RS58746B2 - Kompozicije proleka aripiprazola - Google Patents

Kompozicije proleka aripiprazola

Info

Publication number
RS58746B2
RS58746B2 RS20190505A RSP20190505A RS58746B2 RS 58746 B2 RS58746 B2 RS 58746B2 RS 20190505 A RS20190505 A RS 20190505A RS P20190505 A RSP20190505 A RS P20190505A RS 58746 B2 RS58746 B2 RS 58746B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
aripiprazole
particle size
less
prodrug
Prior art date
Application number
RS20190505A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Cresswell
Magali Hickey
Elaine Liversidge
David Manser
Michael Palmieri Jr
Sara Montminy Paquette
Kristopher Perkin
Greg Smith
Brian Steinberg
Ryan Turncliff
Tarek Zeidan
Ethan P Cash
Marjie L Hard
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51352472&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58746(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Publication of RS58746B1 publication Critical patent/RS58746B1/sr
Publication of RS58746B2 publication Critical patent/RS58746B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije i postupke proleka aripiprazola. Odnos stabilizatora prema proleku obezbeđuje optimalnu količinu površinskog stabilizatora u cilju dobijanja inicijalne formulacije. US 2012/0238552 A1 se odnosi na farmaceutske kompozicije koje se mogu injektirati, a koje sadrže sorbitan estre karboksilnih kiselina koje su korisne za isporuku antipsihotičkih lekova.
STANJE TENHNIKE
[0002] ABILIFY MAINTENA® (aripiprazol) injekciona suspenzija sa produženim oslobađanjem, za intramuskulaturnu upotrebu, ne postiže ravnotežu koncentracije u plazmi kod ljudi neposredno posle primene. Početak terapije sa Abilify Maintena® zahteva 14 uzastopnih dana oralnog aripiprazola (10 mg do 20 mg) sa prvom dozom depoa da bi se postigle terapijske koncentracije (Otsuka America Pharmaceutical, Inc., "Abilify Maintena Product Insert, 2013"). Usklađenost pacijenta sa terapijom tokom ovih 14 dana perioda uvođenja predstavlja izazov za predmetni pronalazak.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0003] Predmetni pronalazak obezbeđuje stabilizovane kompozicije proleka aripiprazola koji može biti podešen tako da ima željeni početni in-vivo profil oslobađanja. Posebno, predmetni pronalazak obezbeđuje kompozicije i postupke koji smanjuju broj inicijalnih dana oralnog aripiprazola potrebnog da se postigne stabilno stanje koncentracije u plazmi.
[0004] Konkretno, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži:
(a) populaciju čestica aripiprazol proleka koji ima raspodelu velilčine čestica merenih po zapremini čestica (Dv50) između 175 nm, plus ili minus 10%, i 700 nm kao što je određeno tehnikama rasipanja svetlosti,
(b) najmanje jedan stabilizator površine koji sadrži adsorbovanu komponentu, koja je adsorbovana na površini čestica proleka aripiprazola i slobodnu komponentu dostupnu za solubilizaciju proleka aripiprazol,
gde je težinski odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine unutar raspona od 17:1 do 26:1, i gde prolek aripiprazol ima formulu:
gde je n jednak nuli ili je ceo broj manji od 20;
gde je najmanje jedan stabilizator povšine estar polioksietilensorbitanske kiseline.
[0005] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja se sastoji od: populacije čestica čija je formula:
i imaju raspodelu veličine česica merenu po zapemini (Dv50) između 175 nm i 330 nm, kako je određeno tehnikama rasipanja svetlosti, pri čemu odnos navedenih čestica prema polisorbatu 20 iznosi 17:1.
[0006] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja se sastoji od: a) 1,26 težinskih procenata proleka aripiprazola koji ima sledeću formulu:
b) 1,53 težinskih procenata polisorbata 20;
c) 0,76 težinskih procenata natrijum citrata;
d) 0,31 težinskih procenata natrijum hlorida,
e) 0,15 težinskih procenata pufera natrijum fosfata, i
f) 71,25 težinskih procenata vode za injekciju,
pri čemu je jedinjenje obezbeđeno kao populacija čestica koje imaju raspodelu veličine čestica merenu po zapremini (Dv50) 200 nm, kako je određeno tehnikama rasipanja svetlosti.
[0007] U još jednom aspektu, pronalazak kompoziciju koja sadrži:
a) 26 težinskih procenata proleka aripiprazola sledeće formule:
b) 1 težinski procenat polisorbata 20;
c) 0,76 težinskih procenata natrijum citrata;
d) 0,31 težinskih procenata natrijum hlorida,
e) 0,15 težinskih procenata pufera natrijum fosfata, i
f) 71,78 težinskih procenata vode za injekciju,
pri čemu je jedinjenje obezbeđeno kao populacija čestica koje imaju raspodelu veličine čestica merenu po zapremini (Dv50) od 450 nm, kako je određeno tehnikama rasipanja svetlosti.
[0008] Vrednost Dv90 kompozicije može biti manja od oko 1800 nm, poželjno manja od oko 1500 nm i Dv10 može biti manja od oko 600 nm. Ovde su opisani drugi primeri veličina čestica. Poželjno je da kompozicija ima stabilnu veličinu čestica.
[0009] Kako je ovde opisano, najmanje jedan stabilizator može biti izabran iz grupe koja se sastoji od estra polioksietilensorbitanske kiseline (npr., polisorbat 80, polisorbat 40, polisorbat 20), povidona male molekulske težine, lecitina, d-alfa tokoferil polietieneiglikol 1000 sukcinata, dioktil natrijum sulfosukcinata ili natrijum dokuzata, metil i propil parabena, sorbitan monolaurata, karboksimetil celuloze, hidroksipropilceluloze, natrijum deoksiholata, akilsaharida, difunkcionalnih blok kopolimera, d-alfa tokofenil polietilen glikol 1000 suckcinata, želatina, albumina, lizozima, ciklodekstrina od kojih je jedan primer betahidroksiciklodekstrin, i polimera koji stvaraju gel. Prethodno navedeni stabilizatori smatraju se poželjnim sa tačke gledišta bezbednosti. Poželjno, najmanje jedan stabilizator površine je estar polioksietilensorbitanske kiseline. Pokazalo se da su prethodno navedeni stabilizatori površine posebno efikasni u stvaranju stabilnih kompozicija predmetnog pronalaska pošto je stepen rasta čestica u kompozicijama koje uključuju ove stabilizatore površine posebno nizak. Poželjnije, stabilizator površine je estar polioksietilensorbitanske kiseline, na primer polisorbat 20, pošto ga je FDA odobrila za upotrebu u injekcijama i nađeno da je posebno efikasan u stvaranju stabilnih kompozicija.
[0010] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da sadrže samo jedan stabilizator površine, ili mogu da sadrže primarni stabilizator površine i najmanje jedan sekundarni stabilizator površine. Upotreba jednog ili više dodatnih površinskog stabilizatora može da poboljša stabilnost dobijene kompozicije i/ili promeni in-vivo oslobađanje ovde opisanog proleka aripiprazola.
[0011] Kao što je ovde opisano, kompozicija koja sadrži više od jednog površinskog stabilizatora može, na primer, da sadrži primarni stabilizator površine koji je polisorbat 20 i sekundarni stabilizator površine koji je pluronic F108 i/ili njegove komponente (pri čemu su individualne komponente polioksietilen i polioksipropilen glikol). U takvim kompozicijama, u formuli proleka aripiprazola, n je jednak 4 (tj. aripiprazol kavoksil), i raspodela veličine čestica merena po zapremini (Dv50) čestica aripiprazola je između 200 i 600 nm, poželjno između 500 nm i 600 nm. U takvim kompozicijama celokupna slobodna komponenta (načinjena od primarnog i sekundarnog stabilizatora površine) čini između 0,5% i 10%, poželjno 0,5% i 3% (t/t) kompozicije.
[0012] Količina površinskog stabilizatora koji će biti dodat kompoziciji može biti izražena kao odnos prema količini proleka aripiprazola u kompoziciji izračunavanjem procenta (t/t) (ukupne težine kompozicije uključujući bilo koji ekspijens) proleka aripiprazola i ukupnog procenta (t/t) (ukupne težine kompozicije uključujći bilo koje ekspijense) stabilizatora površine. Ako ima više stabilizatora površine, odnos uzima u obzir sve stabilizatore površine koji su prisutni u kompoziciji. Kako je ovde opisano odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine iznosi između 0,1:1 i oko 40:1. Odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji posebno može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1, ili oko 17:1 i oko 19:1. Odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može još posebnije biti u rasponu od oko 15:1 do oko 20:1. Nađeno je da ovaj raspon obezbeđuje optimalnu količinu adsorbovane i slobodne komponente stabilizatora površine u cilju dobijanja incijalne formulacije. Poželjno, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji iznosi oko 17:1.
[0013] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 900 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1 ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0014] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 800 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1, ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0015] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 50 i oko 700 nm, odnos prloleka aripiprazol prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1, ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0016] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 700 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1, ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0017] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 600 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1, ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0018] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica(Dv50) manju od oko 500 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1, ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0019] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 400 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1, ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0020] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) između oko 175 i 350 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1,ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0021] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica( Dv50) manju od oko 300 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1, ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0022] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 200 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1, ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0023] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 100 nm, odnos proleka aripiprazola prema stabilizatoru površine prisutnom u kompoziciji može biti između oko 0,5:1 i oko 38:1, oko 1:1 i oko 36:1, oko 2:1 i oko 34:1, oko 2:1 i oko 25:1, oko 2:1 i oko 20:1, oko 4:1 i oko 32:1, oko 6:1 i oko 30:1, oko 8:1 i oko 28:1, oko 10:1 i oko 26:1, oko 10:1 i oko 25:1, oko 10:1 i oko 20:1, oko 12:1 i oko 24:1, oko 13:1 i oko 23:1, oko 14:1 i oko 22:1, oko 15:1 i oko 21:1, oko 16:1 i oko 20:1,ili između oko 17:1 i oko 19:1.
[0024] Gore navedeni odnos aktivne komponente prema stabilizatoru površine izabran je tako da je obezbeđen odgovarajući nivo slobodnog površinskog stabilizatora. Nivo dostupnog slobodnog površinskog stabilizatora treba da bude dovoljno visok kako bi se postigla željena modulacija farmaceutskih osobina, posebno vreme početka delovanja. Međutim, ukupni nivo površinskog stabilizatora u kompoziciji je poželjan da bude dovoljno nizak da se izbegnu problemi toksičnosti ili reakcije na mestu injekcije kod pacijenata. Poželjno je da slobodna komponenta najmanje jednog površinskog stabilizatora čini više od 0% (t/t) i ne više od oko 3% (t/t) kompozicije (tj., ukupne težine kompozicije uključujući aktivnu komponentu, stabilizator površine i bilo koje druge eksipijense koji su dodati kompoziciji) pošto količina slobodnog površinskog stabilizatora u ovom rasponu obezbeđuje optimalno smanjenje vremena početka delovanja pri čemu je ovaj nivo takođe poželjan iz perspektive toksičnosti. Nivo slobodnog površinskog stabilizatora može biti, na primer, u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, oko 0,1 do oko 0,4%. Poželjnije, količina površinskog stabilizatora je u rasponu oko 0,1% do oko 1,6%, pošto je nađeno da ovaj posebni odnos značajno smanjuje vreme početka delovanja, dok u isto vreme osigurava da je nivo prisutnog površinskog stabilizatora unutar podnošljivog nivoa.
[0025] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 900 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0026] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 900 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0027] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) od između 59 i 700 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0028] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 700 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0029] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 600 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0030] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 600 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0031] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 400 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0032] U kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) između oko 175 i oko 350 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0033] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 300 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0034] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 200 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko 2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0035] Kako je ovde opisano, u kompoziciji koja ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 100 nm, nivo slobodnog površinskog stabilizatora može, na primer, biti u rasponu od oko 0,1 do oko 2,9%, oko 0,1 do oko
1
2,7%, oko 0,1 do oko 2,6%, oko 0,1 do oko 2,4%, oko 0,1 do oko 2,2%, oko 0,1 do oko 2%, oko 0,1 do oko 1,8%, oko 0,1 do oko 1,4%, oko 0,1 do oko 1,2%, oko 0,1 do oko 1%, oko 0,1 do oko 0,8%, oko 0,1 do oko 0,6%, i oko 0,1 do oko 0,4% (t/t) kompozicije.
[0036] Kako je ovde opisano, veličina čestica merena po zapremini čestica (Dv50) može biti manja od oko 1000 nm, manja od oko 950 nm, manja od oko 900 nm, manja od oko 850 nm, manja od oko 800 nm, manja od oko 750 nm, manja od oko 700 nm, manja od oko 650 nm, manja od oko 600 nm, manja od oko 550 nm, manja od oko 500 nm, manja od oko 450 nm, manja od oko 400 nm, manja od oko 350 nm, manja od oko 300 nm, manja od oko 250 nm, manja od oko 200 nm, manja od oko 150 nm, manja od oko 100 nm, ili manja od oko 50 nm. U pronalasku, veličina čestica merena po zapremini čestica (Dv50) proleka aripiprazola je između oko 50 nm i 700 nm, poželjnije između oko 175 nm i oko 350 nm.
[0037] Kako je ovde opisano, u bilo kojoj od ovde opisanih kompozicija, gde je Dv50 manja od oko 900 nm, Dv90 može biti manja od oko 1700 nm, manja od oko 1600 nm, manja od oko 1500 nm, manja od oko 1400 nm, manja od oko 1300 nm, manja od oko 1200 nm, manja od oko 1100 nm i manja od oko 1000 nm. Dv10 može biti manja od oko 850 nm, manja od oko 800 nm, manja od oko 700 nm, manja od oko 600 nm, manja od oko 500 nm, manja od oko 400 nm, manja od oko 300 nm, manja od oko 200 nm, i manja od oko 100 nm.
[0038] Kad je Dv50 manja od oko 800 nm, Dv90 može biti manja od oko 1600 nm, manja od oko 1500 nm, manja od oko 1400 nm, manja od oko 1300 nm, manja od oko 1200 nm, manja od oko 1100 nm, manja od oko 1000 nm i manja od oko 900 nm. Dv10 može biti manja od oko 750 nm, manja od oko 700 nm, manja od oko 600 nm, manja od oko 500 nm, manja od oko 400 nm, manja od oko 300 nm, manja od oko 200 nm, i manja od oko 100 nm.
[0039] Kad je Dv50 manja od oko 700 nm, Dv90 može biti manja od oko 1500 nm, manja od oko 1400 nm, manja od oko 1300 nm, manja od oko 1200 nm, manja od oko 1100 nm, manja od oko 1000 nm, manja od oko 900 nm i manja od oko 800 nm. Dv10 može biti manja od oko 650 nm, manja od oko 600 nm, manja od oko 500 nm, manja od oko 400 nm, manja od oko 300 nm, manja od oko 200 nm, i manja od oko 100 nm.
[0040] Kad je Dv50 manja od oko 600 nm, Dv90 može biti manja od oko 1500 nm, manja od oko 1400 nm, manja od oko 1300 nm, manja od oko 1200 nm, manja od oko 1100 nm, manja od oko 1000 nm, manja od oko 900 nm i manja od oko 800 nm, i manja od oko 700 nm. Dv10 može biti manja od oko 550 nm, manja od oko 500 nm, manja od oko 400 nm, manja od oko 300 nm, manja od oko 200 nm i manja od oko 100 nm.
[0041] Kad je Dv50 manja od oko 500 nm, Dv90 može biti manja od oko 1500 nm, manja od oko 1400 nm, manja od oko 1300 nm, manja od oko 1200 nm, manja od oko 1100 nm, manja od oko 1000 nm, manja od oko 900 nm i manja od oko 800 nm, manja od oko 700 nm, i manja od oko 600 nm. Dv10 može biti manja od oko 450 nm, manja od oko 400 nm, manja od oko 300 nm, manja od oko 200 nm, i manja od oko 100 nm.
[0042] Kad je Dv50 manja od oko 400 nm, Dv90 može biti manja od oko 1500 nm, manja od oko 1400 nm, manja od oko 1300 nm, manja od oko 1200 nm, manja od oko 1100 nm, manja od oko 1000 nm, manja od oko 900 nm i manja od oko 800 nm, manja od oko 700 nm, manja od oko 600 nm, i manja od oko 500 nm. Dv može biti manja od oko 350 nm, manja od oko 300 nm, manja od oko 200 nm i manja od oko 100 nm.
[0043] Kad je Dv50 manja od oko 300 nm, Dv90 može biti manja od oko 1500 nm, manja od oko 1400 nm, manja od oko 1300 nm, manja od oko 1200 nm, manja od oko 1100 nm, manja od oko 1000 nm, manja od oko 900 nm i manja od oko 800 nm, manja od oko 700 nm, manja od oko 600 nm, i manja od oko 500 nm, i manja od oko 400 nm. Dv10 može biti manja od oko 250 nm, manja od oko 200 nm i manja od oko 100 nm.
[0044] Kad je Dv50 manja od oko 200 nm, Dv90 može biti manja od 1500 nm, manja od oko 1400 nm, manja od oko 1300 nm, manja od oko 1200 nm, manja od oko 1100 nm, manja od oko 1000 nm, manja od oko 900 nm i manja od oko 800 nm, manja od oko 700 nm, manja od oko 600 nm, i manja od oko 500 nm, i manja od oko 400 nm, i manja od oko 300 nm. Dv10 može biti manja od oko 150 nm, manja od oko 100 nm i manja od oko 50 nm.
[0045] Kompozicija može biti formulisana kao injekcija depoa. To je poželjni način primene kako bi se osiguralo dugotrajno oslobađanje aripiprazola. Neke kompozicije depoa su oblikovane tako da isporučuju lek tokom perioda od nekoliko nedelja ili meseci. Na taj način lek može biti isporučen na kontrolisan način tokom dužeg perioda. Kada kompozicija treba da bude upotrebljena kao kompozicija za uvođenje (u kombinaciji sa drugim injekcionim sredstvom dugotrajnog delovanja), predstavljanje kompozicije kao injekcije depoa nudi potencijalnu korist u odnosu na druge načine primene (npr., oralno uvođenje) zbog mogućnosti da se pojednostavi dozni režim smanjenjem učestalosti primene doze. U jednoj realizaciji, depo kompozicija predmetnog pronalaska može se davati odjednom da bi se pokrilo ukupno iniciranje u periodu koji odgovara zahtevima pacijenta, što je posebno od koristi u kontekstu populacije pacijenata kojima je aripiprazol namenjen. Posebno, aripiprazol je atipičan antipsihotik koji se prepisuje za tretiranje na primer, subjekta sa depresijom, šizofrenijom ili bipolarnim poremećajem. Takvi subjekti se mogu teško usklađivati sa planom doziranja u više koraka; najjednostavniji dozni režim će verovatno dobiti največi procenat saglasnosti.
[0046] Poželjno, injekcija depoa je obezbeđena kao injekcioni uređaj kao što je prethodno napunjeni špric sa jednom ili dve komore. Ovo obezbeđuje mnogo jednostavniji i brži način primene kompozicije bez potrebe za dodatnim koracima kao što je rekonstitucija praha u disperziju itd.
[0047] Kompozicija pronalaska može biti formulisana kao prah za rekonstituciju u tečnom medijumu, pri čemu se populacija čestica proleka aripiprazola ponovo disperguje u tečnom medijumu tako da ponovo dispergovane čestice proleka aripiprazola imaju veličinu merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 1000 nm.
[0048] Kompozicija kako je ovde opisana može da sadrži drugu populaciju čestica proleka aripiprazol, pri čemu druga populacija ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) od oko 5000 nm ili veću. Kombinovanje kompozicije predmetng pronalaska sa kompozicijom koja ima veće čestice dovodi do bimodalne ili multimodalne kompozicije koji može da kombinuje prednosti brzog početka delovanja i dugotrajnog terapijskog efekta. Sa iznenađenjem je otkriveno da se kod bimodalne ili multimodalne kompozicije proleka aripiprazola nije ispoljila nestabilnost veličine čestica što obično nastaje kod multimodalnih kompozicija drugih aktivnih sastojaka. Ova druga populacija može da ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) u rasponu između oko 15 µm i oko 25 µm.
[0049] Kompozicija može da sadrži dodatni atipični antipsihotik osim proleka aripiprazola upotrebljenog u ovom pronalasku.
[0050] Predmetna prijava se takođe odnosi na kompoziciju za upotrebu u tretiranju stanja kod sisara izabranih od šizofernije, bipolarnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja (MDD), autističnog poremećaja, uznemirenosti povezane sa
1
šizofrenijom ili bipolarnim poremećajem. Postupak obuhvata primenu terapijski efektivne količine kompozicije koja je ovde opisana na sisarima, kojima je to potrebno. Navedeni postupak može da obuhvata primenu kompozicije koja je podešena tako da obezbedi terapijski nivo aripiprazola tokok najmanje oko 30 dana (inicijalni period). Alternativno, period uvođenja može biti najmanje oko 15 dana, najmanje oko 25 dana, najmanje oko 30 dana, ili može biti bilo koja tačka između ovih vrednosti. Ovaj postupak pojednostavljuje dozni režim povezan sa primenom uvođenja kompozicije kod pacijenata i eliminiše potrebu uzimanja svakodnevne oralne doze. Postupak može dalje da obuhvata primenu kompozicije proleka aripiprazola koji ima veličinu čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) veću od oko 5000 nm, što može biti izvedeno zajedničkom primenom kompozicije (odgovarajuće kompoziciji se daju približno u isto vreme, kao zasebne kompozicije) ili davanjem odgovarajućih kompozicija zajedno kao jedna kompozicija. Alternativno, postupak može da obuhvata primenu kompozicije koja je podešena tako da održi terapijski nivo aripiprazola u krvi tokom ne duže od oko 13 dana, i ponovnu primenu kompozicije u pogodno vreme posle toga.
[0051] Predmetno otkrivanje se takođe odnosi na postupke za poboljšanje početnog in vivo profila farmakokinetičkog oslobađanja obezbeđivanjem populacije prolekova aripiprazol koji imaju raspodelu veličine čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) između oko 350 i oko 175 nm kako je određeno tehnikama rasejanja svetlsoti, pri čemu odnos 17:1 navedenih čestica prema polisorbatu (najpoželjnije polisorbatu 20) postiže terapijsku koncetraciju aripiprazola za manje od sedam dana. U poželjnoj realizaciji populacija prolekova aripiprazol ima raspodelu veličine čestica merenu po zapremini čestica (Dv50) manju od oko 400 nm, manju od oko 300 nm, i/ili manju od oko 200 nm. U još jednoj poželjnoj realizaciji , odnos navedenih čestica prema polisorbatu 20 postiže terapijsku koncentraciju aripiprazola za manje od oko 72 sata, oko 48 sati i/ili oko 24 sata.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0052]
Slika 1 je grafički prikaz perioda indukcije izvedenog pomoću 20 µm formulacije aripiprazol lauroksila.
Slika 2 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija Formulacija 1, 2 (komparator), 3 (komparator) i 4 u plazmi i u krvi, kao što je mereno in vivo na glodarima u različitim vremenskim tačkama i kao što je razmatrano u Primerima 1 i 2,
Slika 3 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija u krvi kao što je mereno in vivo na glodarima za Formulacije 5 i 6 kao što je razmatrano u Primeru 3.
Slika 4 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola kao što je mereno in vivo na glodarima za Formulacije 7, 8, 9 i 10 (komparator) razmatrano u Primeru 4.
Slika 5 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola mereno in vivo na psima za Formulacije 11, 12, i 13 u odnosu na formulacije od 20000 nm kao što je razmatrano u Primeru 5.
Slika 6 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola mereno in vivo na psima za Formulacije 14 do 17 iz Primera 6
Slika 7 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola merene in vivo na psima za Formulacije 18, 20 i 23 iz primera Primer 7.
Slika 8 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola merene in vivo na psima za Formulacije 19, 20 i 21 iz Primera 7.
Slika 9 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola merene in vivo na psima za Formulacije 25, 26 i 27 iz Primera 8.
Slika 10 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola merene in vivo na psima za Formulacije 25 -27 iz Primera 8.
Slika 11 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazol lauroksila merene in vivo na psima za Formulacije 25, 28 i 29 kao što je razmatrano u Primeru 8,
1
Slika 12 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola merene in vivo na psima za Formulacije 25, 28 i 29 (prikaz efekta odnosa aktivnost prema površinskom stabilizatoru na merene nivoe aripiprazola) kao što je razmatrano u Primeru 8.
Slika 13 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola merene in vivo na psima za Formulacije 27 i 30 (prikaz efekta odnosa aktivnost prema površinskom stabilizatoru na nivoe aripiprazola), kao što je razmatrano u Primeru 8.
Slika 14 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazol lauroksila merene in vivo na psima za Formulacije 25 i 30 (prikaz efekta odnosa aktivnost prema površinskom stabilizatoru na nivoe aripiprazol lauroksila), kao što je razmatrano u Primeru 8.
Slika 15 je grafički prikaz srednje vrednosti koncentracija aripiprazola merene in vivo na modelu psa za Formulacije 25 i 30 iz Primera 8 (prikaz efekta odnosa aktivnost prema površinskom stabilizatoru na nivoe aripiprazola).
Slika 16: prikazuje AUC aripiprazol lauroksila za formulacije 25, 28 i 29 (formulacije sa stalnim površinama i rastućim koncetracijama polisorbata 20) iz ispitivanja na psima.
Slika 17: prikazuje AUC aripiprazola za formulacije 25, 28 i 29 (formulacije sa stalnim površinama i rastućim koncetracijama polisorbata 20) iz ispitivanja na psima.
Slika 18 (A i B): prikazuje količinu oslobođenog polisorbata 20 i rastvorenog aripiprazol lauroksila za formulacije 25, 28 i 29 (formulacije sa stalnim površinama i rastućim koncentracijama polisorbata 20) određeno HPLC-om.
Slika 19: (A i B) prikazuje AUC aripiprazol lauroksila i aripiprazola za formulacije 27 i 30 (formulacije sa stalnim površinama i rastućim koncetracijama polisorbata 20) iz ispitivanja na psima.
Slika 20: (A i B) prikazuje količinu oslobođenog polisorbata 20 i rastvorenog aripiprazol lauroksila za formulacije 27 i 30 (formulacije sa stalnim površinama i rastućim koncentracijama polisorbata 20) određeno HPLC-om.
1
Slika 21 (A i B): prikazuje količinu oslobođenog polisorbata 20 i rastvorenog aripiprazol lauroksila za formulacije 25, 26 i 30 (formulacije sa stalnim površinama i rastućim koncentracijama polisorbata 20) određeno HPLC-om.
Slika 22: prikazuje AUC aripiprazol lauroksila i aripiprazola za formulacije 25, 26 i 30 (formulacije sa stalnim površinama i rastućim koncetracijama polisorbata 20) iz ispitivanja na psima.
Slika 23: je grafički prikaz viskoziteta vs. smicanja za Formulaciju 31 iz Primera 9.
Slika 24: je grafički prikaz veličine čestica tokom vremena kao što je mereno za Formulaciju 31 iz Primera 9
Slika 25: prikazuje srednje vrednosti koncentracija aripiprazola kao što je mereno in vivo na modelu glodara za Formulacije X i Y iz Primera 12,
Slika 26: prikazuje mikroskopske slike formulacija X i Y razblažene u fosfatnom puferu iz Primera 12
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0053] Predmetni pronalazak je ovde opisan koristeći nekoliko definicija, kao što je navedeno u nastavku i tokom primene.
[0054] Kao što je ovde korišćeno, "oko " biće razumljivo stručnim osobama u oblasti tehnike i variraće u zavisnosti od konteksta u kom je upotrebljen. Ukoliko postoji upotreba izraza koji nisu jasni prosečnom stručnjaku u oblasti tehnike, imajući u vidu kontekst u kome se upotrebljava, "oko" će značiti do plus ili minus 10% konkretnog izraza.
[0055] "Injekcija sa dugim delovanjem" ili "depo" injekcija je injektabilna kompozicija (obično subkutana ili intramuskularna) koja nakon injektovanja formira rezervoar lekovite supstance unutar tela subjekta iz koga se lek sporo distribuira u sistemsku cirkulaciju. Ovakvim putem se lek može isporučiti na kontrolisan način tokom dužeg vremenskog perioda. Kao što je ovde definisano, depo injekcija
1
oslobađa prolek aripriprazola tokom dužeg vremenskog perioda, najmanje oko 24 časa i poželjnije oko 1 nedelje ili duže.
[0056] Izraz "reakcija na mestu injektovanja" kako se ovde koristi odnosi se na bilo koji nepovoljni fiziološki odgovor oko mesta uboda igle nakon injekcije.
[0057] Izraz „inicijalna kompozicija“ kako se ovde koristi odnosi se na formulaciju aktivnog agensa koji smanjuje ili eliminiše „inicijalni“ period " inicijalne kompozicije " pomenut u nastavku. Drugim rečima, inicijalna kompozicija deluje tako da poveća nivoe aktivnog agensa tokom perioda iznad okvira koji bi se posmatrali u odsustvu te inicijalne kompozicije. Ovo se takođe može odnositi na uvodnupočetnu dozu.
[0058] Izraz "inicijalano" kako se ovde koristi "inicijalni period" odnosi se na vremenski period nakon primene aktivnog agensa subjektu pre nego da nivo aktivnog agensa u sistemskoj cirkulaciji dostigne terapijski efektivnu količinu za sisara kome je doziran.
[0059] Izraz "veličina čestice" ili "veličina čestice mereno po zapremini" ili "raspodela veličine čestice merene po zapremini" kao što je ovde korišćeno ekvivalentan je i odnosi se takođe na Dv50 ili D50 i znači da najmanje 50% čestica proleka aripriprazola ima prečnik manji od navedene veličine. Prethodno pomenuti Izrazi se ovde naizmenično koriste. Na primer veličina čestice merena po zapremini (Dv50) manja od 1000 nm, znači da 50% navedene populacije ima prečnik manji od 1000 nm kada se meri statičnim ili dinamičkim tehnikama rasipanja svetlosti poznatim u toj oblasti tehnike. Kako čestice predmetnog pronalaska teže da budu nepravilnog oblika, aproksimacija veličine čestica je napravljena na osnovu veličine čestica merene po zapremini, koja određuje prečnik sfere koji ima istu zapreminu kao data čestica. Ukoliko nije drugačije određeno, sve veličine čestica su određene u uslovima merenja zapremine i mere se laserskim rasipanjem svetlosti/difrakcijom. Veličine čestica se dalje određuju na osnovu Mie-eve teorije rasejanja. Još preciznije, ukoliko nije drugačije određeno, veličina čestica merena po zapremini (Dv50) se određuje koristeći Horiba LA-950 standardni model laserkog analizatora veličine čestice. Dejonizovana voda ili voda sa malom količinom ( na primer 0,1% t/t) površinskog stabilizatora ( na primer polisorbat 20) se koristi kao medijum za sortiranje po veličini, ukoliko nije drugačije određeno. Izrazi "D90" i "D10" znače da, odnosno najmanje 90% i 10% čestica proleka aripriprazola imaju prečnik manji od određene veličine. Oni se takođe mogu označiti kao "Dv90" i odnosno "Dv10" i ovi Izrazi se ovde naizmenično koriste.
1
[0060] Izraz "srednja veličina čestice" u suštini je isti kao " prečnik srednje zapremine " i u predmetnoj primeni definiše se na isti način kao i u Horiba naučnoj brošuri, "A guidebook to particle size analysis" (2012), dostupno sa Horiba veb-sajta, www.horiba.com. Proračun se izražava koncipiranjem histogram tabele pokazujući gornje i donje granice veličine n kanala zajedno sa procentom unutar svakog kanala. Di vrednost za svaki kanal je geometrijska sredina, kvadratni koren proizvoda gornjih i donjih prečnika. Za brojioca uzeti geometrijski Di na četvrti stepen x procenat u tom kanalu, sumiran u svim kanalima. Za imenioca uzeti geometrijski Di na treći stepen x procenat u tom kanalu, sumiran u svim kanalima. Prečnik srednje zapremine je referenciran sa nekoliko naziva uključujući D[4,3].
[0061] Prosečan stručnjak će razumeti da veličina čestice može takođe da se odredi pogodnim mernim sredstvima, kao što je zapremina, broj, itd., i može se meriti, na primer, frakcionisanje taloženja protoka, dinamičko rasipanje svetlosti, centrifugiranje diska, i ostale poznate tehnike. Kompletan opis dinamičke i statičke tehnike rasipanja svetlosti je dat od 121-131 stranice " Nanoparticle technology for drug delivery" by Ram B. Gupta and Uday B. Kompella, published by Taylor & Franceis Group (ISBN 1-57444-857-9) i stranice 569 - 580 u "Pharmaceutics, the science of dosage form design" izdavači Michael E. Aulton i objavleno od strane Churchill Livingstone (ISBN: 0-443-03643-8). Namera je da definicija veličine čestica kao što je navedeno u zahtevima, a treba da obuhvati merenja koristeći bilo koju tehniku upotrebljenu u oblasti tehnike za karakterizaciju veličine čestice.
[0062] "Prolek" je terapijski neaktivan molekul koji se može fiziološki metabolisati u aktivni farmaceutski sastojak. Izrazi "lek" ili "aktivni agens", kako se ovde koristi, obično se odnose na aripriprazol (metabolit) ali može, ako je jasno indikovano njegovim kontekstom, da se odnosi na drugi lek.
[0063] "Stabilna veličina" kompozicije je kompozicija koja ne pokazuje flokulaciju ili aglomeraciju čestica vidljivu golim okom najmanje oko 15 minuta, i poželjno najmanje oko dva dana ili duže nakon pripreme. Poželjna "stabilna veličina" kompozicije je kompozicija gde veličina čestica merena po zapremini (Dv50) i/ili srednja veličina čestice ne rastu više od oko 400 nm kada se kompozicija čuva na oko 20°C u periodu od oko 24 časa. Još bolje, "stabilna veličina" kompozicije je tamo gde
1
veličina čestica merena po zapremini (Dv50) i/ili srednja veličina čestice ne raste više od oko 400 nm kada se kompozicija čuva na oko 40°C u periodu od oko 6 meseci. Najpoželjnija, "stabilna veličina" kompozicije je tamo gde veličina čestica merena po zapremini (Dv50) i/ili srednja veličina čestice ne raste više od oko 100 nm kada se kompozicija čuva na oko 40°C u periodu od oko 6 meseci.
[0064] Kao što je ovde korišćeno, Izraz "subjekat" se koristi da označi životinju, poželjno sisara, uključujući čoveka ili sisare koji nisu ljudi. Izrazi pacijent i subjekat se mogu upotrebljavati naizmenično.
[0065] Izraz "terapijski efektivna količina" odnosi se na minimalnu koncentraciju aripriprazola u krvi kako bi se postigao terapijski efekat. Ovo može varirati u zavisnosti od tipa subjekta. U slučaju ljudi, US Food and Drug Administration summary basis of approval document for Abilify Maintena definiše ovu vrednost kao 94 ng/ml. Ukoliko nije drugačije navedeno ova vrednost u odnosu na ljude se ovde definiše kao najmanje oko 34 - oko 50 ng/ml, a poželjnije oko 94 ng/ml.
[0066] Izrazi "lečenje", "terapija", "terapijski", kao što su ovde upotrebljeni, obuhvataju svaki pravac medicinske intervencije usmeren ka patološkom stanju, i uključuje ne samo trajni lek za bolest, nego prevenciju bolesti, kontrolu ili čak korake za ublažavanje bolesti ili simptoma bolesti.
Veza između slobodnog površinskog stabilizatora i početnog in-vivo oslobađanja [0067] Kompozicija kako je ovde opisana, sadrži stabilne čestice aripriprazola (čestice imaju površinski stabilizator adsorbovan na njihovu površinu da ublaže agregaciju lekovitih čestica i/ili rast kristala) koje imaju veličinu čestice merene po zapremini (Dv50) manju od oko 1000 nm i slobodnu komponentu površinskog stabilizatora. Neočekivano je otkriveno da kombinacija ovih svojstava tj. stabilne veličine čestica aripriprazola sa slobodnim površinskim stabilizatorom rezultira značajnim poboljšanjem farmakokinetičkog profila u poređenju sa kompozicijom aripriprazola koja ne uključuje ova svojstva.
[0068] Odgovarajućim izborom stabilne veličine čestice aripriprazola i nivoa slobodnog površinskog stabilizatora, kompozicija predmetnog pronalaska može biti prilagođena tako da dostigne in-vivo profil oslobađanja na osnovu date primenjene doze. Na primer, odgovarajući izbor stabilne veličine čestice aripriprazola i nivoa površinskog stabilizatora može pružiti značajnu modulaciju farmakokinetičkog profiila obezbeđujući kraće vreme za Tmaxi početno vreme (odnosno, vremenski
2
period nakon primene pre aktivnog dostizanja terapijske koncentracije u krvi). Da bi se osiguralo dovoljno slobodne komponente površinskog stabilizatora, koja mora biti prisutna u kompoziciji predmetnog pronalaska, dovoljna količina (viša od one koja je potrebna da stabilizuje čestice) površinskog stabilizatora se mora dodati kompoziciji. Ukupna količina dodatog površinskog stabilizatora mora uzeti u obzir veličinu čestica proleka aripriprazola. To je kombinacija svojstava, tj. odnosa stabiline veličine čestica proleka aripriprazola i slobodnog stabilizatora koji menja željenu brzinu oslobađanja aripriprazola kao što je opisano na Slikama 16-22 i Tabeli 13 Primera 8.
[0069] Kako je ovde definisano, inicijalan u farmakokinetičkom profilu može biti definisan kao bilo koji in-vivo farmakokinetički profil oslobađanja kod čoveka ili sisara gde se dostiže terapijska koncentracija u krvi za manje od oko 1 nedelje, poželjnije manje od oko 72 časa, još poželjnije manje od oko 48 časova i najpoželjnije manje od oko 24 časa, i koji održava terapijski nivo najmanje oko 1 nedelje, poželjnije oko 2 nedelje i najpoželjnije oko 3 nedelje.
[0070] Bez vezivanja za teoriju, mogući mehanizam kojim slobodni površinski stabilizator menja in vivo farmakokinetički profil oslobađanja ovde opisane kompozicije je kroz pomoć ili povećanje rastvorljivosti proleka aripriprazola. Jedan od mehanizama kojim se to može učiniti je formiranje micela koje sadrže rastvoreni lek. Ovo obezbeđuje da se veći deo proleka može rastvoriti u datom vremenskog periodu. Drugi mogući mehanizam delovanja je da nakon primene kompozicije proleka (npr. intramuskulatornom depo injekcijom), čestice imaju tendenciju ka agregaciji u mišićnom tkivu i prisustvo slobodne površine stabilizatora komponente smanjuje, usporava ili sprečava da se dese takve agregacije, čime se ubrzava raspodela i konačno apsorpcija. Veličina čestice merene po zapremini (Dv50) kompozicije proleka aripriprazola predmetnog pronalaska je u opsegu od do 700175 nm, plus ili minus 10%, a da se težinski odnos leka i površine stabilizatora u kompoziciji nalazi u opsegu od 17:1 do 26:1,
[0071] Poželjno je da veličina čestice merena po zapremini (Dv50) kompozicije proleka aripriprazola predmetnog pronalaska bude u opsegu od oko 350 nm i oko 175 nm. Čak još poželjnije, kompozicija obezbeđuje količinu slobodnog površinskog stabilizatora unutar opsega od oko 1% do oko 1,6% (t/t).
[0072] Kompozicija predmetnog pronalaska može biti prilagođena kao inicijalna kompozicija u konvencionalnu antipsihotičnu formulaciju dugog dejstva, kako bi se rešilo svako odlaganje početka koje se može dogoditi u takvim formulacijama.
Predmetna kompozicija može da se koristi kao inicijalna kompozicija zajedno sa bilo kojim dugodelujućim antipsihotikom (na primer Abilify Maintena®) za rešavanje svakog odlaganja početka prema dosadašnjem iskustvu sa ovim formulacijama. Poželjno je korišćenje predmetnog pronalaska kao inicijalna kompozicija proleka aripriprazola kako je ovde opisano.
Kompozicije predmetnog pronalaska
[0073] Kompozicija predmetnog pronalaska sadrži određeni prolek aripriprazola koji je opisan u US 8,431,576. Konkretno, navedeni prolek aripriprazola u vezi sa predmetnim pronalaskom ima opštu formulu:
[0074] Gde n je bilo koji ceo broj veći od ili jednak 0 i manji od 20. U poželjnim izvođenjima diskutovanim niže, n je jednak 4 ili 10.
[0075] Jedno takvo jedinjenje je aripriprazol heksanoat (u ovom slučaju n = 4), naziv prema USAN –u za koji je aripriprazol kavoksil. Aripriprazol kavoksil je N-heksanoiloksimetil prolek aripriprazola i ima sledeću strukturu.
[0076] Gore navedeno jedinjenje može se opisati hemijskim imenom (7-(4-(4-(2,3-Dihlorfenil)piperazin-1-il)butoksi)-2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)il)metil heksanoat i molekulskom formulom C30H39Cl2N3O4.Molekul ima CAS registarski broj 1259305-26-4.
[0077] Još jedno takvo jedinjenje je aripriprazol laurat (u ovom slučaju n = 10). Prema USAN naziv je aripriprazol lauroksil. Aripriprazol lauroksil je N-lauriloksilmetil prolek aripriprazola i ima sledeću strukturu:
[0078] Ovo prethodno dato jedinjenje se može opisati hemijskim imenom, [7-[4-[4-(2,3-dihlorfenil)-1-piperazinil]butoksi]-3,4-dihidro-2-okso-1(2H)-hinolinil]metil estar dodekanske kiseline i molekulskom formulom C36H51Cl2N3O4. Molekul ima CAS registarski broj 1259305-29-7.
[0079] Aripriprazol lauroksil je injekcija dugog dejstva indikovana za šizofreniju koju je razvio Alkermes Pharma Ireland Limited u formi mikrokristalne suspenzije koja ima veličinu čestice u opsegu od oko 20 µm.
Dozni oblici i primena predmetnog pronalaska
[0080] Kompozicija predmetnog pronalaska takođe može biti formulisana kao dozni oblik koji se primenjuje jednom nedeljno. Jednonedeljni režim doziranja prema predmetnom pronalasku može biti obezbeđen u formi intramuskularne depo injekcije, što se može obezbediti kao rekonstitutivni prašak ili obezbeđen u uređaju za injektovanje kao što je prethodno napunjeni špric.
[0081] Jednonedeljni dozni oblik se može definisati kao doza koja obezbeđuje in-vivo farmakokinetički profil kod čoveka ili sisara okarakterisan dostizanjem terapijske koncentracije u krvi za manje od oko 72 časa i koji održava terapijski nivo najmanje od oko 5 dana i najviše od oko 13 dana. Poželjno, jednonedeljni dozni oblik kada je doziran sisaru dostiže terapijsku koncentraciju u krvi subjekta za manje od oko 36 časova i održava terapijski nivo u krvi subjekta sisara najmanje od oko 5 dana i najviše od oko 9 dana.
[0082] Kompozicija se takođe može formulisati za primenu jednom u dve nedelje ili jednom u tri nedelje. Primer takve formulacije bi dostizao terapijsku koncentraciju u krvi subjekta za manje od oko 7 dana, i održavao bi koncentraciju aripriprazola iznad terapijske koncentracije najmanje od oko 14 dana, poželjno oko 21 dan i najviše od oko 28 dana. Takva kompozicija može da obezbedi alternativni režim doziranja koji obezbeđuje strukturu za redovnu posetu lekaru, ali je manje stroga i nezgodna za pacijente nego režim doziranja jednom nedeljno.
2
[0083] Kompozicija predmetnog pronalaska se takođe može formulisati kao kompozicija dugog dejstva, koja može da održava terapijski nivo aktivnosti u krvi najmanje oko 1 nedelje i do oko 1 meseca. Prema tome kompozicija predmetnog pronalaska se može prilagoditi profilu oslobađanja služeći i kao inicijalna i dugodelujuća injekcija ponaosob.
[0084] Kompozicija se takođe može formulisati za primenu jednom u dve nedelje ili jednom u tri nedelje. Primer takve formulacije bi dostizao terapijsku koncentraciju u krvi subjekta za manje od oko 7 dana, i održavao bi koncentraciju aripriprazola iznad terapijske koncentracije najmanje od oko 14 dana, poželjno oko 21 dan i najviše od oko 28 dana. Takva kompozicija može da obezbedi alternativni režim doziranja koji obezbeđuje strukturu za redovnu posetu lekaru, ali je manje stroga i nezgodna za pacijente nego režim doziranja jednom nedeljno.
[0085] Kompozicija predmetnog pronalaska se takođe može formulisati za istovremenu primenu sa oralnim atipičnim antipsihoticima, poželjno je Aripriprazol. Aripriprazol je komercijalno dostupan u SAD pod komercijalnim nazivom Abilify® (Abilify je registrovani žig Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), proizveden/stavljen na tržište od Bristol-Myers Squibb of Princeton, N.J. i stavljen na tržište od strane Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Aripriprazol je dostupan u obliku tablete, u obliku raspadljive tablete za usta i kao oralni rastvor. Posebno, oralni antipsihotik se dozira na 10mg, , 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg i/ili 100 mg. Poželjnije, oralni psihotik se dozira na 30 mg.
[0086] Kompozicija kao što je ovde opisano, pored toga što ima veličinu čestica merenih po zapremini (Dv50) manju od 1000 nm može takođe da sadrži drugu veću populaciju veličine čestice od čestica proleka aripriprazola koje imaju veličinu čestice merene po zapremini (Dv50) od oko 5000 nm ili veće. Na primer, populacija čestica proleka aripriprazola koje imaju veličinu čestice merene po zapremini (Dv50) od 20 µm mogu biti uključene u kompoziciju predmetnog pronalaska kako bi se obezbedile karakteristike ove inicijalne kompozicije kao što je ranije opisano zajedno sa profilom oslobađanja dugog dejstva u jednoj kompoziciji.
[0087] Dakle ovo vodi ka pojednostavljenom režimu doziranja budući da inicijalna komponenta je ona koja obezbeđuje brz početak dejstva i terapijski nivo aripriprazola u krvi nakon toga za vreme trajanja i dugodelujuće komponente, koja dostiže terapijski nivo u krvi nakon inicijalnog perioda i održava terapijski nivo u periodu od oko najmanje 30 dana. Ovo obezbeđuje da jedna kompozicija održava terapijsku koncentraciju u krvi u periodu od oko najmanje 1 do oko 30 dana. Zahtev za posebnu inicijalnu i dugodelujuću injekciju se prema tome zaobilazi, koji ima direktnu posledicu pojednostavljenja režima doziranja i poboljšanja podobnosti pacijenta.
[0088] Smatra se iznenađujućim da se mešovita populacija čestica može uopšte proizvesti kao stabilna kompozicija. Predmetni pronalazači su posmatrali vezu mešovite populacije ostalih aktivnih sastojaka gde najmanje jedna od populacija ima malu (manju od oko 2000 nm) veličinu čestice merene po zapremini (Dv50), obe populacije imaju tendenciju da iskuse promenu veličine čestice usled efekata Ostvaldovog sazrevanja. Ostvaldovo sazrevanje je fenomen koji je posmatran u populacijama malih čestica gde su različite veličine čestica prisutne. Tipično, manje čestice se rastvaraju onda kristalizuju uzrokujući prisutne veće čestice da rastu. Ovaj fenomen je relativno uobičajen sa velikim brojem aktivnih agenasa, posebno aktivnih agensa koji imaju veliku rastvorljivost. Iznenađujuće, primećeno je da je frekventnost Ostvaldovog sazrevanja u mešovitoj populaciji proleka aripriprazola prema predmetnom pronalasku veoma mala kada je merena tokom perioda od oko 1 meseca. Moguće objašnjenje za ovo može biti u činjenici da prisutni aktivni agens ima posebno nisku rastvorljivost u vodi, što znači da čestice aktivnog agesa imaju slabu tendenciju ka rastvaranju i rekristalizaciji. Ovo može biti jedinstveno svojstvo hidrofobnih materijala: da niska površinska slobodna energija sprečava rast veličine čestice.
[0089] Kao što je ovde opisano, kompozicija predmetnog pronalaska, pored toga što ima populaciju proleka aripriprazola veličine čestice (Dv50) između 175 nm, plus ili minus 10%, i 700 nm, može da uključuje drugu populaciju proleka aripriprazola koja ima veličinu čestice merene po zapremini (Dv50) koja je manja od 1000 nm u veličini, i najmanje oko 200 nm, najmanje oko 300 nm, najmanje oko 400 nm, najmanje oko 500 nm, najmanje oko 600 nm, najmanje oko 700 nm, najmanje oko 800 nm ili najmanje oko 900 nm veću od Dv50 (prve) populacije proleka aripriprazola.
[0090] U drugom izvođenju, kompozicija predmetnog pronalaska može biti isporučena u špricu sa dualnom komorom, u kome je jedna od komora pripremljena sa drugom kompozicijom proleka aripriprazola koja ima drugačiju veličinu čestice. Na primer, druga kompozicija aripriprazola može da ima veličinu čestice koja je takođe manja od 1000 nm, između oko 1000 nm i oko 5000 nm ili veću od oko 5000 nm. Obe kompozicije se time čuvaju odvojeno.
2
[0091] Kompozicija predmetnog pronalaska može biti predstavljena u obliku disperznih čestica. Kompozicija sadrži disperzioni medijum u kome je dispergovana populacija čestica proleka aripriprazola, i u kome je rastvorena slobodna komponenta površinskog stabilizatora ili je dispergovana drugačije.
[0092] Kompozicija predmetnog pronalaska može biti dodatno pripremljena kao disperzija (kako je gore opisano). Takva disperzija može na primer biti pripremljena kao uređaj za injektovanje kao što je prethodno napunjen špric. Međutim, treba shvatiti da uređaj za injektovanje može da uključuje bilo koji uređaj sposoban za isporuku injekcije koji se može upotrebiti sa predmetnim pronalaskom. Na primer, kompozicije predmetnog pronalaska mogu se takođe primeniti koristeći automatski uređaj za injektovanje. Alternativno, kompozicije predmetnog pronalaska se mogu isporučiti koristeći špriceve bez igle, ili špriceve sa dualnom komorom.
[0093] Kompozicija predmetnog pronalaska se može formulisati kao prašak za rekonstituciju u tečnom medijumu. Značajno svojstvo predmetnog pronalaska u ovom pogledu je to da se populacija čestica proleka aripriprazola redisperguje posle rekonstitucije u tečnom medijumu tako da redispergovane čestice proleka aripriprazola imaju veličinu čestice merene po zapremini (Dv50) manju od 1000 nm.
[0094] Prosečan stručnjak će shvatiti da se efektivna količina proleka aripriprazola može odrediti empirijski. Pravi nivoi doziranja proleka aripriprazola u kompoziciji pronalaska mogu varirati da se dobije količina proleka aripriprazola koja je efektivna da se ostvari željeni terapijski odgovor za određenu kompoziciju i način primene. Odabrani nivoi doziranja zavise od željenog terapijskog efekta, puta primene, jačine proleka aripriprazola, željene dužine trajanja lečenja, i drugih faktora. Dozna jedinica kompozicije može da sadrži takve količine koje mogu da se koriste za dobijanje dnevne doze. Podrazumeva se, međutim, da specifičan nivo doze za svakog posebnog pacijenta zavisi od različitih faktora: vrsta i stepen ćelijskog ili fiziološkog odgovora koji se treba dostignuti; aktivnost specifičnog agensa ili upotrebljene kompozicije; specifični agens ili primenjena kompozicija; godine starosti, telesna težina, opšte zdravlje, pol, i ishrana pacijenta; vreme primene, put primene, i brzina ekskrecije agensa; trajanje lečenja; lekovi koji se uzimaju u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim agensom; i slični faktori dobro poznati u oblasti medicine.
Površinski stabilizatori
2
[0095] Kompozicija kako je ovde opisano sadrži najmanje jedan površinski stabilizator. Međutim, kombinacije više od jednog površinskog stabilizatora se mogu naći kao korisne i mogu se koristiti u pronalasku. Gde se koristi mnoštvo površinskih stabilizatora, može postojati primarni površinski stabilizator koji je prisutan u većoj koncentraciji nego ostali (sekundarni) površinski stabilizator(i).
[0096] Bez teorijskih ograničenja, veruje se da je funkcija površinskog stabilizatora formiranje sterne barijere ili elektrostatičke barijere oko čestica leka, formirajući tako dovoljno fizičkog razdvajanja čestica kako bi se sprečila agregacija. Poznato je da nekoliko jedinjenja poseduju svojstva formiranja takvih sternih ili elektrostatičkih barijera kada se primene na male čestice. Stoga je verovatno da bilo koja od ovih supstanci može funkcionisati kao površinski stabilizator u kontekstu predmetnog pronalaska i zato spada u okvir ovog pronalaska. Izraz površinski stabilizator se može koristiti naizmenično sa Izrazom površinski modifikator.
[0097] Korisni površinski stabilizatori koji se mogu upotrebiti uključuju poznate organske i neorganske farmaceutske ekscipijense. Takvi ekscipijensi uključuju različite polimere, oligomere male molekulske mase, prirodne produkte, i surfaktante. Primeri površinskih stabilizatora uključuju nejonske i jonske (npr. anjonske, katjonske i cviter jonske) površinske stabilizatore. Bez želje da se posebno vežemo za neku teoriju, veruje se da polimerni materijali adherirajući na površinu čestice mogu predstavljati sternu barijeru sprečavajući agregaciju čestica, dok u slučaju jonskih površinskih stabilizatora postupak se može pripisati elektrostatičkim interakcijama.
[0098] Površinski stabilizatori za upotrebu u predmetnom pronalasku su polisorbat surfaktanti takođe označeni kao polisorbati ili polioksietilenski estri sorbitanske kiseline. Primeri polisorbata uključuju one dostupne pod Tween® komercijalnim nazivom (registrovani žig Uniqema, poslovne jedinice ICI Americas Inc), kao što je Tween® 20 (polioksietilen 20 sorbitan monolaurat) takođe označen kao polisorbat 20 ili PS20 ovde, Tween® 40 (polioksietilen 20 sorbitan palmitat) takođe označen kao polisorbat 40 ili PS40 ovde ili Tween® 80 (polioksietilen 20 sorbitan monooleat), takođe označen kao polisorbat 80 ili PS80 ovde. Polisorbati su amfifilni, nejonski surfaktanti sastavljeni od hidrofilne glave (sorbitan polioksietilen) povezane preko estarske veze sa hidrofobnim repom. Različiti nivoi razlikuju se po dužini ovih grupa sa repovima, na primer PS20 (laurat, C12), PS40 (palmitat, C16), PS80 (oleat, C18).
[0099] Takođe ovde su opisani površinski stabilizatori za upotrebu u predmetnom pronalasku koji uključuju povidone niske molekulske težine, lecitin, DSPG (1,2-
2
Distearoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1-glicerol)), DOSS (dioktilnatrijum sulfosukcinat, ili natrijum dokuzat), metil i propil parabeni, sorbitan monolaurat, takođe označen kao SML, dostupan pod komercijalnim nazivom Span® 20, registrovan zaštitni znak Croda International PLC, hidroksipropil celuloza, takođe poznata kao HPC i uključuje primere kao što su HPC-SL niskog viskoziteta koja ima viskoznost od 2,0 do 2,0 mPa.s u vodenim 2% t/z rastvorima na 20°C (dostupnih od Nippon Soda Co Ltd, Japan), natrijum deoksiholat, akilsaharidi. Takođe su poželjni blok kopolimeri zasnovani na etilen oksidu i propilen oksidu, takođe poznati kao poloksameri i stavljeni na tržište kao primeri pod komercijalnim nazivom Pluronic® i Lutrol®, registrovani zaštitni znak BASF Corporation and Synperonic, registrovan zaštitni znak Croda International PLC. Primeri uključuju poloksamer 407(Lutrol® F127), poloksamer 188 (Lutrol® F68/Pluronic® F68) ili Poloksamer 338 (Lutrol® F108/Pluronic® F108. Poloksameri su amfifilni, nejonski tri-blok kopolimeri koji se sastoje od centralne hidrofobnog poli (propilen oksid) (PPO) bloka sa terminalnim hidrofilnim poli(etilen oksid) (PEO) blokovima. Različiti nivoi razlikuju se po dužini ovih blokova i proporciji hidrofilnog sadržaja. Poloksamer 188 je (18x100≈) 1800 g/mol i (8x10≈) 80% od ukupnog je polioksietilen; (PEO80-PPO27-PEO80). Poloksamer 338 je (33x1000≈) 3300 g/mol i (8x10≈) 80% od ukupnog je polioksietilen; (PEO132-PPO50-PEO132). Predviđeno je takođe da se koriste samo pojedinačne komponente koje čine ove blok kopolimere, na primer u slučaju Pluronic F108, takve individualne komponente su Polioksietilen i polioksipropilen glikol. Posebno je poželjno da upotreba prethodno pomenutih pojedinačnih komponenata s obzirom na njihov status odobrenja. Drugi poželjni stabilizatori uključujući TPGS (dalfa tokoferil polietilen glikol1000 sukcinat), želatin i albumin, lizozom i ciklodekstrine (na primer betahidroksiciklodekstrin). Takođe su korisni gel formirajući polimeri kao što je ReGel® (termootporni biodegradabilni gel razvijen od British Technology Group) (ReGel je registrovani žig Protherics Salt Lake City, inc.) Naročito poželjni površinski stabilizatori za upotrebu sa predmetnim pronalaskom su oni koji su odobreni od strane regulatornog organa za željeni put primene, instramuskularnu primenu.
[0100] Polisorbat 20 je posebno poželjan jer se generalno smatra prihvatljivijim za intramuskularnu primenu.
[0101] Drugi korisni površinski stabilizatori ovde otkriveni uključujući kopolimere vinilpirolidina i vinil acetat ili kopovidon (npr. Plasdone® S630, koji je kopolimer
2
vinil acetata i vinil pirolidona dostupan od ISP Technologies, Inc (USA)); hidroksipropilmetilceluloza (HPMC, kao što je Pharmacoat® 603 dostupna od Shin-Etsu Chemical Co Ltd, Japan); polivinilpirolidon (PVP), kao što su oni dostupni od from ISP Corp (New Jersey, USA) pod Plasdone® komercijalnim nazivom, npr. Plasdone® C29/32 (ekvivalent BASF PVP K-17) i Plasdone® C12 (ekvivalent povidonu K12); natrijumova so deoksiholne kiseline, natrijum lauril sulfat (SLS takođe poznat kao natrijum dodecil sulfat ili SDS), benzalkonijum hlorid (takođe poznat kao alkildimetilbenzilamonijum hlorid), lecitin, distearil palmitat gliceril ili njihova kombinacija. Ostali poželjni površinski stabilizatori uključuju albumin, lizozom, želatin, makrogol 15 hidroksistearat (dostupan na primer od BASF AG pod komercijalnim nazivom Solutol® 15), tiloksapol i polietoksilovano ricinusovo ulje (dostupno na primer od BASF AG pod komercijalnim nazivom Cremophor® EL), PEG-40 ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40, registrovani zaštitni znak BASF grupe), (2-Hidroksipropil)- β-ciklodekstrin, Polietilen glikon tertoktilfenil etar (Triton X-100™, zaštitni znak The Dow Chemical Company), Polietilen glikol (15)-hidroksistearat (Solutol® HS 15, registrovani zaštitni znak the BASF group), sulfobutil etar β-ciklodekstrin.
[0102] Površinski stabilizatori su komercijalno dostupni i/ili se mogu pripremiti tehnikama poznatim u oblasti tehnike. Većina ovih površinskih stabilizatora su poznati farmaceutski ekscipijensi i detaljno su opisani u Handbook of Pharmaceutical Excipients, zajedničkog izdavaštva American Pharmaceutical Association i The Pharmaceutical Society of Great Britain (R. C. Rowe et al (ed.) 5th Edition, The Pharmaceutical Press, 2006).
Ekscipijensi
[0103] Kompozicija predmetnog pronalaska dalje može sadržati jedan ili više netoksičnih fiziološki prihvatljivih nosača, adjuvanasa, ili sredstava, kolektivno označenih kao nosači. Kompozicija se može formulisati za primenu bilo kojim farmaceutskim prihvatljivim unosima, uključujući, parenteralnu injekciju (npr. intramuskularnu, ili subkutanu). Mala veličina čestica proleka aripriprazola (tj. manja od 1000 nm) čini kompoziciju predmetnog pronalaska naročito pogodnu za parenteralne formulacije.
[0104] Kompozicija predmetnog pronalaska može da uključuje helatni agens kao što je natrijum citrat ili monobazni natrijum fosfat dihidrat (NaH2PO42H2O) ili natrijum
2
fosfat, dvobazni anhidrovani (NaH2PO4). Helatni agensi se vezuju za metalne jone nečistoća uvedenih tokom procesa mlevenja tako sprečavajući formiranje aldehida.
[0105] Predmetna kompozicija može takođe da uključuje pufer u cilju povećavanja pH disperzionog medijuma. Određeni površinski stabilizatori, posebno Polisorbat 20 može biti podložan oksidaciji. Ako nakon mlevenja, polisorbat 20 u kompoziciji oksiduje, ovo može imati efekat snižavanja ukupnog pH disperzionog medijuma. Lek potom može postati rastvorljiviji u medijumu niže pH, što verovatno vodi ka rastu veličine čestice tokom procesa kao što je Ostvaldovo sazrevanje. Pufer stoga može da bude uključen u suprotstavljanju svakom padu pH i sprečavanju dešavanja ovog efekta. Puferi se mogu koristiiti sa kompozicijom predmetnog pronalaska koji uključuje natrijum citrat ili natrijum fosfat, monobazni dihidrat (NaH2PO42H2O) ili dvobazni natrijum fosfat anhidrovani (NaH2PO4).
[0106] Predmetna kompozicija takođe može da uključuje antioksidans da spreči oksidaciju površinskog stabilizatora ili bilo kog drugog sastojka. Limunska kiselina se može koristiti kao efikasan antioksidans.
[0107] Kompozicija pronalaska takođe može da sadrži sredstvo za podešavanje toničnosti kao što su fiziološki rastvor, šećeri ili polioli.
[0108] Kao što je prethodno opisano, kompozicija predmetnog pronalaska može se formulisati kao disperzija, u čijem slučaju su čestice predmetnog pronalaska dispergovane u disperzionom medijumu. Disperzioni medijum može da sadrži vodu i/ili neki od ekscipijenasa gore opisanih. Ulja ili nevodeni medijumi se mogu koristiti tamo gde su kompatibilni sa prolekom aripriprazola. Poželjno, disperzioni medijum je voda ili medijum na bazi vode.
[0109] Alternativno, kompozicija predmetnog pronalaska se može predstaviti kao čestica tj. čestice u suvom obliku koje se disperguju u disperzionom medijumu pre primene. U takvim izvođenjima, poželjno je da kompozicija sadrži jedan ili više prethodno pomenutih ekscipijenasa i da se rekonstituiše u vodi pre primene.
Postupci za pripremu kompozicije proleka aripiprazolaaripiprazolnog preparata predmetnog pronalaskapronalasku
[0110] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremu dobijanje proleka aripiprazola prema predmetnom pronalasku.
[0111] Postupak obuhvata korak (a) izračunavanja količine najmanje jednog stabilizatora koji se dodaje kompoziciji da bi se osiguralo da su adsorbovana komponenta i slobodna komponenta stabilizatora prisutne u kompoziciji. Ovaj proračun može da se uradi, na primer, korišćenjem metoda za aproksimaciju količine slobodnog površinskog stabilizatora koji je ovde opisan. Opisani postupak dalje uključuje (b) proizvodnju populacije čestica proleka aripiprazola koje imaju veličinu čestica mereno po zapremini (Dv50) između 175 nm, plus ili minus 10%, i 700 nm kao što je određeno rasipanjem svetlosti. Ovo se može izvesti korišćenjem bilo kog od postupak opisanih u ldajem tekstu za proizvodnju malih čestica. Poželjan postupak je mlevenje. Postupak dalje obuhvata (c) kombinovanje količine površinskog stabilizatora sa populacijom čestica proleka aripiprazolnih, tako da se adsorbovana komponenta površinskog stabilizatora adsorbuje na površini čestica proleka aripiprazola. Adsorpcija površinskog stabilizatora na čestice proleka aripiprazola može se postići kontaktiranjem čestica sa najmanje jednim površinskim stabilizatorom tokom vremena i pod uslovima koji su dovoljni da obezbede kompoziciju koja sadrži čestice proleka aripiprazola sa veličinom čestica mereno po zapremini (Dv50) između 175 nm, plus ili minus 10%, i 700 nm. Korak (b) i korak (c) mogu se izvoditi istovremeno mlevenjem proleka aripiprazola sa prisutnim stabilizatorom, što je detaljno opisano u nastavku i u primerima. Postupak može dalje obuhvatiti korak (d) zadržavanja uzorka kompozicije za testiranje količine slobodne komponente površinskog stabilizatora, (e) odvajanje čestica aripiprazol lauroksila i površinskog stabilizatora adsorbovanog na isti, od disperzionog medijuma u uzorku pri čemu se formira supernatant, i (f) merenje količine površinskog stabilizatora u supernatantu korišćenjem aparata za tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC) da bi se proverilo da li je slobodna komponenta stabilizatora zaista prisutna u kompoziciji. Postupak može dalje da obuhvati korak (g) kombinovanja čestica proleka aripiprazola i površinskog stabilizatora sa disperzionim medijumom da bi se formirala kompozicija dispergovanog proleka aripiprazola. Dalji mogući koraci uključuju (h) kombinovanje čestica proleka aripiprazola sa dodatnom populacijom čestica proleka aripiprazola koje imaju veličinu čestica mereno po zapremini (Dv50) najmanje oko 200 nm veće po veličini i (i) punjenje disperzovane kompozicije proleka aripiprazola u aparat za injektiranje (na primer, prethodno napunjeni špric, auto-injektor, špric bez igle ili špric sa dvostrukom komorom. Ako se koristi špric sa dvostrukom komorom, postupak može uključiti dodatni korak (g) punjenje kompozicije proleka aripiprazola u jednu komoru šprica sa dvostrukom komorom i punjenje drugom kompozicijom druge komore šprica sa dvostrukom komorom. Druga
1
kompozicija može da bude druga kompozicija proleka aripiprazola, koji ima različitu veličinu čestica mereno po zapremini (Dv50) ili može biti aktivni sastojak koji nije aripiprazol, na primer atipični antipsihotik.
[0112] Kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti napravljena primenom, na primer, mlevenja ili usitnjavanja (uključujući mokro mlevenje), homogenizacije, taloženja, zamrzavanja, tehnika templata emulzije, tehnika superkritičnih fluidnih, nano-elektrosprej tehnika, ili bilo koje njihove kombinacije. Primeri postupaka za izradu kompozicija nanočestica su opisani u '684 patentu. Postupci dobijanja kompozicija sa nanočesticama takođe su opisane u U.S. Patentu br. 5,518,187 za "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" U.S. Patentu br. 5,718,388 za "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" U.S. Patentu br.
5,862,999 za "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" U.S. Patentu br.
5,665,331 za "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers;" U.S. Patentu br. 5,662,883 za "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers;" U.S. Patentu br. 5,560,932 for "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents;" U.S. Patentu br. 5,543,133 za "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles;" U.S. Patentu br. 5,534,270 za "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles;" U.S. Patentu br. 5,510,118 za "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles;" i U.S. Patentu br. 5,470,583 za"Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation."
Mlevenje u cilju dobiijanja kompozicije proleka aripiprazola
[0113] Mlevenje proleka aripiprazola da bi se dobio aripiprazol sastav proleka prema predmetnom pronalasku obuhvata dispergovanje čestica u tečnom disperzionom medijumu u kojm je prolek aripiprazola slabo rastvorljiv, nakon čega sledi primena mehaničkih sredstava u prisustvu medija za mlevenje da se smanjila čestica veličina proleka aripiprazola do željene veličine čestica mereno po zapremini (Dv50). Disperzioni medijum može biti, na primer, voda, ulje šafranike, etanol, t-butanol, glicerin, polietilen glikol (PEG), heksan ili glikol. Poželjna disperziona podloga je voda.
[0114] Čestice proleka aripiprazola mogu biti smanjene u veličini u prisustvu najmanje jednog površinskog stabilizatora. Alternativno, čestice aripiprazolnog
2
proleka mogu da se kontaktiraju sa jednim ili više površinskih stabilizatora nakon usitnjavanja. Druga jedinjenja, kao što je razblaživač, mogu da se dodaju u kompoziciju proleka aripiprazola/ površinski stabilizator tokom procesa redukcije veličine. Disperzije se mogu proizvesti kontinuirano ili u serijskom režimu.
[0115] Medijum za mlevenje može sadržati čestice koje su poželjno u osnovi sfernog oblika, npr. keramičke kuglice ili kuglice koje se sastoje u suštini od polimerne ili kopolimerne smole. Alternativno, medijum za mlevenje može sadržati jezgro koje je obloženom polimernom ili kopolimernom smolom.
[0116] Uopšteno, pogodne polimerne ili kopolimerne smole su hemijski i fizički inertne, u suštini bez metala, rastvarača i monomera, i dovoljne tvrdoće i lomljivosti koja bi im omogućilo da izbegnu da budu okrnjene ili zdrobljenje tokom mlevenja. Pogodne polimerne ili kopolimerne smole uključuju umrežene polistirene, kao što je polistiren umrežen sa divinilbenzenom; kopolimeri stirena; polikarbonati; poliacetali, kao što je Delrin ™ (E.I. du Pont de Nemours i Co.); polimeri i kopolimeri vinil hlorida; poliuretani; poliamidi; poli (tetrafluoroetileni), npr., Teflon® (E.I. du Pont de Nemours i Co.), i drugi fluoropolimeri; polietileni visoke gustine; polipropileni; celulozni etri i estri kao što je celuloza acetat; polihidroksimetakrilat; polihidroksietil akrilat; i polimeri koji sadrže silicijum dioksid kao što su polisiloksani. Polimer može biti biorazgradiv. Primeri biorazgadiviih polimera ili kopolimera uključuju poli (laktide), poli (glikolid) kopolimere laktida i glikolida, polianhidridi, poli (hidroksietil metakrilati), poli (imino karbonati), poli (N-acilhidroksiprolin) estri, poli (N-palmitoil hidroksiprolin) estri, etilen-vinil acetat kopolimeri, poli (ortoesteri), poli (kaprolaktoni) i poli (fosfazeni). Za biorazgradive polimere ili kopolimere, kontaminacija iz samog medijuma može korisno metabolisati in vivo u biološki prihvatljive proizvode koji se mogu eliminisati iz tela.
[0117] Medijum za mlevenje poželjno je u opsegu od oko 0,01 do oko 3 mm. Za fino mlevenje, medijum za mlevenje je poželjno od oko 0,02 do oko 2 mm, a još poželjnije od oko 0,03 do oko 1 mm veličine. Polimerna ili kopolimerna smola može imati gustinu od oko 0,8 do oko 3,0 g / cm3.
[0118] U poželjnom procesu mlevenja čestice proleka aripiprazola se dobijaju kontinuirano. Takav postupak obuhvata kontitnualno uvođenje kompozicije proleka aripiprazola prema pronalasku u komoru za mlevenje, dovođenje u kontakt kompozicije proleka aripiprazola prema pronalasku sa medijumom za mlevenje dok je u komori da bi se smanjila veličina čestica kompozicije proleka aripiprazola prema pronalasku, i neprekidno uklanjanje kompozicije proleka aripiprazola iz komore za mlevenje. Medijum za mlevenje je odvojen od samlevene kompozizije proleka aripiprazola prema pronalasku upotrebom poznatih tehnika separacije, u sekundarnom procesu, kao što je jednostavna filtracija, prosejavanje kroz mrežasti filter ili sito. Mogu se koristiti i druge tehnike razdvajanja, kao što je centrifugiranje.
[0119] Primer postupka mlevenja sa Nanomill® 01 mlinom uključuje sledeće korake:
1. Izračunavanje količine aktivnog farmaceutskog sastojka (API), površinskog stabilizatora i ekscipijenasa potrebnih za kompoziciju.
2. Priprema kontinualne faze ili disperzionog medijuma, koja obuhvata korake merenja ekscipijenasa u čistoj bočici i vorteksovanje sadržaja tokom nekoliko sekundi, dozvoljavajući da se sadržaj odstoji kratko vreme nakon toga toga. Za dobijanje nosača 10X, na primer, natrijum hlorid se može rastvoriti u citratnom puferu. Posle filtracije, vehikulum se zatim može preneti u sterilni kontejner i uskladištiti u hladnoj prostoriji.
3. Odmeravanje API i prebacivanje API u komoru za mlevenje.
4. Dodavanje disperzionog medijum u API u komori.
5. Mešanje sadržaja kako bi se osiguralo da površine nisu vlažne.
6. Merenje medijuma za mlevenje i dodavanje medijuma u komoru za mlevenje.
7. Mešanje sadržaja komore kako bi se osiguralo da je većina medija nakvašena.
8. Instaliranje komore na NanoMill i povezivanje kupatila za hlađenje.
9. Pokretanje mlina na najnižem položaju 5 minuta.
10. Mlevenje sadržaja pri željenoj brzini i tokom željenog vremena.
11. Sakupljanje samlevene kompozicije. Tamo gde se koristi Nanomill® 01 mlin, zapaženo je da se kompozicije sa srednjom veličinom čestica manjom od 200nm najbolje sakupljaju centrifugiranjem u 10 µm epruveti za sakupljanje ili posude za sakupljanje od nerđajućeg čelika od 10 ml sa sitom od nerđajućeg čelika sa veličinom sita u rasponu od 100 do 150 µm. Za kompozicije koje imaju srednju veličinu čestica manju od 250 nm, najbolje je prvo sakupiti većinu NCD-a koristeći 23G iglu, a zatim centrifugirati ostavljenu suspenziju koristeći10 µm epruvetu za sakupljanje i zatim kombinovati dva dela.
4
[0120] Primer formulacije koja koristi polisorbat 20 kao površinski stabilizator može se pripremiti mlevenjem kristala aripiprazol lauroksila koristeći NanoMill pri 30% (t/t) dodatoj količini polisorbata 20do 2% (t / t). Koncentracija doze se može postići nakon toga razblažavanjem dobijene disperzije sa nosačem. Jačina se može precizno odrediti pomoću HPLC.
[0121] Mokro mlevenje se može izvesti u vodenim nosačima koji sadrže stabilizirajuće površinske modifikatore sa polistirenskim kuglicama (Polimill® 500 medijum za mlevenje) koristeći NanoMill® 0,01 sistem mlevenja. Brzina vrha vratila mlina, zapremina mlina i vreme mlevenja mogu se prilagoditi različitim eksperimentalnim postavkama sve dok se ne postigne željena veličina čestica. "Matične" formulacije se mogu sakupiti pumpanjem disperzije kroz odgovarajući filter (10 um polistiren ili 100um metalna mreža) pri približnoj količini dodatog API od 30% (t / t). Količina dodatih čvrstih komponenti, koncentracija površinskog stabilizatora, temperatura mlevenja, brzina vrha vratila, zapremina mlevenja i vreme mlevenja mogu se prilagoditi različitim eksperimentalnim postavkama sve dok se ne postigne željena veličina čestica.
Precipitacija za dobijanje kompozicije proleka aripiprazola
[0122] Drugi postupak za formiranje kompozicije proleka aripiprazola prema predmetnom pronalasku je mikroprecipitacijom. Ovo je postupak za pripremu stabilnih disperzija slabo rastvornih aktivnih agenasa u prisustvu jednog ili više površinskih stabilizatora i jedne ili više površinski aktivnih agensa koji poboljšavaju stabilnost koloida, bez tragova toksičnih rastvarača ili rastvorenih nečistoća teških metala. Takav postupak obuhvata, na primer: (1) rastvaranje proleka aripiprazola u pogodnom rastvaraču; (2) dodavanje formulacije iz koraka (1) u rastvor koji sadrži najmanje jedan površinski stabilizator; i (3) precipitacija formulacije iz koraka (2) upotrebom odgovarajućeg ne-rastvarača. Postupak može biti praćen uklanjanjem bilo koje formirane soli, ako je prisutna, dijalizom ili diafiltracijom i koncentrovanjem disperzije na poznate načine.
Homogenizacija za dobijanje kompozicije proleka aripiprazola
[0123] Primeri postupaka homogenizacije za pripremu kompozicija aktivnog sredstva opisani su u U.S. Patentu br. 5,510,118, za "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles ". Takav postupak obuhvata dispergovanje čestica proleka aripiprazola u tečnom disperzionom medijumu, nakon čega sledi podvrgavanje disperzije homogenizaciji kako bi se smanjila veličina čestica proleka aripipraza do željene veličine čestica mereno po zapremini (Dv50). Čestice proleka aripiprazola mogu se smanjiti po veličini u prisustvu najmanje jednog površinskog stabilizatora. Alternativno, čestice proleka aripiprazola mogu da stupe u kontakt sa jednim ili više površinskih stabilizatora ili pre ili posle usitnjavanja. Druga jedinjenja, kao što je razblaživač, mogu da se dodaju kompoziciji prolek aripiprazol/ površinski stabilizator bilo pre, za vreme ili posle procesa redukcije veličine čestica proleka aripiprazola. Disperzije se mogu proizvoditi kontinuirano ili u šaržama.
Kriogene metodologije za dobijanje kompozicije proleka aripiprazola
[0124] Naredni postupak za formiranje kompozicije proleka aripiprazola prema predmetnom pronalasku je kondenzovanje spreja u tečnost (SFL). Ova tehnologija obuhvata organski ili organo-vodeni rastvor proleka aripiprazola sa površinskim stabilizatorima, koji se injektira u kriogenu tečnost, kao što je tečni azot. Kapljice rastvora proleka aripiprazola zamrzavaju se brzinom koja je dovoljna da minimalizuje kristalizaciju i rast čestica, čime se formulišu čestice proleka aripiprazola sa veličunom čestica manjim od 1000 nm. U zavisnosti od izbora sistema rastvarača i uslova prerade, čestice prolekova aripiprazola mogu imati različitu morfologiju čestica. U koraku izolovanja, azot i rastvarač se uklanjaju pod uslovima koji izbegavaju aglomeraciju ili sazrevanje čestica proleka aripiprazola.
[0125] Kao komplementarna tehnologija za SFL, ultra brzo zamrzavanje (URF) se takođe može koristiti za stvaranje ekvivalentnih čestica proleka aripiprazola sa značajno povećanom površinom. URF sadrži organski ili organo-vodeni rastvor proleka aripiprazola sa površinskim stabilizatorima na kriogenom supstratu.
Metodologije emulzije za dobijanje kompozicije proleka aripiprazola
[0126] Drugi postupak za formiranje kompozicije proleka aripiprazola prema predmetnom pronalasku je pomoću templata emulzije. Templat emulzije stvara nanostrukturisane čestice proleka aripiprazola sa kontrolisanom raspodelom veličine čestica i brzim rastvaranjem. Postupak sadrži emulziju ulje-u-vodi koja se priprema, zatim nabubri sa nevodenim rastvorom koji sadrži prolek aripiprazola i površinske stabilizatore. Raspodela veličine čestica proleka aripiprazola je direktan rezultat veličine kapljica emulzije pre dodavanja proleka aripiprazoa, osobina koje se može kontrolisati i optimizovati u ovom procesu. Osim toga, kroz odabranu upotrebu rastvarača i stabilizatora, stabilnost emulzije se postiže bez ili potisnutim Ostvaldovim sazrevanjem. Posle toga, rastvarač i voda se uklanjaju, a stabilizovane čestice proleka aripiprazola se regenerišu. Mogu se postići različite morfologije čestica proleka aripiprazola odgovarajućom kontrolom uslova obrade.
Postupci superkritičnih fluida za dobijanje kompozicije proleka aripiprazola [0127] Kompozicije proleka aripiprazola se takođe mogu dobiti postupcima koji koriste upotrebu superkritičnih fluida. U takvom postupku prolek aripiprazola se rastvori u rastvoru ili nosaču koji takođe može da sadrži najmanje jedan površinski stabilizator. Rastvor i superkritični fluid se zatim zajedno uvode u posudu za formiranje čestica. Ako površinski stabilizator prethodno nije dodat u nosač, on se može dodati u sud za formiranje čestica. Temperatura i pritisak se kontrolišu, tako da se disperzija i ekstrakcija nosača odvijaju u suštini istovremeno dejstvom superkritične tečnosti. Hemikalije koje su opisane kao korisne kao superkritične tečnosti uključuju ugljen dioksid, azot oksid, sumpor heksafluorid, ksenon, etilen, hlortrifluormetan, etan i trifluorometan.
[0128] Primeri poznatih superkritičnih postupaka za izradu nanočestica obuhvataju Međunarodnu patentnu prijavu br. WO 97/14407 od Pace et al, objavljenu 24. aprila 1997, koja se odnosi na čestice biološki aktivnih jedinjenja nerastvornih u vodi sa prosečnom veličinom od 100 nm do 300 nm pripremljene rastvaranjem jedinjenja u rastvoru i zatim raspršivanjem rastvora u komprimovani gas, tečnost ili superkritični fluid u prisustvu odgovarajućih površinskih stabilizatora.
[0129] Slično tome, U.S. Patent No. 6,406,718 od Cooper et al. opisuje postupak za formiranje proizvoda flutikazon propionata u obliku čestica, koji obuhvata zajedno uvođenje superkritičnog fluida i nosača koji sadrži barem flutikazon propionat u rastvoru ili suspenziji u sud za formiranje čestica, pri čemu se temperatura i pritisak kontrolišu, tako da se disperzija i ekstrakcija nsosača odvija u suštini istovremeno dejstvom superkritične tečnosti. Hemikalije koje su opisane kao korisne kao superkritične tečnosti uključuju ugljen dioksid, azot oksid, sumpor heksafluorid, ksenon, etilen, hlortrifluormetan, etan i trifluormetan. Supkritični fluid može po izboru da sadrži jedan ili više modifikatora, kao što su metanol, etanol, etil acetat, aceton, acetonitril ili bilo koja njihova smeša. Modifikator superkritičnog fluida (ili ko-rastvarač) je hemikalija koja, kada se doda superkritičnoj tečnosti, menja unutrašnje osobine superkritične tečnosti u ili oko kritične tačke. Prema Cooper et al, čestice flutikazon propionata proizvedene korišćenjem superkritičnih fluida imaju raspon veličina čestica od 1 do 10 µm, poželjno 1 do 5 µm.
Tehnike nanoelektrosprej jonizacije korišćene za dobijanje kompozicije proleka aripiprazola.
[0130] U elektrosprej jonizaciji, tečnost se potiskuje kroz veoma malu naelektrisanu, obično metalnu kapilaru. Ova tečnost sadrži željenu supstancu, npr., prolek aripiprazola, rastvoren u velikoj količini rastvarača, koji je obično mnogo isparljiviji od analita. U ovaj rastvor često se dodaju i isparljive kiseline, baze ili puferi. Analit postoji kao jon u rastvoru bilo u protonovanom obliku ili kao anjon. Kako se ista naelektrisanja odbijaju, dolazi do potiskivanja tečnosti iz kapilare i formira se magla ili aerosol malih kapljica prečnika oko 10 µm. Ovaj mlaz aerosolnih kapljica se barem delimično proizvodi procesom koji uključuje formiranje Taylor-ovog konusa i mlaza iz vrha ovog konusa. Gas neutralnog nosača, kao što je azot, ponekad se koristi da pomogne da se tečnost rasprši i da neutralni rastvor ispari u malim kapljicama. Kako male kapljice isparavaju, suspendovane u vazduhu, naelektrisani molekuli analita su primorani da se približavaju. Kapi postaju nestabilne dok se slično naelektrisani molekuli zbližavaju i kapljice se ponovo razbijaju. Ovo se naziva Kulonova fisija, jer je pokreću odbojne Kulonove sile između naelektrisanih molekula analita. Ovaj proces se ponavlja sve dok analit ne bude oslobođen rastvarača i postane samo jon.
[0131] U nanotehnologiji se može koristiti elektrosprej metod za nanošenje pojedinačnih čestica na površine, npr. čestice proleka aripiprazola. Ovo se postiže raspršivanjem koloida i vodeći računa da u proseku ne postoji više od jedne čestice po kapi. Naknadno sušenje okolnog rastvarača dovodi do strujanja aerosola pojedinačnih čestica proleka aripiprazola. Ovde jonizujuće svojstvo procesa nije presudno za primenu, ali se može koristiti za elektrostatičko taloženje čestica.
Katakterizacija veličine čestica
[0132] Veličina čestica predmetne kompozicije može se meriti primenom tehnika kao što je rasipanje svetlosti, sa vodom ili sa rastvorom za površinsku stabilizaciju kao razblaživačem. Merenja se mogu proveriti pomoću mikroskopije. Distribucija veličine čestica može se odrediti korišćenjem analizatora veličine čestica Horiba 950 kao vlažne suspenzije. Veličina čestica mereno po zapremini i (Dv50) je ovde izražena srednjim prečnikom zapremina čestica. Merenje veličine čestica može se izvršiti i primenom PCS (merenja dinamičko rasipanja svetlosti).
[0133] Pored tehnika rasipanja svetlosti, postoje i drugi postupci za određivanje veličine čestica kako je opisano u daljem tekstu.
[0134] Optička mikroskopija može biti izvedena na Leica DMR mikroskopu pri uvećanju od 100X korišćenjem optike faznog kontrasta. Analiza slike se može izvršiti pomoću softvera Axiovision.
[0135] Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM) može se izvesti primenom pogodnog skenirajućeg elektronskog mikroskopa kao što je Phenom Pro G2. Uzorci se mogu pripremiti postupkom izlivanja razblažene formulacije na oko 0,5 mg / ml na 9 mm Pelcon jezgra ugljeničnih adhezivnih traka Pelcon, nakon čega sledi sušenje na vazduhu preko noći. Uzorci se mogu obložiti raspršivanjem (2X) pomoću Denton Vacuum Desk V aparata za oblaganje raspršivanjem.
Slobodni površinski stabilizator
[0136] Da bi se osiguralo da je odgovarajuća količina slobodnog površinskog stabilizatora prisutna u kompoziciji predmetnog pronalaska, gruba aproksimacija količine površinskog stabilizatora koji se mora dodati može se postići primenom sledeće teorije. Napominjemo da su korišćene sledeće skraćenice SA = Površina, NP = Nanočestica, PS = Veličina čestica. Prisustvo slobodnog površinskog stabilizatora može biti približno predviđeno prema formuli SAstabilizator/ SAraspoloživ. Ako je dobijena vrednost jednaka 1, onda je sistem zasićen površinskim stabilizatorom. Ako je rezultujuća vrednost manja od 1, to bi značilo da sistem neće biti zasićen i stoga neće biti raspoloživ nikakav slobodan površinski stabilizator. Ako se utvrdi da je vrednost veća od 1, tada sistem je zasićen i slobodan stabilizator će biti dostupan.
[0137] U gore navedenoj jednačini, SArasploživpredstavlja ukupnu površinu lekovite supstance koja je raspoloživa za datu masu. SAstabilizatorje površina glava grupa stabilizatora adsorbovanih na površini čestica leka. Ove vrednosti se mogu izračunati izračunavanjem ukupne površine na osnovu procenjenog poluprečnika čestica leka. Poluprečnik (r) se izračunava jednostavno uzimanjem vrednosti za veličinu čestica mereno po zapremini (Dv50) i deljenjem sa 2, kada se koristi pretpostavka da su čestice leka sferne. Dobijena vrednost se zatim množi brojem čestica (N), koja je određena masom upotrebljenog leka (M) podeljenom sa masom jedne čestice leka.
Masa jedne čestice može se izračunati iz gustine lekovite supstance (σ) pomnožene sa zapreminom jedne čestice (Vnp), gde je Vnp= 4πr3/3.
N = M/ σ*Vnp
Površina jedne nanočestice = SANP= 4πr2
Ukupna površina = SAtotal= N*SANP
[0138] Zbog pakovanja površina ovih glava grupa stabilizatora na površini, nije dostupna sva površina. Ovo se može modelirati pretpostavljajući da je nanočestica sfera i pretpostavljajući da će pakovanje sa heksagonalnim gustim pakovanjem (HCP) dati maksimum za pakovanje na površini. HCP za dvodimenzionalne krugove (za koje ovaj model pretpostavlja da su glave grupe stabilizatora) je 0,9069 (tj. 90,69% površine je pokriveno).
SAraspoloživ= SAukupno* 0,9069
SAstabilizator= Površina glava grupa stabilizatora adsorbovanih na površinu leka.
[0139] Vrednost za SAstabilizatormože se izračunati na sledeći način. Prvo je masa stabilizatora koji će se uključiti u kompoziciju konvertovana u molove upotrebljenog stabilizatora. Ovo se zatim koristi za izračunavanje broja prisutnih molekula stabilizatora, što je broj molova * NA (gde NA je Avagadrova konstanta = 6,022*10-23 mol<-1>). Broj molekula stabilizatora se zatim pomnoži sa površinom glava grupa. Površina glava grupa za Polisorbat 20 uzima se kao površina alifatskog lanca C12. Vrednosti za površinu glava grupe mogu se izračunati iz literature i zavisiće od orijentacije ove grupe na površini (Tween surfactants: Adsorption, self-organization, and protein resistance: Lei Shen, Athena Guo, Xiaoyang Zhu; Surface Science 605 (2011) 494-499).
[0140] Prethodno pomenuta tehnika daje približnu smernicu za količinu površinskog stabilizatora koji se dodaje.
Merenje slobodnog površinskog stabilizatora
[0141] Količina slobodnog površinskog stabilizatora može se odrediti nakon što su kompozicije proizvedene primenom tehnika kao što su termogravimetrijska analiza (TGA) ili tečna hromatografija visoke performanse (HPLC).
[0142] Postupak za određivanje slobodne komponente površinskog stabilizatora u proleku aripiprazola može da obuhvati sledeće korake: (i) odvajanje čestica i
4
površinskog stabilizatora koji je adsorbovan na njima, od disperzionog medijuma da bi se formirao supernatant, i (ii) merenje količina površinskog stabilizatora u supernatantu primenom uređaja za tečnu hromatografiju visoke performanse (HPLC).
[0143] HPLC se može koristiti za određivanje količine slobodnog površinskog stabilizatora koristeći, na primer, refersno- faznu HPLC analizu sa C8 kolonom. Primer ovakvog postupka je izokratski sa 35% 10 mM kalijum fosfatnog pufera (pH 2,5) i 65% acetonitrila kao mobilna faza i UV detekcija na 240 nm. Proizvod leka je ponovo suspendovan i centrifugiran / filtriran da bi se uklonila lekovita supstanca i "vezani" polisorbat 20. Količina "slobodnog" polisorbata 20 je kvantitativno određena u odnosu na standardne rastvore polisorbata 20.
[0144] Upotreba preparata prolekova aripiprazola prema pronalasku za lečenje Kompozicija pronalaska takođe obezbeđuje medicinsku upotrebu za lečenje sisara kojima je to potrebno, koja obuhvata primenu stabilne kompozicije proleka aripiprazola prema pronalasku.
[0145] Kompozicija proleka aripiprazola predmetnog pronalaska može biti korisna u lečenju bolesti i poremećaja CNS, kao što su mentalne bolesti i poremećaji, uključujući šizofreniju, akutne manične i mešovite epizode povezane sa bipolarnim poremećajem, i druge šizofreniformne bolesti, veliki depresivni poremećaj (MDD), i tretman razdražljivosti povezan sa autističnim poremećajem. Postupak može uključivati tretiranje sisara, uključujući i čoveka, za poremećaje centralnog nervnog sistema, kao što su mentalne bolesti ili poremećaji; takvi tretmani mogu uključivati psihijatrijsko lečenje. Tretman može uključiti davanje sisaru kompozicije koja sadrži prolek aripiprazola u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0146] Kompozicija pronalaska može se primenjivati na subjekte bilo kojim farmaceutski prihvatljivim načinom, uključujući, parenteralno (npr., intramuskularno ili subkutano).
[0147] Kompozicija pogodna za parenteralnu injekciju može da sadrži fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne rastvore ili disperzije za injektiranje. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili vehikuluma uključujući vodu, etanol, poliole (propilenglikol, polietilen-glikol, glicerol), njihove pogodne smeše, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injektabilne organske estre kao što je etil oleat . Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom sredstva za oblaganje kao što je lecitin, održavanjem željene veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0148] Kompozicija se može primenjivati u bilo kom farmaceutski prihvatljivom obliku; međutim, poželjna je injektabilna formulacija.
[0149] Na primer, formulacija za injektiranje se može primenjivati kao intramuskularna ili subkutana injekcija tako što se formira bolus ili depo; depo može omogućiti produženo trajanje dejstva, na primer, postepenim i ravnomernim rastvaranjem u sistem subjekta. Prema tome, formulacije za injektiranje mogu biti konfigurisane tako da omoguće kontrolisano oslobađanje proleka aripiprazola nakon subkutane, intramuskularne, intraperitonealne, itd. injekcije. Na primer, veličina čestica i koncentracija ekscipijensa mogu biti podešeni tako da dovedu do kontrolisanog oslobađanja (npr. nivoi proleka aripiprazola u krvi u subjektu ostaju unutar efikasnog terapijskog prozora) duže od oko 24 sata, duže od oko 3 dana, za duže od oko 5 dana, duže od oko 7 dana, duže od oko 10 dana, duže od oko 14 dana, duže od oko 20 dana, duže od oko 30 dana, duže od oko 2 meseca, za duže od oko 3 meseca ili za duže od oko 4 meseca, ili za bilo koji vremenski period između ovih vrednosti. Kompozicija može biti formulisana tako da injekcioni depo može da oslobodi prolek aripiprazola na terapijskim nivoima za periode od oko dva do oko dvadeset četiri nedelje; od oko dve do šest nedelja; od oko dve do četiri nedelje; ili od oko jedne do oko četiri nedelje.
[0150] U lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, korisno je obezbediti dozni oblik leka koji isporučuje potrebnu terapijsku količinu leka in vivo i čini da je lek bio dostupan na brz i dosledan način. Ovi ciljevi se mogu postići upotrebom formulacija za injektiranje kompozicija proleka aripiprazola koje su ovde opisane, preko formiranja depoa (npr., intramuskularnom injekcijom) kao što je gore opisano. U nekim realizacijama, lek se oslobađa iz depoa u krvotok konstantnom brzinom, čime se pacijentu obezbeđuje odgovarajuća doza leka, kontinuirano tokom dužeg vremenskog perioda. Ovaj postupak (npr., depo injekcija) takođe dovodi do poboljšanja usaglašenosti pacijenta. Jedna injekcija jednom mesečno, na primer, obezbediće pacijentu odgovarajuću terapijsku dozu za mesec dana, u odnosu na svakodnevni problem da se zapamti ili odluči da se uzme tableta, kapsula itd.
[0151] Primer formulacije za injektiranje proleka aripiprazola za intramuskularno ili subkutano davanje može uključivati čestice prolika aripiprazola koje imaju veličinu čestica na bazi zapremine (Dv50) između 175 nm, plus ili minus 10%, i 700 nm i imaju jedan ili više površinskih stabilizatora, kao što je estar polioksietilensorbitanske kiseline (polisorbat 80 , polisorbat 40, polisorbat 20). Drugi poznati površinski stabilizatori uključuju povidone male molekulske mase, lecitin, d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, dioktil natrijum sulfosukcinat, ili dokusat natrijum), metil i propil parabeni, sorbitan monolaurat, karboksimetil celuloza, hidroksipropilceluloza, natrijum dezoksiholat, akilsaksaridi , difunkcionalni blok kopolimeri, d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, želatin, albumin, lizozim, ciklodekstrini (na primer betahidroksciklodekstrin) i polimeri koji formiraju gel, adsorbovani na površini u količini dovoljnoj da se održi zapremina na bazi čestica (Dv50) za željeno trajanje efikasnosti. Takva kompozicija proleka aripiprazola formulisan za parenteralnu primenu može povećati efikasnost proleka aripiprazola u lečenju različitih tipova oboljenja ili poremećaja CNS, kao što su mentalne bolesti i poremećaji.
[0152] Kompozicija pogodna za parenteralnu injekciju može da sadrži fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, i sterilne prašovke za rekonstituciju u sterilne rastvore ili disperzije za injektiranje. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili vehikuluma uključujući vodu, etanol, poliole (propilenglikol, polietilen-glikol, glicerol), njihove pogodne smeše, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injektabilne organske estre kao što je etil oleat . Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom sredstva za oblaganje kao što je lecitin, održavanjem željene veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0153] Kompozicija proleka aripiprazola može takođe da sadrži adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za dispergovanje. Prevencija rasta mikroorganizama može biti obezbeđena raznim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, kao što su parabeni, hlorbutanol, fenol, sorbinska kiselina.
[0154] Takođe može biti poželjno da se uključe izotonični agensi, kao što su šećeri, natrijum hlorid. Produžena apsorpcija farmaceutske forme za injektiranje može se postići upotrebom sredstava koja odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
[0155] Pored toga, očekuje se da se viša koncentracija oblika proleka aripiprazola može se isporučiti u manjoj dozi za injektiranje (i prema tome manjoj zapremini) u poređenju sa konvencionalnim oblicima proleka aripiprazola. Time se osigurava da se svaka nelagodnost pacijentu održava na minimumu.
[0156] Kompozicija takođe može da sadrži adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatore i sredstva za dispergovanje. Prevencija rasta
4
mikroorganizama može biti obezbeđena raznim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, kao što su parabeni, hlorbutanol, fenol, sorbinska kiselina. Takođe može biti poželjno uključiti i izotonične agense, kao što su šećeri, natrijum hlorid. Produžena apsorpcija farmaceutske forme za injektiranje može se postići upotrebom sredstava koja odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
PRIMERI
[0157] Primeri koji slede dati sa da ilustruju predmetni pronalazak. Treba, međutim, razumeti da se pronalazak ne ograničava na specifične uslove ili detalje opisane u ovim primerima.
[0158] Sve jedinice navedene u procentima (%) ovde se odnose na težinski procenat težine (% t/ t), tj. težina sastojka je izražena kao procenat ukupne težine pripremljenog uzorka.
[0159] Horiba: odnosi se na Horiba LA 910 analizator veličine čestica LA 950 Horiba Instruments, Irvine, California, USA).
[0160] Za sve niže navedene primere, mlevenje je izvedeno na NanoMill® 0,01 (Alkermes Pharma Ireland Limited ) koji ima veličinu komore od 10 ml, 50 ml, ili 100 ml zajedno sa 500 µm ili 250 µm Polymill® medijumom za mlevenje, koji je isporučio Dow chemical Co., Michigan, United States (PolyMill® is registrovan žig kompanije Alkermes Pharma Ireland Limited).
[0161] Osim ako nije drugačije naznačeno, materijali su nabavljeni na sledeći način: Polisorbat 20, natrijum citrat i natrijum hlorid su od Avantor™ Performance Materials dostavljeni kao J.T.Baker® Avantor Performance Materials, Inc, Philadelphia, USA. Rastvor fosfatnog pufera je nabavljen od EMD Millipore u slučaju monobaznog natrijum fosfata dihidrata (NaH2PO42H2O) ili Avantor™ Performance Materials, J.T.Baker® u slučaju anhidrida dvobaznog natrijum fosfata (NaH2PO4). Arginin-HCl je snabdeven od Sigma-Aldrich Co. LLC, St. Louis, MO, USA. Aripirazol lauroksil i aripiprazol kavoksil mogu biti proizvedeni kao što je opisano u US 8,431,576. Svaka od dole opisanih formulacija proizvedena je iz čvrstih oblika pd čestica, u slučaju aripirazol kavoksila veličina čestica (Dv50) pre mlevenja bila je veća od 8 mikrona, a u slučaju aripiprazol lauroksila veličina čestica (Dv50) pre mlevenja bila je veča od 10 mikrona.
[0162] U nekim slučajevima, koriste se skraćenice za neke komponente kompozicije. Na primer, PS20 označava polisorbat 20, PBS označava fosfatni pufer, CBS citratni pufer.
Primer 1: Ispitivanja na glodaraima (uporedni primer)
[0163] Svrha ovog ispitivanja bila je da se uporede farmakokinetička svojstva disperzije aripiprazol kavoksila koji imaju veličinu čestica merene po zapremini (Dv50) manju od 200 nm sa većom disperzijom veličine čestica aripiprazol kavoksila.
[0164] Tri uzorka su pripremljena na sledeći način.
[0165] Formulacija 1 je pripremljena prema sledećim koracima. Prvo je pripremljeno 4,66 g sirove suspenzije od 13,6 % (t / t) aripiprazol kavoksila i 1,6 % (t / t) polisorbata 20. Smeša je zatim razblažena dodavanjem 10 mM rastvora pufera pripremljenog od 0,8% (t / t) polisorbata 20 i ostatka rastvora fosfatnog pufera. Suspenzija je zatim prebačena u NanoMill 0,01 koji ima komoru od 10 ml i ravnu osovinu. Suspenzija je prvo mešana ručno sa špatulom. Kompozicija je mlevena 60 minuta pri brzini od 2500 o/min (okretaja u minuti). Temperatura mlevenja tokom ovog procesa bila je 15 ° C. Dobijena smeša je sakupljena pomoću Vectaspin cevi, tokom perioda od 10 minuta na temperaturi od 10° C i brzini mlevenja od 2500 o/min. Krajnja kompozicija koja je određena testom jačine obuhvatila je 8,39% (t / t) aripiprazol kavoksila, 1,6% (t / t) polisorbata 20, 10 mM fosfatnog pufera i 0,8% (t / t) natrijum hlorida. Odnos leka prema površinskom stabilizatoru iznosila približno 5: 1. Analiza veličine čestica je izvedena na Horiba LA950 koristeći vodu kao medijum za posmatranje (DDH20 na 79% T; RI = 1,57-0,01i) i nađeno je da kompozicija ima srednju veličinu čestica 127 nm, sa Dv90 od 194 nm , Dv50 od 120 nm i Dv10 od 73 nm.
[0166] Formulacija 2 (komparator) je pripremljena kao kompozicija za poređenje koja ima veličinu čestica koja je veća od kompozicije predmetnog pronalaska. Sirova suspenzija od 13,6% (t / t kristala aripiprazol kavoksila i 1,6% (t / t polisorbata 20 je prvo pripremljena i mešana tokom 1 sata. Ovo je zatim razblaženo sa rastvorom pufera koji sadrži 1,6% (t / t) polisorbata 20 i fosfatni pufer do željene jačine. Finalna kompozicija sadrži približno 8,8% (t/ t) aripiprazol kavoksila, 1,6% (t / t) polisorbata 20, 10 mM fosfatnog puferisanog rastvora soli i 0,8% (t / t) natrijum hlorida. Konačna kompozicija je određena tako da ima pH od 6,9 sa osmolalnošću od 279. Analiza veličine čestica je izvedena na Horiba LA910, medijum za posmatranje je bila voda sa
4
0,1% (t / t) polisorbata 20. Kompozicija je podvrgnuta sonikaciji tokom perioda od 1 minuta pre analize. Za kompoziciju je određeno da ima srednju veličinu čestica od 28000 nm (28 µm), sa Dv90 od 52800 nm (52,8 µm) i Dv10 od 3,774 nm (3,8 µm).
[0167] Formulacija 3 (komparator) je bila dodatna kompozicija izvan obima ovog pronalaska. Ova formulacija sadrži 8,3% (t/t) aripiprazol kavoksila, 2% (t/t) karboksi metil celulozu, 0,2% (t/t) Polisorbat 20, 10 mM fosfatni pufer i 0,6% (t / t) natrijum hlorid. Kompozicija je podvrgnuta sonikaciji 1 minut pre analize veličine čestica na Horiba LA 910 korišćenjem smeše vode i 0,1% (t/t) polisorbata 20 kao medijuma za određivenje veličine. Za kompoziciju je određeno da ima srednju veličinu čestica od 26200 nm (26,2 µm), Dv10 od 3,616 nm (3,6 µm) i Dv90 od 51,260 nm (51,3 µm).
[0168] Sve tri formulacije su čuvane na sobnoj temperaturi pre doziranja. Korišćeno je šest pacova. Kompozicije su dozirane intramuskularno, pri jačini doze od oko 20 mg, aktivnoj koncentraciji od 65 mg / mL i zapremini doze od 0,3 mL.
[0169] Farmakokinetička svojstva merena kao koncentracija aripiprazola u plazmi prikazana su niže u Tabeli 1.
Tabela 1: Srednja vrednost koncentracija aripiprazola
4
[0170] Krive srednje koncentracije aripiprazola za Formulacije 1, 2 (komparator) i 3 (komparator) su prikazane na Slici 2. Ispitivanje je pokazalo da formulacija aripiprazol kavoksil prema pronalasku (Formulacija 1) dovodi do značajne promene u Tmaxzapažene in vivo. U ovom slučaju, Tmaxje skraćen sa 168 sati u slučaju kompozicije kompaktora veće veličine čestica na 6 sati u slučaju kompozicije koja ima veličinu čestica manju od 1000 nm prema ovom pronalasku, (tj. 28 puta smanjenje u Tmax, ili smanjenje od 96%).
Primer 2: Ispitivanje na glodarima (uporedni primer)
[0171] Naredno ispitivanje na glodarima je sprovedeno kao komparativni primer da bi se odredile farmakokinetičke osobine disperzije aripiprazol kavoksila koje imaju veličinu čestica nešto preko 1000 nm.
[0172] Formulacija 4 (komparator) je pripremljena na sledeći način. Pripremljena je sirova suspenzija aripiprazol kavoksila od 30% (t / t), 1,6% (t / t) polisorbata 20 i vode. Ovo je zatim mešano 5-10 minuta, pre nego što je preneto u NanoMill 0,01, sa komorom od 10 ml i pravom osovinom. Zatim je dodato 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje da bi se dobilo 69% (t / t) dodate količine medijuma (4,21 g medijuma). Ovo je mleveno na 1500 o/min tokom 45 do 60 minuta na 15 ° C. Koncentracija ove kompozicije nakon prikupljanja iznosila je 29% (t / t) aripiprazol kavoksila u 1,6% (t/t) polisorbata 20. Ovo je zatim razblaženo do željene jačine u puferskom rastvoru koji sadrži 1,6% (t / t) polisorbata 20 i 10 mM fosfatnog pufera. Finalna kompozicija je sadržala 7,9% (t / t) aripiprazol kavoksila, 1,6% (t / t) polisorbata 20 u fosfatnom puferu i imala je pH od 7,03 i osmolalnost od 253. Analiza veličine čestica je izvedena na Horiba 950 gd je kao razblaživač upotrebljena voda (RI = 1,57-0,01i); gde je utvrđeno da je srednja veličina čestica 1080 nm, Dv90 je 1,740 nm, a Dv50 1,030 nm. Slobodna komponenta površinskog stabilizatora je određena kao 21µg / ml.
[0173] Ispitivanje je izvedeno korišćenjem četiri pacova. Kompozicije su dozirane intramuskularno, pri jačini doze od 20 mg i zapremini doze od 0,3 mL.
[0174] Srednje vrednosti koncentracije aripiprazola, merene u celoj krvi, prikazane su u Tabeli 2 dato u daljem tekstu. Ove vrednosti su ucrtane u krivoj koncentracije
4
prikazanoj na Slici 2, tako da su upoređene sa odgovarajućim koncentracionim krivima dobijenim za Formulacije 1-3 iz Primera 1.
Tabela 2: srednje vrednosti koncentracija aripiprazola
[0175] Podaci dobijeni iz ove studije pokazuju da formulacija aripiprazol kavoksila koja ima veličinu čestica nešto preko 1 µm pokazuje farmakokinetičke osobine koje su vrlo slične onima koje su primećene in vivo u slučaju Formulacije 2 (komparator) i Formulacije 3 (komparator), oba od njih imaju veličine čestica koje su reda veličine veće po veličini čestica predmetnog pronalaska.
Primer 3: Ispitivanja na glodarima (uporedni primer)
[0176] Svrha ispitivanja je bila da se uporede farmakokinetičke karakteristike kompozicija aripiprazol kavoksila koje imaju veličinu čestica između 200 nm i 1000 nm.
4
[0177] Formulacije 5 i 6 su pripremljene u skladu sa detaljima formulacije koji su dole navedeni.
[0178] Za Formulaciju 5, pripremljena je sirova suspenzija (ukupno 5,86 g) koja sadrži 15% (t / t) aripiprazol kavoksila, 1,6% (t / t) polisorbata 20 i vode. Dodato je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje, ukupna količina iznosila je 4,21 g (tj. 69% dodatkog medijuma). Ovo je prebačeno u NanoMill 0,01 sa komorom od 10 ml i pravom osovinom i ručno je mešano 5 do 10 minuta, špatulom. Kompozicija je mlevena na 2500 o/min tokom 55 minuta na 15 ° C. Mlevena kompozicija je zatim sakupljena pomoću Vectaspin cevi. Koncentracija nakon prikupljanja iznosila je 13,7% (t / t) aripiprazol kavoksila, 1,6% (t / t) polisorbata i ostatak vode. Ovo je zatim razblaženo do željene jačine dodatkom puferskog rastvora od 1,6% (t / t) polisorbata 20 i 10mM fosfatnog puferisanog fiziološkog rastvora. Krajnja kompozicija sadrži 8,4% (t / t) aripiprazol kavoksila, 1,6% (t / t) polisorbata 20 i fosfatnog pufera; i imao pH od 6,9 i osmolalnost od 287 mOsm / kg. Analiza veličine čestica je izvedena na Horiba 950 koristeći vodu kao razblaživač (RI = 1,57-0,01i); i kompozicija je određena da ima srednju veličinu čestica od 245 nm, sa Dv90 od 459 nm, Dv50 od 200 nm i Dv10 od 91 nm.
[0179] Za Formulaciju 6, pripremljena je sirova suspenzija (ukupno 5,86 g) koja sadrži 15% (t / t) aripiprazol kavoksila i 1,6% (t / t) polisorbata 20 u vodi. Dodato je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje (tj. 69% (t / t) količina dodatog medijuma ili 4,21 g. Gusta suspenzija je dodata u NanoMill 0,01 koji ima komoru od 10 ml i pravu osovinu, i mešan 5 do 10 minuta pomoću špatule. Kompozicija je zatim meljena na 1500 o/min tokom 45 minuta i sakupljena pomoću šprica. Koncentracija odgovarajućih komponenti nakon sakupljanja je određena kao 12,9% (t / t) aripiprazol kavoksila, 1,6% (t / t) polisorbata 20 i vode Ovo je razblaženo do željene jačine dodatkom puferskog rastvora , ponovo 1,6% (t / t) polisorbata 20 i 10 mM fosfatnog pufera. Sastav konačne kompozicije je 8,1% (t / t) aripiprazol kavoksil i 1,65% (t / t) ) Polisorbat 20 u fosfatnom puferu. Izmereno pH bio je 7,0 sa osmolalnošću od 281 mOsm / kg Analiza veličine čestica na Horibi 950 sa vodom kao medijumom za određivanje veličine (RI-1,57-0,01i) odredila je da je srednja veličina čestica kompozicije iznosila 475 nm, sa Dv90 od 942 nm, Dv50 od 363 nm i Dv10 od 143 nm.
[0180] Ispitivanje je izvedeno koristeći 4 pacova. Kompozicije su dozirane intramuskularno, pri jačini doze od 20 mg i zapremini doze od 0,3 mL. Srednje koncentracije aripiprazola kao što je izmereno in vivo u plazmi u različitim vremenskim
4
tačkama prikazane su u Tabeli 3 i prikazane u krivama koncentracije aripiprazola prikazanim na Slici 3.
Tabela 3: Srednje vrednosti koncentracija aripiprazola
[0181] Rezultati ove studije ukazuju da je manja veličina čestica pokazala veću izloženost aripiprazola.
Primer 4: Ispitivanje na glodarima (uporedni primer)
[0182] Ovo ispitivanje je fokusirano na in vivo modelu aripiprazol lauroksila. Cilj ove studije je bio da se ispita da li se promene u farmakokinetičkim svojstvima (npr. smanjenje vremena početka ili Tmax) mogu postići smanjenjem veličine čestica do opsega ispod 1000 um u slučaju aripiprazol lauroksila. Ispitivanjem su poređena farmakokinetička svojstva formulacija aripiprazol lauroksila koje imaju raspon veličina čestica u skladu sa predmetnim pronalaskom sa formulacijama aripiprazol lauroksila čiji raspon veličina leži izvan okvira predmetnog pronalaska.
[0183] Formulacija 7 sadrži aripiprazol lauroksil i pripremljena je kao što sledi. Prvo je pripremljeno 5,86 g sirovesuspenzije od 30% (t / t) aripiprazol lauroksila, 2% (t / t) polisorbata 20 i vode. Ovo je mešano 5-10 minuta pre nego što je samleveno u NanoMillu 0,01 koji ima komoru od 10 ml i pravu osovinu. Korišćeni medijum za mlevenje je 500 µm PoliMill (dodato je 4,21 g, 69% (t / t) medijuma). Kompozicija je mlevena na 2500 o/min tokom perioda od 35 minuta na 15 ° C. Nakon prikupljanja, samlevena kompozicija je razblažena do željene jačine vodom i dodatkom 10 mM citratnog pufera. Finalna kompozicija sadrži 9,2% (t / t) aripiprazol lauroksila, 0,67% (t / t) polisorbata 20 u 10 mM citratnog pufera. Određeno je da pH iznosi 6,6, a osmolalnost 281 mOsm / kg. Analiza veličine čestica je izvedena na Horiba 950 koristeći vodu kao razređivač (RI: 1,62-0,01i), a srednja veličina čestica je iznosila je 174 nm, sa Dv90 od 286 nm, Dv50 od 157 nm i Dv10 od 82 nm.
[0184] Formulacije 8 i 9 su pripremljene iz iste samlevene suspenzije i razlikovale su se samo po tome da je formulacija 9 pripremljena bez pufera, agensa za toničnost ili hipotoničnih agenasa. Sirova suspenzija za obe formulacije 8 i 9 sadrži 30% (t / t) aripiprazol lauroksila, 2% (t / t) polisorbata 20 i vode. Sirova suspenzija je izračunata na ukupno 5,86 g. Ovo je mešano 5-10 minuta pre nego što je samleveno u NanoMillu 0,01 koji ima kanister od 10 ml i pravu osovinu. Korišćeni medijum za mlevenje je 500 µm PoliMill (dodato je 4,21 g, 69% (t / t) medijuma). Kompozicija je mlevena na 2500 o/min tokom perioda od 30 minuta na 15 ° C. Posle sakupljanja, u slučaju Formulacije 8, mlevena kompozicija je razblažena do željene jačine sa 10 mM citratnim puferom. Krajnja kompozicija sadrži 9,56% (t / t) aripiprazol lauroksila, i 0,67% (t / t) polisorbata 20 u 10 mM citratnog pufera. Određeno je da pH iznosi 6,3, a osmolalnost 229 mOsm / kg. Analiza veličine čestica je izvedena na Horiba 950 koristeći vodu kao razblaživač (RI: 1,62-0,01i) i srednja veličina čestica je određena na 687 nm sa Dv50 od 649 nm, Dv90 od 1134 nm i Dv10 od 284 nm. U slučaju formulacije 9, za razblaživanje je korišćena samo voda. Konačna kompozicija sadržali 9,41% (t / t) aripiprazol lauroksila, 0,67% (t / t) polisorbata 20 u vodi i imala je pH 6,4. Raspodela veličine čestica bila je veoma slična formulaciji 8 (srednja vrednost iznosila je 584 nm, Dv50 iznosila je 549 nm, Dv90 iznosila je 961, a Dv10 iznosila je 261)
[0185] Formulacija 10 je nemleveni komparator koji sadrži 10% (t / t) aripiprazol lauroksil 2% (t / t) polisorbata 20 (LSC12-226) u citratnom puferu. Kompozicija je pripremljena i mešana preko noći pre doziranja. Konačna pH iznosila je 6,2 sa
1
osmolalnošću od 264 mOsm / kg. Srednja veličina čestica je merena na 17000 nm, sa Dv90 od 28300 nm, Dv50 od 14200 nm i Dv10 od 7500 nm.
[0186] Formulacije su dozirane na pacovima, a detalji o doziranju dati su u Tabeli 4 ispod. Kolona označena kao ARI doza prikazuje vrednost ekvivalentne doze aripirazola u miligramima.
Tabela 4 : Sumarni prikaz detalja doziranja za ispitivanje na pacovima
nivo PS20 Nivo Doza Osmolalitet Formulacija Odnos Mlevenje vrednost pH Nosač API (%) (mg/ml) (mg) (mOsm/kg)
[0187] Srednje vrednosti aripiprazola merene in vivo u različitim vremenskim tačkama prikazane su u Tabeli 5 ispod. Ove vrednosti su takođe prikazane na slici 4.
Tabela 5: Srednje vrednosti koncentracija aripiprazola
2
[0188] Rezultati ukazuju da smanjenje veličine čestica aripiprazol lauroksila na manje od 1000 nm obezbeđuje brži početak i smanjenu Tmaxu poređenju sa formulacijom komparatora veće veličine čestica koja ima Dv50 od 14 200 nm (Formulacija 10). Takva svojstva su korisna u kontekstu uvodne formulacije. Ovo ispitivanje je dalo osnovu za dalja ispitivanja sa aripiprazol lauroksilom ispitivajući uticaj veličine čestica u opsegu ispod 1000 nm.
Primer 5: Ispitivanja na psima (uporedni primer)
[0189] Svrha ovog ispitivanja bila je da se ispitaju odgovarajući farmakokinetički profili dobijeni za kompoziciju aripiprazol lauroksila sa veličinom čestica od oko 350 nm, oko 450 nm i kombinovanu populaciju čestica kada se dozira in vivo kod pasa.
[0190] Formulacija 11: Sirova suspenzija (ukupno 73g) je pripremljena koja sadrži 30% (t / t) aripiprazol lauroksila, 2% (t / t) polisorbata 20 i vode. Smeša je samlevena NanoMill® 0,01 mlinom sa komorom od 50 ml i klinastom osovinom, na 300 o/min tokom 5 minuta i na 1300 o/min tokom 330 minuta. Upotrebljeno je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje, a ukupna količina dodatog medijuma iznosila je 69% (t / t). Dobijena smeša je ručno sakupljena u laminarnoj komori pomoću šprica od 5 ml i iglom debljine od 23 (G) , testirana jačinom i zatim razblažena. Finalna kompozicija se sastojala od 14,3% (t / t) aripiprazol lauroksila i 1% (t / t) polisorbata 20 u 10 mM citratnog pufera,a pH je iznosilo 6,3 i osmolalnost od 320 mOsm / kg. Analiza veličine čestica sprovedena na Horiba 950 (medijum za određivanje veličine je voda) i utvrđeno je da je srednja veličina čestica 395 nm; Dv90 iznosio je 623 nm; Dv50 iznosio je 368 nm; i Dv20 iznosio je 205 nm.
[0191] Formulacija 12: Pripremljena je sirova suspenzija (ukupno 73 g) koja sadrži aripiprazol lauroksil 30% (t / t), 2% (t / t) polisorbata 20 kao površinski stabilizator i vodu 1,6% (t / t) arginin HCI dodat kao pufer. Kompozicija je samlevena u NanoMill® 0,01 mlinu sa komorom od 50 ml i klinastom osovinom, i koristeći 500 µm PoliMill medijum u količini od 69% (t / t). Temperatura mlevenja je održavana na 15 ° C. Kompozicija je samlevena na 300 o/min tokom 5 minuta i zatim samlevena na 1300 o/min tokom 335 minuta. Samlevena kompozicija je zatim ručno sakupljena u laminarnoj komori upotrebom šprica od 5 ml i iglom debljine od 23 (G), testirana jačine i zatim razblažena. Kompozicija je zatim razblažena do željene jačine rastvorom Arginin-HCl. Krajnji sastav je iznosio 14,9% (t / t) aripiprazol lauroksila, 1% (t / t) polisorbata 20 i 1,6% (t / t) arginin hidrohlorida. Analiza veličine čestica je izvedena na Horiba 950 koristeći vodu kao medijum za kovanje, gde je određeno da je srednja veličina čestice 465 nm; Dv90 je bio 794nm, Dv50 447nm, a Dv10 231nm. Vrednost pH izmerena je 5,7, sa osmolalnošću od 182 mOsm / Kg.
[0192] Formulacija 13: Ova kompozicija je pripremljena da bi se odredila svojstva kompozicije prema predmetnom pronalasku, pri čemu je inicijalno u kombinaciji sa komponentom sa većom veličine čestica. Pomešana populacija veličine čestica je pripremljena kombinovanjem čestica iz Formulacije 11 sa česticama veličine 19000 nm. Čestice veličine mikrometra su pripremljene mešanjem 30% (t / t) aripiprazol lauroksila u 2% (t / t) polisorbata i ostavljanjem smeše preko noći.
[0193] Čestice Formulacije 11 i mikrometarske čestice pomešane su na osnovu težine 1: 1, i razblažene su do željene koncentracije dodatkom citratnog pufera. Finalna kompozicija sadrži 73,5 mg / ml Formulacije 11, 73,5 mg / ml mikrometarskih čestica, 10 mM CBS i vodu. Ukupno, dozirana kompozicija sadrži 10,3% (t / t) aripiprazol lauroksila, 1% (t / t) polisorbata 20 u citratno puferu i ima pH 6,6 i osmolalnost od 324 mOsm / kg.
[0194] Deo Formulacija 11, 12 i 13 je zadržan za testiranje stabilnosti. Podaci dobijeni iz testa stabilnosti prikazani su u tabeli 6. Podaci ukazuju da su kompozicije stabilne tokom tromesečnog perioda testiranja.
4
Tabela 6: Stabilnost formulacija 12-15 u periodu od 3 meseca
[0195] Broj pasa koji su dozirani u ispitivanjima na psima iznosio je 4 po formulaciji. Psi su dozirani intramuskularno. Uzorci za farmakokinetičku analizu su prikupljani u redovnim intervalima od doziranja do 672 sata (28 dana) nakon doziranja.
[0196] Merena je koncentracija aripiprazola u svakom odgovarajućem uzorku. Srednji farmakokinetički parametri (za sve pse u ispitivanj), mereni u punoj krvi, prikazani su u Tabeli 7 datoj u daljem tekstu.
Tabela 7: Farmakokinetički parametar (aripiprazol)
[0197] Rezultati pokazuju da Formulacije 11, 12 i 13 pokazuju smanjeno vreme do Tmaxu poređenju sa većom formulacijom koja ima veličinu čestica od približno 20 mikrona. Za Formulaciju 11 primećena je relativno visoka rana izloženost delu proleka. Za Formulaciju 13 primećena je brz početak koncentracije aripiprazola, praćena proširenom pokrivenošću koncentracije aripiprazola tokom vremena. Slika 5 prikazuje srednje koncentracije aripiprazola koje su merene in vivo.
Primer 6: Ispitivanje na psima (uporedni primer)
[0198] Na osnovu nalaza iz prethodnog opisanog ispitivanja koji je sugerisao brži početak i smanjenje Tmaxu farmakokinetičkim svojstvima kompozicije u skladu sa predmetnim pronalaskom u poređenju sa kompozicijama koje imaju veću veličinu čestica proleka aripiprazola, cilj ove studije bio je da se detaljnije ispita uticaj upotrebe različitih veličina čestica proleka aripiprazola u opsegu od 1000 nm koji određuje kompoziciju predmetnog pronalaska. Štaviše, cilj ispitivanja je bio da se odredi farmakokinetički profil koji se može postići korišćenjem smeše formulacije veličine određenog ovim pronalaskom (manje od 1000 nm), sa formulacijom veće veličine čestica aripiprazol lauroksila.
[0199] Formulacija 14: Pripremljena je sirova suspenzija (ukupno 53 g) koja sadrži 13% (t / t) kompozicije aripiprazol lauroksila i 1,3% (t / t) polisorbata 20 koji je korišćen kao površinski stabilizator. Odnos aripirazol lauroksila prema površinskom stabilizatoru je prema tome bio oko 10: 1. Dodato je 10 mM citratnog pufera. Kompozicija je samlevena u Nanomil 0,01 sa zapreminom komore od 100 ml korišćenjem ravne osovine, pri brzini mlevenja od 973 o/min tokom 240 minuta na temperaturi od 15 ° C. Medijum koji je korišćen bio je 500 µm Polymill mlevenog medijuma, a količina medija iznosila je 69%. Konačna analiza veličine čestica na Horiba LA 950 odredila je srednju veličinu čestica od 110 nm, Dv90 od 164 nm Dv50 od 103 nm i Dv10 od 67 nm.
[0200] Formulacija 15: Prvo je pripremljena sirova suspenzija (5,86 g) koja sadrži 15% (t / t) aripiprazol lauroksila i 1% (t / t) polisorbata 20 koji je korišćen kao površinski stabilizator. Ukupan odnos aripirazol lauroksila i stabilizatora je prema tome bio 15: 1. Kao pufer dodat je slan rastvor citratnog pufera. Kompozicija je samlevena u Nanomil 0,01 sa zapreminom komore od 10 ml korišćenjem prave osovine, pri brzini mlevenja od 2500 o/min tokom 105 minuta na temperaturi od 15°C. Medijum koji je korišćen bio je 500 µm Polymil medijuma za mlevenje, a količina dodatog medijuma iznosila je 69%. Srednja veličina čestica konačne kompozicije merena na Horiba LA 950 bila je 192 nm, sa Dv90 od 347, Dv50 od 153 nm i Dv10 od 77 nm.
[0201] Formulacija 16 je smeša 100 mg kompozicije koja ima veličinu čestica mereno po zapremini (Dv50) od približno 100 nm (Formulacija 16 gore) sa 100 mg kompozicije čestica veće veličine aripirazol lauroksila sa veličinom čestica mereno po zapremini (Dv50) od približno 20 µm (20000 nm). Kao pufer se dodaje rastvor citratnog pufera.
[0202] Formulacija 17: Pripremljena je sirova suspenzija (53 g) koja sadrži 13% (t / t) aripiprazol lauroksila. Kao površinski stabilizatori dodati su polisorbat, 1,3% (t / t) i 2% (t / t) dekstroza. Ukupan odnos aripiprazol lauroksila i stabilizatora bio je oko 10: 1. Kao pufer je dodat Arginin. Mlevenje kompozicije je izvedeno upotrebom NanoMill 0,01 koji ima zapreminu komore od 100 ml i pravu osovinu. Brzina mlevenja iznosila je 973 o/min i kompozicija je mlevena 240 minuta na 15 ° C. Medijumo za mlevenje je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje. Količina dodatog medijuma iznosila je 69%. Srednja veličina čestica merena na Horiba LA 950 bila je 105 nm, sa Dv90 od 155 nm, Dv50 od 97 nm i Dv10 od 65 nm.
[0203] U ispitivanju je korišćeno ukupno 4 psa po formulaciji i sve doze su primenjivane intramuskularno. Formulacija 14 je dozirana na nivou koji je ekvivalentan 100 mg aripirazola ili 147 mg aripiprazol lauroksila, a zapremina doze iznosila je 1,1 ml po životinji. Formulacija 15 je dozirana na nivou koji je ekvivalentan 100 mg aripirazola ili 147 mg aripiprazol lauroksila, a zapremina doze iznosila je 1 ml po životinji. Formulacija 16 je dozirana na nivou koji je ekvivalentan 200 mg aripiprazola (100 mg pripisanoj svakoj komponenti veličine čestica u smeši) ili 147 mg aripiprazol lauroksila i zapremina doze iznosila je 2,1 ml po životinji. Formulacija 17 je dozirana na nivou koji je ekvivalentan 100 mg aripirazola ili 147 mg aripiprazol lauroksila, a zapremina doze iznosila je 1,1 ml po životinji. Uzorci za farmakokinetičku analizu su prikupljani u redovnim intervalima od doziranja do 672 sata (28 dana) nakon doziranja.
[0204] Analizirani su prikupljeni uzorci cele krvi. Merene su koncentracije aripiprazol lauroksila i aripiprazola. Srednje vrednosti koncentracija za aripiprazol su prikazane u Tabeli 8 u daljem tekstu.
Tabela 8: Srednje koncentracije aripiprazola za formulacije 14 - 17
Tabela 9: Farmakokinetički parametri za analit aripiprazol
Tabela 10: Farmakokinetički parametri za analit aripiprazol lauroksil (prolek)
[0205] Slika 6 prikazuje srednju koncentraciju aripiprazola koja je izmerena in vivo na modelu pasa za Formulacije 14 do 17. Zabeleženo je da sve formulacije 14 do 17 imaju smanjeno vreme početka i Tmaxu poređenju sa formulacijom aripiprazol lauroksila reda veličine oko 20 mikrona .
Primer 7: Ispitivana na psima (uporedni primer)
[0206] Svrha ovog primera je bila da se odrede farmakokinetički parametri za različite kompozicije aripiprazola na životinjskom modelu. Ispitivanje je posebno fokusirano na efekat nivoa doze i količine površinskog stabilizatora na nivoe proleka aripiprazola i aripiprazola merenih in vivo na psima.
[0207] Formulacija 18: Prvo je pripremljena sirova suspenzija (116 g) je u kojoj je Polisorbat 20 korišćen kao površinski stabilizator na nivou od 2% (t/t.). Korišćen je citratni pufer u količini od 15: 1. Mlevenje kompozicije je izvedeno upotrebom NanoMill-a 0,01 koji ima zapreminu komore od 100 ml i klinasto vratilo. Mlevenje je prvo izvedeno pri brzini od 3100 o/min tokom 45 minuta, a zatim pri 700 o/min tokom 20 minuta. Temperatura mlevenja je bila 15 ° C. Korišćeno je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje. Količina dodatog medijuma iznosila je 89%. Ukupna jačina doze je ekvivalentna 100 mg aripiprazola. Nađeno je da raspodela veličine čestica koja je izmerena nakon formulacije ima Dv90 vrednost od 296,8 nm, Dv50 vrednost od 166,1 nm i vrednost Dv10 od 84,0 nm.
[0208] Formulacija 19: Prvo je pripremljena sirova suspenzija (58 g) u kojoj je polisorbat 20 korišćen kao površinski stabilizator na nivou od 1% (t / t). Korišćen je citratni pufer u količini od 28: 1. Mlevenje je ivedeno u NanoMill 0,01 mlinu koji ima komoru od 50 ml i klinastu osovinu. Brzina mlevenja je bila 962 o/min tokom 180 minuta, a zatim je smanjena na 450 o/min tokom 60 minuta nakon toga. Proces mlevenja se odvijao na temperaturi između 8 i 10 ° C. Upotrebljeni medijum je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje. Ukupna količina dodatog medijuma iznosila je 89%. Ukupna jačina doze je ekvivalentna 300 mg aripiprazola. Nađeno je da raspodela veličine čestica, kao što je izmerena nakon formulacije, ima Dv90 vrednost od 679,1 nm, Dv50 vrednost od 242,6 nm, i Dv10 vrednost od 88,1 nm.
[0209] Formulacija 20: Sirova suspenzija (116 g) je prvo pripremljena u kojoj je polisorbat 20 upotrebljen kao površinski stabilizator na nivou od 2% (t / t). Korišćen je citratni pufer u količini od 15: 1. Mlevenje je izvedeno upotrebom NanoMill 0,01 mlina sa zapreminom komore od 100 ml i klinastim vratilom. Brzina mlevenja iznosila je 3100 o/min tokom 45 minuta i 700 o/min tokom 20 minuta. Temperatura mlevenja je bila 15 ° C. Upotrebljeni medijum je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje. Količina dodatog medijuma iznosila je 89%. Ukupna jačina doze je ekvivalentna 300 mg aripiprazola. Nađeno je da raspodela veličine čestica koja je izmerena nakon formulacije ima Dv90 vrednost od 296,8 nm, Dv50 vrednost od 166,1 nm i vrednost Dv10 od 84,0 nm.
[0210] Formulacija 21: Prvo je pripremljena sirova suspenzija (116 g) u kojoj je polisorbat 20 korišćen kao površinski stabilizator na nivou od 3% (t / t). Korišćen je citratni pufer u količini od 10: 1. Mlevenje je izvedeno upotrebom NanoMill-a 0,01 koji ima komoru od 100 ml i klinastu osovinu. Brzina mlevenja je početno bila 3100 o/min tokom perioda od 4 minuta, redukovana na 389 o/min tokom 50 minuta, zatim povećana na 3100 o/min tokom 40 minuta i na kraju smanjena na 450 o/min tokom 90 minuta. Temperatura mlevenja iznosila je 8 ° C. Upotrebljeni medijum je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje. Ukupna količina dodatog medijuma iznosila je 89%. Konačna jačina doze kompozicije bila je ekvivalentna 300 mg aripiprazola. Nađeno je da raspodela veličine čestica merena posle formulacije ima Dv90 vrednost od 361,8 nm, Dv50 vrednost od 151,8 nm, i Dv10 vrednost od 76,4 nm.
[0211] Formulacija 22: Prvo je pripremljena sirova suspenzija (ukupno 116 g) u kojoj je polisorbat 20 korišćen kao površinski stabilizator na nivou od 2% (t / t). Fosfatni i natrijum citratni pufer su korišćeni u količini od 15: 1. Mlevenje je izvedeno upotrebom NanoMill-a 0,01 koji ima komoru od 100 ml i klinastu osovinu. Brzina mlevenja je početno bila 3100 o/min tokom perioda od 45 minuta, a zatim je smanjena na 700 o/min tokom 20 minuta. Temperatura mlevenja iznosila je 15 ° C. Upotrebljeni medijum je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje. Ukupna količina dodatog medijuma iznosila je 89%. Ukupna jačina doze je ekvivalentna 300 mg aripiprazola. Nađeno je da raspodela veličine čestica koja je izmerena nakon formulacije ima Dv90 vrednost od 306 nm, Dv50 vrednost od 171 nm, i Dv10 vrednost od 86 nm.
[0212] Formulacija 23: Prvo je pripremljena sirova suspenzija (ukupno 116g) koja sadrži polisorbat 20 koji se upotrebljen kao površinski stabilizator na nivou od 2% (t / t). Korišćen je citratni pufer u količini od 15: 1. Mlevenje je izvedeno upotrebom NanoMill-a 0,01 koji ima komoru od 100 ml i klinastu osovinu. Brzina mlevenja je početno bila 3100 o/min tokom perioda od 45 minuta, a zatim je smanjena na 700 o/min tokom 20 minuta. Temperatura mlevenja iznosila je 15 ° C. Upotrebljen je medijum 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje. Ukupna količina dodatog medijuma iznosila je 89%. Ukupna jačina doze je ekvivalentna 700 mg aripiprazola. Nađeno je da raspodela veličine čestica koja je izmerena nakon formulacije ima Dv90 vrednost od 296,8 nm, Dv50 vrednost od 166,1 nm i vrednost Dv10 od 84,0 nm.
[0213] Formulacija 24: Prvo je pripremljena sirova (ukupno 116g) koja sadrži polisorbat 20 koji je korišćen kao površinski stabilizator na nivou od 2% (t / t). Korišćen je citratni / saharozni pufer u količini od 15: 1. Mlevenje je izvedeno upotrebom NanoMill-a 0,01 koji ima komoru od 100 ml i klinastu osovinu. Brzina mlevenja je početno bila 3100 o/min tokom perioda od 45 minuta, a zatim je smanjena na 700 o/min tokom 20 minuta. Temperatura mlevenja iznosila je 15 ° C. Upotrebljeni medijum je 500 µm PoliMill medijuma za mlevenje. Ukupna količina dodatog medijuma iznosila je 89%. Ukupna jačina doze je ekvivalentna 300 mg aripiprazola. Nađeno je da raspodela veličine čestica koja je izmerena nakon formulacije ima Dv90 vrednost od 301 nm, Dv50 vrednost od 168 nm, i Dv10 vrednost od 84 nm.
1
[0214] Za svaku formulaciju je korišćeno ukupno 4 psa. Sve formulacije su dozirane intramuskularno. Formulacija 18 je dozirana na nivou od 147 mg aripiprazol lauroksila (ekvivalentno 100 mg aripiprazola) i zapremina doze je bila 0,67 ml po životinji. Formulacije 19, 20, 21, 22 i 24 su dozirane na nivou od 441 mg aripiprazol lauroksila (ekvivalentno 300 mg aripiprazola) i zapremina doze je bila 2 ml po životinji. Formulacija 23 je dozirana na nivou od 1029 mg aripiprazol lauroksila (ekvivalentno 700 mg aripirazola) i zapremina doze iznosila je 4,7 ml po životinji.
[0215] Srednje koncentracije aripiprazola, merene u celoj krvi, prikazane su u daljem tekstu u Tabeli 11. Ove vrednosti su takođe date na Slikama 7 i 8. Slika 7 direktno poredi srednje koncentracije aripiprazola merene in vivo za Formulacije 18, 20 i 23. Slika 8 direktno poredi srednju koncentraciju aripiprazola koja je izmerena in vivo za Formulacije 19, 20 i 21.
Tabela 11: Srednje koncentracije aripiprazola
2
[0216] Srednji farmakokinetički parametri za nivoe aripiprazola izračunati za svaku grupu prikazani su u Tabeli 12 koja je data u daljem tekstu.
Tabela 12: Farmakokinetički parameteri za analit aripiprazol
[0217] Iz dobijenih rezultata može se doći do sledećih zaključaka u vezi sa efektom nivoa doze na izloženost. Formulacija 18 sadrži dozu od 100 mg aripirazola, Formulacija 23 sadrži dozu od 700 mg i formulacije 19-22 i 24 sadrže dozu od 300 mg. Primećeno je da povećanjem doze dovodi do povećanja nivoa aripiprazol lauroksila (proleka) koji je detektovan u krvi. Drugo, primećuje se da je nivo merenog aripiprazola povećan povećanjem doze.
[0218] Po pitanju efekta procenta prisutnog polisorbata 20 na ukupnu izloženost proleku, napravljena su sledeća zapažanja. Formulacija 19 je imala najniži nivo polisorbata 20 na 1% (t / t) ukupne kompozicije. Formulacije 18, 20, 22, 23 i 24 su imale viši nivo na 2% (t / t) i Formulacija 21 imala je najviši nivo na 3% (t / t). Nađeno je da povećanje procenta polisorbata 20 u kompoziciji dovodi do veće slobodne komponente doze. Shodno tome, utvrđeno je da je nivo aripiprazola i proleka u krvi povećan sa povećanjem procenta prisutnog polisorbata 20.
Primer 8: Ispitivanja na psima
[0219] Cilj ove završne studije na psima bila je da se utvrdi uticaj veličine čestica i odnosa stabilizatora aktivne površine na nivoe aripiprazol lauroksila i aripiprazola mereno u celoj krvi nakon jedne intramuskularne injekcije kod pasa. Uzorci su pripremljeni u suštini od istih sastojaka, pri čemu je varirala ili veličina čestica čestica laiproprazola lauroksila i / ili ukupna količina prisutnog površinskog stabilizatora. Formulacije su pripremljene na sledeći način:
Komparativna formulacija 25 je pripremljena iz sirove suspenzije (ukupno 136 g) koja sadrži 26% t / t aripirazol lauroksil i 1,53% t / t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. približno 17: 1 odnos aktivne komponente prema površinskom stabilizatoru). U ovo je dodato 10 mM fosfatnog pufera (pH 6,8) zajedno sa 26 mM natrijum citrata. (Dodat je Polymill medijumo za mlevenje veličine 250 µm u takvoj količini da ukupna količina medijuma podigne 80%. Gusta suspenzija je stavljena u komoru od 100 ml NanoMill® 0,01 mlina koji ima klinastu osovinu i mlevenje je izvršeno na 1000 o/min za ukupno 1860 minuta na temperaturi od 5°C. Konačna kompozicija pre doziranja imala je srednju veličinu čestica od 113 nm, Dv90 od 166 nm, Dv50 od 107 nm i Dv10 od 69 nm.
[0220] Formulacija 26 je pripremljena iz sirove suspenzije (ukupno 136g) koja sadrži 26% t / t aripiprazol lauroksila i 1,53% t / t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. Približno 17: 1 odnos aktivne komponente i površinskog stabilizatora). U ovo je dodato 10 mM fosfatno puferisanog fiziološkog rastvora (pH 6,8) zajedno sa 26 mM natrijum citrata. Dodat je Polymill medijum za mlevenje veličine od 500 µm, tako da je ukupno dodato medijuma 80%. Gusta suspenzija je samlevena u NanoMill® 0,01 mlinu sa komorom od 100 ml i klinastom osovinom na 1000 o/min tokom 723 minuta na temperaturi mlevenja od 5 ° C. Konačna kompozicija pre doziranja imala je srednju veličinu čestica od 202 nm, Dv90 od 366 nm, Dv50 od 167 nm i Dv10 od 82 nm.
[0221] Viskoznost Formulacije 26 je određena pri različitim brzinama smicanja na temperaturi od 25°C. Pri brzini smicanja od 1 s<-1,>utvrđeno je da viskoznost iznosi oko 0,009 Pa · s (9 cP). Profil viskoznosti je uočen da sledi profil tipa pseudoplastičnosti gde je Newtonian –ov region primećen između 100 i 1000 s<-1>, sa brzinom smicanja
4
koja se održava na približno 0,0035-0,004 Pa (s (3,5-4 cP). Ovaj test pokazuje da Formulacija 26 ima povoljne karakteristike viskoznosti u kontekstu i formulacije za injektiranje gde je brzina smicanja generalno povećana kada se injektira kompozicija. Slika 18 prikazuje krivu viskoznosti u odnosu na smicanje za formulaciju 26.
[0222] Formulacija 27 je pripremljena iz sirove suspenzije (ukupno 136g) koja sadrži 26% t / t aripirazol lauroksila i 1,53% t / t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. približno 17: 1 odnos aktivne komponente i površinskog stabilizatora). U ovo dodato je 10 mM fosfatnog pufera (pH 6,8) zajedno sa 26 mM natrijum citrata. U ovo dodat je medijum za Polymill mlevenje veličine 500 µm, pri čemu je ukupna količina medijuma 80%. Gusta suspenzija je stavljena u komoru od 100 ml NanoMill®-a 0,01 mlin sa klinastom osovinom i mlevenom na 1000 o/min ukupno 538 minuta na temperaturi od 5°C. Konačna kompozicija je imala srednju veličinu čestica od 445 nm, Dv90 od 769 nm, Dv50 od 398 nm i Dv10 od 180 nm.
[0223] Komparativna formulacija 28 je pripremljena iz sirove suspenzije (ukupno 136g) koja sadrži 26% t / t aripirazol lauroksila i 1,73% t / t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. približno 15: 1 odnos aktivne kompoenente i površinskog stabilizatora). U ovo dodato je 10 mM fosfatnog pufera (pH 6,8) zajedno sa 26 mM natrijum citrata. Dodat je Polymill medijun za mlevenje veličine 250 µm u količini koja dovodi do ukupne količine dodatog medijuoma do 80%. Gusta suspenzija je samlevena u NanoMill® 0,01 mlinu koji ima komoru od 100 ml i klinstu osovinu, na 1000 o/min ukupno 1200 minuta na temperaturi mlevenja od 5 ° C. Nađeno je da finalna kompozicija ima srednju veličinu čestica od 109 nm, Dv90 od 161 nm, Dv50 od 102 nm i Dv10 od 68 nm.
[0224] Komparativna formulacija 29 je pripremljena iz sirove suspenzije (ukupno 136g) koja sadrži 26% t / t aripirazol lauroksila i 2,6% t / t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. približno 10: 1 odnos aktivne komponente i površinskog stabilizatora). U ovo je dodat 10 mM fosfatnog pufera (pH 6,8) zajedno sa 26 mM natrijum citrata. Dodat je Polymill medijun za mlevenje veličine od 250 µm u količini da se ukupna količina medija dovede do 80%. Gusta suspenzija je stavljena u komoru od 100 ml NanoMill® 0,01 mlina sa klinastom osovinom i mleveno je na 1000 o/ min ukupno 1200 minuta na temperaturi od 5 ° C. Nađeno je da finalna kompozicija ima srednju veličinu čestica od 113 nm, Dv90 od 168 nm, Dv50 od 106 nm i Dv10 od 68 nm.
[0225] Formulacija 30 je pripremljena iz sirove suspenzije (ukupno 136g) koja sadrži 26% t / t aripirazol lauroksila i 1% t / t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. približno 26: 1 odnos aktivne komponente i površinskog stabilizatora). U ovo je dodato 10 mM fosfatnog pufera (pH 6,8) zajedno sa 26 mM natrijum citrata. Dodat je Polymill medijun za mlevenje veličine od 500 µm dodaju se u količini koja dovodi do ukupno dodatog medijuma do 80%. Suspenzija je stavljena u komoru od 100 ml NanoMill® 0,01 mlin sa klinastom osovinom i mlevenom na 1000 o/min ukupno 90 minuta na temperaturi od 5 ° C. Nađeno je da konačna kompozicija ima srednju veličinu čestica od 449 nm, Dv90 od 765 nm, Dv50 od 407 nm i Dv10 od 184 nm.
[0226] Za svaku od gore opisanih formulacija 25-30, nivo slobodne površine stabilizatora i rastvorenog aripiprazol lauroksila određeno je eksperimentalno korišćenjem HLPC analize, kao što je prikazano u Tabeli 13 ispod. Za neke od formulacija količina slobodnog površinskog stabilizatora ili rastvorenog aripiprazol lauroksila bila je manja od nivoa detekcije, skraćeno <LOD u tabeli.
Tabela 13: Merenje slobodne površine stabilizatora u kompoziciji
[0227] Svaka od gore pomenutih Formulacija 25-30 je intramuskularno dozirana u 4 psa, mužjaka. Za svaku formulaciju, nivo doze po životinji bio je ekvivalentan 300 mg aripiprazola ili 441 mg aripiprazol lauroksila. Za svaki dozirani uzorak, ciljna zapremina doze je bila 1,6 ml po životinji. Cela krv je sakupljena u sledećim vremenskim tačkama nakon doziranja (sati): 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 120, 168, 240, 336, 408, 504 , 576 i 672. Nivoi aripiprazola i aripiprazol lauroksila analizirani su u celoj krvi u gore navedenim vremenskim tačkama, srednje vrednosti su prikazane u Tabeli 14 i Tabeli 15 u daljem tekstu.
Tabela 14: Srednje vrednosti koncentracije aripiprazola
Tabela 15: srednje vrednosti koncentracija aripiprazol lauroksila
[0228] Podaci ukazuju da se za datu distribuciju veličine čestica (na primer 100nm) kada se u formulaciji povećava količina površinskog stabilizatora, taklođe povećava izloženost aripiprazol lauroksila. Slike11 i 16 ilustruju površinu ispod krive (AUC) za aripiprazol lauroksil određen nakon intramuskularne primene formulacije 25, 28 i 29 kod pasa. Slično tome, izloženost aripiprazola se povećava kao funkcija površinskog stabilizatora (Slike 17 i 12) . Ovo se objašnjava činjenicom da će se pri fiksnoj veličini čestica, tj. površini, površinski stabilizator pričvrstiti na površinu čestica sve dok nisu pokrivene sve površine, svaki višak stabilizatora prisutan u nosaču formulacije naziva se slobodni stabilizator. Kako se količina slobodnog stabilizatora povećava, tako se povećava i rastvorljivost aripiprazol lauroksila. Ovo je podržano in-vitro podacima prikazanim u Tabeli 13 i ilustrovanim na Slici 18. Pošto je više aripiprazol lauroksila rastvoreno, izloženost u modelu psa se povećava, a time i izloženost aripiprazolu.
[0229] Slično ponašanje je takođe primećeno za formulaciju 27 i 30 sa većom veličinom čestica; tj. manja površina (Slike 13, 19A i 20).
[0230] Uprkos činjenici da Formulacije 25 i 30 imaju različitu veličinu čestica sa 100 nm i 450 nm, dve formulacije nemaju detektabilnu količinu slobodnog polisorbata 20 ili rastvorenog aripiprazol lauroksila (slika 21). Razlog je taj što je odnos leka prema stabilizatoru različit. Formulacija 26 ima isti odnos leka i stabilizatora, ali sa većom veličinom čestica (manja površina) kao formulacija 25. Kao rezultat, formulacija 26 ima veću količinu slobodnog polisorbata 20 i rastvorenog aripiprazol lauroksila (Slika 21).
[0231] Slika 22 upoređuje AUC aripiprazol lauroksila i aripiprazola za formulaciju 25, 26 i 30. Iako formulacija 26 ima manju veličinu čestica od formulacije 25, izloženost aripiprazol lauroksilu i aripiprazolu je veća za formulaciju 26. Ovo je zbog manipulacije u odnosu leka prema stabilizatoru koji dovodi do razlike u količini slobodnog polisorbata 20 i posledično u količini rastvorenog aripiprazol lauroksila u formulaciji. Takva manipulacija je prevazišla efekat veličine čestica (površine) na rastvaranje, pri čemu se manje čestice brže rastvaraju.
[0232] Slična korelacija može se povući kada se uporede formulacije 25 i 30. Iako formulacije 25 i 30 imaju veoma različite veličine čestica, profili oslobađanja dve formulacije kod psa su slični (slike 14, 15 i 19B).
[0233] Slika 9 i Slika 10 prikazuju srednje koncentracije aripiprazol lauroksila merene in vivo za Formulacije 25 - 27 gde je odnos leka prema API fiksiran i veličina čestica varira. Formulacija 26 pokazuje da srednja veličina čestica (200 nm) u poređenju sa Formulacijom 25 (100 nm) i 27 (450 nm) ima veću početnu izloženost aripiprazola i aripiprazol lauroksila.
Primer 9 (uporedni primer)
[0234] Da bi se pokazalo da su prisutne kompozicije stabilne veličine, sproveden je određen broj ispitivanja, od kojih su neka opisane u nastavku.
[0235] Formulacija 31 je pripremljena kako bi se procenila stabilnost kompozicije prema predmetnom pronalasku. Sprovedeno je ispitivanje stabilnosti u trajanju od četiri nedelje za formulaciju koja sadrži 20% aripiprazol lauroksila. Kompozicija je imala odnos 14: 1 aripiprazol lauroksila prema površinskom stabilizatoru. Dalje, dodati su 10 mM fosfatni pufer i 26mM citratni pufer. Slika 17 je grafički prikaz merenja veličine čestica u različitim vremenskim tačkama, pokazujući stabilnost formulacije za Formulaciju 31. Na osnovu podataka prikazanih na grafikonu, nađeno je da kompozicija pokazuje veoma mali rast veličine čestica tokom perioda ispitivanja.
[0236] Pored proizvodnje kompozicija, ispitivanja stabilnosti su takođe sprovedena u odnosu na brojne druge formulacije, kao što je prikazano u Tabeli 16 u daljem tekstu.
Tabela 16: Šestomesečna analiza stabilnosti alternativnih formulacija
Primer 10 (uporedni primer)
[0237] Iako se polisorbatu 20 daje prednost pri izboru površinskog stabilizatora, ovaj pronalazak se takođe može realizovati korišćenjem alternativnih površinskih stabilizatora. Da bi se ovo pokazalo, pripremljena je Formulacija 32, koja sadrži
1
čestice aripiprazol kavoksila koje su stabilizovane sa beta hidroksil ciklodekstrinom. Kompozicija kao što je pripremljena sadrži 5% t / t aripiprazol kavoksila i 10% beta hidroksil ciklodekstrina. Konačna kompozicija je imala veličinu čestica od približno 250 nm i pokazalo se da ima veoma mali rast čestica u periodu od četiri nedelje, kao što je prikazano u tabeli 17 u daljem tekstu.
Tabela 17: Analiza stabilnosti za Formulaciju 32 tokom 4 nedelje
Primer 11
[0238] U vreme pisanja, Formulacije 33-36 razmatrane u daljem tekstu dozirane su kao deo ispitivanja na ljudima. Formulacije 33, 34 i 35 su u velikoj meri veoma slične Formulacijama 25, 26 i 30 pripremljene za ispitivanju na psima koja je razmatrana u Primeru 8 kao što je prethodno dato.
[0239] Komparativna formulacija 33 će biti pripremljena iz sirove suspenzije koja sadrži 26% t / t aripiprazol lauroksila i 1,53% t / t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. oribližno 17: 1 odnos aktivne komponente i površinskog stabilizatora). U ovo će se dodati 10 mM fosfatnog pufera (pH 6,8) zajedno sa 26 mM citratnog pufera. Formulacija će biti mlevena na sličan način kao što je gore opisano u Formulaciji 30, da bi se dobila konačna veličina čestica mereno po zapremini pre doziranja od oko 100 nm (± 50 nm).
[0240] Formulacija 34 će biti pripremljena iz sirove suspenzije koja sadrži 26% t/t aripirazol lauroksila i 1,53% t/t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. približno 17: 1 odnos aktivne komponente i površinskog stabilizatora). Ovome će se dodati 10 mM fosfatni pufer (pH 6,8) zajedno sa 26 mM citratnog pufera. Formulacija će biti samlevena na sličan način onom kao što je prethodno opisano u Formulaciji 31, da bi
2
se dobila konačna veličina čestica mereno po zapremini pre doziranja od oko 200 nm (± 50 nm).
[0241] Formulacija 35 će biti pripremljena iz sirove suspenzije koja sadrži 26% t/t aripirazol lauroksila i 1% t / t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. približno 26: 1 odnos aktivne komponente i površinskog stabilizatora). U ovo će se dodati 10 mM fosfatni pufer (pH 6,8) zajedno sa 26 mM citratnog pufera. Formulacija će biti samlevena na sličan način kao što je prethodno opisano u Formulaciji 35, kako bi se dobila konačna veličina čestica na bazi pre doziranja od oko 450 nm (± 50 nm).
[0242] Formulacija 36 (ilustrativni primer) će biti pripremljena iz sirove suspenzije koja sadrži 26% t/t, aripirazol lauroksila i 1% t / t polisorbata 20 (obrazujući odnos lek: površinski stabilizator 26:1) u 10mM fosfatnog pufera, pH 6,8. Dodat je 26 mM citratnog pufera . Prethodno pomenuta kompozicija će biti samlevena tako da konačna veličina čestica iznosi približno 900 nm pomenuti sastav će biti mleven tako da konačna veličina čestica bude približno 900 nm (± 50 nm). Detalji o sastavu Formulacije 33-36 sažeti su u tabeli 18 u daljem tekstu.
Tabela 18: Detalji kompozicija za ispitivanja na ljudima
Formulacija 33 Formulacija 34 Formulacija 35 Formulacija 36 Komponenta
t/t% t/t% t/t% t/t%
[0243] Očekuje se da će svaka od gore pomenutih kompozicija pokazati brži početak i smanjeno Tmaxu farmakokinetičkim svojstvima kada se dozira kod ljudi, a posebno da će vreme početka biti znatno poboljšano u poređenju sa formulacijom sa većom veličinom čestica, naročito formulacijom aripiprazola od 20 µm opisana u prethodnim primerima ove specifikacije.
Primer 12 (uporedni primer)
Uticaj sekundarnog stabilizatora na PK u modelu glodara:
[0244] Formulacija X je pripremljena iz sirove suspenzije (ukupno 5,86g) koja sadrži 15% t / t aripirazol kavoksila i 1,6% t / t polisorbata 20 kao površinski stabilizator (tj. približno 9: 1 odnos aktivne komponente i površinskog stabilizatora). Dodat je Polymill medijum za mlevenje veličine od 500 µm, ukupna količina medijuma je 69%. Suspenzija je dodata u komoru od 10 ml NanoMill® 0,01 mlina sa pravom osovinom i samlevena na 1500 o/min ukupno 45 minuta na temperaturi od 15 ° C. Deo ove šarže je razblažen do 8% aripirazol kavoksila sa 1,6% polisorbata 20 u fosfatnom puferu (pH 6, 8). Krajnji sastav je imao srednju veličinu čestica od 584 nm, Dv50 je bio 549 nm, Dv90 je bio 961, a DvIO, 261.
[0245] Formulacija Y je pripremljena razblaživanjem drugog dela prethodno dobijene šarže tako [to je razblažena do 8% aripirazol kavoksila sa 1,6% polisorbata 20 u fosfatnom puferu (pH 6,8) i 0,1% Pluronic-om F108 kao sekundarnim stabilizatorom. Konačni sastav je imao srednju veličinu čestica od 584 nm, Dv50 je bio 549 nm, Dv90 je bio 961, a Dv10, 261.
[0246] Formulacija X i Y su skladišteni na sobnoj temperaturi pre doziranja. Korišćeno je šest pacova. Kompozicije su dozirane intramuskularno, pri jačini doze od oko 20 mg, pri aktivnoj koncentraciji od 65 mg / mL i zapremini doze od 0,3 mL.
[0247] Srednje krive koncentracije aripiprazola za Formulacije X i Y prikazane su na Slici 25. Studija je pokazala da je dodavanjem sekundarnog stabilizatora in vivo zapažena značajna promena u Cmax. Izlaganje aripiprazolu značajno se povećalo (5 puta) u formulaciji Y u odnosu na X.
[0248] Posmatranje pod mikroskopom kapi formulacijeX razblaženu u fosfatnom puferu pokazalo je formiranje agregata (Slika 26). S druge strane, kada je formulacija Y razblažena u rastvoru fosfatnog pufera, formulacija nije pokazala agregaciju pod mikroskopom. Ovo može da ukaže na to da kada se ubrizga u intramuskularni prostor, formulacija X može da formira agregate koji smanjuju površinu u kontaktu sa mišićem. S druge strane, formulacija Y može formirati injekcijski depo koji se širi između mišića što povećava kontaktnu površine tako da dovodi do povećanja izloženosti.
4

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Kompozicija, koja obuhvata: (a) populaciju čestica proleka aripiprazola sa veličinom čestica merenom po zapremini (Dv50) od između 175nm, plus ili minus 10%, i 700nm kao što je određeno tehnikama rasipanja svetlosti, (b) najmanje jedan površinski stabilizator koji obuhvata adsorbovanu komponentu koja je adsorbovana na površini čestica proleka aripiprazola i slobodnu komponentu dostupnu za rastvaranje proleka aripiprazola, pri čemu je težinski odnos proleka aripiprazola prema površinskom stabilizatoru u opsegu od 17:1 do 26:1 i gde prolek aripiprazol ima formulu:
    u kojoj n je nula ili ceo broj manji od 20 pri čemu je najmanje jedan površinski stabilizator estar polioksietilensorbitanske kiseline.
  2. 2. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je u formuli proleka aripiprazola n jednako 4, ili pri čemu je u formuli proleka aripiprazola n jednako 10.
  3. 3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj slobodna komponenta najmanje jednog površinskog stabilizatora čini više od 0% (t/t) i ne više od 3% (t/t) kompozicije.
  4. 4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kojoj veličina distribucije čestica merene po zapremini (Dv50) proleka aripiprazola iznosi između 175nm i 350nm.
  5. 5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kojoj najmanje jedan površinski stabilizator je polisorbat 20.
  6. 6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, koja obuhvata primarni površinski stabilizator i najmanje jedan sekundarni površinski stabilizator.
  7. 7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, koja dalje obuhvata disperzioni medijum u kome je dispergovana populacija čestica prolek aripiprazola, pri čemu je slobodna komponenta površinskog stabilizatora rastvorena ili na drugi način dispergovana u disperzionom medijumu.
  8. 8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koja je prilagođena za davanje kao depo injekcija.
  9. 9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu je ta kompozicija obezbeđena u uređaju za ubrizgavanje, opciono gde je taj uređaj za ubrizgavanje prethodno napunjen špric, auto-injektor, špric bez igle, ili špric sa dvostrukom komorom.
  10. 10. Kompozicija prema zahtevu 9, pri čemu je kompozicija proleka aripiprazola obezbeđena u jednoj komori šprica sa dvostrukom komorom, a u drugoj komori šprica sa dvostrukom komorom nalazi se druga kompozicija.
  11. 11. Kompozicija prema zahtevu 10, u kojoj (i) druga kompozicija predstavlja kompoziciju proleka aripiprazola, sa veličinom čestica merenom po zapremini (Dv50) od najmanje 200nm, od najmanje 300nm, od najmanje 400nm, od najmanje 500nm, najmanje 600nm, najmanje 700nm, najmanje 800nm, najmanje 900nm, najmanje 1000nm, najmanje 1500nm, najmanje 2000nm, najmanje 5000nm, najmanje 10,000nm većom od kompozicije proleka aripiprazola, ili (ii) druga kompozicija je neki atipični antipsihotik, koji nije prolek aripiprazola.
  12. 12. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 11, koja je formulisana kao prah za rekonstituciju u tečnom medijumu, pri čemu je populacija čestica proleka aripiprazola redispergovana u tečnom medijumu tako da redispergovane čestice proleka aripiprazola imaju veličinu čestica merenu po zapremini (Dv50) manju od 1000nm.
  13. 13. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili 12, koja dalje obuhvata dodatni atipični antipsihotik, koji nije prolek aripiprazola.
  14. 14. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 ili 13, pri čemu je viskozitet te kompozicije ispod 0,01 Pa·s (10cP) pri brzini smicanja od 100 s-1 , kada se meri na temperaturi od 25 ° C .
  15. 15. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu u lečenju stanja kod sisara, izabranih od šizofrenije, bipolarnog I poremećaja, velikog depresivnog poremećaja (MDD), autističnog poremećaja, agitacije povezane sa šizofrenijom ili bipolarnim I poremećajem.
  16. 16. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu se ta kompozicija sastoji od: populacije čestica formule:
    sa veličinom čestica merenom po zapremini (Dv50) između 175nm i 350nm, kao što je određeno tehnikama rasipanja svetlosti, gde odnos čestica i polisorbata 20 iznosi 17:1.
  17. 17. Kompozicija prema zahtevu 16, koja dalje obuhvata helatni agens, sredstvo za podešavanje toničnosti i pufer.
  18. 18. Kompozicija prema zahtevu 17, u kojoj helatni agens je natrijum citrat, a sredstvo za podešavanje toničnosti je natrijum hlorid.
  19. 19. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu se ta kompozicija sastoji od: a) 26 težinskih procenata proleka aripiprazola formule:
    b) 1,53 težinska procenta polisorbata 20; c) 0,76 težinskih procenata natrijum citrata; d) 0,31 težinskog procenta natrijum hlorida; i e) 0,15 težinskih procenata natrijum fosfatnog pufera, f) 71,25 težinskih procenata vode za injekciju pri čemu je jedinjenje dato kao populacija čestica sa raspodelom veličine čestica mereno po zapremini (Dv50) od 200nm kao što je određeno tehnikama rasipanja svetlosti.
  20. 20. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu se ta kompozicija sastoji od : a) 26 težinskih procenata proleka aripiprazola formule:
    b) 1 težinskog procenta polisorbata 20; c) 0,76 težinskih procenata natrijum citrata; d) 0,31 težinskog procenta natrijum hlorida, e) 0,15 težinskih procenata natrijum fosfatnog pufera; i f) 71,78 težinskih procenata vode za injekciju, pri čemu je jedinjenje dato kao populacija čestica sa raspodelom veličine čestica mereno po zapremini (Dv50) od 450nm kao što je određeno tehnikama rasipanja svetlosti.
RS20190505A 2014-08-18 2015-08-17 Kompozicije proleka aripiprazola RS58746B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462038665P 2014-08-18 2014-08-18
EP14181328 2014-08-18
EP15750750.0A EP3182958B2 (en) 2014-08-18 2015-08-17 Aripiprazole prodrug compositions
PCT/EP2015/068872 WO2016026822A1 (en) 2014-08-18 2015-08-17 Aripiprazole prodrug compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS58746B1 RS58746B1 (sr) 2019-06-28
RS58746B2 true RS58746B2 (sr) 2022-07-29

Family

ID=51352472

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210956A RS62232B1 (sr) 2014-08-18 2015-08-17 Kompozicije proleka aripiprazola
RS20190505A RS58746B2 (sr) 2014-08-18 2015-08-17 Kompozicije proleka aripiprazola

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210956A RS62232B1 (sr) 2014-08-18 2015-08-17 Kompozicije proleka aripiprazola

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20220079939A1 (sr)
EP (2) EP3508196B1 (sr)
JP (1) JP6571166B2 (sr)
CN (3) CN112494492B (sr)
AU (1) AU2015306198B2 (sr)
BR (1) BR112017002926A2 (sr)
CY (1) CY1124625T1 (sr)
DK (1) DK3508196T3 (sr)
ES (1) ES2884849T3 (sr)
HR (1) HRP20211271T1 (sr)
HU (1) HUE055711T2 (sr)
IL (2) IL292079B2 (sr)
MX (1) MX371417B (sr)
PL (2) PL3508196T3 (sr)
PT (1) PT3508196T (sr)
RS (2) RS62232B1 (sr)
RU (1) RU2705376C2 (sr)
SI (2) SI3508196T1 (sr)
SM (2) SMT202100481T1 (sr)
WO (1) WO2016026822A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201905694T4 (tr) * 2014-08-18 2019-05-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Aripiprazol ön ilaç bileşimleri.
US10016415B2 (en) 2014-08-18 2018-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole prodrug compositions
ES2893973T3 (es) 2016-02-17 2022-02-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones de múltiples profármacos de aripiprazol
CN110025572A (zh) * 2018-01-11 2019-07-19 四川科伦药物研究院有限公司 月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法
US11273158B2 (en) * 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN110327296B (zh) * 2019-08-06 2021-10-22 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种阿立哌唑长效注射制剂及其制备方法
KR20240018523A (ko) 2021-06-08 2024-02-13 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 다이하이드로피리다진-3,5-다이온 유도체를 함유하는 제제

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
KR100508910B1 (ko) 1995-10-17 2006-04-20 알티피 파마 코포레이션 불용성약물방출
GB9622173D0 (en) 1996-10-24 1996-12-18 Glaxo Group Ltd Particulate Products
AU2002334939A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-22 Eugene R. Cooper Compositions having a combination of particles for immediate release and for controlled release
US20050032811A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
PL1675573T4 (pl) 2003-10-23 2016-04-29 Otsuka Pharma Co Ltd Sterylny preparat do wstrzykiwań arypiprazolu o kontrolowanym uwalnianiu i sposób
EP1933814A2 (en) * 2005-09-15 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
SMT201700430T1 (it) 2009-06-25 2018-01-11 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composti eterociclici per il trattamento di disturbi neurologici e psicologici
HUE032109T2 (en) * 2011-03-18 2017-08-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Injectable pharmaceutical compositions containing water insoluble antipsychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
EP2827868B8 (en) * 2012-03-19 2019-12-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
WO2013142205A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
ES2792149T3 (es) * 2012-09-19 2020-11-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada

Also Published As

Publication number Publication date
IL292079B1 (en) 2024-03-01
WO2016026822A1 (en) 2016-02-25
SI3182958T1 (sl) 2019-05-31
NZ767204A (en) 2024-02-23
IL292079A (en) 2022-06-01
PL3182958T5 (pl) 2022-09-12
RS62232B1 (sr) 2021-09-30
BR112017002926A2 (pt) 2017-12-12
EP3182958A1 (en) 2017-06-28
IL292079B2 (en) 2024-07-01
EP3182958B2 (en) 2022-05-18
ES2884849T3 (es) 2021-12-13
CN112641785A (zh) 2021-04-13
RU2017108204A (ru) 2018-09-21
RS58746B1 (sr) 2019-06-28
IL250607A0 (en) 2017-04-30
CN112494492A (zh) 2021-03-16
EP3508196A1 (en) 2019-07-10
SI3508196T1 (sl) 2021-12-31
CN106794251B (zh) 2020-12-29
RU2705376C2 (ru) 2019-11-07
EP3182958B1 (en) 2019-02-27
IL250607B (en) 2022-05-01
HUE055711T2 (hu) 2021-12-28
CN106794251A (zh) 2017-05-31
JP6571166B2 (ja) 2019-09-04
PT3508196T (pt) 2021-08-25
CY1124625T1 (el) 2022-07-22
US20220079939A1 (en) 2022-03-17
MX2017002029A (es) 2017-08-14
SI3182958T2 (sl) 2022-07-29
HRP20211271T1 (hr) 2022-01-07
EP3508196B1 (en) 2021-07-14
AU2015306198A1 (en) 2017-03-02
CN112494492B (zh) 2023-08-25
CA2957762A1 (en) 2016-02-25
PL3508196T3 (pl) 2021-12-20
AU2015306198B2 (en) 2021-02-25
RU2017108204A3 (sr) 2019-04-04
DK3508196T3 (da) 2021-08-16
SMT202100481T1 (it) 2021-09-14
MX371417B (es) 2020-01-29
JP2017524021A (ja) 2017-08-24
PL3182958T3 (pl) 2019-07-31
SMT201900236T1 (it) 2019-07-11
NZ728914A (en) 2023-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11154552B2 (en) Aripiprazole prodrug composition
US20220079939A1 (en) Aripiprazole prodrug composition
JP7157830B2 (ja) アリピプラゾールプロドラッグ組成物
EP3416616B1 (en) Compositions of multiple aripiprazole prodrugs
CA2957762C (en) Aripiprazole prodrug compositions
HK40049829A (en) Aripiprazole prodrug compositions
RU2817019C2 (ru) Композиции пролекарства арипипразола
HK40049829B (zh) 阿立哌唑前体药物组合物
HK1235285B (en) Aripiprazole prodrug compositions
HK1235285A1 (en) Aripiprazole prodrug compositions