ES2893973T3 - Composiciones de múltiples profármacos de aripiprazol - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende: a) una primera población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol, teniendo dicha primera población de partículas de profármaco al menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre su superficie, y b) una segunda población de partículas de un segundo profármaco de aripiprazol, teniendo dicha segunda población de partículas de profármaco al menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre su superficie, en donde dicho primer y segundo profármaco de aripiprazol tienen cada uno la fórmula: **(Ver fórmula)** donde n es cero o un número entero de 1 a 20, y el primer profármaco de aripiprazol tiene un valor de n diferente al del segundo profármaco de aripiprazol, y en donde al menos una de las primera y segunda poblaciones tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de múltiples profármacos de aripiprazol

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de profármacos de aripiprazol, su uso en el tratamiento de diversas afecciones y su fabricación.

Antecedentes

ABILIFY MAINTENA® (aripiprazol) suspensión inyectable de liberación prolongada, para uso intramuscular, no alcanza concentraciones plasmáticas en estado estacionario en humanos inmediatamente después de su administración. La terapia de inicio de Abilify Maintena® requiere 14 días consecutivos de aripiprazol oral (10 mg a 20 mg) concurrente con la primera dosis de depósito para alcanzar concentraciones terapéuticas (Otsuka America Pharmaceutical, Inc., "Prospecto de Abilify Maintena, 2013"). El cumplimiento por parte del paciente durante este período de preparación de 14 días presenta un desafío al que se dirige la presente invención.

El documento WO 2012/129156 A1 se refiere a una composición farmacéutica que comprende ésteres de sorbitán de ácidos carboxílicos que son útiles para la administración de fármacos antipsicóticos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una composición que comprende (a) una primera población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol y (b) una segunda población de partículas de un segundo profármaco de aripiprazol, diferente al primer profármaco de aripiprazol, como se define en la reivindicación 1. Al menos una de las primera y/o segunda poblaciones tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de 1000 nm. Ambas poblaciones de profármacos de aripiprazol tienen al menos un estabilizador de superficie (un estabilizador de superficie único o una pluralidad de estabilizadores de superficie) adsorbido en la superficie de las respectivas partículas de profármaco de aripiprazol. Tal como se analiza en el presente documento, se ha descubierto sorprendentemente que tal composición que comprende múltiples profármacos de aripiprazol puede ser de tamaño estable, experimentando un crecimiento de tamaño de partículas muy pequeño. Además, mediante la selección adecuada del tamaño de partículas para cada población de profármacos, el perfil de liberación de aripiprazol en el plasma de un sujeto al que se administra la composición puede adaptarse de acuerdo con los requisitos de dosificación específicos. Esto puede ajustarse adicionalmente mediante la selección apropiada de la proporción de los pesos de los profármacos respectivos en la composición. La invención también se refiere a dicha composición para su uso en el tratamiento de diversas afecciones como se define en la reivindicación 12, y a métodos para preparar dicha composición como se define en la reivindicación 14.

Más específicamente, la presente invención proporciona una composición que comprende: (a) una primera población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol, teniendo la primera población al menos un estabilizador de superficie adsorbido en la superficie de las primeras partículas de profármaco de aripiprazol, (b) una segunda población de partículas de un segundo profármaco de aripiprazol, teniendo la segunda población al menos un estabilizador de superficie adsorbido en la superficie de las partículas de profármaco de aripiprazol, en donde el primer y segundo profármaco de aripiprazol tienen cada uno la fórmula siguiente, denominada en el presente documento Fórmula 1:

Fórmula 1

El valor de n en la fórmula anterior es cero o un número entero de 1 a 20. En las composiciones de la presente invención, el primer profármaco de aripiprazol tiene un valor de n diferente al del segundo profármaco de aripiprazol. Además, al menos una de las primera y segunda poblaciones tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de 1000 nm. El "al menos un estabilizador de superficie" adsorbido en la superficie de la primera población de partículas y el "al menos un estabilizador de superficie" adsorbido en la segunda población de partículas pueden ser iguales o diferentes para ambas poblaciones de partículas. En una realización preferida, se usa un único estabilizador de superficie, polisorbato 20, para estabilizar tanto la primera como la segunda población de partículas.

En una realización, en la fórmula del primer y segundo profármaco de aripiprazol, n es igual a 4 (aripiprazol cavoxilo). En otra realización, en la fórmula del primer y segundo profármaco de aripiprazol, n es igual a 10 (aripiprazol lauroxilo).

En una realización preferida, en la fórmula del primer profármaco de aripiprazol n es igual a 4 y en la fórmula del segundo profármaco de aripiprazol n es igual a 10, es decir, el primer profármaco de aripiprazol es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco de aripiprazol es aripiprazol lauroxilo. En otra realización preferida, en la fórmula del primer profármaco de aripiprazol n es igual a 10 y en la fórmula del segundo profármaco de aripiprazol n es igual a 4, es decir, el primer profármaco de aripiprazol es aripiprazol lauroxilo y el segundo profármaco de aripiprazol es aripiprazol cavoxilo.

Preferentemente el tamaño de distribución de partículas basado en volumen (Dv50) de la primera y/o la segunda población de partículas de profármaco de aripiprazol está entre 50 y 700 nm. Más preferentemente, el tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) del primer profármaco de aripiprazol está entre 100 y 300 nm y el tamaño de partículas basado en volumen de la segunda población de profármaco de aripiprazol está entre 200 y 700 nm. Se cree que una composición que tiene estos parámetros de tamaño de partículas cuando se administra a un ser humano u otro sujeto mamífero tendría un perfil de liberación deseable, preferentemente aumentando la concentración de aripiprazol en la sangre del sujeto de manera significativa (lo más preferentemente por encima de un nivel terapéuticamente eficaz) dentro de un período de tiempo de menos de 48 horas y manteniendo una concentración alta (lo más preferentemente por encima de un nivel terapéuticamente eficaz) durante un período de al menos aproximadamente una semana.

En una realización, el tamaño de distribución de partículas basado en volumen (Dv50) de cada una de las primera y segunda poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol está entre 50 y 700 nm.

En otra realización, el tamaño de distribución de partículas basado en volumen (Dv50) de la primera población de partículas de profármaco de aripiprazol está entre 175 nm y 350 nm.

En otra realización, el tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) del primer profármaco de aripiprazol está entre 100 y 300 nm y el tamaño de partículas basado en volumen de la segunda población de profármaco de aripiprazol está entre 200 y 700 nm.

Aparte de las realizaciones mencionadas anteriormente, y en términos generales con respecto a las composiciones de la presente invención, el tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de la primera y/o segunda población de profármaco puede ser menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 950 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 850 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 750 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 650 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 550 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 450 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 350 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, o menos de aproximadamente 50 nm. En una realización preferida, el tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de las partículas de profármaco de aripiprazol está entre aproximadamente 50 nm y 700 nm, más preferentemente entre aproximadamente 175 nm y aproximadamente 350 nm.

En las composiciones de la presente invención, la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, entre 1:3: y 3:1, o más preferentemente entre 1:1 y 1:4. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1,2,1:1,2,2:1,2,25:1,2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1, 3,7:1, 3,75:1, 3,8:1, 3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1,5,5:1,5,75:1,6:1,6,5:1, 7:1, 7,5:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

A modo de ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos una población de partículas que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 900 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1,6:1,6,5:1,7:1, 7,5:1, 8:1,9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, en esta composición, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

A modo de ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos una población de partículas que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 800 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1, 7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, en esta composición, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

A modo de ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos una población de partículas que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 700 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1, 7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, en esta composición, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

A modo de ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos una población de partículas que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 600 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1, 7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, en esta composición, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

A modo de ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos una población de partículas que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 500 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1, 7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, en esta composición, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

A modo de ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos una población de partículas que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 400 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1, 7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, en esta composición, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

A modo de ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos una población de partículas que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 300 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1, 7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, en esta composición, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

A modo de ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos una población de partículas que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 200 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1, 7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, en esta composición, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

A modo de ejemplo, una composición de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos una población de partículas que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 100 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se pueden proporcionar en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:99 y 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1, 7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 99:1. Preferentemente, en esta composición, el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones indicado anteriormente es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden incluir una primera población de partículas de aripiprazol cavoxilo que tiene un tamaño que está entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1.000 nm y una segunda población de partículas de aripiprazol lauroxilo que tiene un tamaño que está entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 25.000 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se proporcionan en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco se selecciona del grupo que consiste en de 1:99 a 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1, 2,1:1, 2,2:1, 2,25:1, 2,3:1, 2,4:1, 2,5:1, 2,6:1, 2,7:1, 2,75:1, 2,8:1, 2,9:1, 3:1, 3,1:1, 3,2:1, 3,25:1, 3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1,3,7:1,3,75:1,3,8:1,3,9:1,4:1,4,1:1,4,2:1,4,25:1,4,3:1,4,4:1,4,5:1,4,6:1,4,7:1,4,75:1,4,8:1,4,9:1,5:1,5,25:1, 5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1, 7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,30:1,40:1, 50:1,60:1,70:1,80:1,90:1, o 99:1.

En otra realización, una composición de acuerdo con la presente invención puede incluir una primera población de partículas de aripiprazol cavoxilo que tiene un tamaño que está entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500 nm y una segunda población de partículas de aripiprazol lauroxilo que tiene un tamaño que está entre aproximadamente 15.000 y aproximadamente 25.000 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se proporcionan en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco se selecciona del grupo que consiste en de 1:99 a 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1,2,1:1,2,2:1,2,25:1,2,3:1,2,4:1,2,5:1,2,6:1,2,7:1,2,75:1,2,8:1,2,9:1,3:1,3,1:1,3,2:1,3,25:1,3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1, 3,7:1, 3,75:1, 3,8:1, 3,9:1, 4:1, 4,1:1, 4,2:1, 4,25:1, 4,3:1, 4,4:1, 4,5:1, 4,6:1, 4,7:1, 4,75:1, 4,8:1, 4,9:1,5:1,5,25:1,5,5:1,5,75:1,6:1,6,5:1,7:1,7,5:1,8:1,9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1,30:1,40:1,50:1,60:1, 70:1,80:1,90:1, o 99:1.

En una realización preferida, una composición de acuerdo con la presente invención incluye una primera población de partículas de aripiprazol cavoxilo que tiene un tamaño que está entre aproximadamente 100 y aproximadamente 300 nm y una segunda población de partículas de aripiprazol lauroxilo que tiene un tamaño que está entre aproximadamente 100 y aproximadamente 700 nm, en donde la primera y segunda población de partículas se proporcionan en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco se selecciona del grupo que consiste en de 1:99 a 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75,

1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1,

1,8:1, 1,9:1,2:1,2,1:1,2,2:1,2,25:1,2,3:1,2,4:1,2,5:1,2,6:1,2,7:1,2,75:1,2,8:1,2,9:1,3:1,3,1:1,3,2:1,3,25:1,3,3:1,

3,4:1, 3,5:1, 3,6:1, 3,7:1, 3,75:1, 3,8:1, 3,9:1, 4:1, 4,1:1, 4,2:1, 4,25:1, 4,3:1, 4,4:1, 4,5:1, 4,6:1, 4,7:1, 4,75:1, 4,8:1, 4,9:1,5:1,5,25:1,5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1,7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1,30:1,40:1,50:1,60:1,70:1,80:1,90:1, o 99:1.

Con respecto a cada una de las composiciones ilustrativas mencionadas anteriormente, es preferible que el estabilizador de superficie adsorbido a la primera y segunda población de partículas sea monolaurato de polioxietileno sorbitán (también conocido como polisorbato 20).

En términos generales, con respecto a las composiciones de la presente invención, el estabilizador de superficie o los estabilizadores de superficie adsorbidos a la primera y/o la segunda población de partículas pueden seleccionarse de un grupo preferido que consiste en un éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán (tal como polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno sorbitán), polisorbato 40 (monopalmitato de polioxietileno sorbitán), polisorbato 20 (monolaurato de polioxietileno sorbitán), por ejemplo vendido con el nombre comercial TWEEN® (Croda Americas,

LLC; Delaware, Ee . UU.)), polividonas de bajo peso molecular, lecitina, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol

1000, dioctil sulfosuccinato sódico (o docusato sódico), metil y propil parabenos, monolaurato de sorbitán, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, desoxicolato de sodio, alquilsacáridos, copolímeros de bloques difuncionales, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, gelatina, albúmina, lisozima, ciclodextrinas, copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, polialquilenglicoles (tales como PEG1000 y PEG4000) y polímeros formadores de gel. Lo más preferentemente, el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que comprende polisorbato 20 (monolaurato de polisorbato), un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno (preferentemente que tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 7.500 y 10.000, tal como el vendido con el nombre comercial Pluronic® F68 (BASF Corp; Nueva Jersey, EE. UU.) que tiene un peso molecular promedio de 8.400) y PEG4000.

Más preferentemente, el al menos un estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en monolaurato de polioxietileno sorbitán (polisorbato 20), un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8.400 (por ejemplo, Pluronic® F68) y el polietilenglicol PEG4000. Se observó que lo mencionado anteriormente era particularmente útil en términos de mejorar la velocidad de liberación de aripiprazol de las composiciones y mejorar la estabilidad de las composiciones durante un período de tiempo.

La proporción entre el primer y segundo profármaco y el estabilizador de superficie en las composiciones de la presente invención puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 40:1.

Una composición de la invención comprende una población de partículas de aripiprazol lauroxilo, una población de partículas de aripiprazol cavoxilo y al menos un estabilizador de superficie, teniendo cada una de dichas poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol un tamaño de partículas seleccionado de los especificados anteriormente y estando presentes dichos profármacos de aripiprazol en una proporción en peso seleccionada de las especificadas anteriormente, en donde el al menos un estabilizador de superficie incluye monolaurato de polisorbato.

Otra composición de la invención comprende una población de partículas de aripiprazol lauroxilo, una población de partículas de aripiprazol cavoxilo y al menos un estabilizador de superficie, teniendo cada una de dichas poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol un tamaño de partículas seleccionado de los especificados anteriormente y estando presentes dichos profármacos de aripiprazol en una proporción en peso seleccionada de las especificadas anteriormente, en donde el al menos un estabilizador de superficie es (o incluye) un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8.400, tal como el vendido con el nombre comercial Pluronic® F68 (BASF Corp.; Nueva Jersey, EE. UU.).

Una composición adicional de la invención comprende una población de partículas de aripiprazol lauroxilo, una población de partículas de aripiprazol cavoxilo y al menos un estabilizador de superficie, teniendo cada una de dichas poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol un tamaño de partículas seleccionado de los especificados anteriormente y estando presentes dichos profármacos de aripiprazol en una proporción en peso seleccionada de las especificadas anteriormente, en donde el al menos un estabilizador de superficie incluye PEG4000.

Una composición adicional de la invención comprende una población de partículas de aripiprazol lauroxilo, una población de partículas de aripiprazol cavoxilo y como estabilizadores de superficie monolaurato de poliox sorbitán (polisorbato 20) y un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8.400 (por ejemplo, Pluronic® F68). Cada una de dichas poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol tiene un tamaño de partículas seleccionado de los especificados anteriormente y estando presentes dichos profármacos de aripiprazol en una proporción en peso seleccionada de las especificadas anteriormente. Una composición de este tipo puede presentar una velocidad de liberación de aripiprazol particularmente rápida, siendo potencialmente útil cuando se desea una cobertura terapéutica en los puntos temporales iniciales después de la administración.

Una composición adicional de la invención comprende una población de partículas de aripiprazol lauroxilo, una población de partículas de aripiprazol cavoxilo y como estabilizadores de superficie monolaurato de polioxietileno sorbitán (polisorbato 20) y el polietilenglicol PEG4000. Cada una de dichas poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol tiene un tamaño de partículas seleccionado de los especificados anteriormente y estando presentes dichos profármacos de aripiprazol en una proporción en peso seleccionada de las especificadas anteriormente. Tal composición puede presentar una estabilidad mejorada del tamaño de partículas (es decir, reduce el crecimiento del tamaño de partículas) con el tiempo.

La composición de la presente invención puede comprender además un medio de dispersión en el cual se dispersa la primera población de partículas de profármaco de aripiprazol y la segunda población de partículas de profármaco de aripiprazol.

Las composiciones de la presente invención pueden adaptarse para la administración como inyección de depósito. Opcional y adicionalmente, la composición se proporciona en un dispositivo de inyección.

El dispositivo de inyección puede ser, por ejemplo, una jeringa precargada, un autoinyector, una jeringa sin aguja o una jeringa de dos cámaras.

Preferentemente, las composiciones de la presente invención, cuando se administran a un sujeto mamífero, alcanzan un nivel terapéuticamente eficaz en 24 horas.

Las composiciones de la presente invención como se describen en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento de una afección en un mamífero seleccionada entre esquizofrenia, trastorno bipolar I, trastorno depresivo mayor (MDD), trastorno autista, agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar I, en donde dicho tratamiento comprende (a) la administración de una composición que tiene una primera población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol y una segunda población de partículas de un segundo profármaco de aripiprazol, en donde al menos una de las poblaciones tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de 1000 nm, al mamífero. El tratamiento puede comprender además (b) la administración de una segunda composición de profármaco de aripiprazol que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de más de aproximadamente 5000 nm al mamífero.

Las composiciones de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de una afección en un mamífero seleccionada entre esquizofrenia, trastorno bipolar I, trastorno depresivo mayor (MDD), trastorno autista, agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar I. Dicho tratamiento comprende la administración de un primer profármaco de aripiprazol que tiene la fórmula:

Fórmula 3

y una segunda composición de profármaco de aripiprazol que tiene la fórmula:

En dicha realización, la mezcla de profármacos de aripiprazol tiene un tamaño de distribución de partículas basado en volumen (Dv50) de aproximadamente 200 nm, y la proporción entre el primer profármaco de aripiprazol y el segundo profármaco de aripiprazol es 1:3.

La presente invención incluye además composiciones para su uso en un método de tratamiento de una afección en un mamífero seleccionada entre esquizofrenia, trastorno bipolar I, trastorno depresivo mayor (MDD), trastorno autista, agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar I. El método comprende (a) la administración de una composición que tiene una primera población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol y una segunda población de partículas de un segundo profármaco de aripiprazol, en donde al menos una de las poblaciones tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm, al mamífero. El método puede comprender además (b) la administración de una segunda composición de profármaco de aripiprazol que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de más de aproximadamente 5000 nm al mamífero.

La presente invención incluye además un método para preparar la composición descrita en el presente documento, comprendiendo el método las siguientes etapas que pueden o no llevarse a cabo en orden secuencial: (a) calcular una cantidad de al menos un estabilizador que se añadirá a la composición, b) producir una primera población de partículas de profármaco de aripiprazol que tienen un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm, determinado por dispersión de luz, (c) producir una segunda población de un segundo profármaco de aripiprazol, diferente al primer profármaco de aripiprazol, y que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) mayor, igual o menor de aproximadamente 1000 nm, (d) combinar una cantidad de al menos un estabilizador de superficie con la primera y segunda poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol, de manera que el al menos un estabilizador de superficie se adsorba a la superficie de las partículas de la primera y segunda poblaciones de partículas. Opcionalmente, las etapas (b), (c) y (d) pueden realizarse simultáneamente moliendo el primer y segundo profármacos de aripiprazol respectivos junto con el al menos un estabilizador presente. Como alternativa, las etapas (b), (c) y (d) se realizan por separado y el método incluye la etapa adicional de (e) mezclar la primera y segunda poblaciones de partículas después de llevar a cabo las etapas (c) y (d).

En una realización adicional, la presente invención comprende una composición que consiste en una mezcla de una población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol y una segunda composición de profármaco de aripiprazol que tiene la fórmula:

en donde n es cero o un número entero menor de 20, y en donde el tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) del primer profármaco de aripiprazol está entre aproximadamente 100 y aproximadamente 300 nm y el tamaño de partículas basado en volumen de la segunda población de profármaco de aripiprazol está entre aproximadamente 200 y aproximadamente 700 nm, y en donde la proporción entre el primer profármaco de aripiprazol y el segundo profármaco de aripiprazol es 1:3.

También se divulga, pero no se reivindica, un método para adaptar el perfil de liberación farmacocinético inicial in vivo, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto una mezcla de una población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol que tiene la fórmula:

y una segunda composición de profármaco de aripiprazol que tiene la fórmula:

en donde la mezcla de profármacos de aripiprazol tiene un tamaño de distribución de partículas basado en volumen (Dv50) de aproximadamente 200 nm, en donde la proporción entre el primer profármaco de aripiprazol y el segundo profármaco de aripiprazol es de aproximadamente 1:3; de manera que la composición alcance una concentración terapéutica de aripiprazol en aproximadamente 24 horas.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una comparación de los valores de Dv50 para la Formulación 1 (Comparativa), la Formulación 2 (Comparativa) y la Formulación 3 observados durante un período de 12 semanas durante un estudio de estabilidad a una temperatura de 25 0C.

La Figura 2 es un gráfico de las concentraciones medias de aripiprazol medidas in vivo en un modelo de roedor para la Formulación 1 (Comparativa), la Formulación 2 (Comparativa) y la Formulación 3.

La Figura 3 es una comparación de las concentraciones medias de aripiprazol medidas in vivo para la Formulación 1 (Comparativa) y la Formulación 2 (Comparativa).

La Figura 4 es una comparación de las concentraciones medias de aripiprazol medidas in vivo para la Formulación 3 y la Formulación 4 (Comparativa).

La Figura 5 es una comparación de las concentraciones medias de aripiprazol medidas in vivo para la Formulación 2 (Comparativa) y la Formulación 4 (Comparativa).

La Figura 6 es una comparación de los valores Dv50 de las Formulaciones 1-3 y 5-6 durante un período de 12 semanas cuando se conservan a 40 0C.

Descripción detallada

La presente invención se describe en el presente documento usando diversas definiciones, como se expone a continuación y a lo largo de toda la solicitud.

Como se utiliza en el presente documento, "aproximadamente" será entendido por personas expertas en la materia y variará en cierta medida en función del contexto en el que se use. Si hay usos del término que no son claros para los expertos en la materia dado el contexto en el que se usen, "aproximadamente" significará hasta más o menos un 10 % del término particular.

Una inyección de "depósito" o "inyectable de acción prolongada" es una composición inyectable (normalmente subcutánea o intramuscular) que, tras la inyección, forma un depósito de la sustancia farmacológica dentro del cuerpo del sujeto desde el cual el fármaco se distribuye lentamente en la circulación sistémica. De esta forma, el fármaco puede administrarse de forma controlada durante un período prolongado. Como se define en el presente documento, una inyección de depósito libera el profármaco de aripiprazol durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo, al menos aproximadamente 24 horas y preferentemente aproximadamente 1 semana o más).

La expresión "composición de preparación" como se utiliza en el presente documento se refiere a una formulación de un agente activo que reduce o elimina el período de "preparación", como se hace referencia más adelante. En otras palabras, una composición de preparación actúa para aumentar los niveles de agente activo durante el período de preparación por encima del nivel de lo que se observaría en ausencia de la composición de preparación. Esta también puede denominarse dosis de carga.

La expresión "preparación" o "período de preparación" como se utiliza en el presente documento se refiere a un período de tiempo después de la administración de un agente activo a un sujeto antes de que el nivel de agente activo en la circulación sistémica alcance una cantidad terapéuticamente eficaz para el sujeto mamífero al que se le administra.

La expresión "tamaño de partículas" o "tamaño de partículas basado en volumen" o "distribución del tamaño de partículas basado en volumen" como se utilizan en el presente documento es equivalente y también se denomina Dv50 o D50 y significa que al menos aproximadamente el 50 % de las partículas de profármaco de aripiprazol tienen un diámetro menor que el tamaño especificado. Las expresiones anteriormente mencionadas se usan indistintamente en el presente documento. Por ejemplo, un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm, significa que el 50 % de la población de partículas tiene un diámetro de menos de aproximadamente 1000 nm cuando se mide mediante técnicas de dispersión de luz estáticas o dinámicas conocidas por los expertos en la materia. Dado que las partículas de la presente invención tienden a ser de forma irregular, se hace una aproximación del tamaño de partículas en función del tamaño de partículas basado en volumen, que especifica el diámetro de la esfera que tiene el mismo volumen que una partícula dada. Salvo que se indique lo contrario, todos los tamaños de partículas se especifican en términos de medidas basadas en el volumen y se miden mediante dispersión/difracción de luz láser. A continuación, se determinan los tamaños de las partículas basándose en la teoría de dispersión de Mie. Más específicamente, salvo que se indique lo contrario, el tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) se determina usando un analizador del tamaño de partículas láser modelo estándar Horiba LA-950. A menos que se especifique lo contrario, se usa agua desionizada o agua con una pequeña cantidad (por ejemplo 0,1 % p/p) de estabilizador de superficie (por ejemplo polisorbato 20) como medio de encolado. Los términos "D90" y "D10 significan que, respectivamente, al menos aproximadamente el 90 % y el 10 % de las partículas de profármaco de aripiprazol tienen un diámetro menor que el tamaño especificado. Estos también pueden denominarse "Dv90" y "Dv10" respectivamente, y estos términos se usan indistintamente en el presente documento.

La expresión "tamaño medio de partículas" es esencialmente la misma que "diámetro medio en volumen" y en la presente solicitud esto se define de la misma manera que se define en el Folleto científico de Horiba, "A guidebook to particle size analysis" (2012), disponible en el sitio web de Horiba, www.horiba.com. El cálculo se expresa conceptualizando una tabla de histograma que muestra los límites superior e inferior de canales de tamaño n junto con el porcentaje dentro de cada canal. El valor Di para cada canal es la media geométrica, la raíz cuadrada del producto de los diámetros superior e inferior. Para el numerador, elevar la Di geométrica a la cuarta potencia multiplicado por el porcentaje en ese canal, sumado en todos los canales. Para el denominador, elevar la Di geométrica a la tercera potencia multiplicado por el porcentaje en ese canal, sumado en todos los canales. El diámetro medio volumétrico recibe varios nombres, incluido D[4,3].

El experto en la materia apreciará que el tamaño de partículas también se puede determinar mediante otros medios de medición adecuados (tales como volumen, número, etc.), y se puede medir mediante, por ejemplo, fraccionamiento de flujo del campo de sedimentación, dispersión dinámica de luz, centrifugación de disco y otras técnicas conocidas en la técnica. Otros detalles de las técnicas de dispersión de luz dinámica y estática se proporcionan en "Nanoparticle Technology For Drug Delivery" de Ram B. Gupta y Uday B. Kompella, publicado por Taylor & Francis Group ISBN 1­ 57444-857-9 (páginas 121 - 131) y "Pharmaceutics, The Science Of Dosage Form Design", Primera edición, editada por Michael E. Aulton y publicada por Churchill Livingstone ISBN 0-443-03643-8 (páginas 569 - 580).

Un "profármaco" es una molécula terapéuticamente inactiva que puede metabolizarse fisiológicamente en un principio farmacéutico activo. El término "fármaco" o la expresión "agente activo", cuando se utilizan en el presente documento, se refieren normalmente a aripiprazol (el metabolito), pero puede, si se indica claramente en su contexto, referirse a otro fármaco.

Una composición de "tamaño estable" es una composición que no presenta floculación o aglomeración de partículas visible a simple vista durante al menos aproximadamente 15 minutos, y preferentemente, al menos aproximadamente dos días o más después de la preparación. Preferentemente, una composición de "tamaño estable" es una composición en donde el tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) y/o el tamaño medio de partículas no aumenta en más de aproximadamente 400 nm cuando la composición se conserva a aproximadamente 25 0C durante un período de aproximadamente 24 horas. Más preferentemente, una composición de "tamaño estable" tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) y/o el tamaño medio de partículas no aumenta en más de aproximadamente 400 nm cuando la composición se conserva a aproximadamente 40 0C durante un período de aproximadamente 6 meses. Lo más preferentemente, una composición de "tamaño estable" tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) y/o el tamaño medio de partículas no aumenta en más de aproximadamente 200 nm cuando la composición se conserva a aproximadamente 40 0C durante un período de aproximadamente 6 meses.

Como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" se utiliza para indicar un animal, preferentemente un mamífero, incluyendo un ser humano o un no humano. Los términos paciente y sujeto pueden usarse de manera indistinta.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la concentración sanguínea mínima de aripiprazol necesaria para tener un efecto terapéutico. Esto puede variar según el tipo de sujeto. Este valor en relación con los seres humanos puede ser de al menos aproximadamente 34 a aproximadamente 50 ng/ml, y preferentemente aproximadamente 94 ng/ml.

Los términos "tratamiento", "terapia" "terapéutico" y similares, como se utilizan en el presente documento, abarcan cualquier curso de intervención médica dirigida a una afección patológica, e incluye no solo la cura permanente de una enfermedad, sino también la prevención de la enfermedad, el control o incluso las etapas que se adoptan para mitigar una enfermedad o sus síntomas.

Profármacos de aripiprazol de la presente invención

Las composiciones de la presente invención comprenden determinados profármacos de aripiprazol los cuales se describen en la patente de Estados Unidos N.° 8.431.576. En particular, el profármaco de aripiprazol al que se hace referencia en relación con la presente invención tiene la fórmula general (en lo sucesivo denominada "Fórmula 1"):

Donde n es cualquier número entero mayor o igual a 0 y menor de 20. En las realizaciones preferidas que se describen a continuación, n es igual a 4 o 10. El valor de n también se puede denominar en el presente documento como la "longitud de cadena" del profármaco de aripiprazol en cuestión.

La presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos profármacos de aripiprazol que tienen la misma fórmula general que la descrita anteriormente, pero en donde un profármaco tiene una longitud de cadena diferente a la del otro. La expresión "profármaco de aripiprazol diferente" cuando se refiere a un profármaco de aripiprazol descrito anteriormente significa que n es un número entero diferente para cada respectivo profármaco de aripiprazol. "Profármacos de aripiprazol diferentes" significa una pluralidad de profármacos de aripiprazol que tienen la fórmula anterior en donde n es un número entero diferente para cada respectivo profármaco.

Uno de estos compuestos es el hexanoato de aripiprazol (en este caso, n = 4), cuyo término USAN es aripiprazol cavoxilo. Aripiprazol cavoxilo es el profármaco W-hexanoiloximetilo de aripiprazol y tiene la siguiente estructura (en lo sucesivo denominada "Fórmula 2"):

El compuesto anterior se puede describir con el nombre químico hexanoato de (7-(4-(4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)il)metilo y la fórmula molecular C30H39Cl2N3O4. La molécula tiene el número de registro CAS 1259305-26-4.

Otro compuesto de este tipo es el laurato de aripiprazol (en este caso n = 10). El término USAN para este es aripiprazol lauroxilo. Aripiprazol lauroxilo es el profármaco W-lauroiloximetilo de aripiprazol y tiene la siguiente estructura (en lo sucesivo denominada "Fórmula 3"):

Este compuesto anterior se puede describir con el nombre químico ácido dodecanoico, 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidro-2-oxo-1(2H)-quinolinil]metil éster y la fórmula molecular C36H51Cl2N3O4. La molécula tiene el número de registro CAS 1259305-29-7.

El aripiprazol lauroxilo es un inyectable de acción prolongada indicado para la esquizofrenia desarrollado por Alkermes Pharma Ireland Limited en forma de suspensión microcristalina que tiene un tamaño de partículas del orden de aproximadamente 20 pm.

Relación entre el perfil de liberación, selección del profármaco de aripiprazol y tamaño de partículas

En las composiciones de la presente invención, varios factores pueden afectar a la concentración in vivo de aripiprazol en la sangre de un sujeto durante un período de tiempo dado, en lo sucesivo denominado "perfil de liberación de aripiprazol in vivo". Como se ha descrito anteriormente, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden dos o más profármacos de aripiprazol distintos, en los cuales el valor de n, o la longitud de la cadena, es diferente para cada profármaco. La variación de la longitud de la cadena de cada respectivo profármaco da como resultado una variación de la velocidad de disolución de ese profármaco. En un sentido general, la tasa efectiva a la que el aripiprazol está disponible en la sangre del sujeto está inversamente relacionada con la longitud de la cadena del profármaco de aripiprazol, donde la longitudes de cadena más largas se disuelven más lentamente, lo que da como resultado una aparición más lenta del resto/restos activos en la sangre del sujeto, y longitudes de cadena más cortas se disuelven más rápidamente, lo que da como resultado una aparición más rápida de los restos activos en la sangre del sujeto. Cuando se administra un profármaco de aripiprazol de cadena más corta a un sujeto, el profármaco se liberará más rápido para proporcionar una concentración de aripiprazol en la sangre del sujeto por encima de la cantidad terapéuticamente eficaz (en lo sucesivo denominada "cobertura terapéutica") en los puntos temporales anteriores del perfil de liberación in vivo. Estas concentraciones disminuirán a continuación durante un período de tiempo a medida que el principio activo se excreta y/o metaboliza dentro del cuerpo. Por el contrario, para los profármacos de aripiprazol de mayor longitud de cadena, los restos activos se convierten en más biodisponibles en un momento posterior, ya que la velocidad de liberación es más lenta. Por lo tanto, los profármacos de aripiprazol de longitud de cadena más larga proporcionan cobertura terapéutica durante puntos temporales posteriores. Los presentes inventores han reconocido que mediante la selección apropiada de dos o más profármacos de aripiprazol de diferentes longitudes de cadena, es posible lograr una cobertura terapéutica en el perfil de liberación in vivo en un mayor número de puntos temporales en comparación con una composición con un único profármaco de aripiprazol.

La presente invención reconoce otro factor que afecta a los puntos temporales del perfil de liberación in vivo para los que se logra cobertura terapéutica, concretamente el tamaño de partículas cuando el profármaco de aripiprazol se proporciona en forma de partículas. La tasa de disolución de un profármaco de aripiprazol dado puede aumentarse disminuyendo el tamaño de partículas. Por ejemplo, suponiendo que todos los factores en una composición son iguales, una composición de menos de 1000 nm dará como resultado un perfil de disolución más rápido y una liberación in vivo más rápida tanto del profármaco como del resto activo que una composición similar que tenga un tamaño de partículas superior a 10 micrómetros.

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden al menos dos profármacos de aripiprazol de diferentes longitudes de cadena, cada uno en forma de partículas en donde al menos una de las poblaciones de partículas tiene un tamaño de partículas de menos de aproximadamente 1000 nm. El tamaño de partículas para cada población de partículas puede ser el mismo o diferente. Cuando las poblaciones tienen diferentes tamaños de partículas, una o más poblaciones pueden tener un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm, en cuyo caso se denomina en el presente documento una "población de nanopartículas", o cuando una población tiene un tamaño de partículas superior a aproximadamente 1000 nm, en cuyo caso se denomina en el presente documento una "población de micropartículas". Tal como se analiza en el presente documento, la selección adecuada de la longitud de la cadena de aripiprazol para cada profármaco y el tamaño de partículas de las poblaciones permite ajustar el perfil de liberación in vivo de manera que proporcione una concentración de aripiprazol más alta: preferentemente por encima de los niveles terapéuticamente eficaces en los puntos temporales deseados, proporcionando una flexibilidad significativa en el diseño de la forma farmacéutica.

De manera inesperada, cuando se administra in vivo, el perfil farmacocinético obtenido para las composiciones de la presente invención en las que están presentes poblaciones de partículas de dos profármacos de aripiprazol distintos, combina esencialmente de forma aditiva las características de los perfiles farmacocinéticos que se obtienen cuando las mismas poblaciones de partículas se administran individualmente y por separado. Por lo tanto, es posible aumentar el intervalo general de puntos temporales durante los cuales se obtiene la cobertura terapéutica combinando los perfiles de las poblaciones de profármacos individuales dentro de la composición. No hay precedentes en la técnica que sugieran que los perfiles farmacocinéticos individuales se combinan de esta manera cuando se combinan dos poblaciones de profármacos de aripiprazol diferentes en una única composición.

Proporción de profármaco de aripiprazol como un medio para diseñar adicionalmente el perfil de liberación

Los presentes inventores también han reconocido que el perfil de liberación de aripiprazol in vivo (concentraciones de aripiprazol medidas en la sangre) en un sujeto al que se administra una composición de acuerdo con la presente invención puede variarse adicionalmente ajustando las proporciones relativas de los profármacos respectivos. Por ejemplo, los dos profármacos de aripiprazol en las composiciones de la presente invención pueden proporcionarse en una cantidad relativa entre sí de modo que la proporción de las cantidades respectivas en % (p/p) entre el primer profármaco y el segundo profármaco puede estar dentro del intervalo de 1:99 a 99:1, de 1:50 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:5 a 5:1, de 1:4 a 4:1, de 3,75:1 a 1:3,75, de 3,5:1 a 1:3,5, de 3,25:1 a 1:3,25, de 3:1 a 1:3, de 2,75:1 a 1:2,75, de 2,5:1 a 1:2,5, de 2,25:1 a 1:2,25, de 2:1 a 1:2, de 1,75:1 a 1:1,75, de 1,5:1 a 1:1,5, de 1,25:1 a 1:1,25. Más específicamente, la proporción puede ser 1:99, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7,5, 1:7, 1:6,5, 1:6, 1:5,75, 1:5,5, 1:5,25, 1:5, 1:4,9, 1:4,8, 1:4,75, 1:4,7, 1:4,6, 1:4,5, 1:4,4, 1:4,3, 1:4,25, 1:4,2, 1:4,1, 1:4, 1:3,9, 1:3,8, 1:3,75, 1:3,7, 1:3,6, 1:3,5, 1:3,4, 1:3,3, 1:3,25, 1:3,2, 1:3,1, 1:3, 1:2,9, 1:2,8, 1:2,75, 1:2,7, 1:2,6, 1:2,5, 1:2,4, 1:2,3, 1:2,25, 1:2,2, 1:2,1, 1:2, 1:1,9, 1:1,8, 1:1,75, 1:1,7, 1:1,6, 1:1,5, 1:1,4, 1:1,3, 1:1,25, 1:1,2, 1:1,1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,25:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,75:1, 1,8:1, 1,9:1,2:1,2,1:1,2,2:1,2,25:1,2,3:1,2,4:1,2,5:1,2,6:1,2,7:1,2,75:1,2,8:1,2,9:1,3:1,3,1:1,3,2:1,3,25:1,3,3:1, 3,4:1, 3,5:1, 3,6:1, 3,7:1, 3,75:1, 3,8:1, 3,9:1, 4:1, 4,1:1, 4,2:1, 4,25:1, 4,3:1, 4,4:1, 4,5:1, 4,6:1, 4,7:1, 4,75:1, 4,8:1, 4,9:1,5:1,5,25:1,5,5:1,5,75:1, 6:1,6,5:1,7:1,7,5:1,8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1,30:1,40:1,50:1,60:1, 70:1,80:1,90:1,99:1. En una realización preferida el primer profármaco al que se refiere el intervalo de proporciones anterior es aripiprazol cavoxilo y el segundo profármaco es aripiprazol lauroxilo. También es preferible desde el punto de vista de obtener cobertura terapéutica en 24 horas y mantenerla durante un período de al menos 14 días, que la proporción esté en el intervalo de 1:1 a 1:3; o de 1:2 a 1:3. En una realización preferida el intervalo es 1:3.

Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que la selección de la proporción apropiada de cada población de profármacos respectiva permite ajustar el perfil de liberación in vivo de acuerdo con la cobertura deseada, en virtud del hecho de que la contribución de cada población respectiva y el efecto sobre el perfil de liberación general de la composición aumenta o disminuye de acuerdo con la cantidad relativa de esa población de partículas en la composición como un todo. Por lo tanto, la variación de la proporción es una herramienta útil para adaptar el perfil de liberación para lograr una cobertura terapéutica en los puntos temporales deseados.

Perfiles de liberación, formas farmacéuticas y administración de la presente invención

La presente invención puede usarse para proporcionar cobertura terapéutica durante cualquier período de preparación cuando se administra un antipsicótico, preferentemente a base de aripiprazol, y lo más preferentemente el producto comercializado Aristada® (suspensión inyectable de liberación prolongada de aripiprazol lauroxilo; Alkermes Pharma Ireland Limited, Irlanda).

Las composiciones de la presente invención, cuando se administran in vivo, pueden alcanzar una concentración de aripiprazol por encima de la cantidad terapéuticamente eficaz de aripiprazol en un período de 48 horas y mantener la cobertura terapéutica durante un período de al menos 10 días. Preferentemente, las composiciones de la presente invención, cuando se administran in vivo, pueden alcanzar una concentración de aripiprazol por encima de la cantidad terapéuticamente eficaz de aripiprazol en un período de 24 horas y mantener la cobertura terapéutica durante un período de al menos 10 días, más preferentemente 14 días y lo más preferentemente 21 días. Lo más preferentemente, las composiciones de la presente invención, cuando se administran in vivo, pueden alcanzar una concentración de aripiprazol por encima de la cantidad terapéuticamente eficaz de aripiprazol en un período de 12 horas y mantener la cobertura terapéutica durante un período de al menos 10 días, más preferentemente 14 días y lo más preferentemente 21 días.

Las composiciones de la presente invención se pueden formular como una forma farmacéutica para administrar aproximadamente una vez a la semana. Se puede proporcionar un régimen de dosificación una vez a la semana, de acuerdo con la presente invención, en forma de inyección intramuscular de depósito, que se puede proporcionar como un polvo reconstituible o en un dispositivo de inyección, tal como una jeringa precargada.

Una forma farmacéutica de administración una vez a la semana se puede definir como una dosificación que proporciona una concentración terapéutica en la sangre de un sujeto humano o mamífero en menos de aproximadamente 72 horas y que mantiene un nivel terapéutico durante un mínimo de aproximadamente 5 días y un máximo de aproximadamente 13 días. Preferentemente, una forma farmacéutica de administración semanal alcanza una concentración terapéutica en la sangre del sujeto en menos de aproximadamente 36 horas y mantiene un nivel terapéutico en la sangre del sujeto durante un mínimo de aproximadamente 5 días y un máximo de aproximadamente 9 días.

Las composiciones también se pueden formular para su administración una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En algunas realizaciones, dicha composición alcanzaría una concentración terapéutica en la sangre del sujeto en menos de aproximadamente 7 días y mantendría una concentración de aripiprazol que está por encima de la concentración terapéutica durante un mínimo de aproximadamente 14 días, preferentemente aproximadamente 21 días y un máximo de aproximadamente 28 días. Tal composición podría proporcionar un régimen de dosificación alternativo que proporcione una estructura para visitas regulares a un profesional sanitario, pero es menos estricta e inconveniente para el paciente que un régimen posológico de una vez a la semana.

Las composiciones también se pueden formular para su administración una vez cada dos meses. En algunas realizaciones, dicha composición alcanzaría una concentración terapéutica en la sangre del sujeto en menos de aproximadamente 7 días y mantendría una concentración de aripiprazol que está por encima de la concentración terapéutica durante un mínimo de aproximadamente 56 días.

Las composiciones de la presente invención se pueden formular también como composición de acción prolongada, la cual puede mantener un nivel terapéutico de principio activo en la sangre durante al menos aproximadamente 1 semana y hasta aproximadamente 1 mes. En consecuencia, las composiciones de la presente invención se pueden adaptar a un perfil de liberación que sirva como un inyectable de preparación y/o de acción prolongada.

Las composiciones también se pueden formular para su administración una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En algunas realizaciones, dicha composición alcanzaría una concentración terapéutica en la sangre del sujeto en menos de aproximadamente 7 días y mantendría una concentración de aripiprazol que está por encima de la concentración terapéutica durante un mínimo de aproximadamente 14 días, preferentemente aproximadamente 21 días y un máximo de aproximadamente 28 días. Tal composición podría proporcionar un régimen de dosificación alternativo que proporcione una estructura para visitas regulares a un profesional sanitario, pero es menos estricta e inconveniente para el paciente que un régimen posológico de una vez a la semana.

Las composiciones de la presente invención, además de tener una primera población de partículas de profármaco de aripiprazol con un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm, también pueden incluir una segunda población de partículas de profármaco de aripiprazol (diferente al primer profármaco de aripiprazol) que tienen un tamaño de partículas mayor en el intervalo de micrómetros, es decir, que tienen un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de aproximadamente 1000 nm o mayor. La primera y segunda poblaciones de partículas en este contexto pueden denominarse "nanopoblación" (tamaño de partículas inferior a aproximadamente 1000 nm) y "micropoblación" (tamaño de partículas superior a 1000 nm), respectivamente. Por ejemplo, una población de partículas de profármaco de aripiprazol que tienen un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de 20 pm se puede incluir en las composiciones de la presente invención como el microcomponente para proporcionar las características de una composición de preparación, como se describe en el presente documento, con un perfil de liberación de acción prolongada en una sola composición. En una realización preferida, la composición comprende aripiprazol cavoxilo como el componente nanoparticulado y aripiprazol lauroxilo como el componente microparticulado.

Por lo tanto, en el presente documento se describe un régimen posológico simplificado. En algunas realizaciones, el componente de preparación proporciona niveles terapéuticos y de inicio rápido de aripiprazol en la sangre durante el período de preparación y el componente de acción prolongada alcanza un nivel terapéutico en la sangre después del período de preparación y mantiene el nivel terapéutico durante un período de al menos aproximadamente 30 días. Esto asegura que una única composición mantenga la cobertura terapéutica durante un período de al menos aproximadamente 1 a aproximadamente 30 días. Por lo tanto, se evita el requisito de inyecciones de preparación y de acción prolongada separadas, lo que tiene la consecuencia directa de simplificar el régimen posológico y mejorar el cumplimiento del paciente.

Es sorprendente que se pueda producir una población mixta de partículas como una composición estable. Los presentes inventores han observado en relación con las poblaciones mixtas de otros principios activos que cuando al menos una de las poblaciones tiene un tamaño de partículas (Dv50) basado en volumen pequeño (menos de aproximadamente 2000 nm), ambas poblaciones tienen una tendencia a experimentar un cambio en el tamaño de partículas debido a los efectos de la maduración de Ostwald. La maduración de Ostwald es un fenómeno observado en poblaciones de partículas pequeñas donde están presentes múltiples tamaños de partículas. Normalmente, las partículas más pequeñas se disuelven y a continuación se recristalizan, lo que hace que crezcan las partículas más grandes presentes. Este fenómeno es relativamente común con un gran número de agentes activos, particularmente agentes activos que tienen una alta solubilidad. Sorprendentemente, se observó que la incidencia de maduración de Ostwald en poblaciones mixtas de diferentes profármacos de aripiprazol de acuerdo con la presente invención era muy baja cuando se medía durante un período de 12 semanas.

Las composiciones de la presente invención, además de tener una primera población de profármaco de aripiprazol con un tamaño de partículas de menos de aproximadamente 1000 nm, pueden incluir una segunda población de partículas de profármaco de aripiprazol que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) que tiene un tamaño de menos de aproximadamente 1000 nm, y al menos aproximadamente 100 nm, al menos aproximadamente 200 nm, al menos aproximadamente 300 nm, al menos aproximadamente 400 nm, al menos aproximadamente 500 nm, al menos aproximadamente 600 nm, al menos aproximadamente 700 nm, al menos aproximadamente 800 nm o al menos aproximadamente 900 nm mayor que el Dv50 de la (primera) población de profármaco de aripiprazol.

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar en una jeringa de dos cámaras, en la cual una de las cámaras está provista de una primera composición de profármaco de aripiprazol que tiene un tamaño de partículas de menos de 1000 nm, y una segunda cámara que está provista de un segunda composición de profármaco de aripiprazol que tiene un tamaño de partículas diferente al de la primera composición. Por ejemplo, la segunda composición de aripiprazol puede tener un tamaño de partículas que también es inferior a 1000 nm, entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 5000 nm o mayor de aproximadamente 5000 nm. De este modo ambas composiciones se almacenan por separado.

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención se presentan en forma de dispersión particulada. En dicho escenario, la composición comprende un medio de dispersión en el cual la población de partículas de profármaco de aripiprazol se dispersa en el mismo.

Dicha dispersión se puede proporcionar, por ejemplo, en un dispositivo de inyección tal como una jeringa precargada. Sin embargo, debe entenderse que un dispositivo de inyección puede incluir cualquier dispositivo capaz de administrar una inyección que pueda usarse con la presente invención. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención también se pueden administrar usando un dispositivo autoinyector. Como alternativa, las composiciones de la presente invención pueden administrarse usando una jeringa sin aguja o una jeringa de dos cámaras.

Como alternativa, las composiciones de la presente invención se pueden formular como un polvo para reconstituir en un medio líquido. Una característica significativa de la presente invención a este respecto es la redispersión de las partículas de profármaco de aripiprazol cuando se reconstituyen en un medio líquido. En algunas realizaciones, las partículas de profármaco de aripiprazol redispersadas tienen un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm.

Un experto en la materia apreciará que se pueden determinar empíricamente cantidades eficaces de profármaco de aripiprazol. Los niveles de dosificación reales de los profármacos de aripiprazol en la composición de la invención pueden variarse para obtener una cantidad de cada profármaco de aripiprazol respectivo que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y método de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado, por lo tanto, depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia del profármaco de aripiprazol, la duración deseada del tratamiento y otros factores. Las composiciones de unidades de dosificación pueden contener cantidades de submúltiplos de las mismas que se pueden usar para completar la dosis diaria. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores: el tipo y grado de respuesta celular o fisiológica a lograr; la actividad del agente o composición específicos empleados; los agentes o composición específicos empleados; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el agente específico; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.

Estabilidad del tamaño de la presente invención

Las dispersiones acuosas de agentes activos microparticulados y nanoparticulados son esencialmente sistemas dinámicos. Hasta cierto punto, existe de manera constante un grado de adsorción y desorción del estabilizador de superficie que tiene lugar dentro de la composición. La tendencia de la superficie de una partícula para atraer la adsorción del estabilizador de superficie a la misma depende de varios factores relacionados principalmente con las propiedades físicas y químicas del agente activo. Estos parámetros varían mucho entre las sustancias farmacológicas.

La presente invención combina poblaciones de partículas de al menos dos profármacos de aripiprazol distintos. En una realización preferida, la composición comprende una población de partículas de aripiprazol lauroxilo y aripiprazol cavoxilo. Las propiedades físicas y químicas de los profármacos de aripiprazol dentro del alcance de la presente invención pueden variar considerablemente. Por ejemplo, se determinó que aripiprazol cavoxilo tenía una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 pg/ml, mientras que se determinó que aripiprazol lauroxilo tenía una solubilidad de menos de aproximadamente 4 ng/ml.

Se ha descubierto que la solubilidad en agua aumenta significativamente en presencia de polisorbato 20. En una solución que comprende 1,5 % (p/p) de polisorbato 20 a 40 0C, a pH 7, la solubilidad de aripiprazol lauroxilo aumenta hasta poco menos de aproximadamente 2 pg/ml, mientras que la solubilidad de aripiprazol cavoxilo aumenta mucho más significativamente hasta justo por debajo de aproximadamente 50 pg/ml. Estas representan diferencias significativas en la solubilidad en agua de los profármacos anteriormente mencionados.

Fue un descubrimiento sorprendente e inesperado que dos poblaciones distintas de diferentes partículas de profármaco de aripiprazol de acuerdo con la presente invención pudieran proporcionarse juntas en una sola composición, sobre todo debido a la incertidumbre que surge en cuanto a si la variación en la afinidad del estabilizador de partículas por cada una de las respectivas poblaciones de partículas de profármaco da lugar a un crecimiento de tamaño impredecible en cualquiera de las poblaciones de partículas debido a cualquier tendencia que pueda tener el estabilizador hacia una de las poblaciones de partículas. Además, las diferencias en la solubilidad normalmente podrían presentar desafíos significativos para la coformulación de las dos poblaciones de partículas, porque una de las poblaciones puede tener una tendencia a solubilizarse y recristalizarse, presentando así una ruta para el crecimiento del tamaño de partículas mediante la maduración de Oswald, como se describe en el presente documento. Otro problema potencial que desalentaría el enfoque de la coformulación de la presente invención es la posibilidad de que una de las poblaciones se quede con estabilizador insuficiente para estabilizar las partículas debido a una mayor afinidad por la otra población. En este escenario, agregar estabilizador de superficie adicional puede no ser un remedio aceptable ya que esto puede tener como resultado la solubilización de algunas partículas de la población más soluble en agua. En cualquier caso, existe un límite general en la cantidad de estabilizador que es aceptable desde el punto de vista de la tolerabilidad del paciente. No obstante, se ha descubierto sorprendentemente que, a pesar de las variaciones en las propiedades físicas y químicas de los profármacos ensayados, podrían producirse coformulaciones muy estables de los profármacos de aripiprazol de la presente invención.

Y lo que es más sorprendente, se ha descubierto que una formulación mixta que comprende un primer componente de partículas de aripiprazol cavoxilo de un primer tamaño de partículas dado y un segundo componente de partículas de aripiprazol lauroxilo de un segundo tamaño de partículas dado tiene una estabilidad de tamaño de partículas mejorada en comparación con el mismo o composiciones similares en las que las poblaciones de aripiprazol cavoxilo y aripiprazol lauroxilo se proporcionan por separado (es decir, mezclando una población de partículas de aripiprazol lauroxilo y una población de partículas de aripiprazol cavoxilo, teniendo cada población respectiva un tamaño de partículas de menos de 1000 nm, se mejora la estabilidad del tamaño de partículas de la composición resultante).

Estabilizadores de superficie

Las composiciones de la invención comprenden al menos un estabilizador de superficie. Sin embargo, se ha observado que las combinaciones de más de un estabilizador de superficie son útiles y pueden usarse en la invención. Cuando se utiliza una pluralidad de estabilizadores de superficie, puede haber un estabilizador de superficie primario que esté presente en mayor concentración que el otro estabilizador o estabilizadores de superficie secundarios. Por ejemplo, se puede añadir un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8.400 (por ejemplo, Pluronic® F68) para mejorar la tasa de liberación de aripiprazol de la composición. Puede añadirse polietilenglicol PEG4000 para mejorar la estabilidad a largo plazo de la composición. Sorprendentemente, se ha descubierto en el contexto de la presente invención que la adición de estabilizadores secundarios (tales como los anteriormente mencionados) puede mejorar aún más las características de la composición final.

Sin desear quedar limitado a teoría alguna, se cree que el estabilizador de superficie funciona formando una barrera estérica o una barrera electrostática alrededor de las partículas de fármaco, proporcionando así suficiente separación física de las partículas para evitar la agregación de partículas. Se sabe que varios compuestos poseen las propiedades de formar tal barrera estérica o electrostática cuando se aplican a partículas pequeñas. Por lo tanto, es plausible que cualquiera de estas sustancias pueda funcionar como un estabilizador de superficie en el contexto de la presente invención y, por lo tanto, entrar dentro del alcance de la invención. La expresión estabilizador de superficie puede usarse indistintamente con el término modificador de superficie.

Los estabilizadores de superficie útiles que se pueden emplear en la invención incluyen, pero sin limitación, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Ejemplos de estabilizadores de superficie incluyen estabilizadores no iónicos e iónicos (por ejemplo, aniónicos, catiónicos y de ion híbrido). Sin desear quedar ligados a ninguna teoría en particular, se cree que los materiales poliméricos que se adhieren a la superficie de una partícula pueden presentar una barrera estérica que evita la agregación de las partículas. En el caso de los estabilizadores de superficie, la acción estabilizadora puede atribuirse a interacciones electrostáticas.

Los estabilizadores de superficie particularmente preferidos para usar con la presente invención son tensioactivos de polisorbato también denominados polisorbatos o ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán. Los ejemplos incluyen aquellos comercializados con el nombre comercial Tween® (una marca comercial registrada de Croda Americas LLC limited), tal como Tween® 20 (monolaurato de polioxietileno 20 sorbitán), también denominado polisorbato 20 o PS20 en el presente documento, TWEEN® 40 (palmitato de polioxietileno 20 sorbitán), también denominado polisorbato 40 o PS40 en el presente documento, o Tween® 80 (monooleato de polioxietileno 20 sorbitán), también denominado polisorbato 80 o PS80 en el presente documento. Los polisorbatos son tensioactivos anfífilos, no iónicos compuestos por un grupo de cabeza hidrófilo (polioxietileno de sorbitán) unido por un enlace éster a un grupo de cola hidrófobo. Los diversos grados difieren en la longitud de este grupo de colas, por ejemplo, PS20 (laurato, C12), PS40 (palmitato, C16), PS80 (oleato, C18).

Otros estabilizadores de superficie preferidos para su uso con la presente invención incluyen polividonas de bajo peso molecular, lecitina, DSPG (1,2-Diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1-glicerol)), DOSS (dioctil sulfosuccinato sódico, o docusato sódico), metil y propil parabenos, monolaurato de sorbitán, también denominado SML (comercializado con el nombre Span® 20, una marca registrada de Croda International PLC), carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, también denominada HPC e incluyen ejemplos tales como HPC-SL un grado de baja viscosidad que tiene una viscosidad de 2,0 a 2,9 mPa.s en una solución acuosa al 2 % p/v a 20 0C (comercializado por Nippon Soda Co Ltd, Japón), desoxicolato de sodio y alquilsacáridos. También se prefieren copolímeros de bloques a base de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como poloxámeros y vendidos, por ejemplo, con los nombres comerciales Pluronic® y Lutrol® (marcas comerciales registradas de BASF Corporation) y Synperonic (una marca comercial registrada de Croda International PLC). Los ejemplos incluyen Poloxámero 407 (Lutrol® F127), Poloxámero 188 (Lutrol® F68/Pluronic® F68) o Poloxámero 338 (Lutrol® F108/Pluronic® F108). Los poloxámeros son copolímeros de tres bloques anfífilos, no iónicos que consisten en un bloque central de poli(óxido de propileno) (PPO) hidrófobo con bloques terminales de poli(óxido de etileno) (PEO) hidrófilo. Los diversos grados difieren en la longitud de estos bloques y en la proporción del contenido hidrófilo. Poloxámero 188 es (18x100” ) 1800 g/mol y un (8x10” ) 80 % del total es polioxietileno; (PEO⁸⁰-PPO²⁷-PEO⁸⁰). Poloxámero 338 es (33x1000” ) 3300 g/mol y un (8x10” ) 80 % del total es polioxietileno; (PEO¹³²-PPO⁵⁰-PEO¹³²). También se prevé utilizar únicamente los componentes individuales que forman estos copolímeros de bloques, por ejemplo, en el caso de Pluronic® F108, tales componentes individuales son polioxietileno y polioxipropilenglicol. Se prefiere particularmente utilizar los componentes individuales mencionados anteriormente dado su estado de aprobación. Otros estabilizadores preferidos incluyen TPGS (succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000), gelatina y albúmina, lisozima y ciclodextrinas (por ejemplo, betahidroxiciclodextrina). También son útiles los polímeros formadores de gel tales como ReGel® (gel termoendurecible biodegradable desarrollado por British Technology Group) (ReGel es una marca registrada de Protherics Salt Lake City, Inc.). Los estabilizadores de superficie particularmente preferidos para usar con la presente invención son aquellos que están aprobados por cualquier autoridad reguladora para la vía de administración preferida, uso intramuscular.

De los estabilizadores de superficie antes mencionados, los siguientes son particularmente preferidos ya que generalmente se considerarían más aceptables para uso intramuscular: tensioactivos de polisorbato tales como Polisorbato 80, Polisorbato 40 y Polisorbato 20, polividonas de bajo peso molecular, lecitina, DSPG y monolaurato de sorbitán. Los copolímeros de bloques difuncionales tales como Pluronic® F-68 (copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno), estabilizadores basados en polietilenglicol (PEG) (en particular, PEG 4000) también son estabilizadores particularmente útiles en el contexto de la presente invención.

Otros estabilizadores de superficie útiles incluyen copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo o copovidona (por ejemplo, Plasdone® S630, que es un copolímero aleatorio de acetato de vinilo y vinilpirrolidona comercializado por ISP Technologies, Inc (EE. UU.)); hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, tal como Pharmacoat® 603 comercializado por Shin-Etsu Chemical Co Ltd, Japón); una polivinilpirrolidona (PVP), tal como la comercializada por ISP Corp (Nueva Jersey. EE. UU.). con el nombre comercial Plasdone®, por ejemplo, Plasdone® C29/32 (la cual es equivalente a BASF PVP K29/32), Plasdone® C-30, Plasdone® C17 (equivalente a BASF PVP K-17) y Plasdone® C12 (equivalente a polividona K12); sal sódica del ácido desoxicólico, lauril sulfato sódico (SLS también conocido como dodecil sulfato sódico o SDS), cloruro de benzalconio (también conocido como cloruro de alquildimetilbencilamonio), lecitina, glicerilo palmitato de diestearilo o una combinación de los mismos. Otros estabilizadores de superficie preferidos incluyen albúmina, lisozima, gelatina, hidroxiestearato de macrogol 15 (comercializado, por ejemplo, por BASF AG con el nombre comercial Solutol® 15), tiloxapol, aceite de ricino polietoxilado (comercializado por ejemplo por BASF AG con el nombre comercial Cremophor® EL), aceite de ricino p EG-40 (Cremophor® RH 40, una marca registrada del grupo BASF), (2-Hidroxipropil)-p-ciclodextrina, Polietilenglicol ferc-octilfenil éter (Triton X-100™, una marca registrada de The Dow Chemical Company), polietilenglicol (15)-hidroxiestearato (Solutol® HS 15, una marca registrada del grupo BASF), y sulfobutil éter p-ciclodextrina.

Los estabilizadores de superficie están comercializados y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la técnica. La mayoría de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en el Manual de excipientes farmacéuticos, publicado conjuntamente por la Asociación Farmacéutica Estadounidense y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (R. C. Rowe et al (ed.) 5a Edición, The Pharmaceutical Press, 2006).

Excipientes

Las composiciones de la presente invención pueden comprender además uno o más portadores, adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables no tóxicos, denominados colectivamente como vehículos. Las composiciones se pueden formular para su administración a través de cualquier medio farmacéuticamente aceptable, que incluye aunque no de forma limitativa, inyección parental (por ejemplo, intramuscular o subcutánea). En algunas realizaciones, el pequeño tamaño de las partículas de profármaco de aripiprazol (es decir, menos de 1000 nm) hace que la composición de la invención sea particularmente ventajosa para formulaciones parenterales.

Las composiciones de la invención pueden incluir un agente quelante tal como citrato sódico, EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), ácido ascórbico, hidroxianisol butilado (BHA), metabisulfito de potasio, monotioglicerol y L cisteína. Los agentes quelantes se unen a las impurezas de iones metálicos introducidas durante el proceso de molienda evitando así la formación de aldehídos.

La presente composición también puede incluir un tampón para elevar y/o estabilizar el pH del medio de dispersión. Ciertos estabilizadores de superficie (en particular, polisorbato 20) pueden ser susceptibles a la oxidación. Si el polisorbato 20 en una composición se oxida, esto puede tener el efecto de reducir el pH total del medio de dispersión. A partir de entonces, el fármaco puede volverse más soluble en un medio de pH más bajo, lo que posiblemente conduzca a un crecimiento en el tamaño de las partículas debido a procesos como la maduración de Oswald. Por tanto, puede incluirse un tampón para contrarrestar cualquier caída del pH y evitar que se produzca este efecto. Los tampones que pueden ser útiles en las composiciones de la presente invención incluyen citrato sódico, fosfato de sodio monobásico dihidrato (NaH2PO4² H²O), y fosfato de sodio dibásico anhidro (NaH2PO4).

Las presentes composiciones también pueden incluir un antioxidante para prevenir la oxidación del estabilizador de superficie o cualquier otro constituyente. El ácido cítrico se puede utilizar como un antioxidante eficaz.

Las composiciones de la invención también pueden comprender un agente de tonicidad, tal como solución salina, azúcares o polioles.

Como se ha descrito anteriormente, las composiciones de la presente invención se pueden formular como una dispersión, en cuyo caso las partículas de la presente invención se dispersan dentro de un medio de dispersión. El medio de dispersión puede estar compuesto por agua y/o cualquiera de los excipientes descritos anteriormente. Pueden usarse aceites u otros medios no acuosos cuando sean compatibles con el profármaco de aripiprazol. Preferentemente, el medio de dispersión es agua o un medio de base acuosa.

Como alternativa, las composiciones de la presente invención pueden presentarse como partículas en forma seca para dispersarse en un medio de dispersión antes de la administración. En dichas realizaciones, la composición preferentemente comprende uno o más de los excipientes mencionados anteriormente y se reconstituye en agua antes de la administración.

Métodos para preparar la composición de profármaco de aripiprazol de la invención

La presente invención se refiere además a un método para preparar una composición de profármaco de aripiprazol de acuerdo con la presente invención.

El método comprende las siguientes etapas que pueden o no llevarse a cabo en orden secuencial: (a) calcular una cantidad de al menos un estabilizador de superficie que se agregará a la composición, y (b) producir una primera población de partículas de profármaco de aripiprazol, lo más preferentemente aripiprazol lauroxilo o cavoxilo, que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm determinado por dispersión de luz. Esto se puede realizar utilizando cualquiera de los métodos descritos a continuación para producir partículas pequeñas. El método preferido es la molienda.

La etapa (c) implica producir una segunda población de un segundo profármaco de aripiprazol, diferente al primer profármaco de aripiprazol, el cual es más preferentemente aripiprazol lauroxilo o cavoxilo y que tiene un Dv50 mayor que, igual o menor que aproximadamente 1000 nm.

La etapa (d) implica combinar una cantidad de un primer estabilizador de superficie o grupo estabilizador, lo más preferentemente polisorbato 20, con la primera población de partículas de profármaco de aripiprazol y un segundo estabilizador de superficie o grupo estabilizador, lo más preferentemente también polisorbato 20, con la segunda población de partículas de profármaco de aripiprazol. La adsorción del estabilizador de superficie a las partículas respectivas de cada población de profármaco de aripiprazol se puede lograr poniendo en contacto las partículas con estabilizador(es) de superficie durante un tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición que comprende una primera población de partículas, partículas de profármaco de aripiprazol que tienen un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm y una segunda población de partículas que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) mayor que, igual o menor que aproximadamente 1000 nm.

Las etapas (b), (c) y (d) pueden realizarse simultáneamente moliendo los respectivos primer y segundo profármacos de aripiprazol junto con el estabilizador o estabilizadores presentes, los cuales se describen detalladamente a continuación y en los ejemplos. El primer y segundo profármacos de aripiprazol se pueden moler junto con o sin la presencia de un estabilizador de superficie (en lo sucesivo denominado enfoque de "comolienda"), o se pueden triturar por separado y mezclar juntos como una etapa posterior al molido separada (de aquí en adelante denominada el enfoque de "comezcla"). La comolienda proporciona el beneficio adicional de reducir el número de etapas del proceso y es preferida desde el punto de vista de la simplificación del proceso.

El método puede comprender además la etapa de (e) combinar la primera y segunda poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol y el estabilizador de superficie con un medio de dispersión para formar una composición de profármaco de aripiprazol dispersa. Otras posibles etapas incluyen (f) combinar las primeras y segundas partículas de profármaco de aripiprazol con una población adicional de partículas de profármaco de aripiprazol que tienen un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de al menos aproximadamente mayor de 100 nm. El método puede incluir opcionalmente la etapa de (g) llenar la composición de profármaco de aripiprazol dispersada en un dispositivo de inyección (por ejemplo, jeringa precargada, autoinyector, una jeringa sin aguja o una jeringa de dos cámaras. Si se usa una jeringa de dos cámaras, esto se puede lograr llenando la composición de profármaco de aripiprazol en una cámara de la jeringa de dos cámaras y llenando la otra cámara de la jeringa de dos cámaras con una segunda composición. La segunda composición puede ser una segunda composición de profármaco de aripiprazol, que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50 ) diferente o podría ser un profármaco de aripiprazol diferente o un principio activo que no sea aripiprazol, por ejemplo, un antipsicótico atípico.

Las composiciones de la presente invención pueden prepararse usando, por ejemplo, molienda o abrasión (incluyendo pero sin limitación molienda en húmedo), homogeneización, precipitación, congelación, técnicas de emulsión de plantilla, técnicas de fluidos supercríticos, técnicas de nanoelectropulverización o cualquier combinación de las mismas. Ejemplos de métodos para fabricar composiciones nanoparticuladas se describen en la Patente de EE. UU. N.° 5.145.684 "Surface Modified Drug Particles". Los métodos para fabricar composiciones nanoparticuladas se describen también en la Patente de EE. UU. N.° 5.518.187 "Surface Modified Drug Particles"; Patente de Estados Unidos N.° 5.718.388 "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente de Estados Unidos N.° 5.862.999 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente de EE. UU. N.° 5.665.331 "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente de EE. UU. N.° 5.662.883 "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente de EE. UU. N.° 5.560.932 "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; Patente de EE. UU. N.° 5.543.133 "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente de EE. UU. N.° 5.534.270 "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; Patente de EE. UU. N.° 5.510.118 "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y Patente de EE. UU. N.° 5.470.583 "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation".

Molienda para obtener una composición de profármaco de aripiprazol

La molienda del primer y segundo profármacos de aripiprazol para obtener una composición de profármaco de aripiprazol de acuerdo con la presente invención comprende dispersar las partículas en un medio de dispersión líquido en donde cada profármaco de aripiprazol respectivo es poco soluble, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de partículas del primer y segundo profármacos de aripiprazol al tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. Un medio de dispersión preferido es el agua.

El primer y segundo profármacos de aripiprazol se pueden reducir de tamaño (por separado o juntos) en presencia de al menos un estabilizador de superficie. Como alternativa, cada respectiva población de partículas de profármaco de aripiprazol puede ponerse en contacto por separado, o en conjunto, con uno o más estabilizadores de superficie como una etapa separada después de la abrasión. La reducción de tamaño se puede realizar con ambos profármacos de aripiprazol mezclados y triturados al mismo tiempo de acuerdo con el enfoque de comolienda descrito anteriormente, o la molienda de los profármacos de aripiprazol se puede realizar por separado, de acuerdo con el enfoque de comezcla. Se pueden añadir otros compuestos, tales como un diluyente, a la primera y segunda composición de profármaco de aripiprazol/estabilizador de superficie durante el proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar de forma continua o por lotes.

El medio de trituración puede comprender partículas que preferentemente son de forma sustancialmente esférica, por ejemplo, perlas cerámicas o perlas que consisten esencialmente en resina polimérica o copolimérica. Como alternativa, el medio de trituración puede comprender un núcleo que tiene adherido sobre el mismo un revestimiento de una resina polimérica o copolimérica.

En general, las resinas poliméricas o copoliméricas adecuadas son química y físicamente inertes, están sustancialmente libres de metales, disolventes y monómeros y son de suficiente dureza y friabilidad para poder evitar que se fragmenten o aplasten durante la trituración. Las resinas poliméricas o copoliméricas adecuadas incluyen poliestirenos reticulados, tales como poliestireno reticulado con divinilbenceno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetales, tales como Delrin(TM) (E.I. du Pont de Nemours and Co.); polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoroetilenos), por ejemplo, Teflon® (E.I. du Pont de Nemours and Co.), y otros fluoropolímeros; polietilenos de alta densidad; polipropilenos; éteres y ésteres de celulosa, tales como acetato de celulosa; polihidroximetacrilato; polihidroxietilacrilato; y polímeros que contienen silicona tales como polisiloxanos y similares. El polímero puede ser biodegradable. Ejemplos de polímeros o copolímeros biodegradables incluyen poli(lactidas), copolímeros de lactidas y glicólido, polianhídridos, poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(carbonatos de imino), ésteres de poli(N-acilhidroxiprolina), ésteres de poli(N-palmitoil hidroxiprolina), copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) y poli(fosfacenos). Para los polímeros o copolímeros biodegradables, la contaminación del propio medio puede metabolizarse ventajosamente in vivo en productos biológicamente aceptables que se pueden eliminar del cuerpo.

El tamaño del medio de trituración varía preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3 mm. Para la molienda fina, el medio de molienda tiene preferentemente un tamaño de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 2 mm, y más preferentemente de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 1 mm. La resina polimérica o copolimérica puede tener una densidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 3,0 g/cm3.

En un proceso de trituración preferido, la primera y segunda poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol se preparan de forma continua. Dicho método comprende introducir continuamente una composición de profármaco de aripiprazol de acuerdo con la invención en una cámara de molienda, poner en contacto la composición con medio de trituración mientras está en la cámara para reducir el tamaño de partículas del profármaco de aripiprazol y eliminar continuamente la composición de profármaco de aripiprazol de la cámara de molienda. El medio de trituración se separa de la composición de profármaco de aripiprazol molida usando técnicas de separación conocidas, en un proceso secundario tal como mediante filtración simple, tamizado a través de un filtro de malla o tamiz, y similares. También se pueden emplear otras técnicas de separación tales como centrifugación.

Un ejemplo de proceso de molienda que utiliza un sistema de molienda Nanomill® 01 (Alkermes Pharma Ireland Limited) incluye las siguientes etapas:

1. Cálculo de la cantidad de principio farmacéutico activo (API), estabilizador de superficie y cualquier otro excipiente necesario para la composición.

2. Preparación de la fase continua o medio de dispersión, que incluye las etapas de pesar los excipientes en un vial limpio y agitar el contenido durante varios segundos, dejando que a partir de ese momento el contenido repose durante un corto período de tiempo. Para la preparación del vehículo 10X, por ejemplo, se puede disolver cloruro sódico en un tampón de citrato. Después de filtrar, el vehículo puede transferirse a un recipiente estéril y almacenarse en una cámara fría.

3. Pesar el API y transferir el API a una cámara de molienda.

4. Añadir el medio de dispersión al API en la cámara.

5. Mezclar el contenido para asegurar que las superficies estén mojadas.

6. Pesar el medio de molienda y añadir el medio a la cámara de molienda.

7. Mezclar el contenido de la cámara para asegurar que la mayor parte del medio se humedezca.

8. Instalar la cámara en el NanoMill® y conectar el baño de enfriamiento.

9. Hacer funcionar el molino en su ajuste más bajo durante 5 minutos.

10. Moler el contenido a la velocidad y el tiempo de punta deseados.

11. Cosechar la composición molida. Cuando se usa un molino Nanomill® 01, se ha observado que las composiciones con un tamaño medio de partículas de menos de 200 nm se recolectan mejor centrifugando usando un tubo recolector de 10 pm o un recipiente recolector de acero inoxidable de 10 ml con un tamiz de acero inoxidable que tenga una malla que varía de 100 a 150 pm. Para composiciones que tienen un tamaño de partículas medio de menos de 250 nm, es mejor recolectar la mayor parte del NCD usando primero una aguja 23G y luego centrifugar la suspensión restante usando el tubo recolector de 10 pm y combinar las dos porciones posteriormente.

Se puede preparar una formulación ilustrativa usando polisorbato 20 como estabilizador de superficie moliendo cristales de aripiprazol cavoxilo y aripiprazol lauroxilo usando un molino NanoMill® 01 al 30 % (p/p) de carga en 2% (p/p) de polisorbato 20. La concentración de dosificación puede conseguirse posteriormente diluyendo la dispersión resultante con vehículo. La potencia se puede determinar con precisión mediante HPLC.

La molienda en húmedo se puede realizar en vehículos acuosos que contienen modificadores de superficie estabilizantes con perlas de poliestireno (medio de molienda de poliestireno Polymill® 500; Alkermes Pharma Ireland Limited, Irlanda) usando un sistema de molienda NanoMill® 0,01. La velocidad de la punta del eje de molienda, el volumen de molienda y el tiempo de molienda se pueden adaptar de acuerdo con varias configuraciones experimentales hasta que se alcance el tamaño de partículas deseado. Las formulaciones de reserva se pueden recolectar bombeando la dispersión a través de un filtro apropiado (poliestireno de 10 pm o malla metálica de 100 pm) a aproximadamente 30 % (p/p) de carga de API. La carga sólida, la concentración de estabilizador de superficie, la temperatura de molienda, la velocidad de la punta del eje de molienda, el volumen de molienda y el tiempo de molienda se pueden adaptar de acuerdo con varias configuraciones experimentales hasta que se alcance el tamaño de partículas deseado.

Caracterización del tamaño de partículas

El tamaño de partículas de la presente composición puede medirse usando técnicas tales como dispersión de luz, con agua o una solución estabilizadora de superficie diluida como diluyente. Las mediciones se pueden verificar mediante microscopía. Las distribuciones del tamaño de partículas se pueden determinar usando un analizador del tamaño de partículas Horiba 950 (Horiba Instruments, Inc.; California, EE. UU.) como una suspensión húmeda. El tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) se expresa en el presente documento como el diámetro medio en volumen de las partículas. La medición del tamaño de partículas también se puede realizar mediante PCS (mediciones de dispersión dinámica de luz).

Además de las técnicas de dispersión de luz, existen otros métodos para determinar el tamaño de las partículas, como se documenta a continuación.

La microscopía óptica se puede realizar en un microscopio Leica DMR (Leica Microsystems; Wetzlar, Alemania) con aumentos de 100X utilizando óptica de contraste de fase. El análisis de imágenes se puede realizar utilizando el software Axiovision.

La microscopía electrónica de barrido (SEM) se puede realizar usando un microscopio electrónico de barrido adecuado como un Phenom Pro G2 (Phenom-World BV; Eindhoven, Países Bajos). Las muestras se pueden preparar vertiendo la formulación diluida a aproximadamente 0,5 mg/ml sobre lengüetas adhesivas de carbón Pelcon de 9 mm, seguido de secado al aire durante la noche. Las muestras se pueden recubrir por pulverización catódica (2X) utilizando un recubridor de pulverización catódica Denton Vacuum Desk V.

Uso médico de las composiciones de la invención

La invención también proporciona un uso médico para tratar a un mamífero necesitado que comprende administrar una composición estable que comprende: (a) una primera población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol, teniendo la primera población al menos un estabilizador de superficie adsorbido en la superficie de las primeras partículas de profármaco de aripiprazol, (b) una segunda población de partículas de un segundo profármaco de aripiprazol, teniendo la segunda población al menos un estabilizador de superficie, que es igual o diferente al descrito en el apartado (a) anterior, adsorbido en la superficie de las partículas del segundo profármaco de aripiprazol, en donde el primer y segundo profármaco de aripiprazol tienen la fórmula descrita por la fórmula general "Fórmula 1" divulgada en el presente documento, en donde n es cero o un número entero de 1 a 20, y el primer profármaco de aripiprazol tiene un valor diferente para n al del segundo profármaco de aripiprazol y en donde al menos una de la primera y/o segunda población de partículas tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm.

Las composiciones de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos del SNC, tales como enfermedades y trastornos mentales, que incluyen, aunque no de forma limitativa, esquizofrenia, episodios maníacos agudos y mixtos asociados con el trastorno bipolar y otras enfermedades esquizofreniformes, trastorno depresivo mayor (MDD), y tratamiento de la irritabilidad asociada con el trastorno autista. El método puede incluir tratar a un mamífero, incluyendo un ser humano, por trastornos del sistema nervioso central, tales como enfermedades o trastornos mentales; dichos tratamientos pueden incluir además tratamiento psiquiátrico además de administrar al mamífero una composición como se describe anteriormente de acuerdo con la presente invención.

Las composiciones de la invención se pueden administrar a un sujeto a través de cualquier medio farmacéuticamente aceptable que incluye, pero no se limita a la administración parenteral (por ejemplo, intramuscular o subcutánea).

Una composición adecuada para inyección parenteral puede comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de transportadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Las composiciones se pueden administrar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable; sin embargo, se prefiere una formulación inyectable.

Por ejemplo, la formulación inyectable se puede administrar como una inyección intramuscular o subcutánea para formar un bolo o depósito. El depósito puede permitir una duración prolongada de la acción, por ejemplo, disolviéndose lenta y constantemente en el sistema del sujeto. Por consiguiente, las formulaciones inyectables pueden configurarse para permitir la liberación controlada del profármaco de aripiprazol después, por ejemplo, de una inyección subcutánea, intramuscular o intraperitoneal. Por ejemplo, el tamaño de partículas y la concentración de excipiente pueden ajustarse para dar como resultado la liberación controlada (por ejemplo, los niveles sanguíneos de profármaco de aripiprazol en el sujeto permanecen dentro de una ventana terapéutica eficaz) durante más de aproximadamente 24 horas, durante más de aproximadamente 3 días, durante más de aproximadamente 5 días, durante más de aproximadamente 7 días, durante más de aproximadamente 10 días, durante más de aproximadamente 14 días, durante más de aproximadamente 20 días, durante más de aproximadamente 30 días, durante más de aproximadamente 2 meses, durante más de aproximadamente 3 meses o durante más de aproximadamente 4 meses, o durante cualquier período de tiempo entre estos valores. Las composiciones se pueden formular de manera que el depósito inyectado pueda liberar profármaco de aripiprazol a niveles terapéuticos durante períodos de aproximadamente 24 horas a aproximadamente veinticuatro semanas; de aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente seis semanas; de aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos a aproximadamente veinticuatro semanas; de aproximadamente dos a aproximadamente seis semanas; de aproximadamente dos a aproximadamente cuatro semanas; o de aproximadamente una a aproximadamente cuatro semanas.

En el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, es útil proporcionar una forma de dosificación de fármaco que suministre la cantidad terapéutica necesaria del fármaco in vivo y que haga que el fármaco se haga biodisponible de una manera rápida y uniforme. Estos objetivos pueden lograrse usando las formulaciones inyectables de la composición de profármaco de aripiprazol descritas en el presente documento, mediante la formación de un depósito (por ejemplo, con inyección intramuscular) como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, el fármaco se libera del depósito al torrente sanguíneo a una velocidad constante, proporcionando así al paciente la dosis adecuada del fármaco de forma continua durante un período de tiempo prolongado. Este método (por ejemplo, inyección de depósito) también da como resultado un mejor cumplimiento del paciente. Una sola inyección una vez al mes, por ejemplo, proporcionará al paciente la dosis terapéutica adecuada para el mes, frente a la lucha diaria por recordar o decidir tomar un comprimido, cápsula, etc.

Una formulación inyectable ilustrativa de la presente invención para administración intramuscular o subcutánea puede incluir una primera y segunda población de partículas de profármaco de aripiprazol en donde al menos una de la primera y/o segunda población tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de 1000 nm, teniendo dichas primera y segunda poblaciones de partículas uno o más estabilizadores de superficie, tales como, aunque no de forma limitativa, un éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán (polisorbato 80, polisorbato 40, polisorbato 20), polividonas de bajo peso molecular, lecitina, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, dioctil sulfosuccinato sódico, o docusato sódico, metil y propil parabenos, monolaurato de sorbitán, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, desoxicolato de sodio, alquilsacáridos, copolímeros de bloques difuncionales, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, gelatina, albúmina, lisozima, ciclodextrinas (por ejemplo betahidrociclodextrina) y polímeros formadores de gel, adsorbidos en la superficie del mismo en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) durante la duración deseada de eficacia. Una composición de este tipo formulada para administración parenteral puede aumentar la eficacia sobre otras composiciones de aripiprazol o profármaco de aripiprazol en el tratamiento de diversos tipos de enfermedades o trastornos del SNC, tales como enfermedades y trastornos mentales.

Una composición adecuada para inyección parenteral puede comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de transportadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Las composiciones de la presente invención también pueden comprender adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispensadores. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede conseguir por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como el monoestearato de aluminio y gelatina.

Asimismo, se prevé que se pueda administrar una mayor concentración de la forma de profármaco de aripiprazol en un tamaño de dosis inyectable más pequeño (y por lo tanto un volumen más pequeño) en comparación con otras composiciones de aripiprazol o profármaco de aripiprazol. Esto asegura que cualquier molestia para el paciente durante la administración se mantenga al mínimo.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención. Debe entenderse, sin embargo, que la invención no debe limitarse a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos.

Todas las unidades especificadas en términos de porcentajes (%) se refieren en el presente documento al porcentaje de peso en peso (% p/p), es decir, el peso del constituyente se expresa como un porcentaje del peso total de la muestra preparada.

Horiba: se refiere a un analizador del tamaño de partículas Horiba LA 910 o LA 950 (Horiba Instruments, Irvine, California, EE. UU.).

Para todos los ejemplos siguientes, la molienda se realizó en un sistema de molienda NanoMill® 0,01 (Alkermes Pharma Ireland Limited) que tiene un tamaño de cámara de 10 ml, 50 ml o 100 ml junto con medios de trituración de poliestireno Polymill® de 500 pm o 250 pm (Alkermes Pharma Ireland Limited).

Salvo que se indique lo contrario, los materiales se adquirieron de los siguientes proveedores: Polisorbato 20, el citrato sódico y el cloruro sódico fueron suministrados por Avantor™ Performance Materials suministrados bajo su marca J.T.Baker®. Avantor Performance Materials, Inc, Filadelfia, EE. UU. La solución salina tamponada con fosfato fue suministrada por EMD Millipore en el caso del fosfato de sodio monobásico dihidrato (NaH2PO4 ² H²O) o Avantor™ Performance Materials, La marca J.T.Baker® en el caso del fosfato de sodio dibásico anhidro (NaH2PO4). El clorhidrato de arginina fue suministrado por Sigma-Aldrich Co. LLC, St. Louis, MO, EE. UU. El aripiprazol lauroxilo y el aripiprazol cavoxilo se pueden producir como se describe en la Patente de EE. UU. N.° 8.431.576. Cada una de las formulaciones descritas a continuación se produjo a partir de una forma particulada sólida. En el caso del aripiprazol cavoxilo, el tamaño de partículas (Dv50) antes de la molienda era superior a 8 micrómetros, y en el caso del aripiprazol lauroxilo, el tamaño de partículas (Dv50) antes de la molienda era superior a 10 micrómetros.

En algunos casos, se utilizan abreviaturas para algunos componentes de la composición. Por ejemplo, PS20 significa polisorbato 20, PBS significa solución salina tamponada con fosfato, CBS significa solución salina tamponada con citrato.

Ejemplo 1: Formulación de aripiprazol cavoxilo de 200 nm (Comparativa)

El propósito de este estudio fue preparar y evaluar las características de una composición de un único profármaco de aripiprazol cavoxilo comparativa que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de aproximadamente 200 nm.

Preparación de la Formulación 1 (comparativa)

La formulación 1 se preparó a partir de una suspensión bruta que comprendía 26 % p/p de aripiprazol cavoxilo y 1,53 % p/p de polisorbato 20 como estabilizador de superficie (es decir, una proporción de aproximadamente 17:1 de principio activo a estabilizador de superficie). A esto, se añadió solución salina tamponada con fosfato 10 mM (pH 6,8) junto con citrato sódico 26 mM. Se añadió medio de molienda Polymill de un tamaño de 500 pm, de modo que la carga total de medio fue del 80 %. La suspensión se molió en un molino NanoMill® 0,01 que tenía una cámara de 100 ml y un eje con clavijas a 1000 rpm durante 500 minutos a una temperatura de molienda de 15 0C. La composición final comprendía aripiprazol cavoxilo (26 % p/p), 1,53 % p/p de Polisorbato 20, solución salina tamponada con fosfato 10 mM y citrato sódico 26 mM. Se determinó que la composición final tenía un Dv50 de aproximadamente 200 nm.

Prueba de estabilidad de la Formulación 1 (Comparativa)

La prueba de estabilidad de la Formulación 1 se llevó a cabo tomando dos muestras y manteniendo las muestras respectivamente a una temperatura de 25 0C y 40 0C durante un período de 12 semanas. Se tomaron medidas del tamaño de partículas en varios puntos temporales como se muestra a continuación.

Tabla 1: Prueba de estabilidad para la Formulación 1 (Comparativa)

DV10 (nm) DV50 (nm) DV90 (nm) Tiempo (se

25 °C 40 °C 25 °C 40 °C 25 °C 40 °C 0 127 127 202 202 294 294 1 132 138 213 230 317 348 2 132 137 213 230 317 348 4,5 136 143 226 245 339 384 8 134 144 221 247 332 389

12

136

146

225

254

338

416

A(12-0)

114 122

A(12-0) en la tabla anterior representa el cambio general en el tamaño de partículas que se produjo durante el período de prueba de 12 semanas. En la Figura 1 se muestra un gráfico de las medidas de tamaño de DV50 para la muestra analizada a 25 0C. El valor de A(12-0) a 40 0C se compara con los valores de A(12-0) obtenidos para las formulaciones 2, 3, 5 y 6 a 40 °C en la Figura 6.______________________________________________________

Estudio in vivo de la Formulación 1 (Comparativa)

Se realizó un estudio en ratas para evaluar el perfil de liberación in vivo para la Formulación 1 (comparativa). Se evaluó la sangre durante un período de 21 días en varios momentos para determinar la concentración de aripiprazol. Las concentraciones medias medidas se muestran en la siguiente tabla y se muestran gráficamente en la Figura 2.

Ta va)

continuación

Ejemplo 2: Formulación de aripiprazol lauroxilo de 200 nm (Comparativa)

El propósito de este estudio fue evaluar las características de una composición de un único profármaco de aripiprazol lauroxilo comparativa que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de aproximadamente 200 nm. Preparación de la Formulación 2 (comparativa)

La formulación 2 se preparó a partir de una suspensión bruta (total 136 g) que comprendía 26 % p/p de aripiprazol lauroxilo y 1,53 % p/p de polisorbato 20 como estabilizador de superficie (es decir, una proporción de aproximadamente 17:1 de principio activo a estabilizador de superficie). A esto, se añadió solución salina tamponada con fosfato 10 mM (pH 6,8) junto con citrato sódico 26 mM. Se añadió medio de molienda Polymill de un tamaño de 500 pm, de modo que la carga total de medio fue del 80 %. La suspensión se molió en un molino NanoMill® 0,01 que tenía una cámara de 100 ml y un eje con clavijas a 1000 rpm durante 723 minutos a una temperatura de molienda de 5 0C. La composición final comprendía aripiprazol lauroxilo (26 % p/p), 1,53 % p/p de Polisorbato 20, solución salina tamponada con fosfato 10 mM y citrato sódico 26 mM. Se determinó que la composición final tenía un Dv50 de aproximadamente 200 nm.

Prueba de estabilidad de la Formulación 2 (Comparativa)

La prueba de estabilidad de la Formulación 2 (Comparativa) se llevó a cabo tomando dos muestras y manteniendo las muestras respectivamente a una temperatura de 25 0C y 40 0C durante un período de 12 semanas. Se tomaron medidas del tamaño de partículas en varios puntos temporales como se muestra a continuación.

Tabla 3: Prueba de estabilidad para la Formulación 2 (Comparativa)

DV10 DV50 DV90

Tiempo (semanas)

25 °C 40 °C 25 °C 40 °C 25 °C 40 °C

126 126 211 211 327 327

128 134 217 235 337 388

130 137 220 249 345 458

132 146 226 270 364 549

6

222

En la Figura 1 se muestra un gráfico de las medidas de tamaño de DV50 para la muestra analizada a 25 0C.

Estudio in vivo (rata) de la Formulación 2 (Comparativa)

Se realizó un estudio en ratas para evaluar el perfil de liberación in vivo para la Formulación 2 (comparativa). Se administró a las ratas 0,2 ml de la Formulación 2. Se determinó que la concentración de profármaco era 279 mg/ml. Por lo tanto, se calculó que la dosis total administrada fue de 56 mg de aripiprazol lauroxilo, administrando en efecto 38 mg de aripiprazol. Se evaluó el aripiprazol en sangre durante un período de 21 días en varios puntos temporales. Las concentraciones medias de estos analitos medidos se muestran en la siguiente tabla.

Ta va)

continuación

En la Figura 2 se muestra un gráfico de los valores de concentración de aripiprazol.

Ejemplo 3: Formulación de aripiprazol cavoxilo / aripiprazol lauroxilo de 200 nm (proporción 1:3)

El propósito de este estudio fue preparar y evaluar las características de una composición combinada de aripiprazol cavoxilo y aripiprazol lauroxilo de acuerdo con la presente invención, en la cual los componentes cavoxilo y lauroxilo tienen cada uno un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de aproximadamente 200 nm.

Preparación de la Formulación 3

La formulación 3 se preparó mezclando conjuntamente las formulaciones 1 y 2. Las formulaciones 1 y 2 se prepararon primero en su totalidad antes de que tuviera lugar la etapa de mezcla para preparar una composición de acuerdo con la presente invención. La Formulación 1 y la Formulación 2 se mezclaron en una proporción de 1:3 (es decir, 25 % p/p de cavoxilo a 75 % p/p de lauroxilo).

Prueba de estabilidad de la Formulación 3

La prueba de estabilidad de la Formulación 3 se llevó a cabo tomando dos muestras y probando las muestras respectivamente a una temperatura de 25 0C y 40 0C durante un período de 12 semanas. Se tomaron medidas del tamaño de partículas en varios puntos temporales como se muestra a continuación.

T l Pr ili r l F rm l i n

En la Figura 1 se muestra un gráfico de las medidas de tamaño de DV50 para la muestra analizada a 25 0C. Los resultados anteriores indican que la Formulación 3 experimenta un crecimiento de tamaño de partículas mínimo durante el período probado y un grado muy alto de estabilidad de tamaño de partículas.

Estudio in vivo (rata) de la Formulación 3

Se realizó un estudio en ratas para evaluar el perfil de liberación in vivo para la Formulación 3. Se administró a las ratas 0,2 ml de la Formulación 3. La concentración de aripiprazol cavoxilo se determinó en 70 mg/ml suponiendo una densidad de formulación de 1,06 g/ml. Por lo tanto, se calculó que la dosis total de aripiprazol cavoxilo administrada fue de 14 mg. La concentración de aripiprazol lauroxilo se determinó en 202 mg/ml y, por lo tanto, se calculó que la dosis total de aripiprazol lauroxilo administrada fue de 40 mg. Se observó que la dosis total de aripiprazol administrada por los componentes cavoxilo y lauroxilo era de 37 mg. Se evaluó la sangre durante un período de 21 días en varios puntos temporales para determinar la concentración de aripiprazol. Las concentraciones medias en los puntos temporales en los que se realizaron estas evaluaciones se muestran a continuación:

Ta 3

En la Figura 2 se muestra un gráfico de los valores de concentración de aripiprazol. Se observó que la Formulación 3 proporciona concentraciones de aripiprazol por encima del nivel terapéuticamente efectivo mucho más rápido que la Formulación 2 y, lo que es más importante, mantiene una concentración de aripiprazol aceptablemente alta durante todo el período de prueba de 21 días. Los datos sugieren que la Formulación 3 combina esencialmente la alta concentración de los intervalos de puntos temporales de aripiprazol que se pueden lograr solo con aripiprazol cavoxilo (Formulación 1, Comparativa) y aripiprazol lauroxilo (Formulación 2, Comparativa), lo que da como resultado las ventajas de una liberación más rápida en relación con la primera (Formulación 1) con mayor duración en relación con esta última (Formulación 2).

Ejemplo 4: Formulación de aripiprazol cavoxilo de 700 nm (Comparativa)

El propósito de este estudio fue evaluar las características de una composición de un único profármaco de aripiprazol cavoxilo comparativa que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de aproximadamente 700 nm, con el fin de evaluar el efecto sobre el perfil de liberación de dicha población de partículas cuando se incluyen en una composición de acuerdo con la presente invención.

Preparación de la Formulación 4 (Comparativa)

La Formulación 4 se preparó a partir de una suspensión bruta que comprendía 26 % p/p de aripiprazol cavoxilo y 1,53 % p/p de polisorbato 20 como estabilizador de superficie (es decir, una proporción de aproximadamente 17:1 de principio activo a estabilizador de superficie). A esto, se añadió solución salina tamponada con fosfato 10 mM (pH 6,8) junto con citrato sódico 26 mM. Se añadió medio de molienda Polymill de un tamaño de 500 pm, de modo que la carga total de medio fue del 80 %. La suspensión se molió en un molino NanoMill® 0,01 que tenía una cámara de 100 ml y un eje con clavijas a 1000 rpm durante 65 minutos a una temperatura de molienda de 15 0C. La composición final comprendía aripiprazol cavoxilo (26 % p/p), 1,53 % p/p de Polisorbato 20, solución salina tamponada con fosfato 10 mM y citrato sódico 26 mM. El análisis del tamaño de partículas confirmó que el Dv50 para esta formulación era de aproximadamente 700 nm.

Estudio in vivo (rata) de la Formulación 4 (Comparativa)

Se realizó un estudio en ratas para evaluar el perfil de liberación in vivo para la Formulación 4 (comparativa). Las concentraciones medias en los puntos temporales en los que se realizaron estas evaluaciones se muestran a continuación:

Ta va)

continuación

Comparación de los perfiles de liberación in vivo obtenidos para las Formulaciones 1-4.

El perfil farmacocinético (FC) después de la administración intramuscular (IM) de la Formulación 2 en ratas presenta un Tmáx de 10 días. La Formulación 1 tiene la misma distribución de tamaño de partículas y la composición tiene exactamente los mismos constituyentes que la Formulación 2 con la excepción de que el principio activo es aripiprazol cavoxilo. Con referencia a la Figura 3, el perfil farmacocinético para la Formulación 2 se caracterizó por un perfil de liberación de dos etapas, donde la liberación de aripiprazol alcanza su punto máximo en dos puntos temporales diferentes con un pico inicial de concentración observado en o aproximadamente el Día 1 y un segundo pico de concentración observado en o aproximadamente el día 8, con un mínimo en o aproximadamente a los 4 días. Con referencia a la Figura 2, es interesante observar que cuando se mezclaron las dos formulaciones (Formulación 3), el perfil farmacocinético pareció ser aditivo y mostró un perfil de liberación en dos etapas y una concentración mínima a los 4 días.

La Formulación 4 tiene una composición idéntica a la Formulación 1 pero una distribución de tamaño de partículas mayor (Dv50 de aproximadamente 700 nm). El perfil farmacocinético para la Formulación 4 después de la administración intramuscular en los sujetos rata mostró un perfil de dos etapas similar al de la Formulación 3 pero con disminución o "embotamiento" del valor de concentración máxima para aripiprazol de la primera etapa, es decir, el primer pico. Además, cuando se comparan los perfiles farmacocinéticos para las Formulaciones 3 y 4 (véase Figura 4), la concentración de aripiprazol en el mínimo de 4 días fue ligeramente mayor para la Formulación 4 en comparación con la Formulación 3.

En consecuencia, es razonable concluir a partir de esta comparación que el valor máximo en la concentración de aripiprazol para el perfil de liberación de la primera etapa y la concentración de aripiprazol en el mínimo podrían ajustarse o adaptarse cambiando la proporción de las respectivas poblaciones de partículas de la composición de la presente invención y el tamaño de partículas de una población de profármaco de aripiprazol.

En la siguiente tabla se presenta una comparación del AUC, Tmáx y Cmáx para cada una de las composiciones.

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Ejemplo 5: Formulación de aripiprazol cavoxilo / aripiprazol lauroxilo de 200 nm (proporción 1:1)

El propósito de este estudio fue preparar y evaluar las características de una composición combinada de aripiprazol cavoxilo y aripiprazol lauroxilo de acuerdo con la presente invención, en la cual los componentes cavoxilo y lauroxilo tienen cada uno un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de aproximadamente 200 nm, y en la cual el cavoxilo y el lauroxilo se proporcionan en una proporción de 1:1 (es decir, 50 % p/p cavoxilo y 50 % p/p lauroxilo).

Preparación de la Formulación 5

La Formulación 5 se preparó mezclando conjuntamente las Formulaciones 1 y 2 como se describe. Las formulaciones 1 y 2 se prepararon primero en su totalidad antes de que tuviera lugar la etapa de mezcla para preparar una composición de acuerdo con la presente invención. La Formulación 1 y la Formulación 2 se mezclaron en una proporción de 1:1.

Prueba de estabilidad de la Formulación 5

La prueba de estabilidad de la Formulación 5 se llevó a cabo tomando dos muestras, manteniendo las muestras respectivamente a una temperatura de 25 0C y 40 0C durante un período de 12 semanas. Se tomaron medidas del tamaño de partículas en varios puntos temporales como se muestra a continuación.

T l Pr ili r l F rm l i n

Ejemplo 6: Formulación de aripiprazol cavoxilo / aripiprazol lauroxilo de 200 nm (proporción 3:1)

El propósito de este estudio fue preparar y evaluar las características de una composición combinada de aripiprazol cavoxilo y aripiprazol lauroxilo de acuerdo con la presente invención, en la cual los componentes cavoxilo y lauroxilo tienen cada uno un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de aproximadamente 200 nm, y en la cual el cavoxilo y el lauroxilo se proporcionan en una proporción de 3:1 (es decir, 75 % p/p cavoxilo y 25 % p/p lauroxilo).

Preparación de la Formulación 6

La formulación 6 se preparó mezclando conjuntamente las formulaciones 1 y 2. Las formulaciones 1 y 2 se prepararon primero en su totalidad antes de que tuviera lugar la etapa de mezcla para preparar una composición de acuerdo con la presente invención. La Formulación 1 y la Formulación 2 se mezclaron en una proporción de 3:1.

Prueba de estabilidad de la Formulación 6

La prueba de estabilidad de la Formulación 6 se llevó a cabo tomando dos muestras y manteniendo a una temperatura de 25 0C y 40 0C respectivamente durante un período de 12 semanas. Se tomaron medidas del tamaño de partículas en varios puntos temporales como se muestra a continuación.

T l 1 Pr ili r l F rm l i n

Comparación de los datos de estabilidad para las Formulaciones 1-3 y 5-6

La Figura 6 es una gráfica de los valores A(12-0), es decir, el cambio general en los valores de Dv50, medidos a 40 0C para las Formulaciones 1-3 y 5-6 durante un período de medición de 12 semanas. Las Formulaciones 3, 5 y 6 muestran un crecimiento claramente reducido en los valores de Dv50 cuando se comparan con la Formulación 1 (Comparativa) y la Formulación 2 (Comparativa). La reducción representada en la Figura 6 respalda la conclusión de que las composiciones de acuerdo con la presente invención proporcionan una mejora en la estabilidad del tamaño de partículas en comparación con las formulaciones en las que solo está presente un único profármaco de aripiprazol.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende:

a) una primera población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol, teniendo dicha primera población de partículas de profármaco al menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre su superficie, y b) una segunda población de partículas de un segundo profármaco de aripiprazol, teniendo dicha segunda población de partículas de profármaco al menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre su superficie,

en donde dicho primer y segundo profármaco de aripiprazol tienen cada uno la fórmula:

donde n es cero o un número entero de 1 a 20, y el primer profármaco de aripiprazol tiene un valor de n diferente al del segundo profármaco de aripiprazol,

y en donde al menos una de las primera y segunda poblaciones tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la primera y segunda población de partículas se proporcionan en una cantidad relativa de modo que la proporción entre el peso del primer profármaco y el peso del segundo profármaco esté entre 1:3 y 3:1 o entre 1:1 y 1:4.

3. La composición de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el valor n para el primer profármaco de aripiprazol es igual a 4.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el valor n para el segundo profármaco de aripiprazol es igual a 10.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el valor n para el primer profármaco de aripiprazol es igual a 4 y el valor n para el segundo profármaco de aripiprazol es igual a 10.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tamaño de distribución de partículas basado en volumen (Dv50) de la primera y la segunda población de partículas de profármaco de aripiprazol está entre aproximadamente 50 nm y 700 nm;

y/o el tamaño de distribución de partículas basado en volumen (Dv50) de la primera población de partículas de profármaco de aripiprazol está entre aproximadamente 175 nm y 350 nm;

y/o el tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) del primer profármaco de aripiprazol está entre 100 y aproximadamente 300 nm y el tamaño de partículas basado en volumen de la segunda población de profármaco de aripiprazol está entre aproximadamente 200 y aproximadamente 700 nm.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el al menos un estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en: un éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán, polividonas de bajo peso molecular, lecitina, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, dioctil sulfosuccinato sódico (o docusato sódico), metil y propil parabenos, monolaurato de sorbitán, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, desoxicolato de sodio, alquilsacáridos, copolímeros de bloques difuncionales, gelatina, albúmina, lisozima, ciclodextrinas, polímeros formadores de gel, un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno y polietilenglicoles, o en donde el al menos un estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en monolaurato de polioxietileno sorbitán, un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 8.400 y el polietilenglicol PEG4000.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la proporción entre el primer y segundo profármaco y estabilizador de superficie está dentro del intervalo de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 40:1.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que además comprende un medio de dispersión en el cual se dispersa la primera población de partículas de profármaco de aripiprazol y la segunda población de partículas de profármaco de aripiprazol.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición se proporciona en un dispositivo de inyección seleccionado del grupo que consiste en: una jeringa precargada, un autoinyector, una jeringa sin aguja y una jeringa de dos cámaras.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, adaptada para la administración como un inyección de depósito.

12. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de una afección en un mamífero seleccionada entre esquizofrenia, trastorno bipolar I, trastorno depresivo mayor (MDD), trastorno autista, y agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar I, en donde dicho tratamiento comprende la administración al mamífero de una composición que tiene una primera población de partículas de un primer profármaco de aripiprazol y una segunda población de partículas que tiene un segundo profármaco de aripiprazol, en donde al menos una de las poblaciones tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm.

13. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho tratamiento comprende: la administración de un primer profármaco de aripiprazol que tiene la fórmula:

y una segunda composición de profármaco de aripiprazol que tiene la fórmula:

en donde la mezcla de profármacos de aripiprazol tiene un tamaño de distribución de partículas basado en volumen (Dv50) de 200 nm, y en donde la proporción entre el primer profármaco de aripiprazol y el segundo profármaco de aripiprazol es 1:3.

14. Un método para preparar una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo el método las siguientes etapas:

a) calcular una cantidad de al menos un estabilizador que se añadirá a la composición,

b) producir una primera población de partículas de profármaco de aripiprazol que tienen un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) de menos de aproximadamente 1000 nm,

c) producir una segunda población de un segundo profármaco de aripiprazol, diferente al primer profármaco de aripiprazol, que tiene un tamaño de partículas basado en volumen (Dv50) mayor o menor de aproximadamente 1000 nm, y

d) combinar una cantidad del al menos un estabilizador de superficie con la primera y segunda poblaciones de partículas de profármaco de aripiprazol, de manera que el al menos un estabilizador de superficie se adsorba a la superficie de las partículas de la primera y segunda poblaciones de partículas.