JP6571166B2 - アリピプラゾールプロドラッグ組成物 - Google Patents
アリピプラゾールプロドラッグ組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6571166B2 JP6571166B2 JP2017509024A JP2017509024A JP6571166B2 JP 6571166 B2 JP6571166 B2 JP 6571166B2 JP 2017509024 A JP2017509024 A JP 2017509024A JP 2017509024 A JP2017509024 A JP 2017509024A JP 6571166 B2 JP6571166 B2 JP 6571166B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- aripiprazole
- particle size
- less
- polysorbate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 573
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 362
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims description 359
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims description 177
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims description 177
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 355
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 226
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 105
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 103
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 102
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 31
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 31
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 21
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 16
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 209
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 79
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 38
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 29
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 23
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 12
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 7
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 7
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 7
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 7
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 5
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 4
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 4
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- DDINXHAORAAYAD-UHFFFAOYSA-N aripiprazole lauroxil Chemical compound C1=C2N(COC(=O)CCCCCCCCCCC)C(=O)CCC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl DDINXHAORAAYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 4
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 4
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCC(CC1C=*([C@@]2*(CCCC*CC*C*C)C2)C(C)C[C@]1*CC1)C1=* Chemical compound CCC(CC1C=*([C@@]2*(CCCC*CC*C*C)C2)C(C)C[C@]1*CC1)C1=* 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003798 aripiprazole lauroxil Drugs 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013500 performance material Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- STDYTJDGBXCCRG-UHFFFAOYSA-N Aripiprazole cavoxil Chemical compound C1=C2N(COC(=O)CCCCC)C(=O)CCC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl STDYTJDGBXCCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 2
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 2
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SRHSPJGTSWHUTH-MOPGFXCFSA-N (2s,4r)-1-hexadecanoyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O SRHSPJGTSWHUTH-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- ICGQLNMKJVHCIR-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxazetidin-4-one Chemical compound O=C1ONO1 ICGQLNMKJVHCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWNBAWYDSWOAF-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ODWNBAWYDSWOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- DRUOYXQMVSLHAR-LWOQYNTDSA-N CCN1[C@H](C)C1 Chemical compound CCN1[C@H](C)C1 DRUOYXQMVSLHAR-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004943 Delrin® Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920013746 hydrophilic polyethylene oxide Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、アリピプラゾールプロドラッグの組成物および方法に関する。特に、前記組成物および方法は、約1000nmより小さな粒子径を有する、アリピプラゾールプロドラッグと、表面安定剤とを含み、その際、表面安定剤対プロドラッグ薬物の比は、約0.1:1〜約40:1の間、最も好ましくは、約17:1である。該表面安定剤対プロドラッグの比は、導入(lead in)製剤を生成する目的のために、最適な量の遊離表面安定剤を提供する。
筋肉内での使用の用途の、ABILIFY MAINTENA(登録商標)(アリピプラゾール)持続放出注射用懸濁液は、その投与直後には、人間において定常状態血漿濃度には到達しない。Abilify Maintena(登録商標)の初期治療(initiation therapy)には、治療濃度を達成するために、最初のデポー投薬とともに、連続14日間の同時経口アリピプラゾール(10mg〜20mg)が必要とされている(Otsuka America Pharmaceutical, Inc.、「Abilify Maintena Product Insert, 2013」)。
本発明は、所望の初期in−vivo放出プロファイルを有するように、適応させることが可能な、安定化されたアリピプラゾールプロドラッグ組成物を提供する。特に、本発明は、定常状態の血漿中濃度を達成するために必要とされてきた、経口的なアリピプラゾールの「導入」日数を低減する、組成物および方法を提供する。
(a)光散乱法により決定された、1000nmより小さな体積基準粒子サイズ(Dv50)を有するアリピプラゾールプロドラッグの粒子の集団、
(b)アリピプラゾールプロドラッグ粒子の表面上に吸着する、吸着成分(すなわち、ある量の表面安定剤)、およびアリピプラゾールプロドラッグの可溶化に有効である、遊離成分(すなわち、第2の量の表面安定剤)(すなわち、該遊離安定剤成分は、アリピプラゾールプロドラッグ粒子上に吸着していない)を含む、少なくとも1種の表面安定剤
を含む組成物を提供する。アリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約0.1:1〜約40:1の間である。該アリピプラゾールプロドラッグは、式:
該少なくとも1種の表面安定剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート80、ポリソルベート40、ポリソルベート20)、低分子量ポビドン、レシチン、d−アルファトコフェリル ポリエチレングリコール 1000 スクシネート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(またはドキュセート ナトリウム)、メチルおよびプロピルパラベン、モノラウリン酸ソルビタン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デオキシコール酸ナトリウム、アルキルサッカリド、二官能性ブロックコポリマー、d−アルファトコフェリル ポリエチレングリコール 1000 スクシネート、ゼラチン、アルブミン、リゾチーム、シクロデキストリン(その例は、ベータヒドロキシシクロデキストリン(betahydroxcyclodextrin)である)、ならびにゲル形成ポリマーからなる群から選択することができる。上述のものは、安全性の観点から好ましいと考えられる。好ましくは、該少なくとも1種の表面安定剤は、カルボキシメチルセルロースおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される。上記の表面安定剤を含んでいる組成物中における、粒子サイズ成長の程度は、特に低いことが見出されており、上述の表面安定剤は、本発明の安定な組成物を生成する上で、特に効果的であることが実証されている。FDAによって注射用途に承認されており、また、安定な組成物を生成する上で特に効果的であることが見出されており、より好ましくは、該表面安定剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート20である。
本発明は、本明細書中において、以下に、および本出願全体にわたり記載されるように、いくつかの定義を使用して、記述される。
本発明の組成物は、約1000nmより小さな体積基準粒子サイズ(Dv50)を有する、安定化されたアリピプラゾール粒子(薬物粒子凝集および/または結晶成長を軽減するために、その表面に吸着されている、表面安定剤を有する粒子)と、表面安定剤の遊離成分とを含む。驚くべきことに、これらの特徴の組合せ、すなわち、安定化されたアリピプラゾール粒子サイズ対遊離表面安定剤の比が、これらの特徴を含んでいない、アリピプラゾール組成物と比較して、顕著に向上された薬物動態プロファイルをもたらすことが発見された。
本発明の組成物は、参照により具体的に組み込まれる、米国特許第8,431,576号に記載される、ある特定のアリピプラゾールプロドラッグを含む。特に、本発明に関連して、参照される、アリピプラゾールプロドラッグは、一般式:
本発明の組成物はまた、約1週間に1回投与される投薬形態として、製剤化することができる。本発明による。週1回の投薬方式は、復元可能な粉末として提供することが可能な、筋肉内デポ注射剤の形態で提供することも、または、プレフィルドシリンジ等の注射デバイス内に入れて、提供することもできる。
本発明の組成物は、少なくとも1種の表面安定剤を含む。しかしながら、2種以上の表面安定剤の組合せも、有用であることが判明しており、本発明においても、使用することができる。複数種の表面安定剤が使用される場合、他の(二次的な)表面安定剤よりも高い濃度で存在する、主要な表面安定剤が存在してもよい。
本発明の組成物は、集合的に担体と呼されている、1種またはそれより多い、非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含むこともできる。該組成物は、これに限定されないが、非経口注射(例えば筋肉内または皮下)をはじめとする、任意の薬学的に許容される手段による投与用に製剤化することができる。小さいサイズのアリピプラゾールプロドラッグ粒子(すなわち1000nmより小さい)は、本発明の組成物を、非経口製剤化に特に有利としている。
本発明は、さらに、本発明にかかるアリピプラゾールプロドラッグ組成物を調製する方法に関する。
本発明にかかるアリピプラゾールプロドラッグ組成物を得るための、アリピプラゾールプロドラッグの磨砕は、アリピプラゾールプロドラッグが難溶性である液体分散媒中に、粒子を分散させ、続いて、粉砕媒体の存在下、機械的手段を適用し、所望の体積基準粒子サイズ(Dv50)まで、アリピプラゾールプロドラッグの粒子径を低減することを含む。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールであることができる。好ましい分散媒は、水である。
本発明にかかるアリピプラゾールプロドラッグ組成物を形成する別の方法は、微小沈殿(microprecipitation)によるものである。これは、いかなる微量の毒性溶媒、あるいは、可溶化された重金属不純物も含まない、1種またはそれより多くの表面安定剤および1種またはそれより多くのコロイド安定性向上表面活性剤の存在下で、難溶性活性薬剤の安定な分散液を調製する方法である。かかる方法は、例えば、(1)アリピプラゾールプロドラッグを好適な溶媒中に溶解するステップ;(2)ステップ(1)からの製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に添加するステップ;(3)適切な非溶媒を使用して、ステップ(2)からの製剤を沈殿させるステップを含む。この方法に続いて、存在する場合には、任意の形成された塩が透析または透析濾過により除去され、また、既知の手段により分散液を濃縮することができる。
活性薬剤組成物を調製する、例示的均質化方法は、米国特許第5,510,118号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されている。そのような方法は、アリピプラゾールプロドラッグ粒子を液体分散媒中に分散させるステップ、続いて、分散液を均質化に供して、アリピプラゾールプロドラッグの粒子径を所望の体積基準粒子サイズ(Dv50)に低減するステップを含む。アリピプラゾールプロドラッグ粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下、粒径を低減させることができる。あるいは、アリピプラゾールプロドラッグ粒子は、研砕の前または後に、1種またはそれより多くの表面安定剤と接触させることができる。アリピプラゾールプロドラッグ粒子径低減プロセスの前、その間、またはその後に、希釈剤等の他の化合物を、アリピプラゾールプロドラッグ/表面安定剤組成物に添加することができる。分散液は、連続的またはバッチ形式で製造することができる。
本発明のアリピプラゾールプロドラッグ組成物を形成する別の方法は、液体中への噴霧凍結(SFL)によるものである。この技術は、液体窒素等の低温液体中に注入される、表面安定剤を含むアリピプラゾールプロドラッグの有機または有機−水溶液を含んでいる。アリピプラゾールプロドラッグ溶液の液滴は、結晶化および粒子成長を最小限に抑えるのに十分な速度で凍結し、そして、1000nmより小さな粒径のアリピプラゾールプロドラッグ粒子が製剤化される。溶媒系および加工条件の選択に依存して、アリピプラゾールプロドラッグ粒子は、様々な粒子形状を有することができる。単離ステップにおいて、窒素および溶媒は、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の凝集または熟成を回避する条件下で除去される。
本発明のアリピプラゾールプロドラッグ組成物を形成する別の方法は、テンプレート エマルションによるものである。テンプレート エマルションは、制御された粒子径分布および急速溶解性能を有するナノ構造化アリピプラゾールプロドラッグ粒子を形成する。この方法は、調製され、次いで、アリピプラゾールプロドラッグおよび表面安定剤を含む非水溶液で膨潤された、水中油エマルションを含む。アリピプラゾールプロドラッグの粒子径分布は、アリピプラゾールプロドラッグの投入に先立つ、エマルション液滴の粒径の直接的な結果であり、このプロセスにより、制御および最適化することができる特性である。さらに、溶媒および安定剤の選択された使用により、オストワルド熟成がない、または抑制された状態である、エマルション安定性が達成される。その後、溶媒および水を除去し、そして、安定化されたアリピプラゾールプロドラッグ粒子が回収される。加工条件の適切な制御により、様々なアリピプラゾールプロドラッグの粒子形状を達成することができる。
アリピプラゾールプロドラッグ組成物はまた、超臨界流体の使用を採用する手法を用いて作製することができる。そのような方法において、少なくとも1種の表面安定剤もを含有することができる、溶液またはビヒクル中に、アリピプラゾールプロドラッグは、溶解される。該溶液および超臨界流体は、次いで、粒子形成槽内に同時に導入される。表面安定剤は、ビヒクル中に事前に添加されていなかった場合、粒子形成槽に添加することができる。超臨界流体の作用により、ビヒクルの分散および抽出が実質的に同時に生じるように、温度および圧力は、制御される。超臨界流体として有用であると記述されている、化学物質は、二酸化炭素、亜酸化窒素、六フッ化硫黄、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタン、およびトリフルオロメタンを含む。
本発明の組成物の粒子径は、希釈剤として水または希薄表面安定剤溶液を用いる、光散乱法等の手法を使用して測定することができる。測定は、顕微鏡法を使用して検証することができる。粒子径分布は、Horiba 950粒子径分析器を使用して、湿潤懸濁液として決定することができる。体積基準粒子サイズ(Dv50)は、本明細書中においては、粒子の平均体積直径により表される。粒子径測定はまた、PCS(動的光散乱測定)を使用して実施することもできる。
本発明の組成物中に、適切な量の遊離表面安定剤が存在することを保証するために、以下の理論を用いて、添加する必要がある、表面安定剤の量の概算を達成することができる。以下の略語が使用されることに留意されたい:SA=表面積、NP=ナノ粒子、PS=粒子径。遊離表面安定剤の存在は、SAstabilizer/SAAvailableの式に従って近似的に予測することができる。得られる値が1に等しい場合、系は表面安定剤で飽和されている。得られる値が1より小さい場合、系は飽和されてなく、したがって、利用可能ないかなる遊離表面安定剤も存在しないことを示す。値が1より大きいと決定される場合、系は飽和しており、そして、遊離安定剤が利用可能である。
1つのナノ粒子の表面積=SANP=4πr2
全表面積=SAtotal=N*SANP
表面安定剤頭部基の充填に起因して、全ての表面積が利用可能なわけではない。これは、ナノ粒子が球であると仮定し、そして、該表面上において、六方最密充填(HCP)構造が、最大の充填を与えると仮定することにより、モデル化することができる。(このモデルにおいて、安定剤頭部基がそうであると仮定される)二次元円における、HCPは、0.9069である(すなわち、表面の90.69%は、被覆されている)。
SAstabilizer=薬物表面に吸着した安定剤頭部基の表面積。
遊離表面安定剤の量は、組成物が生成された後に、熱重量分析(TGA)または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等の手法を使用して決定することができる。
本発明はまた、(a)約1000nmより小さな体積基準粒子サイズ(Dv50)を有するアリピプラゾールプロドラッグまたはその塩の粒子と;(b)少なくとも1種の表面安定剤とを含む、安定なアリピプラゾールプロドラッグ組成物を投与するステップを含む、必要としている哺乳動物を治療する方法を提供する。
以下の例は、本発明を例証するために提供される。しかしながら、本発明は、これらの例中に記載される、特定の条件または詳細に限定されないことは、理解されるべきである。
この試験の目的は、200nmより小さな体積基準粒子サイズ(Dv50)を有する、アリピプラゾール カボキシルの分散液の薬物動態特性を、より大きな粒子径のアリピプラゾール カボキシルの分散液と比較することにあった。
1000nmを若干超える粒子径を有する、アリピプラゾール カボキシルの分散液の薬物動態特性を決定するために、更なるげっ歯類動物試験を比較例として行った。
この試験の目的は、200nm〜1000nmの間の粒子径を有するアリピプラゾール カボキシル組成物の薬物動態特性を比較することにあった。
この試験は、in−vivoモデルにおけるアリピプラゾール ラウロキシルに焦点を置いた。この試験の目的は、アリピプラゾール ラウロキシルの場合、薬物動態特性の変化(例えば、立上り時間またはTmaxの短縮)が、1000μm未満の範囲への粒子径の低減により達成可能であるかどうかを検証することにあった。該試験では、本発明にかかる粒子径範囲を有するアリピプラゾール ラウロキシルの製剤の薬物動態特性を、粒径範囲が本発明の範囲外にあるアリピプラゾール ラウロキシルの製剤と比較した。
この試験の目的は、イヌにおいてin vivo投薬された場合の、約350nmの粒子径、約450nmの粒子径、ならびに、該粒子の混合集団を有する、アリピプラゾール ラウロキシル組成物において、得られる、それぞれの薬物動態プロファイルを調べることにあった。
より大きなアリピプラゾールプロドラッグ粒子径を有する組成物と比較して、本発明にかかる組成物の薬物動態特性における、より迅速な立上りおよび短縮されたTmaxを示唆している、上述の試験の知見に立脚して、この試験の目的は、本発明の組成物を定義している、1000nm未満の範囲内の様々なアリピプラゾールプロドラッグ粒子径を使用することの影響を、より具体的に検証することにあった。さらにまた、この試験は、本発明により特定される、粒径範囲(1000nmより小さい)の製剤と、アリピプラゾール ラウロキシルのより大きな粒子径の製剤との混合物を使用することにより達成することが可能な薬物動態プロファイルを決定することを目的とした。
この例の目的は、動物モデルにおける、様々なアリピプラゾール組成物に対する薬物動態パラメータを決定することにあった。この試験は、特に、イヌにおいて、in vivoで測定されるアリピプラゾールプロドラッグおよびアリピプラゾールのレベルに対する、表面安定剤の投薬レベルおよび量の効果に焦点を置いた。
この最後のイヌの動物試験の目的は、イヌにおける単回筋肉内注射後の全血において測定されるアリピプラゾール ラウロキシルおよびアリピプラゾールのレベルに対する、粒子径ならびに活性表面安定剤との比の効果を決定することにあった。試料は、本質的に同じ構成物質から調製され、アリピプラゾール ラウロキシル粒子の粒子径が変更され、および/または存在する表面安定剤の総量が変更された。製剤は、以下のように調製した。
本発明の組成物がサイズ安定性であることを実証するためにいくつかの試験を行ったが、そのいくつかを以下に記述する。
ポリソルベート20は、表面安定剤の好ましい選択であるが、本発明はまた、代替の表面安定剤を使用して、実行することもできる。これを実証するために、ベータヒドロキシルシクロデキストリンで安定化されたアリピプラゾール カボキシル粒子を含む製剤32を調製した。調製直後の組成物は、5%w/wのアリピプラゾール カボキシルおよび10%のベータヒドロキシルシクロデキストリンを含んでいた。最終組成物は、約250nmの粒子径を有し、そして、以下の表17中に概要を示すように、4週間の期間にわたり、ごく僅かな粒子径成長を有することが実証された。
記述している時点において、後述の製剤33〜36は、ヒト試験の一環として、投薬される予定がある。製剤33、34および35は、概ね、上記例8において検討されたイヌ動物試験用に調製された製剤25、26および30に非常に類似している。
げっ歯類モデルにおける、PKに対する二次安定剤の効果:
15%w/wのアリピラゾール カボキシル、および表面安定剤として、1.6%w/wのポリソルベート20(すなわち、約9:1の活性物質対表面安定剤の比)を含む粗スラリー(全5.86g)から、製剤Xを調製した。500μmの粒径を有するPolymill磨砕媒体を添加し、全媒体投入量は69%とした。スラリーを、真直ぐなシャフトを有する、NanoMill(登録商標)0.01ミルの10mlのチャンバ内に入れ、15℃の温度で1500rpmで合計45分間磨砕した。このバッチの一部を、リン酸緩衝生理食塩水(pH6.8)中の1.6%ポリソルベート20の溶液により、8%アリピラゾール カボキシルまで希釈した。最終組成物は、584nmの平均粒子径を有し、Dv50は549nmであり、Dv90は961nmであり、Dv10は261nmであった。
Claims (19)
- (a)光散乱法により決定される、50nm〜700nmの間の体積基準粒子径(Dv50)を有する、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の集団、ならびに
(b)アリピプラゾールプロドラッグ粒子の表面上に吸着する吸着成分、およびアリピプラゾールプロドラッグの可溶化に有効である、遊離成分を含む、1種の表面安定剤
を含む組成物であって、
アリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比が、17:1から26:1の間であり、かつ
該アリピプラゾールプロドラッグは、式:
前記1種の表面安定剤が、カルボキシメチルセルロースおよびポリソルベート20からなる群から選択される
ことを特徴とする、組成物。 - 前記アリピプラゾールプロドラッグの式中、nは10に等しい
ことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。 - 前記1種の表面安定剤の遊離成分が、組成物の0%(w/w)より多く、かつ3%(w/w)を超えない範囲を構成している
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。 - 前記体積基準粒子分布サイズ(Dv50)が、175nm〜350nmの間である
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記1種の表面安定剤が、ポリソルベート20である
ことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。 - アリピプラゾールプロドラッグ粒子の集団が分散している、分散媒をさらに含み、
分散媒中に、表面安定剤の遊離成分が、溶解している、さもなければ、分散している
ことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。 - デポ注射剤としての投与用に適応している
ことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。 - 注射デバイス内に入れた状態で、提供され、
任意に、該注射デバイスは、プレフィルドシリンジ、自己注射器、無針シリンジ、あるいは、デュアルチャンバシリンジである
ことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。 - アリピプラゾールプロドラッグ組成物が、デュアルチャンバシリンジの一方のチャンバ内に入れた状態で、提供され、そして、
デュアルチャンバシリンジの他方のチャンバ中には、第2の組成物が提供されている
ことを特徴とする、請求項8に記載の組成物。 - (i) 前記第2の組成物が、前記アリピプラゾールプロドラッグ組成物よりも、少なくとも200nm、少なくとも300nm、少なくとも400nm、少なくとも500nm、少なくとも600nm、少なくとも700nm、少なくとも800nm、少なくとも900nm、少なくとも1000nm、少なくとも1500nm、少なくとも2000nm、少なくとも5000nm、少なくとも10,000nm大きい体積基準粒子サイズ(Dv50)を有するアリピプラゾールプロドラッグ組成物である;あるいは
(ii) 前記第2の組成物が、アリピプラゾールプロドラッグ以外の非定型抗精神病薬である
ことを特徴とする、請求項9に記載の組成物。 - 液体媒体中での復元用の粉末として製剤化されており、
その際、再分散されたアリピプラゾールプロドラッグ粒子は、1000nmより小さな体積基準粒子サイズ(Dv50)を有するように、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の集団が液体媒体中に再分散する
ことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。 - アリピプラゾールプロドラッグ以外の追加的な非定型抗精神病薬をさらに含んでいる
ことを特徴とする、請求項1〜8ならびに11のいずれか一項に記載の組成物。 - 該組成物の粘度が、25℃の温度で測定した場合、100s-1のせん断速度において、0.01Pa・s(10cP)未満である
ことを特徴とする、請求項1〜9ならびに12のいずれか一項に記載の組成物。 - 統合失調症、双極性I型障害、大鬱病性障害(MDD)、自閉性障害、統合失調症または双極性I型障害に関連した興奮から選択される、哺乳動物内の病状の治療用である
ことを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。 - キレート剤、等張化剤、ならびに、緩衝剤をさらに含んでいる
ことを特徴とする、請求項15に記載の組成物。 - 該キレート剤は、クエン酸ナトリウムであり、また
該等張化剤は、塩化ナトリウムである
ことを特徴とする、請求項16に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462038665P | 2014-08-18 | 2014-08-18 | |
EP14181328 | 2014-08-18 | ||
EP14181328.7 | 2014-08-18 | ||
US62/038,665 | 2014-08-18 | ||
PCT/EP2015/068872 WO2016026822A1 (en) | 2014-08-18 | 2015-08-17 | Aripiprazole prodrug compositions |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019145176A Division JP6826167B2 (ja) | 2014-08-18 | 2019-08-07 | アリピプラゾールプロドラッグ組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017524021A JP2017524021A (ja) | 2017-08-24 |
JP2017524021A5 JP2017524021A5 (ja) | 2018-09-06 |
JP6571166B2 true JP6571166B2 (ja) | 2019-09-04 |
Family
ID=51352472
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017509024A Active JP6571166B2 (ja) | 2014-08-18 | 2015-08-17 | アリピプラゾールプロドラッグ組成物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220079939A1 (ja) |
EP (2) | EP3508196B1 (ja) |
JP (1) | JP6571166B2 (ja) |
CN (3) | CN106794251B (ja) |
AU (1) | AU2015306198B2 (ja) |
BR (1) | BR112017002926A2 (ja) |
CA (1) | CA2957762A1 (ja) |
CY (1) | CY1124625T1 (ja) |
DK (1) | DK3508196T3 (ja) |
ES (1) | ES2884849T3 (ja) |
HR (1) | HRP20211271T1 (ja) |
HU (1) | HUE055711T2 (ja) |
IL (2) | IL292079B1 (ja) |
MX (1) | MX371417B (ja) |
NZ (2) | NZ728914A (ja) |
PL (2) | PL3508196T3 (ja) |
PT (1) | PT3508196T (ja) |
RS (2) | RS58746B2 (ja) |
RU (1) | RU2705376C2 (ja) |
SI (2) | SI3508196T1 (ja) |
WO (1) | WO2016026822A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021059604A (ja) * | 2014-08-18 | 2021-04-15 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾールプロドラッグ組成物 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10016415B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-07-10 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole prodrug compositions |
CA3014788A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions of multiple aripiprazole prodrugs |
CN110025572A (zh) * | 2018-01-11 | 2019-07-19 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法 |
US11273158B2 (en) * | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
CN110327296B (zh) * | 2019-08-06 | 2021-10-22 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种阿立哌唑长效注射制剂及其制备方法 |
WO2022260064A1 (ja) | 2021-06-08 | 2022-12-15 | 中外製薬株式会社 | ジヒドロピリダジン-3,5-ジオン誘導体を含有する製剤 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
AU660852B2 (en) | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5718388A (en) | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
US5662883A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5560932A (en) | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5543133A (en) | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
ATE386506T1 (de) | 1995-10-17 | 2008-03-15 | Jagotec Ag | Verabreichung unlöslicher arzneistoffe |
GB9622173D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
CA2463495C (en) * | 2001-10-12 | 2011-05-24 | Elan Pharma International Ltd. | Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics |
US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
JP4836797B2 (ja) * | 2003-10-23 | 2011-12-14 | 大塚製薬株式会社 | 放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤および方法 |
EP1933814A2 (en) * | 2005-09-15 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
CA2766088C (en) | 2009-06-25 | 2017-06-13 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
EP4327872A2 (en) * | 2011-03-18 | 2024-02-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
ES2765036T3 (es) * | 2012-03-19 | 2020-06-05 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos |
ES2950418T3 (es) * | 2012-03-19 | 2023-10-09 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico |
WO2014080285A2 (en) * | 2012-09-19 | 2014-05-30 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
-
2015
- 2015-08-17 CN CN201580055491.2A patent/CN106794251B/zh active Active
- 2015-08-17 AU AU2015306198A patent/AU2015306198B2/en active Active
- 2015-08-17 NZ NZ728914A patent/NZ728914A/en unknown
- 2015-08-17 IL IL292079A patent/IL292079B1/en unknown
- 2015-08-17 CN CN202011448652.3A patent/CN112641785A/zh active Pending
- 2015-08-17 DK DK19154013.7T patent/DK3508196T3/da active
- 2015-08-17 ES ES19154013T patent/ES2884849T3/es active Active
- 2015-08-17 PT PT191540137T patent/PT3508196T/pt unknown
- 2015-08-17 PL PL19154013T patent/PL3508196T3/pl unknown
- 2015-08-17 NZ NZ767204A patent/NZ767204A/en unknown
- 2015-08-17 HR HRP20211271TT patent/HRP20211271T1/hr unknown
- 2015-08-17 RS RS20190505A patent/RS58746B2/sr unknown
- 2015-08-17 RS RS20210956A patent/RS62232B1/sr unknown
- 2015-08-17 SI SI201531670T patent/SI3508196T1/sl unknown
- 2015-08-17 SI SI201530711T patent/SI3182958T2/sl unknown
- 2015-08-17 PL PL15750750.0T patent/PL3182958T5/pl unknown
- 2015-08-17 MX MX2017002029A patent/MX371417B/es active IP Right Grant
- 2015-08-17 WO PCT/EP2015/068872 patent/WO2016026822A1/en active Application Filing
- 2015-08-17 JP JP2017509024A patent/JP6571166B2/ja active Active
- 2015-08-17 EP EP19154013.7A patent/EP3508196B1/en active Active
- 2015-08-17 BR BR112017002926A patent/BR112017002926A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-08-17 HU HUE19154013A patent/HUE055711T2/hu unknown
- 2015-08-17 CN CN202011416673.7A patent/CN112494492B/zh active Active
- 2015-08-17 RU RU2017108204A patent/RU2705376C2/ru active
- 2015-08-17 CA CA2957762A patent/CA2957762A1/en active Pending
- 2015-08-17 EP EP15750750.0A patent/EP3182958B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-14 IL IL250607A patent/IL250607B/en unknown
-
2021
- 2021-08-23 CY CY20211100753T patent/CY1124625T1/el unknown
- 2021-10-12 US US17/450,683 patent/US20220079939A1/en active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021059604A (ja) * | 2014-08-18 | 2021-04-15 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾールプロドラッグ組成物 |
JP7157830B2 (ja) | 2014-08-18 | 2022-10-20 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾールプロドラッグ組成物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11154552B2 (en) | Aripiprazole prodrug composition | |
JP6571166B2 (ja) | アリピプラゾールプロドラッグ組成物 | |
Yadollahi et al. | Nanosuspension technologies for delivery of poorly soluble drugs | |
JP2009538927A (ja) | ナノ粒子状のポサコナゾール製剤 | |
Liu | Nanocrystal formulation for poorly soluble drugs | |
JP7157830B2 (ja) | アリピプラゾールプロドラッグ組成物 | |
US10159671B2 (en) | Compositions of multiple aripiprazole prodrugs | |
JP2009540010A (ja) | ナノ粒子状のキナーゼインヒビター製剤 | |
RU2817019C2 (ru) | Композиции пролекарства арипипразола | |
Alshweiat | Development and characterization of loratadine nanosystems for intranasal delivery using quality by design approach | |
Peltonen et al. | Nanocrystals in Medical Applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170330 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180727 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190312 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190315 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190517 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190709 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190807 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6571166 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |