilidad de resuspensión.

Además de las ventajas de resuspendibilidad e inyectabilidad descritas anteriormente, las composiciones farmacéuticas en la presente memoria proporcionadas pueden reducir las reacciones tisulares.

En consecuencia, en una realización, se proporciona en la presente memoria un procedimiento para modular las reacciones tisulares asociadas con la administración de un agente antipsicótico insoluble en agua a un huésped, que comprende el agente antipsicótico insoluble en agua y el componente (b) (alcohol bencílico). En otra realización, la composición de agente antipsicótico/componente (b) se administra al huésped a través de una aguja.

Específicamente, la composición en la presente memoria provista produce una disminución de la reacción tisular normalmente asociada con agentes antipsicóticos, tales como aripiprazol, olanzapina, derivados de los mismos, profármacos de los mismos y sales de los mismos.

Como se usa en la presente memoria, el término “reacción tisular” (RT) se refiere a las respuestas de cuerpos extraños a un medicamento (agente activo y/o vehículo usado para la administración). Por ejemplo, la reacción del tejido local al medicamento provoca la afluencia de células inmunitarias, la posterior encapsulación del medicamento y, por lo general, el desarrollo de una cavidad central llena de líquido. La presencia de fibroblastos, neutrófilos, macrófagos y células gigantes se observa a menudo a través del examen histológico. El término “TR indebida” o “TR inaceptable” se refiere a la TR de moderada a grave que resulta inaceptable para el paciente y, por lo tanto, repercute desfavorablemente en su comodidad y cumplimiento. El término “TR reducido” se refiere a un TR generalmente mínimo a leve que es aceptable para el paciente y, por lo tanto, no engendra un evento adverso relacionado ni impacta desfavorablemente en el cumplimiento del paciente. Como tal, la composición inyectable proporcionada en la presente memoria se caracteriza por una disminución de la TR indebida y una TR más aceptable tras la inyección del medicamento. En una realización, una “reacción tisular” es una forma de “reacción en el punto de inyección”

La modulación de la respuesta tisular tras la administración SC se describe por medio de la reducción del peso del lugar de inyección (que comprende el depósito del fármaco y el tejido circundante), lo que proporciona una evaluación cuantitativa de la gravedad de la respuesta. La modulación de la respuesta tisular tras la administración IM se describe por la capacidad de dispersión del fármaco y la morfología del depósito resultante; es deseable la dispersión del fármaco a lo largo de los planos fasciales del músculo en lugar de la formación de una masa concentrada de fármaco en una zona pequeña.

Se ha descrito la morfología de depósito resultante de la inyección IM de aripiprazol y profármacos de aripiprazol. Las inyecciones de formulaciones de fármacos de liberación lenta, incluido el aripiprazol, suelen dar lugar a la formación de “estructuras quísticas”, caracterizadas por una cápsula vascularizada de forma aproximadamente esférica y compuesta por varios tipos de células, con o sin un compartimento central de líquido seroso. Las respuestas de los tejidos a las formulaciones de liberación lenta se producen cuando el cuerpo monta una respuesta inmune para eliminar el material del lugar de la inyección; esta reacción se conoce comúnmente como respuesta a cuerpo extraño. La naturaleza esférica de estas reacciones puede dar lugar a molestias y dolor localizados, a medida que el FBR aumenta de tamaño comprimiendo las fibras nerviosas que inervan el tejido muscular y con la liberación de citoquinas proinflamatorias del lugar.

En una realización particular, la modulación de la reacción tisular es la reducción de la reacción tisular en el lugar de la inyección. En una realización, la reacción en el punto de inyección se reduce en una cantidad determinada, por ejemplo, de aproximadamente 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, etc.

Cuando el agente antipsicótico/derivado polioxietilénico de una composición de éster de sorbitán/alcohol bencílico se va a usar como una composición inyectable, que incluye pero sin limitarse a la inyección a través de una aguja o inyección sin aguja, se puede formular en un portador inyectable convencional. Los portadores adecuados incluyen soluciones biocompatibles y aceptables para uso farmacéutico.

Como se ha descrito anteriormente, la composición farmacéutica que comprende los componentes (a) y (b) puede comprender el componente (c): un derivado polioxietilénico de un éster de sorbitán de un ácido carboxílico, en el que el ácido carboxílico comprende de 8 a 14 átomos de carbono. En una realización particular, el componente (c) es polisorbato 20, comercializado bajo la marca TWEEN®. El polisorbato se puede añadir en una cantidad que reduzca la tensión superficial de un medicamento o ayude a la estabilidad de la suspensión del medicamento.

A continuación se presentan dibujos representativos del derivado polioxietilénico de un éster de sorbitán de un ácido carboxílico usado en las composiciones farmacéuticas:

Para composiciones que comprenden los componentes (a), (b) y (c), o (a), (b), (c) y (d), las proporciones de (b) y (c) pueden variar. En una realización, la relación entre los componentes (b) y (c) es de aproximadamente 10 a 0,5, por ejemplo, de 10 a 1, por ejemplo, de 8 a 1, por ejemplo, de 4,5 a 1, en peso. En otra realización, la relación entre los componentes (b) y (c) es de aproximadamente 4,5 a 1, en peso. En otra realización, la composición comprende el componente (a), alcohol bencílico y polisorbato 20, la proporción de alcohol bencílico y polisorbato 20 es de aproximadamente 4,5 a 1, en peso. En otra realización, la composición comprende el componente (a), alcohol bencílico y polisorbato 20, la proporción de alcohol bencílico y polisorbato 20 es de aproximadamente 3 a 2, en peso. En otra realización, la composición comprende el componente (a), alcohol bencílico y polisorbato 20, en la que la proporción de alcohol bencílico y polisorbato 20 es aproximadamente 1 a 1, en peso. En otra realización, la composición comprende el componente (a), alcohol bencílico y polisorbato 20, en la que la proporción de alcohol bencílico y polisorbato 20 está dentro del intervalo de aproximadamente 3 a 2 a 1 a 1, en peso. Véase, por ejemplo, la Figura 3, que es un gráfico de contorno que muestra las cantidades de polisorbato 20 y alcohol bencílico necesarias para una humectación adecuada y para maximizar la facilidad de resuspensión e inyectabilidad. Debido a la interacción maximizada entre estos componentes, la composición inyectable en la presente memoria proporcionada se puede formular y mantener en suspensión con facilidad.

Para composiciones que comprenden los componentes (a) y (b), (a), (b) y (c), o (a), (b), (c) y (d), el porcentaje en peso de (b) y (c) puede variar. En una realización, la composición comprende de aproximadamente 1 a 4, por ejemplo, 1 a 3, porcentaje en peso del componente (b) (alcohol bencílico). En otra realización, la composición comprende aproximadamente 2,25 por ciento en peso del componente (b) (alcohol bencílico).

En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 0,1 a 0,8 por ciento en peso del componente (c), por ejemplo, polisorbato 20. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 0,3 a 0,6 por ciento en peso del componente (c), por ejemplo, polisorbato 20. En otra realización, la composición comprende aproximadamente un 0,5 por ciento en peso de polisorbato 20.

En una realización, la proporción entre los componentes (b) y (c) es tal que la composición se puede inyectar mediante el uso de una aguja de calibre 20 a 25. Por ejemplo, la aguja puede ser de calibre 20, 21 o 23,5.

Las composiciones en la presente memoria proporcionadas también pueden tener cantidades variables de agente antipsicótico. En una realización, la composición comprende de aproximadamente 15 a 35 por ciento en peso de compuesto de la fórmula I, o sales aceptables para uso farmacéutico, hidratos o solvatos de los mismos. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 20 a 30 por ciento en peso de compuesto de la fórmula I, o sales aceptables para uso farmacéutico, hidratos o solvatos de los mismos. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 20 a 26 por ciento en peso de compuesto de la fórmula I, o sales aceptables para uso farmacéutico, hidratos o solvatos de los mismos. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 24 a 26 por ciento en peso de compuesto de la fórmula I, o sales aceptables para uso farmacéutico, hidratos o solvatos del mismo. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 15 a 35, por ejemplo, de 18 a 26, por ejemplo, de 20 a 24, por ejemplo, aproximadamente 22 por ciento en peso de compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo.

El vehículo acuoso de las composiciones farmacéuticas en la presente memoria proporcionadas puede ser un tampón. El tampón se puede seleccionar entre un tampón de fosfato, citrato, tartrato o acetato. En una realización particular, el tampón es un tampón fosfato.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria además pueden comprender componentes adicionales. Por ejemplo, el uso de agentes humectantes o tensioactivos adicionales en una composición farmacéutica puede favorecer uno o más de los siguientes aspectos:

(1) Reducción de la tensión superficial, que puede ayudar a la humectación, dado que un líquido de “tensión superficial más baja” humedecerá las superficies o partículas más fácilmente que un líquido de “tensión superficial más alta”. Reducir la tensión superficial de un líquido también puede disminuir la incidencia de la formación de espuma. La tensión superficial de un líquido será menor a medida que se añada más tensioactivo;

(2) Formación de micelas (es decir, estructuras tensioactivas esféricas o no esféricas en solución que tienen la capacidad de disolver componentes no solubles); y/o

(3) Aumento de la estabilidad física de la suspensión.

Las composiciones farmacéuticas también pueden contener un vehículo acuoso, que es un vehículo que diluye y suspende el fármaco. El diluyente de interés en la presente memoria es el que es aceptable para uso farmacéutico (seguro y no tóxico para la administración a un ser humano) y es útil para la preparación de una formulación reconstituida. Los diluyentes ejemplares incluyen agua estéril, agua estéril para inyección (WFI), agua bacteriostática para inyección (BWFI), una solución de pH tamponado (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato), solución salina estéril, solución de Ringer o solución de dextrosa. El tampón puede ser fosfato, citrato, tartrato o acetato. En una realización particular, el diluyente es solución salina tamponada con fosfato, que es una solución salina a base de agua que contiene cloruro de sodio o cloruro de potasio, y fosfato de sodio o fosfato de potasio. En una realización, el tampón fosfato comprende solución salina isotónica con 5 a 50 mM de tampón fosfato a pH de 4,0 a 9,0, por ejemplo, de 5,0 a 8,0, por ejemplo, de 5,0 a 7,5.

Las composiciones farmacéuticas pueden contener además un tensioactivo adicional que se adsorbe preferentemente a una interfase entre dos fases inmiscibles, tales como la interfase entre el agua y una solución de polímero orgánico, una interfase agua/aire o una interfase disolvente orgánico/aire. Los tensioactivos adecuados incluyen, entre otros, alcoholes grasos tales como los polietilenglicoles (PEG) y el alcohol cetílico.

Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas además pueden comprender un dispersante, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa (CMC), carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, carboximetilcelulosa de calcio y silicato de aluminio y magnesio de hidroxipropilcelulosa poco sustituida, o una mezcla de las mismas. En una realización particular, la composición farmacéutica comprende carboximetilcelulosa.

Además, los mono- y diglicéridos se pueden usar como excipientes para las composiciones farmacéuticas en la presente memoria proporcionadas. Algunos ejemplos de mono- y diglicéridos disponibles en el mercado son: monopalmitoleína (C16: 1) (Larodan), monoelaidina (trans C18: 1) (Larodan), monocaprαna (C6) (Larodan), monocaprilina (Larodan), monocaprina (Larodan), monolaurina (Larodan), monomiristato de glicerilo (C14) (Nilol MGM, Nikko), monooleato de glicerilo (cis C18:1) (PECEOL, Gattefosse), monooleato de glicerilo (Myverol, Eastman), monooleato/linoleato de glicerilo (OLICINE, Gattefosse), monolinoleato de glicerilo (Maisine, Gattefosse), ricinoleato de glicerilo (Softigen 701, Huls), monolaurato de glicerilo (ALDO MLD, Lonza), monopalmitato de glicerol (Emalex GMS-P, Nihon), monoestearato de glicerol (Capmul GMS, ABITEC), mono- y dioleato de glicerilo (Capmul GMO-K, ABITEC), gliceril palmítico/esteárico (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18), acetato de glicerilo (Lamegin EE, Grunau GmbH), laurato de glicerilo (Imwitor 312, Huls), citrato/lactato/oleato/linoleato de glicerilo (Imwitor) 375, Huls), caprilato de glicerilo (Imwitor 308, Huls), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul MCM, ABITEC), mono- y diglicéridos de ácido caprílico (Imwitor 988, Huls), glicéridos caprílico/cáprico (Imwitor 742, Huls), monoglicéridos mono y diacetilados (Myvacet 9-45, Eastman), monoestearato de glicerilo (Aldo MS, Arlacel 129, ICI), ésteres lácticos de mono y diglicéridos (LAMEGIN G^l P, Henkel), dicaprαna (C6) (Larodan), dicaprina (C10) (Larodan), dioctanαna (C8) (Larodan), dimiristina (C14) (Larodan), dipalmitina (C16) (Larodan), distearina (Larodan), dilaurato de glicerilo (C12) (Capmul GDL, ABITEC), dioleato de glicerilo (Capmul GDO, ABITEC), ésteres glicéricos de ácidos grasos (GELUCIRE 39/01, Gattefosse), dipalmitoleína (C16:1) (Larodan), 1,2 y 1,3-dioleína (C18:1) (Larodan), dielaidina (C18:1) (Larodan) y dilinoleína (C18:2) (Larodan). Ciertas composiciones de la aplicación pueden incluir uno o más de los mono- y diglicéridos anteriores.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender opcionalmente un antioxidante para inhibir la oxidación de los ingredientes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol, una mezcla de 2 y 3 terbutil-4-hidroxianisol, butilhidroxitolueno, isoascorbato de sodio, ácido dihidroguárico, sorbato de potasio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico, ascorbato de potasio, vitamina E, 4-cloro-2,6-diterciario butilfenol, alfa-tocoferol y propilgalato.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluir además un lípido, por ejemplo, un lípido neutro. Los lípidos neutros incluyen cualquier lípido que permanezca cargado neutralmente a un pH entre 4 y 9 aproximadamente. Los lípidos neutros incluyen, entre otros, el colesterol, otros esteroles y sus derivados, los fosfolípidos y sus combinaciones y otros lípidos neutros. Los fosfolípidos incluyen cualquier fosfolípido o combinación de fosfolípidos capaces de formar liposomas. Incluyen las fosfatidilcolinas, las fosfatidiletanolaminas, la lecitina y sus fracciones, el ácido fosfatídico, los fosfatidilgliceroles, los fosfatidilinositoles, las fosfatidilserinas, los plasmalógenos y las esfingomielinas. Las fosfatidilcolinas incluyen, sin limitación, las obtenidas de huevo, soja u otras fuentes vegetales o las que son parcial o totalmente sintéticas o de longitud de cadena lipídica e insaturación variables, POPC, OPPC, PC natural o hidrogenado de soja, PC natural o hidrogenado de huevo, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC y derivados de los mismos. En una realización, las fosfatidilcolinas son POPC, PC no hidrogenado de soja y PC no hidrogenado de huevo. Las fosfatidiletanolaminas incluyen, sin limitación, DOPE, DMPE y DPPE y sus derivados. Los fosfatidilgliceroles incluyen, sin limitación, DMPG, DLPG, DPPG y DSPG. Los ácidos fosfatídicos incluyen, sin limitación, DSPA, DMPA, DlPa y DPPA.

Las composiciones farmacéuticas también pueden emplear ventajosamente un agente que aumente la densidad, tales como un azúcar, por ejemplo, manitol o sorbitol y/o un agente que ajuste la tonicidad, tales como cloruro de sodio o glicerol.

Otros portadores farmacéuticos que se podrían usar en las composiciones farmacéuticas en la presente memoria proporcionadas también incluyen agua, soluciones acuosas de metilcelulosa, solución salina, soluciones de dextrosa, soluciones de fructosa, etanol o aceites de origen animal, vegetativo o sintético. El portador farmacéutico también puede contener conservantes y tampones conocidos en la técnica.

Los términos “composición farmacéutica”, “formulación”, “composición inyectable”, etc. se usan como sinónimos en toda la solicitud.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria también se pueden presentar en forma de emulsión. El término “emulsión”, como se usa en esta memoria descriptiva, denota un sistema bifásico en el que una fase está finamente dispersa en la otra fase. Se puede usar un emulsionante en las composiciones farmacéuticas para formar la emulsión. El término emulsionante, como se usa en esta invención, denota un agente que puede reducir y/o eliminar la superficie y la tensión interfacial en un sistema bifásico. Dicho agente posee grupos tanto hidrofílicos como lipofílicos en el agente emulsionante.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria también se pueden presentar en forma de dispersión. Como se usa en la presente memoria, el término “dispersión” se debe entender como una mezcla en la que partículas finas de una sustancia (por ejemplo, un fármaco) se encuentran dispersas en otra sustancia (por ejemplo, un líquido). Las dispersiones incluyen suspensiones y coloides.

Los procedimientos de la invención incluyen la administración de las composiciones descritas en la presente memoria, para de ese modo obtener un perfil de liberación prolongada o sostenida en el paciente. Por “liberación prolongada” o “liberación sostenida” se entienden las formas de dosificación cuyas características de liberación del fármaco en cuanto a tiempo y/o lugar se eligen para lograr objetivos terapéuticos o de conveniencia que no ofrecen las formas de dosificación convencionales, tales como una solución o una forma de dosificación de liberación inmediata. Un perfil de liberación prolongada incluye entregas que consiguen que una cantidad efectiva para uso terapéutico del agente antipsicótico, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, esté presente en el plasma del individuo durante al menos unos 7 días, preferentemente al menos unos 14 días, o más preferentemente al menos unos 21 días alternativamente durante al menos 2, 3, 4, 6 u 8 semanas o hasta tres meses.

En una realización, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar como una dosis única (indivisa). Sin embargo, la composición también es útil para aquellos individuos que requieren una terapia constante o crónica, tales como aquellos que reciben dosis repetidas durante varias horas, días, semanas, meses o más. En tales regímenes de dosificación, el procedimiento puede comprender una primera administración de una primera composición de liberación prolongada y una segunda administración de una segunda composición de liberación prolongada. La segunda composición puede ser la misma, sustancialmente la misma o diferente que la primera y puede incluir el mismo agente activo o un agente activo diferente. Por ejemplo, la segunda composición se puede administrar unos 7 días, o más, tales como al menos unos 14 días, o al menos unos 17 días, después de la primera administración, en la que la primera administración da lugar a la liberación de agente durante un período de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 días, o más.

Las composiciones farmacéuticas inyectables descritas en la presente memoria se pueden inyectar a un paciente de diversas maneras. El término “inyectable”, como se usa en la presente memoria, se refiere a una composición que es adecuada para ser administrada a un individuo en una inyección, tales como con un dispositivo de inyección, que incluyen uno que emplea una jeringa o un cartucho, que puede estar alojado en un dispositivo de inyección manual o un dispositivo de auto-inyección, por ejemplo. En concreto, la composición inyectable es adecuada para la administración parenteral. En el presente en la presente memoria, el término “administración parenteral” se refiere a la administración por medio de inyección o infusión. La administración parenteral incluye, entre otras, la administración intravenosa, intradérmica, subcutánea o intramuscular. El término “administración intravenosa” significa administración en una vena. la “administración intradérmica” es la inyección en la capa superior de la piel (es decir, la dermis), justo debajo de la epidermis. “Administración subcutánea” se refiere a la administración justo debajo de la piel. La “administración intramuscular” es la inyección directamente en un músculo.

En un aspecto, se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica inyectable que comprende:

(a) compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo, en el que el componente (a) está en una proporción de peso de aproximadamente 15 a 35%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de aproximadamente 1 a 4%

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de aproximadamente 0,05 a 0,8%; y

(d) un portador acuoso.

En una realización, la composición farmacéutica inyectable comprende:

(a) compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo, en una proporción de peso de aproximadamente 18 a 26%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de aproximadamente el 2,25%;

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de aproximadamente 0,2%; y

(d) un portador acuoso.

En una realización, la composición farmacéutica inyectable comprende:

(a) compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo, en una proporción de peso de aproximadamente 20 a 24%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de aproximadamente 2,25%;

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de aproximadamente 0,2%; y

(d) un portador acuoso.

En un aspecto, se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica inyectable que comprende:

(a) Compuesto A-4, o Compuesto A-7, en el que el componente (a) está en una proporción de peso de aproximadamente 15 a 35%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de aproximadamente 1 a 4%

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de aproximadamente 0,05 a 0,8%; y

(d) un portador acuoso.

En una realización, la composición farmacéutica inyectable comprende:

(a) Compuesto A-4, o Compuesto A-7, en una proporción de peso de aproximadamente 18 a 26%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de aproximadamente 2,25%;

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de aproximadamente 0,2%; y

(d) un portador acuoso.

En una realización, la composición farmacéutica inyectable comprende:

(a) Compuesto A-4, o Compuesto A-7, en una proporción de peso de aproximadamente 20 a 24%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de aproximadamente 2,25%;

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de aproximadamente 0,2%; y

(d) un portador acuoso.

Agentes antipsicóticos

Como se ha comentado anteriormente, las composiciones farmacéuticas en la presente memoria proporcionadas son útiles para la administración de fármacos antipsicóticos a un sujeto. En la presente memoria, el término “antipsicótico” se refiere a todos los fármacos usados para tratar la psicosis. Entre los trastornos más comunes para los que se prescriben antipsicóticos se encuentran la esquizofrenia, la manía y el trastorno delirante, aunque los antipsicóticos también se usan para contrarrestar la psicosis asociada a una amplia gama de otros diagnósticos. Los antipsicóticos también actúan como estabilizadores del estado de ánimo, lo que los hace adecuados para el tratamiento del trastorno bipolar (incluso cuando no hay síntomas de psicosis). Las composiciones farmacéuticas en la presente memoria proporcionadas son particularmente útiles para formular un antipsicótico insoluble en agua en una composición inyectable.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria son útiles para la administración de agentes antipsicóticos insolubles en agua. Como se usa en la presente memoria, un agente antipsicótico insoluble en agua es aquel que se disuelve en una cantidad de agua inferior al 100%. El término “ insoluble en agua” no se refiere necesariamente a una insolubilidad total o del 100% en agua. En determinadas realizaciones, el material insoluble en agua se disuelve en una proporción inferior al 50%. En otras realizaciones, el material insoluble en agua se disuelve en una proporción inferior al 10%. En una realización particular, el material insoluble en agua se disuelve en una proporción inferior al 1%. El término “ insoluble en agua” se puede referir a la solubilidad prescrita en la Farmacopea de Estados Unidos.

En una realización, el fármaco antipsicótico de la composición farmacéutica es aripiprazol. La sustancia farmacológica aripiprazol puede comprender, consistir esencialmente o estar formada por aripiprazol (en forma cristalina, no cristalina o amorfa), una sal de aripiprazol, un solvato de aripiprazol (incluidos etanolatos e hidratos) u otros polimorfos de aripiprazol. Las sales preferentes incluyen aquellas sales insolubles en un vehículo acuoso. Son adecuadas las sales farmacéuticas tales como el clorhidrato y diversas sales de carboxilato aceptables para uso farmacéutico.

La sustancia farmacológica aripiprazol también puede incluir profármacos de aripiprazol. El término “profármaco” está reconocido en la técnica y pretende abarcar compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en compuestos activos, por ejemplo, los descritos en la presente memoria. Un procedimiento habitual para fabricar un profármaco consiste en seleccionar moléculas que se hidrolizan o se escinden en condiciones fisiológicas para obtener el compuesto deseado. En otras realizaciones, el profármaco es convertido por una actividad enzimática del animal huésped.

Los profármacos de aripiprazol preferentes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas incluyen los profármacos descritos en la Publicación de los Estados Unidos Núm. 2011/0003828.

El profármaco de aripiprazol es un compuesto de fórmula (I):

en la que

Ra está ausente, y Rb es -CH₂OC(O)R1, -CH₂OC(O)OR1, o -CH₂OC(O)N(R1)₂;

o

Rb está ausente, y Ra es -C ^O C (O )R \ -C ^O C (O )O R \ o -CH₂OC(O)N(R^;

en la que cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alifáticos no sustituidos y arilos sustituidos o no sustituidos; y

en el que cada R2 se selecciona del grupo formado por arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y

en la que------------ representa un enlace simple o doble.

Los contraiones adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, acetato, benzoato, tartrato, citrato, propionato, gluconato, lactato, maleato, fumarato, camsilato, glucepato, mesilato, napsilato, pamoato, bases conjugadas de ácidos carboxílicos orgánicos y similares.

En una realización de la fórmula (I), el profármaco de aripiprazol es un compuesto de la fórmula (I'):

en la que Ra es CH₂OC(O)R1 y en la que R1 se selecciona entre alifáticos sustituidos o no sustituidos.

En una realización particular de la fórmula (I'), R1 es -CH₂OC(O)-(CH₂)4CH₃ (Compuesto A-4). En otra realización particular de la fórmula (I'), R1 es -CH₂OC(O)-(C^h2)10CH₃ (Compuesto A-7). Los compuestos A-4 y A-7 se representan a continuación:

Un compuesto de la fórmula I se puede denominar como un “agente antipsicótico”

Un “grupo alifático” o “alifático” es un resto no aromático que puede estar saturado (por ejemplo, enlace simple) o contener una o más unidades de insaturación, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico, contiene carbono, hidrógeno u, opcionalmente, uno o más heteroátomos y puede estar sustituido o no sustituido.

Un grupo alifático, cuando se usa como un enlazador, contiene preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos, más preferentemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 24 átomos, más preferentemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12 átomos, más típicamente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 átomos. Un grupo alifático, cuando se usa como sustituyente, contiene preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 átomos, más preferentemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 19 átomos. Además de grupos de hidrocarburo alifático, los grupos alifáticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tales como polialquilen glicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Tales grupos alifáticos pueden estar sustituidos adicionalmente. Se entiende que los grupos alifáticos pueden incluir alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, grupos de alquinilo sustituido descritos en la presente memoria.

En ciertas realizaciones, los grupos alifáticos de la presente invención son cadenas alquilo que contienen de 5 a 11 átomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alifáticos son cadenas alquilo que contienen de 15 a 19 átomos de carbono.

El término “arilo”, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera pendiente o pueden estar condensados. El término “arilo” abarca radicales aromáticos, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. En una realización, el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente una o más veces con halógeno, alquilo C1-6, o O­ alquilo C1-6.

El término “heteroarilo” abarca radicales de heterociclilo insaturados. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1 -tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazol[1,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo monocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo monocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares.

El término “sustituido” se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado, que incluyen, pero sin limitación: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, ariltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático. Se entiende que el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.

Por simplicidad, los restos químicos que se definen y a los que se hace referencia a todo lo largo del documento pueden ser restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o restos multivalentes en las circunstancias estructurales adecuadas claras para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un resto “alquilo” se puede referir a un radical monovalente (por ejemplo, CH₃-CH₂-), o en otros casos, un resto enlazador bivalente puede ser “alquilo,” en cuyo caso, los expertos en la técnica comprenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH₂-CH₂-), que es equivalente al término “alquileno”. De forma similar, en circunstancias en las que se requieren restos divalentes y se indican como que son “alcoxi”, “alquilamino”, “ariloxi”, “alquiltio”, “arilo”, “heteroarilo”, “heterocíclico”, “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alifático” o “cicloalquilo”, los expertos en la técnica comprenderán que los términos “alcoxi”, “alquilamino”, “ariloxi”, “alquiltio”, “arilo”, “heteroarilo”, “heterocíclico”, “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alifático” o “cicloalquilo” se refieren al resto divalente correspondiente.

El término “compuesto” se define en la presente memoria para que incluya sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros, diaestereoisómeros, racematos y similares de los compuestos que tienen una fórmula como se expone en la presente memoria.

Procedimientos de tratamiento

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden usar para el tratamiento de una variedad de trastornos en un sujeto que los necesite. Por ejemplo, las composiciones desveladas se pueden usar para tratar afecciones seleccionadas de: trastornos tales como el déficit cerebral posterior a la cirugía de derivación cardíaca y el injerto, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, lesión de la médula espinal, trauma craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluida la demencia inducida por el SIDA), enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson inducida por fármacos e idiopática, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular, que incluyen temblores, epilepsia, convulsiones, déficits cerebrales secundarios a un estado epiléptico prolongado, migraña (que incluyen cefaleas migrañosas), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (que incluyen sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (que incluyen trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático (TEPT)), trastornos del estado de ánimo (que incluyen depresión, manía, trastornos bipolares), trastornos del ritmo circadiano (que incluyen el desfase horario y el trabajo por turnos), neuralgia del trigémino), pérdida de audición, tinnitus, degeneración macular del ojo, vómitos, edema cerebral, dolor (que incluyen estados de dolor agudo y crónico, dolor intenso, dolor intratable, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor postraumático), discinesia tardía, trastornos del sueño (que incluyen narcolepsia), trastorno de déficit de atención/hiperactividad y trastorno de la conducta.

En otra realización, la presente invención proporciona composiciones para su uso en un procedimiento de tratamiento de trastornos cardíacos y cardiovasculares tales como angina, arritmia e hipertensión, en un paciente que lo necesite. El procedimiento comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva para uso terapéutico de una composición de la invención o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma.

La invención se refiere además al tratamiento de fiebre, diabetes, alergia, asma, infección, inflamación y úlceras en un paciente que lo necesite, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva para uso terapéutico de una composición de la invención o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma.

La invención se refiere además al tratamiento de la modulación del sueño que comprende la administración de una composición de la invención. La modulación del sueño incluye la disminución del tiempo hasta el inicio del sueño, el aumento de la duración media de las sesiones de sueño y el aumento de la duración máxima de las sesiones de sueño.

En una realización particular, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden usar para tratar la ansiedad, la depresión, el trastorno bipolar, la irritabilidad relacionada con el autismo y las afecciones psicóticas, incluidas la manía aguda, la esquizofrenia y las enfermedades esquizofreniformes en un sujeto.

El término “tratado”, “tratar” o “tratamiento” incluye la disminución o alivio de al menos un síntoma asociado con la psicosis o un trastorno del SNC relacionado. El término “tratado”, “tratamiento” o “tratamiento” usado en referencia a una enfermedad o afección significará intervenir en dicha enfermedad o afección para prevenir o ralentizar el desarrollo, prevenir o ralentizar la progresión, detener la progresión o eliminar la enfermedad o afección.

Como se usa en la presente memoria, el término “modular” o “modular” se refiere a un efecto de alterar una actividad biológica, especialmente una actividad biológica asociada con una reacción en el sitio de inyección.

El término “sujeto” se refiere a animales capaces de sufrir o aquejados de demencia asociada a psicosis o un trastorno del SNC relacionado, que incluyen, sin limitación, trastornos psicóticos tales como manía aguda, esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes, trastorno bipolar, ansiedad y depresión. Los ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales transgénicos no humanos. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, está en riesgo de padecer o es potencialmente capaz de padecer cualquiera de las enfermedades descritas en la presente memoria.

El término “alrededor de” o “aproximadamente” suele significar dentro del 20%, más preferentemente dentro del 10%, y más preferentemente aún dentro del 5% de un valor o intervalo determinado. Alternativamente, especialmente en sistemas biológicos, el término “aproximadamente” significa dentro de aproximadamente un logaritmo(es decir, un orden de magnitud), preferentemente dentro de un factor de dos de un valor dado.

En una realización, se administra una cantidad efectiva para uso terapéutico del agente a un sujeto mediante el uso de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria. El término “cantidad efectiva para uso terapéutico” define además una cantidad que produce una mejora de cualquier parámetro o síntoma clínico. La dosis real puede variar con cada paciente y no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad. En el caso de los antipsicóticos, el tratamiento de las exacerbaciones y el mantenimiento de la remisión de los síntomas psiquiátricos son los principales objetivos de la terapia, y la selección del fármaco y la dosis adecuados en una enfermedad concreta equilibra estos objetivos con la minimización de los acontecimientos adversos atribuibles al fármaco.

Una cantidad efectiva para uso terapéutico del compuesto usado en el tratamiento descrito en la presente memoria se puede determinar fácilmente por el diagnosticador que lo atiende, como experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Para determinar la dosis efectiva para uso terapéutico, el médico encargado del diagnóstico debe tener en cuenta un número de factores, entre los que se incluyen: la especie de mamífero; su tamaño, edad y estado general de salud; la enfermedad específica; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta de cada paciente; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; la biodisponibilidad característica del preparado administrado; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.

Las dosis adecuadas preferentes para los compuestos usados en el tratamiento descrito en la presente memoria son del orden de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 600 mg, preferentemente de aproximadamente 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580 a aproximadamente 600 mgs totales de activo. Los esquemas de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, la administración puede ser de una a tres veces al día durante un período de uno a varios días, semanas, meses e incluso años, e incluso durante toda la vida del paciente. En la práctica, una dosis unitaria de cualquier composición usada en el tratamiento descrito en la presente memoria se puede administrar en una variedad de esquemas de dosificación, dependiendo del juicio del médico, las necesidades del paciente, y así sucesivamente. El programa de dosificación específico será conocido por los expertos en la técnica o se puede determinar experimentalmente mediante el uso de procedimientos rutinarios. Los esquemas de dosificación ejemplares incluyen, sin limitación, la administración cinco veces al día, cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, dos veces al mes, una vez al mes, etc. Las preparaciones de dosis unitarias proporcionadas en la presente memoria pueden contener aripiprazol, un compuesto de la Fórmula I o un compuesto de la Fórmula II en un intervalo de aproximadamente 60 a aproximadamente 800 mgs (equivalentes de base de aripiprazol). Las preparaciones de dosis unitarias en la presente memoria proporcionadas pueden contener olanzapina, un compuesto de la Fórmula III, un compuesto de la Fórmula IV o un compuesto de la Fórmula V en un intervalo de 40 a aproximadamente 500 mgs (equivalentes de olanzapina base). Las preparaciones de dosis unitarias proporcionadas en la presente memoria pueden contener un compuesto de la Fórmula V ⁱ en el intervalo de 160 a aproximadamente 1000 mgs (equivalentes de base de lurasidona).

Las cantidades preferentes de acuerdo con el modo de administración seleccionado pueden ser determinadas por los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar mediante el uso de técnicas conocidas en la técnica. Típicamente, la cantidad efectiva para uso terapéutico del compuesto se mezclará con un portador aceptable para uso farmacéutico.

Ejemplificación de la invención

La invención además se ilustra por medio de los siguientes ejemplos y ejemplos proféticos. Estos ejemplos y ejemplos proféticos no se deben interpretar como una limitación adicional.

EJEMPLO I - Optimización de la formulación de un medicamento antipsicótico

La adición de alcohol bencílico (de 1,5 a 3%) y polisorbato 20 (de 0,1 a 0,8%) afecta la inyectabilidad y la altura del sedimento, ver Tabla 1 (carga fija de fármaco = 21,9 % en peso (180 mg/ml del Compuesto A-4). La inyectabilidad se evalúa por medio de la inyección del material a través de tamices de tamaños variados y se puntúa en una escala de 0 a 7, siendo 7 el mejor y 0 el peor. Véase la Tabla 1.

EJEMPLO II - PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS DE PROFÁRMACOS

Síntesis de profármacos de aripiprazol

Compuesto A-1: Preparación de 7-(4-(4-(2,3-diclorofenN)piperazin-1-N)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona

Una mezcla de Aripiprazol (20g, 45 mmol), trietilamina (1 ml, 7,1 mmol), formaldehído (solución acuosa al 37%, 70 ml) y dimetilformamida (200 ml) se calentó a 80 °C durante 20 hs. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua/salmuera (1:1, 3 x 500 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO₄, se filtró y se evaporó a sequedad al vacío para dar el hemi-aminal A-1 en forma de un sólido de color blanco (18,6 g, que contenía un 25% de Aripiprazol, rendimiento del 65% basado en A-1).

Compuesto 1: Acetato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo

Una solución del Compuesto-A-1 (50,63 g, 0,105 mol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 80 ml) se trató con anhídrido acético (15,3 ml, 0,16 mol) y se calentó durante 2,0 horas a 60 °C (baño de aceite). A la solución anterior se añadió trietilamina (2,0 ml, 0,014 mol) y se agitó durante 16 horas a 60 °C. El disolvente se eliminó mediante el uso de un evaporador rotatorio. A la mezcla cruda resultante se le añadió acetato de etilo (150 ml) y heptano (50 ml). La solución se lavó con NaHCO₃ (solución acuosa al 5%, 250 ml). Después de la separación de las dos capas, el pH de la capa acuosa se ajustó a por encima de 7. La capa acuosa se extrajo adicionalmente mediante el uso de la mezcla orgánica. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución al 5% de NaHCO₃, seguido por agua desionizada y salmuera. La solución se secó mediante el uso de MgSO₄ anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El producto resultante se purificó mediante el uso de cromatografía en columna sobre gel de sílice mediante el uso de etanol: acetato de etilo (5:95) como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se añadió ácido d-tartárico (12,5 g disueltos en 60:5 de etanol:agua), lo que da como resultado la precipitación del producto deseado (48,78 g, rendimiento del 89%). RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) 5 1,73 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,87 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,15 (m, 2H).

Compuesto A-7: dodecanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenN)piperazin-1-N)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il)metilo

El Compuesto A-7 se preparó de una manera análoga al Compuesto 1. El producto deseado se aisló como un sólido cristalino (0,3 g, rendimiento del 21%). El peso molecular se confirmó por análisis de espectrómetro de masas. RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) 50,87 (t, 3H), 1,24 (m, 16H), 1,62 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,86 (dd, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (t, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,59 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H).

Compuesto A-28: Bencilcarbamato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metilo

A una solución de hemi-aminal A1 (4 g, 8,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,3 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,5 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió bencilisocianato (1,03 ml, 8,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se calentó a 35 °C durante 20 horas, se enfrió y se lavó con agua/salmuera (1:1,50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO₄, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/metanol (1:1:0,1) para dar el producto deseado en forma de una espuma de color blanquecino (530 mg, rendimiento del 14%). RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) 51,58 a 1,88 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,60 a 2,72 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 300 a 3,12 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 4,40 (d, 2H), 5,13 (NH), 5,96 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,92 a 6,98 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,12 a 7,16 (m, 1H), 7,23 a 7,35 (m, 6H); m/z (M+H) 611,12 y 613,10.

Compuesto A-4: Hexanoato de (7-(4-(4-(2,3-d¡clorofen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)butoxi)-2-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-il)metilo

El Compuesto A-4 se preparó de manera análoga al Compuesto A-28. El producto deseado se aisló en forma de un sólido amarillo (3,69 g, rendimiento del 87%). RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 50,78 (t, 3H), 1,11 a 1,28 (m, 4H), 1,40 a 1,78 (m, 6H), 2,20 a 2,40 (m, 4H), 2,40 a 2,60 (m, 6H), 2,73 a 2,81 (m, 2H), 2,85 a 3,00 (m, 4H), 3,88 a 4,00 (m, 2H), 5,75 a 5,83 (m, 2H), 6,55 a 6,62 (m, 2H), 7,03 a 7,12 (m, 2H), 7,20 a 7,26 (m, 2H). m/z (M+H) 576,4 y 578,4.

Fármacos de olanzapina (ejemplos de referencia)

Síntesis de 2-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-5H-benzo[b1t¡eno[2.3-e][1.41d¡azep¡na-5-carbox¡lato de clorometilo ÍA]

A una disolución de olanzapina (18,0 g, 57,7 mmol) y trietilamina (16 ml, 0,12 mol) en diclorometano (250 ml) se calentó a 35 °C y una vez que se formó una disolución clara, la reacción se enfrió a 5 °C. Se añadió clorometilcloroformo (7,6 ml, 86,5 mmol) durante 20 minutos. A esto se añadió cloroformato de clorometilo (7,6 ml, 86,5 mmol) durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se dejó templar a temperatura ambiente. Después de 15 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con NaHCO₃ ac. sat. (75 ml) y agua (350 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO₄ y se filtró. A continuación, la fase orgánica se concentró al vacío a 45 °C hasta un volumen de ~150 ml. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y ~20 a 30 ml más se evaporaron al vacío. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado sólido resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo. Tras secar al vacío a 35 °C durante 90 min se obtuvo 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-5-carboxilato de clorometilo [A] (17,1 g, 73%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300MHz, CDCl3) 57,62 a 7,14 (4H, m), 6,27 a 6,22 (1H, m), 5,84 a 5,69 (1H, m), 5,47 a 5,23 (1H, m), 3,89 a 3,63 (4H, m), 2,66 a 2,22 (10H, m).

Procedimiento general para la síntesis de compuestos sustituidos de ácido carboxílico alifático derivados de Í M

A una solución de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-5-carboxilato de clorometilo [A] (1 equiv.) en dimetilformamida ((13 ml/g de [A]) se añadió carbonato de cesio (1 equiv.) y el ácido carboxílico alifático apropiado (2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 a 6 hs, hasta que se consumió el material de partida [A] (pérdida de material de partida determinada por TLC). La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml/g de [A]) y éter dietílico (75 ml/g de [A]). Tras agitar durante 15 min, la mezcla se filtró a través de celita y se separó la fase orgánica. Esto se secó sobre MgSO₄ y se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con THF al 30% en EtOAc y la fracción que contenía el producto se combinó y evaporó. El residuo se coevaporó en hexanos.

Compuesto O-56: 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-5H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-5-carboxilato de (palmitoiloxi)metilo

Mediante el uso del procedimiento descrito anteriormente con la excepción de calentar a 60 °C durante 1 día se obtuvo 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-SH-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-5-carboxilato de (palmitoiloxi)metilo (1,51 g, 75%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (300MHz, CDCl3) 57,62 a 7,55 (1H, m), 7,45 a 7,21 (2H, m), 7,17 a 7,08 (1H, m), 6,26 a 6,20 (1H, m), 5,66 a 5,35 (2H, m), 3,90 a 3,79 (2H, m), 3,68 a 3,54 (2H, m), 2,47 a 2,45 (4H, m), 2,33 a 2,24 (8H, m), 1,61 a 1,50 (2H, m), 1,35 a 1,15 (24H, m), 0,92 a 0,81 (3H, m)

Compuesto O-111: 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-5H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-5-carboxilato de (estearoiloxi)metilo

Mediante el uso del procedimiento descrito anteriormente se obtuvo 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-SH-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-5-carboxilato de (estearoiloxi)metilo (1,51 g, 75%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (300MHz, CDCh) 57,63 a 7,54 (1H, m), 7,46 a 7,37 (1H, m), 7,36 a 7,26 (1H, m), 7,18 a 7,07 (1H, m), 6,28 a 6,19 (1H, m), 5,67 a 5,56 (1,5H, m), 5,38 a 5,34 (1H, m), 3,91 a 3,78 (2H, m), 3,69 a 3,54 (2H, m), 2,50 a 2,40 (4H, m), 2,31 a 2,24 (6H, m), 1,61 a 1,50 (2H, s), 1,34 a 1,20 (30H, m), 0,87 (3H, t). [M+H]+ = 653,14.

Compuesto O-112: 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-5-carboxilato de (icosanoiloxi)metilo

Mediante el uso del procedimiento descrito anteriormente se obtuvo 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-5-carboxilato de (icosanoiloxi)metilo (1,51 g, 75%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (300MHz, CDCls) 57,63 a 7,54 (1H, m), 7,46 a 7,37 (1H, m), 7,36 a 7,26 (1H, m), 7,18 a 7,07 (1H, m), 6,28 a 6,19 (1H, m), 5,67 a 5,57 (1,5H, m), 5,37 a 5,34 (1H, m), 3,90 a 3,78 (2H, m), 3,69 a 3,53 (2H, m), 2,49 a 2,40 (4H, m), 2,32 a 2,24 (6H, m), 1,61 a 1,50 (2H, s), 1,34 a 1,20 (34H, m), 0,87 (3H, t). [M+H]+= 681,19.

Procedimiento general para la síntesis de los Compuestos 7 a 9

Síntesis de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-10-carboxilato de clorometilo [C]

A una solución de olanzapina (5,0 g, 16 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C se añadió tetrametiletilendiamina (2,4 ml, 16 mmol), seguida por n-BuLi 2M en hexanos (8,0 ml, 16 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y después se añadió cloroformato de clorometilo (2,1 ml, 24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 30 min más. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se apagó con agua (50 ml). Esta mezcla se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO₄, se evaporó y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 0,2:1:1 metanol/diclorometano/acetato de etilo para dar clorometil 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-10-carboxilato [C] (5,6 g, ~50% de pureza por RMN de 1H y LCMS). Esto se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN de 1H (300MHz, CDCls) 57,02 a 7,30 (4H, m), 6,45 (1H, s), 5,78 a 5,92 (1,5H, m), 5,52 a 5,60 (0,5H, m), 3,50 a 3,70 (4H, m), 2,35 a 2,55 (7H, m), 2,32 (3H, s). [M+H]+ = 405,0

Procedimiento general para la síntesis de compuestos sustituidos de ácido carboxílico alifático derivados de IC1:

A una solución de 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-10-carboxilato de clorometilo (C:1 equiv.) en dimetilformamida (13 ml/g de [C]) se añadió Cs2CO₃ (1 equiv.) y el ácido carboxílico alifático apropiado (2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 a 6 hs, hasta que se consumió el material de partida [A] (pérdida de material de partida determinada por TLC). La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml/g de [C]) y acetato de etilo (75 ml/g de [C]). Tras agitar durante 15 min, la mezcla se filtró a través de celita y se separó la fase orgánica. Esto se secó sobre MgSO₄ y se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol/acetato de etilo 1:9 y, tras evaporar las fracciones que contenían producto, el residuo se coevaporó con hexano (2 x 10 ml/g [C]).

Compuesto O-7: 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-10-carboxilato de (hexadecanoiloxi)metilo

Mediante el uso del procedimiento general descrito anteriormente, empleando ácido palmítico y 1,0 g del intermedio [C], se proporcionó 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-10-carboxilato de (hexadecanoiloxi)metilo (Compuesto O-7) (1,60 g, 39% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (300MHz, CDCls) 57,00 a 7,25 (4H, m), 6,43 (1H, s), 5,62 a 5,90 (2H, m), 3,51 a 3,66 (4H, m), 2,30 a 2,56 (10H, m), 1,58 a 1,68 (2H, m), 1,20 a 1,34 (26H), 0,87 (3H, t). [M+H]+ = 625,07.

Compuesto O-8: 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-10-carboxilato de (estearoiloxi)metilo

Mediante el uso del procedimiento general descrito anteriormente, empleando ácido esteárico y 2,8 g del intermedio [C], se proporcionó 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-10-carboxilato de (estearoiloxi)metilo (Compuesto O-8) (1,44 g, 32% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (300MHz, CDCls) 56,99 a 7,22 (4H, m), 6,43 (1H, s), 5,62 a 5,88 (2H, m), 3,51 a 3,66 (4H, m), 2,30 a 2,66 (10H, m), 1,55 a 1,70 (2H, m), 1,20 a 1,34 (30H), 0,87 (3H, t). [M+H]+ = 653,21.

Compuesto O-9: 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-10-carboxilato de (araquidoiloxi)metilo

El compuesto O-9 se puede fabricar mediante el uso del procedimiento general descrito anteriormente, y empleando ácido araquídico y el intermedio [C], que podría proporcionar 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina-10-carboxilato de (araquidoiloxi)metilo (Compuesto O-9).

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) un agente antipsicótico insoluble en agua;

(b) alcohol bencílico;

(c) un derivado polioxietilénico de un éster de sorbitán de un ácido carboxílico, en el que el ácido carboxílico tiene entre 8 y 14 átomos de carbono; y

(d) un vehículo acuoso;

en la que la composición forma una suspensión acuosa, floculada, inyectable, en la que el agente antipsicótico insoluble en agua es un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo

Ra está ausente, y Rb es -CH₂OC(O)R1, -CH₂OC(O)OR1, o -CH₂OC(O)N(R1)₂;

o

Rb está ausente, y Ra es-CH₂OC(O)R1, -CH₂OC(O)OR1, o -CH₂OC(O)N(R1)₂;

en la que cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alifáticos no sustituidos y arilos sustituidos o no sustituidos; y

en la que cada R2 se selecciona del grupo formado por arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;

en la que------------ representa un enlace simple o doble; y

en la que la suspensión acuosa, floculada e inyectable comprende una agregación suelta de partículas discretas.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el agente antipsicótico insoluble en agua es el Compuesto A-4 o el Compuesto A-7:

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende los componentes (b) y (c) en una proporción que da lugar a flóculos que comprenden el componente (a) en los que los flóculos se asientan a una altura de lecho sedimentario que comprende al menos un aumento del 20% al 80% en la altura del sedimento en comparación con una composición comparativa no floculada que no tiene ningún componente (b) después de 24 horas de asentamiento sin perturbaciones de forma que los componentes (a), (b) y (c) pueden ser resuspendidos para inyección.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la proporción de los componentes (b) a (c) es de aproximadamente 4,5 a 1, en peso.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que:

a) el derivado polioxietilénico de un éster de sorbitán (c) es polisorbato 20; y/o

b) la composición comprende 1 a 4 por ciento en peso de alcohol bencílico; opcionalmente 2,25 por ciento en peso de alcohol bencílico; y/o

(c) la composición comprende 0,1 a 0,8 por ciento en peso de polisorbato 20; opcionalmente comprende 0,3 a 0,6 por ciento en peso de polisorbato 20; opcionalmente comprende aproximadamente 0,5 por ciento en peso de polisorbato 20.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, que comprende:

a) de 15 a 35 por ciento en peso de un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo; y/o;

b) de 18 a 26 por ciento en peso de un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo; y/o;

c) de 20 a 24 por ciento en peso de un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo; y/o;

d) 22 por ciento en peso de un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica comprende:

(a) un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo:

Ra está ausente, y Rb es -CH₂OC(O)R1, -CH₂OC(O)OR1, o -CH₂OC(O)N(R1)₂

o

Rb está ausente, y Ra es-CH₂OC(O)R1, -CH₂OC(O)OR1, o -CH₂OC(O)N(R1)₂;

en la que cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alifáticos no sustituidos y arilos sustituidos o no sustituidos; y

en el que cada R2 se selecciona del grupo formado por arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y

en el que------------ representa un enlace simple o doble; en el que el componente (a) está en una proporción de peso de 15 a 35%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de 1 a 4%;

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de 0,05 a 0,8%; y

(d) un portador acuoso que comprenda opcionalmente

(a) un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo, en una proporción de peso de 20 a 26%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de 2,25%;

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de 0,2%; y

(d) un portador acuoso que comprenda opcionalmente

(a) un compuesto de la fórmula I, o sales, hidratos o solvatos aceptables para uso farmacéutico del mismo, en una proporción de peso de 25,6%;

(b) alcohol bencílico en una proporción de peso de 2,25%;

(c) polisorbato 20 en una proporción de peso de 0,2%; y

(d) un portador acuoso.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que:

a) la composición está formulada para modular la reacción tisular asociada a la administración de un agente antipsicótico insoluble en agua, opcionalmente en la que la modulación de la reacción tisular es una reducción de la irritación en el lugar de la inyección; o bien

b) el agente antipsicótico es un compuesto de la fórmula I; o

c) el agente antipsicótico se selecciona de un grupo que comprende los compuestos A-4 o A-7:

9. La composición de la reivindicación 1 u 8, en la que el vehículo acuoso comprende un tampón; opcionalmente, el tampón es un tampón fosfato, citrato, tartrato o acetato.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende un agente antipsicótico insoluble en agua, de 1 a 4% por ciento de alcohol bencílico, de 0,05 a 1% por ciento de polisorbato 20 y tampón fosfato.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en un procedimiento para tratar trastornos del sistema nervioso central.

12. La composición para uso de la reivindicación 11, en la que el trastorno es ansiedad o depresión; trastorno bipolar; irritabilidad relacionada con el autismo; o un trastorno psicótico, opcionalmente esquizofrenia, enfermedades esquizofreniformes; o manía aguda.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el agente antipsicótico insoluble en agua es el Compuesto A-7:

14. La composición de uso de la reivindicación 11 o 12, en la que el agente antipsicótico insoluble en agua es el Compuesto A-7: