JP7157830B2 - アリピプラゾールプロドラッグ組成物 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、アリピプラゾールプロドラッグの組成物および方法に関する。特に、前記組
成物および方法は、約１０００ｎｍより小さな粒子径を有する、アリピプラゾールプロド
ラッグと、表面安定剤とを含み、その際、表面安定剤対プロドラッグ薬物の比は、約０．
１：１～約４０：１の間、最も好ましくは、約１７：１である。該表面安定剤対プロドラ
ッグの比は、導入（ｌｅａｄ ｉｎ）製剤を生成する目的のために、最適な量の遊離表面
安定剤を提供する。

発明の背景
筋肉内での使用の用途の、ＡＢＩＬＩＦＹ ＭＡＩＮＴＥＮＡ（登録商標）（アリピプ
ラゾール）持続放出注射用懸濁液は、その投与直後には、人間において定常状態血漿濃度
には到達しない。Ａｂｉｌｉｆｙ Ｍａｉｎｔｅｎａ（登録商標）の初期治療（ｉｎｉｔ
ｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）には、治療濃度を達成するために、最初のデポー投薬と
ともに、連続１４日間の同時経口アリピプラゾール（１０ｍｇ～２０ｍｇ）が必要とされ
ている（非特許文献1）。

Otsuka America Pharmaceutical, Inc.、「Abilify Maintena Product Insert, 2013」

この１４日の導入期間中の患者の服薬遵守（compliance）が、本発明が取り扱う課題を
呈している。

発明の要旨
本発明は、所望の初期ｉｎ－ｖｉｖｏ放出プロファイルを有するように、適応させるこ
とが可能な、安定化されたアリピプラゾールプロドラッグ組成物を提供する。特に、本発
明は、定常状態の血漿中濃度を達成するために必要とされてきた、経口的なアリピプラゾ
ールの「導入」日数を低減する、組成物および方法を提供する。

より具体的には、本発明は、
（ａ）光散乱法により決定された、１０００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ
５０）を有するアリピプラゾールプロドラッグの粒子の集団、
（ｂ）アリピプラゾールプロドラッグ粒子の表面上に吸着する、吸着成分（すなわち、
ある量の表面安定剤）、およびアリピプラゾールプロドラッグの可溶化に有効である、遊
離成分（すなわち、第２の量の表面安定剤）（すなわち、該遊離安定剤成分は、アリピプ
ラゾールプロドラッグ粒子上に吸着していない）を含む、少なくとも１種の表面安定剤を
含む組成物を提供する。アリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．１：
１～約４０：１の間である。該アリピプラゾールプロドラッグは、式：

（式中、ｎは、ゼロ、または２０より小さな整数である）を有する。好ましい実施態様に
おいて、該アリピプラゾールプロドラッグは、上述の式を有し、式中、ｎ＝４（アリピプ
ラゾール カボキシル プロドラッグ）あるいは、ｎ＝１０（アリピプラゾール ラウロ
キシル プロドラッグ）である。上記組成物において、該組成物のＤｖ９０は、約１８０
０ｎｍよりも小さく、好ましくは約１５００ｎｍより小さくすることができ、かつ、Ｄｖ
１０は、約６００ｎｍより小さくすることができる。他の例示的な粒子径は本明細書中に
記載される。該組成物はサイズ安定性であることが好ましい。

該少なくとも１種の表面安定剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例
えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０）、低分子量ポビ
ドン、レシチン、ｄ－アルファトコフェリル ポリエチレングリコール １０００ スク
シネート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（またはドキュセート ナトリウム）、
メチルおよびプロピルパラベン、モノラウリン酸ソルビタン、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、デオキシコール酸ナトリウム、アルキルサッカリド
、二官能性ブロックコポリマー、ｄ－アルファトコフェリル ポリエチレングリコール
１０００ スクシネート、ゼラチン、アルブミン、リゾチーム、シクロデキストリン（そ
の例は、ベータヒドロキシシクロデキストリン（ｂｅｔａｈｙｄｒｏｘｃｙｃｌｏｄｅｘ
ｔｒｉｎ）である）、ならびにゲル形成ポリマーからなる群から選択することができる。
上述のものは、安全性の観点から好ましいと考えられる。好ましくは、該少なくとも１
種の表面安定剤は、カルボキシメチルセルロースおよびポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステルからなる群から選択される。上記の表面安定剤を含んでいる組成物中におけ
る、粒子サイズ成長の程度は、特に低いことが見出されており、上述の表面安定剤は、本
発明の安定な組成物を生成する上で、特に効果的であることが実証されている。ＦＤＡに
よって注射用途に承認されており、また、安定な組成物を生成する上で特に効果的である
ことが見出されており、より好ましくは、該表面安定剤は、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート２０である。

本発明の組成物は、ただ１種の表面安定剤を含んでもよく、あるいは、一次表面安定剤
ならびに、少なくとも１種の二次表面安定剤を含むことができる。１種または複数種の追
加の表面安定剤の使用は、得られる組成物の安定性を向上することができ、および／また
は、本明細書に記載のアリピプラゾールプロドラッグのｉｎ－ｖｉｖｏ放出を修正するこ
ともできる。

２種以上の表面安定剤を含んでいる組成物は、例えば、ポリソルベート２０である一次
表面安定剤、ならびに、プルロニックＦ１０８である二次表面安定剤、および／または、
それらの成分（個々の成分は、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレングリコー
ルである）を含むことができる。かかる組成物において、アリピプラゾールプロドラッグ
の式中のｎは４に等しく（すなわち、アリピプラゾール カボキシル）、そして、該アリ
ピプラゾール粒子の体積基準粒子分布サイズ（Ｄｖ５０）は、２００～６００ｎｍの間、
好ましくは５００ｎｍ～６００ｎｍの間である。そのような組成物において、（一次およ
び二次表面安定剤から供与されている）遊離成分の総和は、該組成物の０．５％～１０％
、好ましくは０．５％～３％（ｗ／ｗ）の範囲を構成している。

該組成物に添加される表面安定剤の量は、アリピプラゾールプロドラッグの（任意の賦
形剤を含む全組成物重量のうちの）パーセンテージ（ｗ／ｗ）、および表面安定剤の（任
意の賦形剤を含む全組成物重量のうちの）全パーセンテージ（ｗ／ｗ）を計算することに
より、該組成物中のアリピプラゾールプロドラッグの量に関する比として、表すことがで
きる。複数種の表面安定剤が存在する場合、比は、該組成物中に存在する表面安定剤の全
てを考慮する。アリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．１：１～約４
０：１の間である。該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の
比は、より具体的には、約０．５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～
約３４：１、約２：１～約２５：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約
６：１～約３０：１、約８：１～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約
２５：１、約１０：１～約２０：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１
、約１４：１～約２２：１、約１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１、または
、約１７：１～約１９：１の間であることができる。好ましい実施態様において、該組成
物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、より具体的には、約
１５：１～約２０：１の範囲内にあってもよい。この範囲は、導入製剤を生成する目的の
ために、最適な量の、表面安定剤の吸着および遊離成分を提供することが見出された。さ
らにより好ましくは、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤
の比は、約１７：１である。

粒径が、約９００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．
５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～約２５
：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約８：１
～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～約２０
：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：１、約
１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９：１の
間であることができる。

粒径が、約８００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．
５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～約２５
：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約８：１
～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～約２０
：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：１、約
１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９：１の
間であることができる。

粒径が、約５０ｎｍ～約７００ｎｍの間の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組
成物において、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は
、約０．５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１
～約２５：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、
約８：１～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１
～約２０：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２
：１、約１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１
９：１の間であることができる。

粒径が、約７００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．
５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～約２５
：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約８：１
～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～約２０
：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：１、約
１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９：１の
間であることができる。

粒径が、約６００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．
５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～約２５
：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約８：１
～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～約２０
：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：１、約
１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９：１の
間であることができる。

粒径が、約５００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．
５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～約２５
：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約８：１
～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～約２０
：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：１、約
１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９：１の
間であることができる。

粒径が、約４００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．
５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～約２５
：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約８：１
～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～約２０
：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：１、約
１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９：１の
間であることができる。

粒径が、１７５ｎｍ～３５０ｎｍの間の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成
物において、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、
約０．５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～
約２５：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約
８：１～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～
約２０：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：
１、約１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９
：１の間であることができる。

粒径が、約３００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．
５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～約２５
：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約８：１
～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～約２０
：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：１、約
１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９：１の
間であることができる。

粒径が、約２００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．
５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～約２５
：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約８：１
～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～約２０
：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：１、約
１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９：１の
間であることができる。

粒径が、約１００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該組成物中に存在するアリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比は、約０．
５：１～約３８：１、約１：１～約３６：１、約２：１～約３４：１、約２：１～約２５
：１、約２：１～約２０：１、約４：１～約３２：１、約６：１～約３０：１、約８：１
～約２８：１、約１０：１～約２６：１、約１０：１～約２５：１、約１０：１～約２０
：１、約１２：１～約２４：１、約１３：１～約２３：１、約１４：１～約２２：１、約
１５：１～約２１：１、約１６：１～約２０：１の間、または約１７：１～約１９：１の
間であることができる。

活性物質対表面安定剤の上述の比は、適切なレベルの遊離表面安定剤が提供されるよう
に選択される。利用可能な遊離表面安定剤のレベルは、薬物動態特性、特に立上り時間の
所望の調整を達成するために十分に高くなるべきである。しかしながら、該組成物中の表
面安定剤全体のレベルは、好ましくは、患者における、注射部位の反応、あるいは、毒性
の問題を回避するために十分低い。少なくとも１種の表面安定剤の遊離成分は、該組成物
（すなわち、活性物質、表面安定剤および組成物に添加される任意の他の賦形剤を含む組
成物の全重量）の０％（ｗ／ｗ）より多く、かつ約３％（ｗ／ｗ）を超えない範囲を構成
することが好ましい；この範囲内の遊離表面安定剤の量は、立上り時間の最適な短縮を提
供する上、一方、毒性の点から好ましいレベルであるためである。該遊離表面安定剤のレ
ベルは、例えば、約０．１～約２．９％、約０．１～約２．７％、約０．１～約２．６％
、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約０．１～約２％、約０．１～約１．
８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％、約０．１～約１％、約０．１～約
０．８％、約０．１～約０．６％、約０．１～約０．４％の範囲内に保つことができる。
より好ましくは、該遊離表面安定剤の量は、約０．１％～約１．６％の範囲内である；こ
の特定の範囲は、立上り時間の著しい短縮をもたらし、一方、同時に、存在する表面安定
剤のレベルは、十分に許容レベル内であることを保証することが見出されたためである。

粒径が、約９００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、該遊離表面安定剤のレベルは、例えば、該組成物の約０．１～約２．９％、約０．
１～約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％
、約０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．
２％、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．
１～約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、約８００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０．１～
約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約
０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％
、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．１～
約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、５０～７００ｎｍの間の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０．１～
約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約
０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％
、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．１～
約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、約７００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０．１～
約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約
０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％
、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．１～
約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、約６００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０．１～
約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約
０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％
、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．１～
約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、約５００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０．１～
約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約
０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％
、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．１～
約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、約４００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０．１～
約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約
０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％
、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．１～
約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、約１７５～約３５０ｎｍの間の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成
物において、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０
．１～約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２
％、約０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１
．２％、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０
．１～約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、約３００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０．１～
約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約
０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％
、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．１～
約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、約２００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０．１～
約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約
０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％
、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．１～
約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

粒径が、約１００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物にお
いて、遊離表面安定剤のレベルは、例えば、組成物の約０．１～約２．９％、約０．１～
約２．７％、約０．１～約２．６％、約０．１～約２．４％、約０．１～約２．２％、約
０．１～約２％、約０．１～約１．８％、約０．１～約１．４％、約０．１～約１．２％
、約０．１～約１％、約０．１～約０．８％、約０．１～約０．６％、および約０．１～
約０．４％（ｗ／ｗ）の範囲内に保つことができる。

該体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）は、約１０００ｎｍより小さく、約９５０ｎｍより
小さく、約９００ｎｍより小さく、約８５０ｎｍより小さく、約８００ｎｍより小さく、
約７５０ｎｍより小さく、約７００ｎｍより小さく、約６５０ｎｍより小さく、約６００
ｎｍより小さく、約５５０ｎｍより小さく、約５００ｎｍより小さく、約４５０ｎｍより
小さく、約４００ｎｍより小さく、約３５０ｎｍより小さく、約３００ｎｍより小さく、
約２５０ｎｍより小さく、約２００ｎｍより小さく、約１５０ｎｍより小さく、約１００
ｎｍより小さく、または約５０ｎｍより小さくすることができる。好ましい実施態様にお
いて、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）は、約５０
ｎｍ～７００ｎｍの間、より好ましくは、約１７５ｎｍ～約３５０ｎｍの間である。

上述の組成物のいずれにおいても、Ｄｖ５０が約９００ｎｍより小さい場合、Ｄｖ９０
は、約１７００ｎｍより小さく、約１６００ｎｍより小さく、約１５００ｎｍより小さく
、約１４００ｎｍより小さく、約１３００ｎｍより小さく、約１２００ｎｍより小さく、
約１１００ｎｍより小さく、および約１０００ｎｍより小さくすることができる。Ｄｖ１
０は、約８５０ｎｍより小さく、約８００ｎｍより小さく、約７００ｎｍより小さく、約
６００ｎｍより小さく、約５００ｎｍより小さく、約４００ｎｍより小さく、約３００ｎ
ｍより小さく、約２００ｎｍより小さく、および約１００ｎｍより小さくすることができ
る。

Ｄｖ５０が約８００ｎｍより小さい場合、Ｄｖ９０は、約１６００ｎｍより小さく、約
１５００ｎｍより小さく、約１４００ｎｍより小さく、約１３００ｎｍより小さく、約１
２００ｎｍより小さく、約１１００ｎｍより小さく、約１０００ｎｍより小さく、および
約９００ｎｍより小さくすることができる。Ｄｖ１０は、約７５０ｎｍより小さく、約７
００ｎｍより小さく、約６００ｎｍより小さく、約５００ｎｍより小さく、約４００ｎｍ
より小さく、約３００ｎｍより小さく、約２００ｎｍより小さく、および約１００ｎｍよ
り小さくすることができる。

Ｄｖ５０が約７００ｎｍより小さい場合、Ｄｖ９０は、約１５００ｎｍより小さく、約
１４００ｎｍより小さく、約１３００ｎｍより小さく、約１２００ｎｍより小さく、約１
１００ｎｍより小さく、約１０００ｎｍより小さく、約９００ｎｍより小さく、および約
８００ｎｍより小さくすることができる。Ｄｖ１０は、約６５０ｎｍより小さく、約６０
０ｎｍより小さく、約５００ｎｍより小さく、約４００ｎｍより小さく、約３００ｎｍよ
り小さく、約２００ｎｍより小さく、および約１００ｎｍより小さくすることができる。

Ｄｖ５０が約６００ｎｍより小さい場合、Ｄｖ９０は、約１５００ｎｍより小さく、約
１４００ｎｍより小さく、約１３００ｎｍより小さく、約１２００ｎｍより小さく、約１
１００ｎｍより小さく、約１０００ｎｍより小さく、約９００ｎｍより小さく、および約
８００ｎｍより小さく、および約７００ｎｍより小さくすることができる。Ｄｖ１０は、
約５５０ｎｍより小さく、約５００ｎｍより小さく、約４００ｎｍより小さく、約３００
ｎｍより小さく、約２００ｎｍより小さく、および約１００ｎｍより小さくすることがで
きる。

Ｄｖ５０が約５００ｎｍより小さい場合、Ｄｖ９０は、約１５００ｎｍより小さく、約
１４００ｎｍより小さく、約１３００ｎｍより小さく、約１２００ｎｍより小さく、約１
１００ｎｍより小さく、約１０００ｎｍより小さく、約９００ｎｍより小さく、および約
８００ｎｍより小さく、約７００ｎｍより小さく、および約６００ｎｍより小さくするこ
とができる。Ｄｖ１０は、約４５０ｎｍより小さく、約４００ｎｍより小さく、約３００
ｎｍより小さく、約２００ｎｍより小さく、および約１００ｎｍより小さくすることがで
きる。

Ｄｖ５０が約４００ｎｍより小さい場合、Ｄｖ９０は、約１５００ｎｍより小さく、約
１４００ｎｍより小さく、約１３００ｎｍより小さく、約１２００ｎｍより小さく、約１
１００ｎｍより小さく、約１０００ｎｍより小さく、約９００ｎｍより小さく、および約
８００ｎｍより小さく、約７００ｎｍより小さく、約６００ｎｍより小さく、および約５
００ｎｍより小さくすることができる。Ｄｖ１０は、約３５０ｎｍより小さく、約３００
ｎｍより小さく、約２００ｎｍより小さく、および約１００ｎｍより小さくすることがで
きる。

Ｄｖ５０が約３００ｎｍより小さい場合、Ｄｖ９０は、約１５００ｎｍより小さく、約
１４００ｎｍより小さく、約１３００ｎｍより小さく、約１２００ｎｍより小さく、約１
１００ｎｍより小さく、約１０００ｎｍより小さく、約９００ｎｍより小さく、および約
８００ｎｍより小さく、約７００ｎｍより小さく、約６００ｎｍより小さく、および約５
００ｎｍより小さく、および約４００ｎｍより小さくすることができる。Ｄｖ１０は、約
２５０ｎｍより小さく、約２００ｎｍより小さく、および約１００ｎｍより小さくするこ
とができる。

Ｄｖ５０が約２００ｎｍより小さい場合、Ｄｖ９０は、１５００ｎｍより小さく、約１
４００ｎｍより小さく、約１３００ｎｍより小さく、約１２００ｎｍより小さく、約１１
００ｎｍより小さく、約１０００ｎｍより小さく、約９００ｎｍより小さく、および約８
００ｎｍより小さく、約７００ｎｍより小さく、約６００ｎｍより小さく、および約５０
０ｎｍより小さく、および約４００ｎｍより小さく、および約３００ｎｍ未満することが
できる。Ｄｖ１０は、約１５０ｎｍより小さく、約１００ｎｍより小さく、および約５０
ｎｍより小さくすることができる。

Ｄｖ５０が約１００ｎｍより小さい場合、Ｄｖ９０は、約１０００ｎｍより小さく、約
９００ｎｍより小さく、および約８００ｎｍより小さく、約７００ｎｍより小さく、約６
００ｎｍより小さく、約５００ｎｍより小さく、および約４００ｎｍより小さく、および
約３００ｎｍより小さく、および約２００ｎｍより小さくすることができる。Ｄｖ１０は
、約５０ｎｍより小さくすることができる。

該組成物を、デポ注射剤として製剤化することができる。これは、アリピプラゾールの
長期作用放出を保証するための好ましい投与経路である。いくつかのデポ組成物は、数週
間または数ヶ月の期間にわたり薬物を送達するように設計されている。この方法において
は、薬物を、長期間にわたり制御された様式で送達することができる。（別個の長期作用
注射剤と組み合わせて、）該組成物を導入組成物として使用すべき場合、該組成物をデポ
注射剤として与えることは、投薬投与の頻度を低減することにより、投薬治療計画を単純
化する可能性のため、他の投与経路（例えば経口導入）に勝る潜在的利益をもたらす。一
実施態様において、本発明のデポ組成物は、アリピプラゾールを投与する患者集団の状況
には、特に有用である、患者のコンプライアンスを目指す、全導入期間のカバーを目的と
して、１回投与することができる。特に、アリピプラゾールは、例えば、鬱病、統合失調
症および双極性障害に罹患した対象の治療のために処方される、非定型抗精神病薬である
。かかる対象は、多段階の薬物投薬スケジュールに従う上の障害を有することもある；最
も単純な投薬治療計画は、最も高い割合の患者コンプライアンスを得るのに適している。

好ましくは、デポ注射剤は、プレフィルドシリンジやデュアルチャンバシリンジ等の注
射デバイス内に入れて、提供される。これは、例えば、粉末を分散液に復元する等の、追
加的なステップを要することなく、該組成物を投与する、はるかに単純で迅速な手段を提
供する。

本発明の組成物は、再分散されたアリピプラゾールプロドラッグ粒子が約１０００ｎｍ
より小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有するように、アリピプラゾールプロドラ
ッグ粒子の集団が液体媒体中に再分散する、液体媒体中で復元する用途の粉末として製剤
化することができる。

本発明の組成物は、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の第２の集団を含むこともでき
、該第２の集団は、約５０００ｎｍまたはそれより大きな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０
）を有する。本発明の組成物に、より大きな粒子サイズの組成物を組み合わせると、作用
の迅速な立上りおよび長期間作用する治療効果の利点を組み合わせることができる、二峰
性あるいは多峰性の組成物をもたらす。驚くべきことに、アリピプラゾールプロドラッグ
の二峰性または多峰性の組成物では、他の活性成分の多峰性の組成物において一般的に生
じる、粒子サイズの不安定性は、経験されていないことが見出された。この第２の集団は
、約１５μｍ～約２５μｍの間の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）範囲を有することがで
きる。

該組成物は、本発明と共に使用される、アリピプラゾールプロドラッグ以外の追加的な
非定型抗精神病薬を含むことができる。

本出願は、また、統合失調症、双極性Ｉ型障害、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、自閉性障害
、統合失調症または双極性Ｉ型障害に付随する興奮から選択される、哺乳動物の病状を治
療する方法に関する。該方法は、本明細書に記載される、治療有効量の組成物を、それを
必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。前記方法は、少なくとも３０日間（導入
期間）にわたりアリピプラゾールの治療レベルを提供するのに適合された組成物を投与す
るステップを含むことができる。あるいは、導入期間は、少なくとも約１５日、少なくと
も約２５日、少なくとも約３０日、または、これらの値の間の任意の時点であることがで
きる。この方法は、患者への導入組成物の投与が付随している、投薬治療計画を単純化し
、そして、日毎の経口投薬量を摂取する必要性を排除する。該方法は、約５０００ｎｍを
超える体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有するアリピプラゾールプロドラッグの組成物
を投与するステップをさらに含むことができ、これは、組成物を併用投与することにより
（別個の組成物として、それぞれの組成物がほぼ同時に投与される）、あるいは、単一組
成物として、それぞれの組成物を一緒に投与することにより実施することができる。ある
いは、該方法は、血液中における、アリピプラゾールの治療レベルを約１３日以下の間維
持するのに適合している組成物を投与するステップと、その後の適切な時点で、該組成物
を再投与するステップとを含むこともできる。

本発明はまた、光散乱法により決定される、約３５０～約１７５ｎｍの間の体積基準粒
子分布サイズ（Ｄｖ５０）を有する、アリピプラゾールプロドラッグの集団を供与するこ
とにより、初期ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態放出プロファイルを改善する方法に関し、その際
、前記粒子対ポリソルベート（最も好ましくはポリソルベート２０）の１７：１の比が、
７日より少ない間内で、アリピプラゾールの治療濃度を達成している。好ましい実施態様
において、アリピプラゾールプロドラッグの集団は、約４００ｎｍより小さな、約３００
ｎｍより小さな、約２００ｎｍより小さな、および／または約１００ｎｍより小さな体積
基準粒子分布サイズ（Ｄｖ５０）を有する。さらなる好ましい実施態様において、前記粒
子対ポリソルベート２０の比は、約７２時間、約４８時間および／または約２４時間より
短い間内でアリピプラゾールの治療濃度を達成している。

図面の簡単な説明
図１は、２０μｍアリピプラゾールラウロキシル製剤において、実際に経験された誘導期間をグラフ表示した従来技術である。 図２は、例１および２において考察されている、製剤１、２（比較）、３（比較）および４において、様々な時点にわたりげっ歯類対象においてｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均血漿中および血中濃度のプロットである。 図３は、例３において考察されている、製剤５および６において、げっ歯類対象においてｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均血中濃度のプロットである。 図４は、例４において考察されている、製剤７、８、９および１０（比較）において、げっ歯類対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである。 図５は、例５において考察されている、２０，０００ｎｍ製剤と比較して、製剤１１、１２および１３において、イヌ対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである。 図６は、例６の製剤１４から１７において、イヌ対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである。 図７は、例７の製剤１８、２０および２３において、イヌ対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである。 図８は、例７の製剤１９、２０および２１において、イヌ対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである。 図９は、例８の製剤２５、２６および２７において、イヌ対象にｉおけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである。 図１０は、例８の製剤２５から２７において、イヌ対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである。 図１１は、例８において考察されている、製剤２５、２８および２９において、イヌ対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾールラウロキシル濃度のプロットである。 図１２は、例８において考察されている、製剤２５、２８および２９において、イヌ対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである（測定されたアリピプラゾールレベルに対する、活性物質対表面安定剤の比の効果を示す）。 図１３は、例８において考察されている、製剤２７および３０において、イヌ対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである（アリピプラゾールレベルに対する、活性物質対表面安定剤の比の効果を示す）。 図１４は、例８において考察されている、製剤２５および３０にいて、イヌ対象におけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾールラウロキシル濃度のプロットである（アリピプラゾールレベルに対する、活性物質対表面安定剤の比の効果を示す）。 図１５は、例８の製剤２５および３０において、イヌモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度のプロットである（アリピプラゾールレベルに対する、活性物質対表面安定剤の比の効果を示す）。 図１６は、イヌ試験から求めた、製剤２５、２８および２９（一定の表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、アリピプラゾールラウロキシルのＡＵＣを示す。 図１７は、イヌ試験から求めた、製剤２５、２８および２９（一定の表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、アリピプラゾールのＡＵＣを示す。 図１８（ＡおよびＢ）は、ＨＰＬＣにより決定された、製剤２５、２８および２９（一定表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、遊離ポリソルベート２０および溶解したアリピプラゾールラウロキシルの量を示す。 図１８（ＡおよびＢ）は、ＨＰＬＣにより決定された、製剤２５、２８および２９（一定表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、遊離ポリソルベート２０および溶解したアリピプラゾールラウロキシルの量を示す。 図１９（ＡおよびＢ）は、イヌ試験から求めた、製剤２７および３０（一定の表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、アリピプラゾールラウロキシルおよびアリピプラゾールのＡＵＣを示す。 図１９（ＡおよびＢ）は、イヌ試験から求めた、製剤２７および３０（一定の表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、アリピプラゾールラウロキシルおよびアリピプラゾールのＡＵＣを示す。 図２０（ＡおよびＢ）は、ＨＰＬＣにより決定された、製剤２７および３０（一定表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、遊離ポリソルベート２０および溶解されたアリピプラゾールラウロキシルの量を示す。 図２０（ＡおよびＢ）は、ＨＰＬＣにより決定された、製剤２７および３０（一定表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、遊離ポリソルベート２０および溶解されたアリピプラゾールラウロキシルの量を示す。 図２１（ＡおよびＢ）は、ＨＰＬＣにより決定された、製剤２５、２６および３０（一定表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、遊離ポリソルベート２０および溶解されたアリピプラゾールラウロキシルの量を示す。 図２１（ＡおよびＢ）は、ＨＰＬＣにより決定された、製剤２５、２６および３０（一定表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、遊離ポリソルベート２０および溶解されたアリピプラゾールラウロキシルの量を示す。 図２２は、イヌ試験から求めた、製剤２５、２６および３０（一定の表面積および増加するポリソルベート２０濃度での製剤）における、アリピプラゾールラウロキシルおよびアリピプラゾールのＡＵＣを示す。 図２３は、実施例９の製剤３１において測定された、粘度対せん断曲線のプロットである。 図２４は、実施例９の製剤３１において測定された、経過時間に対する粒子サイズのプロットである。 図２５は、例１２の製剤ＸおよびＹにおいて、げっ歯類モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏで測定された、平均アリピプラゾール濃度を示す。 図２６は、例１２のリン酸緩衝生理食塩水中に希釈された、製剤Ｘおよび製剤Ｙの顕微鏡画像を示す。

発明の詳細な説明
本発明は、本明細書中において、以下に、および本出願全体にわたり記載されるように
、いくつかの定義を使用して、記述される。

本明細書中において使用される際、「約」は、当業者には理解されており、そして、そ
れが使用される文脈に従って、ある程度変動する。その用語が使用される文脈を考慮して
も、当業者に明確でない、該用語の使用が存在する場合、「約」は、特定の項目のプラス
またはマイナス１０％までを意味している。

「長期作用注射剤」または「デポ」注射剤は、対象の体内（通常は皮下または筋肉内）
に注射した際、そこから薬物が徐々に体循環内に分配される、原薬の貯蔵部を形成する、
注射組成物である。この方法においては、薬物を、長期間にわたり制御された様式で送達
することができる。本明細書中において定義される通り、デポ注射剤は、長い期間、少な
くとも約２４時間、好ましくは、約１週間またはそれ以上にわたり、アリピプラゾールプ
ロドラッグを放出する。

本明細書中において使用される際、「注射部位での反応」という用語は、注射後の針進
入部位周囲における、任意の有害な生理学的反応を意味している。

本明細書中において使用される際、「導入組成物」という用語は、以下で説明する、「
導入」期間を、短縮または排除する、活性薬剤の製剤を意味している。換言すれば、導入
組成物は、導入組成物の非存在下で観察される、活性薬剤のレベルより上まで、導入期間
の中、活性薬剤レベルを増加させるように作用する。これは、初回負荷量と呼ぶこともで
きる。

本明細書中において使用される際、「導入」または「導入期間」という用語は、活性薬
剤が対象に投与された後の、体循環中の活性薬剤のレベルが投薬される哺乳動物対象にお
ける、治療有効量に達するまでの期間を指す。

本明細書中において使用される際、「粒子径」または「体積基準粒子サイズ」または「
体積基準粒子サイズ分布」という用語は、Ｄｖ５０またはＤ５０と等価であり、また、そ
のようにも呼ばれ、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の少なくとも約５０％が、指定さ
れたサイズより小さな直径を有していることを意味する。本明細書中において、上述の用
語は、互換的に使用される。例えば、１０００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ
５０）は、当業者に知られている静的または動的光散乱法により測定した際、粒子集団の
５０％が１０００ｎｍより小さな直径を有していることを意味する。本発明の粒子は、形
状は、不規則である傾向を有するため、粒子径の近似は、所与の粒子と同じ体積を有する
球の直径を特定する、体積基準粒子サイズに基づいて行わる。別段の特定がなされていな
い限り、全ての粒子径は、体積に基づく測定に基づき特定され、また、レーザ光散乱／回
折により測定される。したがって、該粒子径は、ミー散乱理論に基づいて決定される。よ
り具体的には、別段の特定がなされていない限り、体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）は、
Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ－９５０標準モデルレーザ粒子サイズ分析器を使用して決定される。
別段の特定がなされていない限り、脱イオン水、または少量（例えば０．１％ｗ／ｗ）の
表面安定剤（例えばポリソルベート２０）を含む水が、粒子径測定用媒体（ｓｉｚｉｎｇ
ｍｅｄｉｕｍ）として使用される。「Ｄ９０」および「Ｄ１０」という用語は、それぞ
れ、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の少なくとも約９０％および１０％が、特定され
たサイズより小さな直径を有していることを意味する。これらはまた、それぞれ「Ｄｖ９
０」および「Ｄｖ１０」と呼ぶこともでき、そして、本明細書中において、これらの用語
は、互換的に使用される。

「平均粒子径」という用語は、本質的に、「体積平均直径」と同じであり、本出願にお
いて、これは、Ｈｏｒｉｂａ社のウェブサイト ｗｗｗ．ｈｏｒｉｂａ．ｃｏｍから入手
可能である、Ｈｏｒｉｂａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃのパンフレット：「A guidebook to p
article size analysis」（２０１２）中の定義と同じように定義される。計算式は、各
チャネル内のパーセントと共にｎ個の粒径チャネルの上限および下限を示すヒストグラム
表を、概念化することにより、表現される。各チャネルに対するＤｉ値は、幾何平均、す
なわち上限直径×下限直径の平方根である。分子には、幾何Ｄｉの４乗×そのチャネルに
おけるパーセントの、全チャネルにわたる和が適用される。分母には、幾何Ｄｉの３乗×
そのチャネルにおけるパーセントの、全チャネルにわたる和が適用される。該体積平均直
径は、Ｄ［４，３］をはじめとする、いくつかの名称で呼ばれている。

粒子径は、例えば、体積、数等による、他の好適な測定手段によって、決定することも
でき；また、例えば、沈降流動分画、動的光散乱、分離板型遠心分離、および当該技術分
野において知られている他の技術によって、測定することもできることは、当業者に理解
している。動的および静的光散乱法の完全な記述は、Taylor & Franceis Group により
出版された、Ram B. GuptaおよびUday B. Kompella著、「Nanoparticle technology for
drug delivery」の１２１～１３１頁（ＩＳＢＮ １－５７４４４－８５７－９）、なら
びにChurchill Livingstoneにより出版されたMichael E. Aulton編、「Pharmaceutics, t
he science of dosage form design」の５６９～５８０頁（ＩＳＢＮ：０－４４３－０３
６４３－８）に提供されている。特許請求の範囲において特定される、粒子径の定義は、
粒子径の決定の技術分野において使用される、任意の手法を使用する測定を包含すべきで
あることを、意図している。

「プロドラッグ」は、活性医薬成分へと、生理学的に代謝されることが可能である、治
療上不活性な分子である。本明細書中において使用される際、「薬物」または「活性薬剤
」という用語は、通常、アリピプラゾール（代謝物）を指すが、その文脈により明確に示
される場合には、別の薬物を指すこともできる。

「サイズ安定性」組成物は、調製の後、少なくとも約１５分間、好ましくは、少なくと
も約２日間またはそれ以上、肉眼で視認され得る、凝塊化または粒子凝集を全く示さない
組成物である。好ましくは、「サイズ安定性」組成物は、該組成物を、約２０℃で約２４
時間の期間保存した際、体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）および／または平均粒子サイズ
が約４００ｎｍを超える増加を示すことのない組成物である。より好ましくは、「サイズ
安定性」組成物は、該組成物を、約４０℃で約６ヶ月の期間保存した際、体積基準粒子サ
イズ（Ｄｖ５０）および／または平均粒子サイズが約４００ｎｍを超える増加を示すこと
のない組成物である。最も好ましくは、「サイズ安定性」組成物は、該組成物を、約４０
℃で約６ヶ月の期間保存した場合に、体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）および／または平
均粒子サイズが約１００ｎｍを超える増加を示すことのない組成物である。

本明細書中において使用される際、「対象」という用語は、動物、好ましくはヒトまた
は非ヒト動物をはじめとする、哺乳動物を意味するために使用される。患者および対象と
いう用語を、互換的に使用することができる。

「治療有効量」という用語は、治療効果を有するためのアリピプラゾールの最小血液中
濃度を指す。これは、対象の種類に依存して変動し得る。ヒトの場合、Ａｂｉｌｉｆｙ
Ｍａｉｎｔｅｎａに対する米国食品医薬品局承認審査概要は、この値を９４ｎｇ／ｍＬと
定義している。本明細書中においては、別段の特定がなされていない限り、ヒトに対する
この値は、少なくとも、約３４～約５０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは、約９４ｎｇ／ｍＬとし
て定義される。

本明細書中において使用される際、「治療」、「療法」、「治療上」等の用語は、病的
状態を対象とする、任意の医学的介入の経過を包含しており、そして、疾患の根治だけで
なく、疾患の予防、制御、または、さらに疾患もしくは疾患症状を軽減するために取られ
るステップを含む。

遊離表面安定剤と初期ｉｎ－ｖｉｖｏ放出との間の関係
本発明の組成物は、約１０００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有す
る、安定化されたアリピプラゾール粒子（薬物粒子凝集および／または結晶成長を軽減す
るために、その表面に吸着されている、表面安定剤を有する粒子）と、表面安定剤の遊離
成分とを含む。驚くべきことに、これらの特徴の組合せ、すなわち、安定化されたアリピ
プラゾール粒子サイズ対遊離表面安定剤の比が、これらの特徴を含んでいない、アリピプ
ラゾール組成物と比較して、顕著に向上された薬物動態プロファイルをもたらすことが発
見された。

安定化されたアリピプラゾール粒子サイズおよび遊離表面安定剤のレベルの適切な選択
により、本発明の組成物は、所与の投薬量の適用に基づく、ｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファ
イルを達成するように、適合されることができる。例えば、安定化されたアリピプラゾー
ル粒子サイズおよび遊離表面安定剤のレベルの適切な選択は、Ｔ_ｍａｘおよび立上り時間
（すなわち、投与後、血液中において、活性物質が治療濃度に達するまでの期間）を、よ
り短い時間とできることで、薬物動態プロファイルの大幅な調整を提供することができる
。本発明の組成物中に、十分な表面安定剤の遊離成分が存在することを保証するために、
十分な量（粒子の安定化に必要な量を超える）の表面安定剤を、該組成物中に添加しなけ
ればならない。添加される表面安定剤の総量は、アリピプラゾールプロドラッグ粒子サイ
ズを考慮しなければならない。図１６～２２および例８の表１３中に記載されるように、
該特徴の組合せ、すなわち、安定化されたアリピプラゾール粒子サイズ対遊離安定剤の比
が、アリピプラゾール放出の所望の速度を調整している。

本明細書中において定義されるように、導入薬物動態プロファイルは、約１週間未満、
好ましくは、約７２時間未満、より好ましくは、約４８時間未満、より好ましくは、約２
４時間未満で血液中において、治療濃度に達し、そして、少なくとも約１週間、好ましく
は、約２週間、より好ましくは、約３週間、該治療レベルを維持する、ヒトまたは哺乳動
物対象における任意のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態放出プロファイルとして、定義することが
できる。

理論に束縛されるものではないが、遊離表面安定剤が、本明細書中に記載の組成物のｉ
ｎ ｖｉｖｏ薬物動態放出プロファイルを変更する、容認可能な機序は、アリピプラゾー
ルプロドラッグの溶解度を補助または増加させることによるものである。それを起こせる
１つの機序は、可溶化された薬物を含有するミセルを形成することによるものである。こ
れは、所与の期間内に、より高い割合のプロドラッグを可溶化できることを保証する。別
の可能な作用機序は、（例えば、筋肉内デポ注射剤により）プロドラッグ組成物が投与さ
れた後、該粒子は、筋肉組織内で凝集する傾向を有し、遊離表面安定剤の存在がそのよう
な凝集の発生を低減、抑制または防止し、そして、分布、および最終的には吸収を促進す
ることである。

本発明のアリピプラゾールプロドラッグ組成物の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）が、
約５０ｎｍ～約７５０ｎｍの範囲内であること、また組成物中の薬物対表面安定剤の比が
、約１７：１～約２６：１の範囲内にあることが、特に好ましい。好ましくは、本発明の
アリピプラゾールプロドラッグ組成物の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）は、約３５０ｎ
ｍ～約１７５ｎｍの範囲内である。さらにより好ましくは、該組成物は、約１％～約１．
６％（ｗ／ｗ）の範囲内の遊離表面安定剤量を提供する。

本発明の組成物は、従来の長期作用抗精神病製剤において生じ得る、いかなる立上り時
遅延をも処理するために、そのような製剤に対する、導入組成物として適合させることが
できる。本発明の組成物は、任意の長期作用非定型抗精神病薬（例えば、Ａｂｉｌｉｆｙ
Ｍａｉｎｔｅｎａ（登録商標））において生じ得る、いかなる立上り時の遅延をも処理
するために、これらの製剤と併用される、導入剤として使用することができる。本発明の
好ましい使用は、本明細書中に記載される、アリピプラゾールプロドラッグ用の導入剤と
しての使用である。

本発明の組成物
本発明の組成物は、参照により具体的に組み込まれる、米国特許第８，４３１，５７６
号に記載される、ある特定のアリピプラゾールプロドラッグを含む。特に、本発明に関連
して、参照される、アリピプラゾールプロドラッグは、一般式：

を有する。

式中、ｎは、０と等しいか、より大きく、かつ、２０より小さい、任意の整数である。
以下で考察される好ましい実施態様において、ｎは、４または１０に等しい。

１つのそのような化合物は、アリピプラゾール ヘキサノエート（この場合ｎ＝４）で
あり、そのＵＳＡＮ名は、アリピプラゾール カボキシルである。アリピラゾール カボ
キシルは、アリピプラゾールのＮ－ヘキサノイルオキシメチル プロドラッグであり、以
下の構造を有する。

上記化合物は、化学名（７－（４－（４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－
１－イル）ブトキシ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）イル）メチ
ル ヘキサノエートおよび分子式Ｃ_３０Ｈ_３９Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_４で表記することができる。
この分子は、ＣＡＳ登録番号１２５９３０５－２６－４を有する。

別のそのような化合物は、アリピプラゾール ラウレート（この場合ｎ＝１０）である
。このＵＳＡＮ名は、アリピプラゾール ラウロキシルである。アリピラゾール ラウロ
キシルは、アリピプラゾールのＮ－ラウロイルオキシメチル プロドラッグであり、以下
の構造を有する。

この上記化合物は、化学名ドデカン酸、［７－［４－［４－（２，３－ジクロロフェニ
ル）－１－ピペラジニル］ブトキシ］－３，４－ジヒドロ－２－オキソ－１（２Ｈ）－キ
ノリニル］メチル エステルおよび分子式Ｃ_３６Ｈ_５１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_４で表記することが
できる。この分子は、ＣＡＳ登録番号１２５９３０５－２９－７を有する。

アリピプラゾール ラウロキシルは、約２０μｍのオーダーの粒子径を有する微結晶懸
濁液の形態の、Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｒｅｌａｎｄ Ｌｉｍｉｔｅｄによ
り開発された、統合失調症に適応される、長期作用注射剤である。

本発明の投薬形態および投与
本発明の組成物はまた、約１週間に１回投与される投薬形態として、製剤化することが
できる。本発明による。週１回の投薬方式は、復元可能な粉末として提供することが可能
な、筋肉内デポ注射剤の形態で提供することも、または、プレフィルドシリンジ等の注射
デバイス内に入れて、提供することもできる。

週１回の投薬形態は、約７２時間未満で、血液中において、治療濃度を達成することを
特徴とする、ヒトまたは哺乳動物対象におけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを提
供し、また、最低約５日間および最大約１３日間、治療レベルを維持する、投薬量として
定義することができる。好ましくは、週１回の投薬形態は、哺乳動物対象に投薬された場
合に、対象の血液中で約３６時間未満で治療濃度に達し、最低約５日間、そして、最大約
９日間、対象の血液中の治療レベルを維持する。

該組成物は、また、２週間に１回または３週間に１回の投与用に製剤化することもでき
る。そのような組成物の例は、対象の血液中において、約７日未満で、治療濃度に達し、
そして、最低約１４日間、好ましくは約２１日間、そして、最大約２８日間、治療濃度を
超えるアリピプラゾールの濃度を維持するであろう。かかる組成物は、定期的に医療専門
家を訪問する体制を提供するものの、しかし、週１回の投薬治療計画よりは、厳しさは少
なく、また、患者にとって、不便さも少ない、代替の投薬治療計画を提供することを可能
とするであろう。

本発明の組成物はまた、少なくとも約１週間、そして、最大約１ヶ月まで、血液中にお
いて、治療レベルの有効成分を維持することが可能な、長期作用組成物として、製剤化す
ることもできる。したがって、本発明の組成物を、それ自体、導入および長期作用注射剤
の両方として役立つ、放出プロファイルに適合させることができる。

該組成物は、また、２週間に１回または３週間に１回の投与用に製剤化することもでき
る。そのような組成物の例は、対象の血液中において、約７日未満で、治療濃度に達し、
そして、最低約１４日間、好ましくは約２１日間、そして、最大約２８日間、治療濃度を
超えるアリピプラゾールの濃度を維持するであろう。かかる組成物は、定期的に医療専門
家を訪問する体制を提供するものの、しかし、週１回の投薬治療計画よりは、厳しさは少
なく、また、患者にとって、不便さも少ない、代替の投薬治療計画を提供することを可能
とするであろう。

本発明の組成物は、また、経口非定型抗精神病薬、好ましくはアリピプラゾールとの同
時投与用に製剤化することもできる。アリピプラゾールは、米国内において、Ａｂｉｌｉ
ｆｙ（登録商標）（Ａｂｉｌｉｆｙは、大塚製薬株式会社の登録商標である）の商品名で
市販されており、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ ｏｆ Ｐｒｉｎｃｅｔｏ
ｎ， Ｎ．Ｊ．により製造／販売されており、また、Ｏｔｓｕｋａ Ａｍｅｒｉｃａ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， Ｉｎｃ．により販売されている。アリピプラゾールは、
錠剤形態、口腔内崩壊錠剤形態および経口溶液として利用可能である。特に、該経口抗精
神病薬は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、
８０ｍｇ、９０ｍｇおよび／または１００ｍｇで投薬される。好ましくは、該経口抗精神
病薬は、３０ｍｇで投薬される。

本発明の組成物は、また、１０００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を
具える粒子の集団を有することに加えて、約５０００ｎｍまたはそれより大きな体積基準
粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有するアリピプラゾールプロドラッグ粒子の第２のより大きい
粒子サイズの集団を含むこともできる。例えば、単一組成物において、前述のような導入
組成物の特性に、長期作用放出プロファイルを付与するために、２０μｍの体積基準粒子
サイズ（Ｄｖ５０）を有するアリピプラゾールプロドラッグ粒子の集団を、本発明の組成
物中に含有させることもできる。

したがって、これは、迅速な立上りと、また、その後、導入期間の間、血液中において
、治療レベルのアリピプラゾールを提供する、導入成分、なたびに、導入期間後に、血液
中において、治療レベルに達し、そして、少なくとも約３０日の期間にわたり、該治療レ
ベルを維持する、長期作用成分による、単純化された投薬治療系計画に導いている。これ
は、単一の組成物が、少なくとも約１日～約３０日の期間、血液中において、治療濃度を
維持することを保証している。したがって、別個の導入用ならびに長期作用用の注射の必
要性は回避され、それは、投薬治療計画の単純化および患者コンプライアンスの改善とい
う直接的な成果を有している。

とにかく、安定な組成物として、粒子の混合集団を作製できることは、考えてみると、
驚くべきことである。本発明者は、集団の少なくとも１つは、小さい（約２０００ｎｍよ
り小さな）体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有している、別の活性構成成分の混合集団
に関して、両方の集団は、オストワルド熟成の効果に起因して、粒子サイズの変化を経る
傾向を有することを観測してきた。オストワルド熟成は、多様な粒子サイズが存在する小
粒子集団において観察される現象である。通常、より小さい粒子は、溶解し、次いで結晶
化して、存在するより大きな粒子の成長を引き起こす。この現象は、多数の活性薬剤、特
に高い溶解度を有する活性薬剤において、比較的一般的である。驚くべきことに、本発明
によるアリピプラゾールプロドラッグの混合集団においては、オストワルド熟成の発生は
、約１ヶ月の期間にわたり測定した際、非常に低いことが観察された。これの考えられる
説明は、本活性薬剤は、特に低い水溶性を有する、つまり、該活性薬剤の粒子は、溶解お
よび再結晶するより低い傾向を有することを意味しているという事実にあるかもしれない
。これは、低い表面自由エネルギーは、粒子サイズの成長の発生を防止するという、疎水
性材料の独特の特性であると考えられる。

別の実施態様において、本発明の組成物は、１０００ｎｍより小さな粒径のアリピプラ
ゾールプロドラッグ集団を有することに加えて、粒径は、１０００ｎｍより小さく、かつ
、（第１の）アリピプラゾールプロドラッグ集団のＤｖ５０よりも、少なくとも約１００
ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少
なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約６００ｎｍ、少なくとも約７００ｎｍ、少なくとも
約８００ｎｍまたは少なくとも約９００ｎｍ大きい、体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を
有する第２のアリピプラゾールプロドラッグ粒子集団を含むことができる。

別の実施形体において、本発明の組成物は、デュアルチャンバシリンジ内に入れて、納
品することができ、チャンバの一方には、異なる粒子サイズを有する第２のアリピプラゾ
ールプロドラッグ組成物が提供される。例えば、第２のアリピプラゾール組成物は、１０
００ｎｍより小さい、約１０００～約５０００ｎｍの間、あるいは、約５０００ｎｍまた
は約５０００ｎｍより大きい、粒子径を有することができる。それによって、両方の組成
物は、別個に保管される。

本発明の組成物は、微粒子分散液の形態で提供することができる。該組成物は、アリピ
プラゾールプロドラッグ粒子の集団が分散されており、表面安定剤の遊離成分が溶解され
ている、あるいは、分散されている、分散媒を含む。

本発明の組成物は、さらに、分散液（上述の通り）として提供することができる。かか
る分散液は、例えば、プレフィルドシリンジ等の注射デバイス内に入れて、提供すること
ができる。しかしながら、注射デバイスは、本発明において、使用することができる、注
射剤を納品することができる、任意のデバイスを含むことができると、理解されるべきで
ある。例えば、本発明の組成物は、また、自己注射デバイスを使用して投与することもで
きる。それに代えて、本発明の組成物は、無針シリンジ、またはデュアルチャンバシリン
ジを使用して納品することもできる。

本発明の組成物は、液体媒体中における、復元用の粉末として、製剤化することができ
る。これに関して、本発明の顕著な特徴は、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の集団が
、液体媒体中で復元された際、再分散されたアリピプラゾールプロドラッグ粒子は、１０
００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有するように、再分散するという
ことである。

当業者には、アリピプラゾールプロドラッグの有効量は、実験的に決定することができ
ることは、理解される。本発明の組成物中における、アリピプラゾールプロドラッグの実
際の投薬レベルは、特定の組成物とその投与方法において、所望の治療応答を得るための
効果的な、アリピプラゾールプロドラッグの量を得るように、変動させることができる。
したがって、選択される投薬レベルは、所望の治療効果、投与経路、アリピプラゾールプ
ロドラッグの力価、所望の治療期間、ならびに、他の因子に依存する。投薬単位の組成物
は、日毎の投薬量を構成するために使用することができるように、該投薬量の約数の量を
含有することができる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投薬量レベルは
、様々な因子、つまり、達成すべき細胞または生理学的反応の種類および程度；使用され
る、特定の薬剤または組成物の活性；使用される、特定の薬剤または組成物；患者の年齢
、体重、全体的健康、性別および食生活；薬剤の投与時間、投与経路および排出速度；治
療の期間；特定の薬剤と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医療分野
において周知の同様の因子に、依存することが理解される。

表面安定剤
本発明の組成物は、少なくとも１種の表面安定剤を含む。しかしながら、２種以上の表
面安定剤の組合せも、有用であることが判明しており、本発明においても、使用すること
ができる。複数種の表面安定剤が使用される場合、他の（二次的な）表面安定剤よりも高
い濃度で存在する、主要な表面安定剤が存在してもよい。

理論に束縛されるものではないが、表面安定剤は、薬物粒子の周りに立体障害または静
電気的障害を形成し、それにより、粒子凝集を防止するのに十分な粒子の物理的分離を提
供することによって、機能すると考えられる。いくつかの化合物は、小さな粒子に適用し
た際、そのような立体または静電気的障害を形成する特性を有することが知られている。
したがって、これらの物質のいずれも、本発明においては、表面安定剤として機能できる
、したがって、本発明の技術的範囲に属すると考えるのが妥当である。表面安定剤という
用語は、表面改質剤という用語と互換的に使用することができる。

本発明において採用することができる、有用な表面安定剤は、それらに限定されないが
、既知の有機および無機の医薬賦形剤を含む。かかる賦形剤は、様々な、ポリマー、低分
子量オリゴマー、天然の産物、ならびに、界面活性剤を含む。例示的な表面安定剤は、非
イオン性およびイオン性（例えば、アニオン性、カチオン性、および両性イオン性）表面
安定剤を含む。いかなる特定の理論に束縛されることは望みはしないが、粒子表面に付着
しているポリマー材料は、粒子凝集を防止する立体障害を提供することができ、また、イ
オン性表面安定剤の場合、安定化作用は、静電気的相互作用に起因することができると考
えられる。

本発明における用途に、特に好ましい表面安定剤は、ポリソルベートまたはポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルとも呼ばれている、ポリソルベート界面活性剤である
。その例は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（Ｕｎｉｑｅｍａ、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉ
ｎｃ．の事業部門の登録商標）の下で市販されている、例えば、本明細書中では、ポリソ
ルベート２０もしくはＰＳ２０と表記する、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ポリオキシエ
チレン２０ソルビタン モノラウレート）、本明細書中では、ポリソルベート４０もしく
はＰＳ４０とも表記する、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０（ポリオキシエチレン２０ソルビ
タン パルミテート）、または、本明細書中では、ポリソルベート８０もしくはＰＳ８０
と表記する、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリオキシエチレン２０ソルビタン モノオ
レエート）を含む。ポリソルベートは、疎水性尾部基と、エステル結合により連結されて
いる、親水性頭部基（ソルビタン ポリオキシエチレン）で構成されている、両親媒性非
イオン性界面活性剤である。様々なグレードは、例えば、ＰＳ２０（ラウレート、Ｃ１２
）、ＰＳ４０（パルミテート、Ｃ１６）、ＰＳ８０（オレエート、Ｃ１８）では、この尾
部基の長さが異なっている。

本発明における用途に好ましい、他の表面安定剤は、低分子量ポビドン、レシチン、Ｄ
ＳＰＧ（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセ
ロール））、ＤＯＳＳ（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、またはドキュセートナト
リウム）、メチルおよびプロピルパラベン、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ＰＬＣの登録商標である、Ｓｐａｎ（登録商標）２０の商品名で市販されている、ＳＭＬ
とも呼ばれる、モノラウリン酸ソルビタン、カルボキシメチルセルロース、ＨＰＣとも呼
ばれ、２０℃において２％ｗ／ｖ水溶液中で２．０～２．９ｍＰａ．ｓの粘度を有する、
低粘度グレードである、ＨＰＣ－ＳＬ（日本曹達株式会社（日本）が市販）等の例を含む
、ヒドロキシプロピルセルロース、デオキシコール酸ナトリウム、アルキルサッカリドを
含む。また、例えば、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である、Ｐｌｕｒｏ
ｎｉｃ（登録商標）およびＬｕｔｒｏｌ（登録商標）、ならびに、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣの登録商標である、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃの商品名で販売さ
れている、ポロキサマーとしても知られている、エチレンオキシドおよびプロピレンオキ
シドをベースとしたブロックコポリマーも好ましい。その例は、ポロキサマー４０７（Ｌ
ｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７）、ポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ
６８／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）、あるいは、ポロキサマー３３８（Ｌｕｔ
ｒｏｌ（登録商標）Ｆ１０８／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８）を含む。ポラキ
サマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）は、末端親水性ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）ブロ
ックを具えている、中央の疎水性ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）ブロックからな
る、両親媒性非イオン性トリブロックコポリマーである。様々なグレードは、これらのブ
ロックの長さおよび親水性部分の割合が異なっている。ポロキサマー１８８は、（１８×
１００≒）１８００ｇ／ｍｏｌであり、全体の（８×１０≒）８０％がポリオキシエチレ
ンである（ＰＥＯ_８０－ＰＰＯ_２７－ＰＥＯ_８０）。ポロキサマー３３８は、（３３×１
０００≒）３３００ｇ／ｍｏｌであり、全体の（８×１０≒）８０％がポリオキシエチレ
ンである（ＰＥＯ_１３２－ＰＰＯ_５０－ＰＥＯ_１３２）。これらのブロックコポリマーを
構成する個々の成分のみを使用することも予想される、例えば、プルロニックＦ１０８の
場合、そのような個々の成分は、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレングリコ
ールである。使用承認が付与されている、上述の個々の成分を使用することが、特に好ま
しい。他の好ましい安定剤は、ＴＰＧＳ（ｄ－アルファトコフェリルポリエチレングリコ
ール１０００スクシネート）、ゼラチンおよびアルブミン、リゾチーム、ならびにシクロ
デキストリン（例えばベータヒドロキシシクロデキストリン）を含む。また、ＲｅＧｅｌ
（登録商標）（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐにより開発された熱
硬化性生分解性ゲル）（ＲｅＧｅｌは、Ｐｒｏｔｈｅｒｉｃｓ Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃ
ｉｔｙ， Ｉｎｃ．の登録商標である）等のゲル形成ポリマーも有用である。本発明にお
ける用途に、特に好ましい表面安定剤は、好ましい投与経路である筋肉内での使用に関し
て、いかなる規制当局にも承認されているものである。

上述のうち、一般的に、それらは筋肉内での使用により許容されると考えられているの
で、ポリソルベート８０、ポリソルベート４０およびポリソルベート２０等のポリソルベ
ート界面活性剤、低分子量ポビドン、レシチン、ＤＳＰＧ、ならびにモノラウリン酸ソル
ビタンが特に好ましい。

他の有用な表面安定剤は、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーまたはコポ
ビドン（例えばＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ（ＵＳＡ）から市販されて
いる、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマーであるＰｌａｓｄｏｎｅ
（登録商標）Ｓ６３０）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、信
越化学工業株式会社（日本）から市販されている、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６
０３）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＩＳＰ Ｃｏｒｐ（Ｎｅｗ Ｊｅｒ
ｓｅｙ、ＵＳＡ）からＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）の商品名で市販されている、例えば
Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ２９／３２（ＢＡＳＦ ＰＶＰ Ｋ２９／３２と同等で
ある）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ－３０、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ１７
（ＢＡＳＦ ＰＶＰ Ｋ－１７と同等である）およびＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ１
２（ポビドンＫ１２と同等である）；デオキシコール酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナト
リウム（ＳＬＳ、ドデシル硫酸ナトリウムもしくはＳＤＳとしても知られている）、塩化
ベンザルコニウム（塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウムとしても知られている）
、レシチン、ジステアリルパルミテートグリセリル、またはそれらの組合せを含む。他の
好ましい表面安定剤は、アルブミン、リゾチーム、ゼラチン、マクロゴール１５ヒドロキ
システアレート（例えばＢＡＳＦ ＡＧからＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）１５の商品名で
市販されている）、チロキサポールおよびポリエトキシル化ヒマシ油（例えばＢＡＳＦ
ＡＧからＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの商品名で市販されている）、ＰＥＧ－４
０ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、ＢＡＳＦグループの登録商標）
、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、ポリエチレングリコールｔｅ
ｒｔ－オクチルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（商標）、Ｔｈｅ Ｄｏｗ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙの商標）、ポリエチレングリコール（１５）－ヒド
ロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦグループの登録商
標）、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを含む。

該表面安定剤は、市販されている、および／または、当該技術分野において知られてい
る技術により調製することもできる。これらの表面安定剤の大半は、既知の医薬賦形剤で
あり、参照により具体的に組み込まれる、American Pharmaceutical AssociationおよびT
he Pharmaceutical Society of Great Britainにより共同出版されたHandbook of Pharma
ceutical Excipients（R. C. Roweら（編）、第５版、The Pharmaceutical Press、2006
）中に詳細に記載されている。

賦形剤
本発明の組成物は、集合的に担体と呼されている、１種またはそれより多い、非毒性の
生理学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含むこともできる。該
組成物は、これに限定されないが、非経口注射（例えば筋肉内または皮下）をはじめとす
る、任意の薬学的に許容される手段による投与用に製剤化することができる。小さいサイ
ズのアリピプラゾールプロドラッグ粒子（すなわち１０００ｎｍより小さい）は、本発明
の組成物を、非経口製剤化に特に有利としている。

本発明の組成物は、クエン酸ナトリウムまたは一塩基性リン酸ナトリウム二水和物（Ｎ
ａＨ_２ＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ）もしくは二塩基性リン酸ナトリウム無水物（ＮａＨ_２ＰＯ_４）
等のキレート剤を含むことができる。該キレート剤は、磨砕プロセス中に導入された金属
イオン不純物と結合し、従って、アルデヒドの形成を防止する。

本発明の組成物は、また、分散媒のｐＨを上昇させるために、緩衝剤を含むこともでき
る。ある特定の表面安定剤、特にポリソルベート２０は、酸化を受けやすい可能性がある
。磨砕後、該組成物中において、ポリソルベート２０が酸化される場合、これは、分散媒
の全体的ｐＨを低下させる効果を有することがある。その後、薬物は、より低いｐＨの媒
体により可溶性となることがあり、結果的に、オスワルド（Ｏｓｗａｌｄ）熟成の発生等
のプロセスにより粒子サイズの成長につながる可能性がある。したがって、緩衝剤は、任
意のｐＨ降下を相殺し、そして、この効果の発生を防止するために、含有させることがで
きる。本発明の組成物と共に使用することができる、緩衝剤には、クエン酸ナトリウムま
たは一塩基性リン酸ナトリウム二水和物（ＮａＨ_２ＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ）もしくは二塩基性
リン酸ナトリウム無水物（ＮａＨ_２ＰＯ_４）が含まれる。

本発明の組成物は、また、表面安定剤または任意の他の構成物質の酸化を防止するため
に、酸化防止剤を含むことができる。クエン酸は、効果的な酸化防止剤として、使用する
ことができる。

本発明の組成物は、また、生理食塩水、糖またはポリオール等の等張化剤を含むことが
できる。

上述のように、本発明の組成物は、分散液として製剤化することができ、その場合、本
発明の粒子は、分散媒中に分散されている。該分散媒は、水および／または上述の賦形剤
のいずれかを含むことができる。アリピプラゾールプロドラッグと適合性である場合には
、油または他の非水性媒体を使用することができる。好ましくは、該分散媒は、水または
水系媒体である。

あるいは、本発明の組成物は、投与に先立ち、分散媒中に分散される、乾燥形態の粒子
として提供することもできる。そのような実施態様において、該組成物は、好ましくは、
１つまたはそれより多い、上述の賦形剤を含み、そして、投与に先立ち、水中で復元され
る。

本発明のアリピプラゾールプロドラッグ組成物を調製する方法
本発明は、さらに、本発明にかかるアリピプラゾールプロドラッグ組成物を調製する方
法に関する。

該方法は、（ａ）組成物中に、安定剤の吸着成分および遊離成分の両方が存在すること
を保証するために、該組成物に添加される、少なくとも１種の安定剤の量を計算するステ
ップを含む。この計算は、例えば、本明細書中に記載される、遊離表面安定剤の量を概算
するための方法を使用して実施することができる。該方法は、さらに、（ｂ）光散乱法に
より決定される、１０００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有するアリ
ピプラゾールプロドラッグ粒子の集団を作製するステップを含む。これは、後述される、
小さな粒子を生成する方法のいずれかを使用して行うことができる。好ましい方法は、磨
砕である。該方法は、さらに、（ｃ）表面安定剤の吸着成分が、アリピプラゾールプロド
ラッグ粒子の表面上に吸着するように、ある量の表面安定剤をアリピプラゾールプロドラ
ッグ粒子の集団と組み合わせるステップを含む。アリピプラゾールプロドラッグの粒子へ
の表面安定剤の吸着は、１０００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有す
るアリピプラゾールプロドラッグの粒子を含む組成物を提供するのに十分な時間および条
件下で、該粒子に、少なくとも１種の表面安定剤を接触させることにより達成することが
できる。ステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）は、以下ならびに例中において、詳細に記
述される、存在する安定剤と共に、アリピプラゾールプロドラッグを磨砕することにより
、同時に実施することができる。該方法は、さらに、（ｄ）表面安定剤の遊離成分の量を
試験するために、該組成物の試料を静置するステップ、（ｅ）アリピプラゾール ラウロ
キシル粒子およびそれに吸着した表面安定剤を、試料中の分散媒から分離して、上清を形
成するステップ、そして、（ｆ）組成物中に、安定剤の遊離成分が確かに存在することを
検証するために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）装置を使用して、上清中の表
面安定剤の量を測定するステップを含むことができる。該方法は、さらに、（ｇ）アリピ
プラゾールプロドラッグ粒子および表面安定剤を分散媒と組み合わせて、分散アリピプラ
ゾールプロドラッグ組成物を形成するステップを含むことができる。さらなる可能なステ
ップには、（ｈ）アリピプラゾールプロドラッグ粒子を、粒径が、少なくとも約１００ｎ
ｍ大きい、体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する、アリピプラゾールプロドラッグ粒
子の追加的な集団と組み合わせるステップ、ならびに、（ｉ）分散アリピプラゾールプロ
ドラッグ組成物を、注射デバイス（例えば、プレフィルドシリンジ、自己注射器、無針シ
リンジまたはデュアルチャンバシリンジ）内に充填するステップが含まれる。デュアルチ
ャンバシリンジが使用される場合、該方法は、（ｇ）アリピプラゾールプロドラッグ組成
物をデュアルチャンバシリンジの一方のチャンバ内に充填し、デュアルチャンバシリンジ
の他方のチャンバに第２の組成物を充填する追加的なステップを含むことができる。第２
の組成物は、異なる体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する第２のアリピプラゾールプ
ロドラッグ組成物であることができ、あるいは、非アリピプラゾール活性構成成分、例え
ば、非定型抗精神病薬であることも可能であろう。

本発明の組成物は、例えば、磨砕または研砕（湿式磨砕を含むがこれに限定されない）
、均質化、沈殿、凍結、テンプレート エマルション（ｔｅｍｐｌａｔｅ ｅｍｕｌｓｉ
ｏｎ）法、超臨界流体法、ナノ－エレクトロスプレー法、またはそれらの任意の組合せを
使用して作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する例示的方法は、’６８４特許
において説明されている。ナノ粒子組成物を作製する方法はまた、全て参照により具体的
に組み込まれる、米国特許第5,518,187号、「Method of Grinding Pharmaceutical Subst
ances」；米国特許第5,718,388号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical S
ubstances」；米国特許第5,862,999号、「Method of Grinding Pharmaceutical Substanc
es」；米国特許第5,665,331号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmace
utical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,662,883号、「Co-Micro
precipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modif
iers」；米国特許第5,560,932号、「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceu
tical Agents」；米国特許第5,543,133号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Com
positions Containing Nanoparticles」；米国特許第5,534,270号、「Method of Prepari
ng Stable Drug Nanoparticles」；米国特許第5,510,118号、「Process of Preparing Th
erapeutic Compositions Containing Nanoparticles」；および米国特許第5,470,583号、
「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids
to Reduce Aggregation」中に、記述されている。

アリピプラゾールプロドラッグ組成物を得るための磨砕
本発明にかかるアリピプラゾールプロドラッグ組成物を得るための、アリピプラゾール
プロドラッグの磨砕は、アリピプラゾールプロドラッグが難溶性である液体分散媒中に、
粒子を分散させ、続いて、粉砕媒体の存在下、機械的手段を適用し、所望の体積基準粒子
サイズ（Ｄｖ５０）まで、アリピプラゾールプロドラッグの粒子径を低減することを含む
。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、ｔ－ブタノール、グリセリン、ポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ）、ヘキサン、またはグリコールであることができる。好ま
しい分散媒は、水である。

アリピプラゾールプロドラッグ粒子は、少なくとも１種の表面安定剤の存在下、その径
を低減することができる。あるいは、アリピプラゾールプロドラッグ粒子は、研砕の後、
１種またはそれ以上の表面安定剤と接触させることもできる。該粒径低減プロセス中、希
釈剤等の他の化合物を、アリピプラゾールプロドラッグ／表面安定剤組成物に添加するこ
ともできる。分散液は、連続的またはバッチ形式で製造することができる。

粉砕媒体は、好ましくは、実質的に球形状である粒子、例えば、セラミックビーズ、ま
たは、本質的にポリマーもしくはコポリマー樹脂からなるビーズを含むことができる。あ
るいは、該粉砕媒体は、その表面に付着したポリマーまたはコポリマー樹脂のコーティン
グを有するコアを含むことができる。

一般に、好適なポリマーまたはコポリマー樹脂は、化学的および物理的に不活性であり
、実質的に、金属、溶媒およびモノマーを含んでなく、かつ、粉砕中に欠ける、または圧
壊されるのを回避することができるようにするために十分な硬度および脆性を有する。好
適なポリマーまたはコポリマー樹脂には、架橋ポリスチレン、例えば、ジビニルベンゼン
により架橋されたポリスチレン；スチレンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセター
ル、例えば、Ｄｅｌｒｉｎ（ＴＭ）（Ｅ．Ｉ． ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ
ａｎｄ Ｃｏ．）；塩化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド
；ポリ（テトラフルオロエチレン）、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（Ｅ．Ｉ． ｄ
ｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）、および他のフッ素ポリマー；
高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテルおよびエステル、例えば、酢
酸セルロース；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；な
らびにシリコーン含有ポリマー、例えば、ポリシロキサン等を含む。該ポリマーは、生分
解性であることができる。例示的な生分解性ポリマーまたはコポリマーは、ポリ（ラクチ
ド）、ラクチドおよびグリコリドのポリ（グリコリド）コポリマー、ポリ酸無水物、ポリ
（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（Ｎ－アシル
ヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ－パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル
、エチレン－酢酸ビニルコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）
、ならびにポリ（ホスファゼン）を含む。生分解性ポリマーまたはコポリマーの場合、媒
体由来の混入物自体は、有利にも、体から排除することが可能な、生物学的に許容される
生成物にｉｎ ｖｉｖｏで代謝することができる。

粉砕媒体の径は、好ましくは、約０．０１～約３ｍｍの範囲である。微粉砕の場合、粉
砕媒体の径は、好ましくは約０．０２～ら約２ｍｍ、より好ましくは約０．０３～約１ｍ
ｍである。ポリマーまたはコポリマー樹脂は、約０．８～約３．０ｇ／ｃｍ^３の密度を有
することができる。

好ましい粉砕プロセスにおいては、アリピプラゾールプロドラッグ粒子は、連続的に作
製される。そのような方法は、本発明にかかるアリピプラゾールプロドラッグ組成物を磨
砕チャンバ内に連続的に導入するステップ、チャンバ内にある間に本発明にかかるアリピ
プラゾールプロドラッグ組成物を粉砕媒体と接触させて、本発明にかかる組成物のアリピ
プラゾールプロドラッグ粒子径を低減するステップ、磨砕チャンバから連続的にアリピプ
ラゾールプロドラッグ組成物を取り出すステップを含む。該粉砕媒体は、二次プロセスに
おいて、例えば、単純な濾過、メッシュフィルターまたはスクリーンを通した篩い分け等
の、知られている分離技術を使用して、本発明にかかる磨砕されたアリピプラゾールプロ
ドラッグ組成物から分離される。遠心分離等の他の分離技術もまた使用することができる
。

Ｎａｎｏｍｉｌｌ（登録商標）０１ミルを使用する、例示的磨砕プロセスは、以下のス
テップを含む。

１．医薬品有効成分（ＡＰＩ）、表面安定剤および組成物に必要な他の賦形剤の量の計
算。

２．清浄なバイアル内で賦形剤を秤量するステップ、内容物を数秒間ボルテックスする
ステップ、その後、内容物を短期間静置するステップを含む、連続相または分散媒の調製
。１０×ビヒクルの調製には、例えば、塩化ナトリウムを、クエン酸緩衝液中に溶解させ
ることができる。濾過後、ビヒクルは、次いで滅菌容器内に移され、そして、涼しい場所
で保存することができる。

３．ＡＰＩの秤量、およびＡＰＩの磨砕チャンバ内への移送。

４．チャンバ内のＡＰＩへの分散媒の添加。

５．表面を確実に湿潤させるための内容物の混合。

６．粉砕媒体の秤量および該媒体の磨砕チャンバへの添加。

７．該媒体のほとんどを確実に湿潤させるためのチャンバ内容物の混合。

８．ＮａｎｏＭｉｌｌ上へのチャンバの設置および冷却浴の接続。

９．最低設定で５分間のミルの運転。

１０．所望の打突の速度および時間での内容物の磨砕。

１１．磨砕された組成物の捕集。Ｎａｎｏｍｉｌｌ（登録商標）０１ミルを使用する場
合、１０μｍ捕集管、または１００～１５０μｍの範囲のメッシュサイズを有するステン
レス鋼スクリーンを具える１０ｍＬステンレス鋼捕集槽を使用した遠心分離により、２０
０ｎｍより小さな平均粒子径を有する組成物が、最適に捕集されることが分かっている。
２５０ｎｍより小さな平均粒子径を有する組成物の場合、まず２３Ｇニードルを使用して
ＮＣＤの大半を収集し、次いで、残ったスラリーを１０μｍ捕集管を使用して遠心分離し
、その後、２つの部分を合わせるのが最適である。

表面安定剤として、ポリソルベート２０を使用する、例示的な製剤は、ＮａｎｏＭｉｌ
ｌを使用して、２％（ｗ／ｗ）ポリソルベート２０中、３０％（ｗ／ｗ）の投入量でアリ
ピプラゾールラウロキシルの結晶を磨砕することにより調製することができる。投薬濃度
は、その後、得られた分散液をビヒクルで希釈することにより達成することができる。力
価は、ＨＰＬＣにより正確に決定することができる。

湿式磨砕は、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）０．０１磨砕システムを使用して、ポリス
チレンビーズ（Ｐｏｌｙｍｉｌｌ（登録商標）５００粉砕媒体）と共に、安定化表面改質
剤を含有する水性ビヒクル中で行うことができる。磨砕シャフトの打突の速度、磨砕体積
および磨砕時間は、所望の粒子サイズが達成されるまで、様々な実験的構成に従って、適
合させることができる。約３０％（ｗ／ｗ）のＡＰＩ投入量で、適切なフィルター（１０
μｍポリスチレンまたは１００μｍ金属メッシュ）を通して分散液をポンピングすること
により、「原料」製剤を捕集することができる。固体投入量、表面安定剤濃度、磨砕温度
、磨砕シャフトの打突の速度、磨砕体積および磨砕時間は、所望の粒子径が達成されるま
で、様々な実験的構成に従って、適合させることができる。

アリピプラゾールプロドラッグ組成物を得るための沈殿
本発明にかかるアリピプラゾールプロドラッグ組成物を形成する別の方法は、微小沈殿
（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）によるものである。これは、いかなる微量の
毒性溶媒、あるいは、可溶化された重金属不純物も含まない、１種またはそれより多くの
表面安定剤および１種またはそれより多くのコロイド安定性向上表面活性剤の存在下で、
難溶性活性薬剤の安定な分散液を調製する方法である。かかる方法は、例えば、（１）ア
リピプラゾールプロドラッグを好適な溶媒中に溶解するステップ；（２）ステップ（１）
からの製剤を、少なくとも１種の表面安定剤を含む溶液に添加するステップ；（３）適切
な非溶媒を使用して、ステップ（２）からの製剤を沈殿させるステップを含む。この方法
に続いて、存在する場合には、任意の形成された塩が透析または透析濾過により除去され
、また、既知の手段により分散液を濃縮することができる。

アリピプラゾールプロドラッグ組成物を得るための均質化
活性薬剤組成物を調製する、例示的均質化方法は、米国特許第5,510,118号、「Process
of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されてい
る。そのような方法は、アリピプラゾールプロドラッグ粒子を液体分散媒中に分散させる
ステップ、続いて、分散液を均質化に供して、アリピプラゾールプロドラッグの粒子径を
所望の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）に低減するステップを含む。アリピプラゾールプ
ロドラッグ粒子は、少なくとも１種の表面安定剤の存在下、粒径を低減させることができ
る。あるいは、アリピプラゾールプロドラッグ粒子は、研砕の前または後に、１種または
それより多くの表面安定剤と接触させることができる。アリピプラゾールプロドラッグ粒
子径低減プロセスの前、その間、またはその後に、希釈剤等の他の化合物を、アリピプラ
ゾールプロドラッグ／表面安定剤組成物に添加することができる。分散液は、連続的また
はバッチ形式で製造することができる。

アリピプラゾールプロドラッグ組成物を得るための低温技法
本発明のアリピプラゾールプロドラッグ組成物を形成する別の方法は、液体中への噴霧
凍結（ＳＦＬ）によるものである。この技術は、液体窒素等の低温液体中に注入される、
表面安定剤を含むアリピプラゾールプロドラッグの有機または有機－水溶液を含んでいる
。アリピプラゾールプロドラッグ溶液の液滴は、結晶化および粒子成長を最小限に抑える
のに十分な速度で凍結し、そして、１０００ｎｍより小さな粒径のアリピプラゾールプロ
ドラッグ粒子が製剤化される。溶媒系および加工条件の選択に依存して、アリピプラゾー
ルプロドラッグ粒子は、様々な粒子形状を有することができる。単離ステップにおいて、
窒素および溶媒は、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の凝集または熟成を回避する条件
下で除去される。

ＳＦＬを補完する技術として、大幅に向上した表面積を有する、同等のアリピプラゾー
ルプロドラッグ粒子の形成に、超高速凍結（ＵＲＦ）を使用することができる。ＵＲＦは
、低温基板上の、表面安定剤を含むアリピプラゾールプロドラッグの有機または有機－水
溶液を含む。

アリピプラゾールプロドラッグ組成物を得るためのエマルション技法
本発明のアリピプラゾールプロドラッグ組成物を形成する別の方法は、テンプレート
エマルションによるものである。テンプレート エマルションは、制御された粒子径分布
および急速溶解性能を有するナノ構造化アリピプラゾールプロドラッグ粒子を形成する。
この方法は、調製され、次いで、アリピプラゾールプロドラッグおよび表面安定剤を含む
非水溶液で膨潤された、水中油エマルションを含む。アリピプラゾールプロドラッグの粒
子径分布は、アリピプラゾールプロドラッグの投入に先立つ、エマルション液滴の粒径の
直接的な結果であり、このプロセスにより、制御および最適化することができる特性であ
る。さらに、溶媒および安定剤の選択された使用により、オストワルド熟成がない、また
は抑制された状態である、エマルション安定性が達成される。その後、溶媒および水を除
去し、そして、安定化されたアリピプラゾールプロドラッグ粒子が回収される。加工条件
の適切な制御により、様々なアリピプラゾールプロドラッグの粒子形状を達成することが
できる。

アリピプラゾールプロドラッグ組成物を作製する超臨界流体法
アリピプラゾールプロドラッグ組成物はまた、超臨界流体の使用を採用する手法を用い
て作製することができる。そのような方法において、少なくとも１種の表面安定剤もを含
有することができる、溶液またはビヒクル中に、アリピプラゾールプロドラッグは、溶解
される。該溶液および超臨界流体は、次いで、粒子形成槽内に同時に導入される。表面安
定剤は、ビヒクル中に事前に添加されていなかった場合、粒子形成槽に添加することがで
きる。超臨界流体の作用により、ビヒクルの分散および抽出が実質的に同時に生じるよう
に、温度および圧力は、制御される。超臨界流体として有用であると記述されている、化
学物質は、二酸化炭素、亜酸化窒素、六フッ化硫黄、キセノン、エチレン、クロロトリフ
ルオロメタン、エタン、およびトリフルオロメタンを含む。

ナノ粒子を作製する、既知の超臨界法の例は、１９９７年４月２４日に公開されたPace
らに対する国際特許出願第WO97/14407号を含み、これは、溶液中に化合物を溶解し、次い
で、適切な表面安定剤の存在下で、該溶液を、圧縮ガス、液体または超臨界流体中に噴霧
することにより調製される、１００ｎｍ～３００ｎｍの平均粒径を有する非水溶性生物活
性化合物の粒子に言及している。

同様に、Ｃｏｏｐｅｒらに対する米国特許第6,406,718号は、超臨界流体の作用により
、ビヒクルの分散および抽出が実質的に同時に生じるように、その中の温度および圧力が
制御されている粒子形成槽内への、超臨界流体、および、溶液または懸濁液状の、少なく
ともプロピオン酸フルチカゾンを含有するビヒクルの同時導入を含む、粒子状プロピオン
酸フルチカゾン生成物を形成するための方法を記述している。超臨界流体として有用であ
ると記載されている、化学物質は、二酸化炭素、亜酸化窒素、六フッ化硫黄、キセノン、
エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタン、およびトリフルオロメタンを含む。該超
臨界流体は、任意選択で、１種またはそれより多くの改質剤、例えばメタノール、エタノ
ール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの任意の混合物を含有するこ
とができる。超臨界流体改質剤（または共溶媒）は、超臨界流体に添加された場合、臨界
点での、またはその付近での超臨界流体の固有特性を変化させる化学物質である。Ｃｏｏ
ｐｅｒらによれば、超臨界流体を使用して生成されたプロピオン酸フルチカゾン粒子は、
１～１０μｍ、好ましくは１～５μｍの粒子径範囲を有する。

アリピプラゾールプロドラッグ組成物を得るために使用される、ナノ－エレクトロスプ
レー法。

エレクトロスプレーイオン化では、非常に細い、帯電した、通常は金属の、キャピラリ
を通して、液体が押し出される。この液体は、通常、分析物よりはるかに揮発性である、
多量の溶媒中に溶解された、所望の物質、例えば、アリピプラゾールプロドラッグを含有
する。揮発性の酸、塩基または緩衝剤もまた同様に、しばしばこの溶液に添加される。分
析物は、プロトン化形態で、またはアニオンとして、溶液中にイオンとして存在する。同
じ電荷は反発するため、該液体は自らをキャピラリから押し出し、そして、差渡し約１０
μｍの微小液滴のミストまたはエアロゾルを形成する。このエアロゾル液滴のジェットは
、少なくとも部分的に、テイラーコーンおよびこのコーンの先端からのジェットの形成を
含むプロセスにより生成される。ときには、窒素ガス等の中性キャリアガスが、液体の霧
化を促進し、そして、微小液滴中の該中性溶媒の蒸発を助長するために、使用される。微
小液滴が蒸発して、空気中に浮遊する際、帯電した分析物分子が互いにより近くに押し付
けられる。同電荷の分子が互いにより近付くため、該滴は不安定となり、そして、液滴は
再び分裂する。これを引き起こすのは、帯電した分析物分子間の反発クーロン力であるた
め、これはクーロン分裂と呼ばれる。このプロセスは、分析物が溶媒を含まず、単独のイ
オンとなるまで繰り返される。

ナノテクノロジーにおいて、エレクトロスプレー法は、表面上に単一粒子を、例えばア
リピプラゾールプロドラッグ粒子を、堆積させるために使用することができる。これは、
コロイドを噴霧し、平均的に液滴当たり２つ以上の粒子が存在しないことを確実にするこ
とにより達成される。引き続く、取り囲んでいる溶媒の乾燥により、結果として、単一ア
リピプラゾールプロドラッグ粒子のエアロゾルストリームとなる。ここで、プロセスのイ
オン化特性は、応用には重要ではないが、しかし、粒子の静電的沈降において利用するこ
とができる。

粒子径の評価
本発明の組成物の粒子径は、希釈剤として水または希薄表面安定剤溶液を用いる、光散
乱法等の手法を使用して測定することができる。測定は、顕微鏡法を使用して検証するこ
とができる。粒子径分布は、Ｈｏｒｉｂａ ９５０粒子径分析器を使用して、湿潤懸濁液
として決定することができる。体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）は、本明細書中において
は、粒子の平均体積直径により表される。粒子径測定はまた、ＰＣＳ（動的光散乱測定）
を使用して実施することもできる。

光散乱法に加えて、以下で説明されるように、粒子径を決定するための他の方法がある
。

光学顕微鏡法は、Ｌｅｉｃａ ＤＭＲ顕微鏡において、１００×倍率で位相差光学系を
使用して行うことができる。画像分析は、Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎソフトウェアを使用して
実施することができる。

走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）は、Ｐｈｅｎｏｍ Ｐｒｏ Ｇ２等の好適な走査型電子
顕微鏡を使用して行うことができる。約０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した製剤を９ｍｍ Ｐｅ
ｌｃｏｎカーボン接着タブ上に滴下し、続いて、一晩空気乾燥することにより、試料を、
調製することができる。該試料は、Ｄｅｎｔｏｎ Ｖａｃｕｕｍ Ｄｅｓｋ Ｖスパッタ
装置を使用して、スパッタコーティングすることができる（２回）。

遊離表面安定剤
本発明の組成物中に、適切な量の遊離表面安定剤が存在することを保証するために、以
下の理論を用いて、添加する必要がある、表面安定剤の量の概算を達成することができる
。以下の略語が使用されることに留意されたい：ＳＡ＝表面積、ＮＰ＝ナノ粒子、ＰＳ＝
粒子径。遊離表面安定剤の存在は、ＳＡ_{ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ}／ＳＡ_{Ａｖａｉｌａｂｌｅ}
の式に従って近似的に予測することができる。得られる値が１に等しい場合、系は表面安
定剤で飽和されている。得られる値が１より小さい場合、系は飽和されてなく、したがっ
て、利用可能ないかなる遊離表面安定剤も存在しないことを示す。値が１より大きいと決
定される場合、系は飽和しており、そして、遊離安定剤が利用可能である。

上記の式において、ＳＡ_{ａｖａｉｌａｂｌｅ}は、所与の質量において、利用可能な原薬
の全表面積である。ＳＡ_{ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ}は、薬物粒子の表面に吸着している、安定
剤頭部基の表面積である。これらの値は、薬物粒子の推定半径に基づき、全表面積を導き
出すことにより計算することができる。該半径（ｒ）は、薬物粒子が球状であるという仮
定を用いた場合、単に体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）の値を入手し、２で除すことによ
り、計算される。次いで、使用された薬物の質量（Ｍ）を１つの薬物粒子の質量で除すこ
とにより決定される、粒子の数（Ｎ）を、得られた値に乗ずる。１つの粒子の質量は、な
お、Ｖ_ｎｐ＝４πｒ^３／３である、１つの粒子の体積（Ｖ_ｎｐ）、を乗ずることで、原薬
の密度（σ）から計算することができる。

Ｎ＝Ｍ／σ＊Ｖ_ｎｐ
１つのナノ粒子の表面積＝ＳＡ_ＮＰ＝４πｒ^２
全表面積＝ＳＡ_{ｔｏｔａｌ}＝Ｎ＊ＳＡ_ＮＰ

表面安定剤頭部基の充填に起因して、全ての表面積が利用可能なわけではない。これは
、ナノ粒子が球であると仮定し、そして、該表面上において、六方最密充填（ＨＣＰ）構
造が、最大の充填を与えると仮定することにより、モデル化することができる。（このモ
デルにおいて、安定剤頭部基がそうであると仮定される）二次元円における、ＨＣＰは、
０．９０６９である（すなわち、表面の９０．６９％は、被覆されている）。

ＳＡ_{ａｖａｉｌａｂｌｅ}＝ＳＡ_{ｔｏｔａｌ}＊０．９０６９
ＳＡ_{ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ}＝薬物表面に吸着した安定剤頭部基の表面積。

ＳＡ_{ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ}の値は、以下のように計算することができる。まず、該組成
物中に含有される、安定剤の質量を、使用される安定剤のモル数に変換する。次いで、こ
れを使用して、存在する安定剤分子の数、すなわち、モル数＊ＮＡ（ＮＡは、アボガドロ
数＝６．０２２＊１０^－２３ｍｏｌ^－１である）を計算する。次いで、安定剤分子の数に
、頭部基の表面積を乗ずる。ポリソルベート２０の頭部基面積は、脂肪族Ｃ１２鎖の表面
積であると見做す。頭部基面積の値は、文献から計算することができ、表面におけるこの
基の配向に依存する（Tween surfactants: Adsorption, self-organization, and protei
n resistance: Lei Shen、Athena Guo、Xiaoyang Zhu;Surface Science 605 (2011) 494-
499）。

上述の手法は、添加すべき、表面安定剤の量の概算上の指針を提供する。

遊離表面安定剤の測定
遊離表面安定剤の量は、組成物が生成された後に、熱重量分析（ＴＧＡ）または高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の手法を使用して決定することができる。

アリピプラゾールプロドラッグ組成物中の表面安定剤の遊離成分を決定するための方法
は、（ｉ）粒子およびそれに吸着した表面安定剤を分散媒から分離させて、上清を形成す
るステップ、（ｉｉ）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）装置を使用して、該上清
中の表面安定剤の量を測定するステップを含むことができる。

ＨＰＬＣは、例えば、Ｃ８カラムによる逆相ＨＰＬＣ分析を使用して、遊離表面安定剤
の量を決定するために使用することができる。この例示された方法は、移動相として、３
５％の１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ２．５）および６５％のアセトニトリル、な
らびに２４０ｎｍでのＵＶ検出を用いる、均一溶出液法である。薬物生成物は、再懸濁さ
れ、遠心分離／濾過されて、原薬および「結合した」ポリソルベート２０を除去する。「
遊離」ポリソルベート２０の量は、ポリソルベート２０標準溶液に対して定量される。

本発明のアリピプラゾールプロドラッグ組成物の使用および治療方法
本発明はまた、（ａ）約１０００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有
するアリピプラゾールプロドラッグまたはその塩の粒子と；（ｂ）少なくとも１種の表面
安定剤とを含む、安定なアリピプラゾールプロドラッグ組成物を投与するステップを含む
、必要としている哺乳動物を治療する方法を提供する。

本発明のアリピプラゾールプロドラッグ組成物は、これらに限定されないが、統合失調
症、双極性障害に付随する急性躁病および混合エピソード、ならびに他の統合失調症様の
病気、大鬱病性障害（ＭＤＤ）をはじめよする、精神疾患および障害等のＣＮＳの疾患お
よび障害の治療、また自閉性障害に付随した過敏症の治療において有用であることができ
る。該方法は、精神疾患または障害等の中枢神経系の障害に対する、ヒトを含む哺乳動物
の治療を含むことができ、そのような治療は、精神科的治療を含むことができる。治療は
、本発明にかかるアリピプラゾールプロドラッグを含む組成物の哺乳動物への投与を含む
ことができる。

本発明の組成物は、これに限定されないが、（例えば、筋肉内または皮下への）非経口
をはじめとする、任意の薬学的に許容される手法で投与することができる。

非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散
液、懸濁液またはエマルション、ならびに、無菌注射溶液または分散液に復元するための
無菌粉末を含むことができる。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒク
ルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイ
ン酸エチル等の注射用有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコー
ティングの使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、ならびに、界面活性剤の使
用により維持することができる。

該組成物は、任意の薬学的に許容される形態で投与することができるが、しかし、注射
製剤が好ましい。

例えば、注射製剤は、ボーラスまたはデポを形成するように、筋肉内または皮下注射剤
として投与することができ；デポは、例えば、対象の組織中に徐々に、および着実に溶解
することにより、延長された作用期間を可能とすることができる。したがって、注射製剤
は、皮下、筋肉内、腹腔内等の注射後に、アリピプラゾールプロドラッグの制御放出を可
能にするように構成することができる。例えば、粒子径および賦形剤濃度は、約２４時間
より長い、約３日間より長い、約５日間より長い、約７日間より長い、約１０日間より長
い、約１４日間より長い、約２０日間より長い、約３０日間より長い、約２ヶ月間より長
い、約３ヶ月間より長い、もしくは約４ヶ月間より長い、またはこれらの値の間の任意の
期間、制御放出をもたらすように調節することができる（例えば、対象におけるアリピプ
ラゾールプロドラッグの血液レベルが有効治療ウィンドウ内に維持される）。該組成物は
、注射されたデポ剤が、約２週間～約２４週間、約２週間～約６週間、約２週間～約４週
間、または約１週間～約４週間の期間、治療レベルのアリピプラゾールプロドラッグを放
出し得るように製剤化することができる。

中枢神経系障害の治療においては、必要な治療量の薬物をｉｎ ｖｉｖｏで送達し、そ
して、迅速に、および一貫した様式で、薬物を生分解性とする、薬物投薬形態を提供する
ことが有用である。これらの目標は、上述のようなデポ剤の形成により（例えば、筋肉内
注射により）、本明細書中に記載のアリピプラゾールプロドラッグ組成物の注射製剤を使
用して達成することができる。いくつかの実施態様において、薬物は、デポ剤から血流中
に一定の速度で放出され、従って、適切な投薬量の薬物を、延長された期間にわたり、連
続的に患者に提供する。この方法（例えばデポ注射）はまた、改善された患者コンプライ
アンスをもたらす。例えば、錠剤、カプセル剤等を摂取することを覚える、または決定す
るための、日々煩わしさに対して、月１回の単回注射は、患者に、その月の適切な治療投
薬量を提供する。

筋肉内または皮下投与用のアリピプラゾールプロドラッグの例示的な注射製剤は、１０
００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有し、かつ、所望の有効性の期間
中、体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を維持するのに十分な量でその表面上に吸着された
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、ポリソルベート
４０、ポリソルベート２０）、低分子量ポビドン、レシチン、ｄ－アルファトコフェリル
ポリエチレングリコール１０００スクシネート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、
またはドキュセートナトリウム、メチルおよびプロピルパラベン、モノラウリン酸ソルビ
タン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デオキシコール酸
ナトリウム、アルキルサッカリド、二官能性ブロックコポリマー、ｄ－アルファトコフェ
リルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ゼラチン、アルブミン、リゾチーム
、シクロデキストリン（例えばベータヒドロキシシクロデキストリン）ならびにゲル形成
ポリマー等（ただしこれらに限定されない）の１種または複数種の表面安定剤を有してい
る、アリピプラゾールプロドラッグ粒子を含み。非経口投与用に製剤化された、そのよう
なアリピプラゾールプロドラッグ組成物は、精神疾患および障害等の、様々な種類のＣＮ
Ｓ疾患または障害の治療における、アリピプラゾールプロドラッグの有効性を向上させる
ことができる。

非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散
液、懸濁液またはエマルション、および無菌注射溶液または分散液に復元するための無菌
粉末を含むことができる。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの
例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸
エチル等の注射用有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティ
ングの使用、分散液の場合には必要な粒子径の維持、ならびに、界面活性剤の使用により
維持することができる。

アリピプラゾールプロドラッグ組成物はまた、保存、湿潤、乳化、および分散剤等の、
アジュバントを含むことができる。微生物の成長の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、
例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により、保証すること
ができる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも、望ましくなり得
る。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の使用に
より、該注射医薬形態の長期吸収をもたらすことができる。

さらに、アリピプラゾールプロドラッグの従来の形態と比較して、より高濃度のアリピ
プラゾールプロドラッグの形態が、より小さい注射投薬サイズ（ひいては、より小さい体
積）で送達できることが予想される。これは、投与時の患者へのいかなる不快感も最小限
に維持されることが保証する。

該組成物はまた、保存、湿潤、乳化、および分散剤等のアジュバントを含むことができ
る。微生物の成長の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタ
ノール、フェノール、ソルビン酸等により保障される。また、等張剤、例えば糖、塩化ナ
トリウム等を含むことも、望ましくなり得る。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラ
チン等の、吸収を遅延させる薬剤を使用することにより、該注射医薬形態の長期吸収をも
たらすことができる。

これに限定されないが、米国特許をはじめとする、本明細書中において参照される、全
ての公開されている文献は、参照により具体的に組み込まれる。

例
以下の例は、本発明を例証するために提供される。しかしながら、本発明は、これらの
例中に記載される、特定の条件または詳細に限定されないことは、理解されるべきである
。

パーセンテージ（％）の表現で明記される、全ての単位は、本明細書中において、重量
パーセンテージ（％ｗ／ｗ）を指し、すなわち、構成物質の重量は、調製された試料の全
重量のパーセンテージとして表現される。

Ｈｏｒｉｂａは、ＬＡ９５０粒子サイズ分析器のＨｏｒｉｂａ ＬＡ９１０（Ｈｏｒｉ
ｂａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を指す
。

以下の例の全てにおいて、磨砕は、１０ｍｌ、５０ｍｌ、または１００ｍｌのチャンバ
サイズを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）０．０１（Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｐｈａｒ
ｍａ Ｉｒｅｌａｎｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ）において、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．
（Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）により供給された、５００μｍまたは２５０μｍ Ｐｏｌｙ
ｍｉｌｌ（登録商標）粉砕媒体（ＰｏｌｙＭｉｌｌ（登録商標）は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ
Ｐｈａｒｍａ Ｉｒｅｌａｎｄ Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である）により実施した。

別段の表示がない限り、材料は、以下のように供給された：ポリソルベート２０、クエ
ン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムは、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（登録商標）ブランド、Ａ
ｖａｎｔｏｒ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， Ｉｎｃ、Ｐｈｉｌａｄ
ｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡで、Ａｖａｎｔｏｒ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｍａｔｅｒ
ｉａｌｓから供給されている。。リン酸緩衝生理食塩水は、一塩基性リン酸ナトリウム二
水和物（ＮａＨ_２ＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ）の場合、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅにより、また
、二塩基性リン酸ナトリウム無水物（ＮａＨ_２ＰＯ_４）の場合、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（登
録商標）ブランドで、Ａｖａｎｔｏｒ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａ
ｌｓにより供給された。アルギニン－ＨＣＬは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．
ＬＬＣ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）により供給された。アリピラゾール ラウロ
キシルおよびアリピプラゾール カボキシルは、米国特許第８，４３１，５７６号に記載
のように、生産することができる。以下に記述される製剤は、それぞれ、固体粒子形状か
ら生産され、アリピラゾール カボキシルの場合、磨砕前の粒子径（Ｄｖ５０）は８ミク
ロンより大きく、アリピプラゾール ラウロキシルの場合、磨砕前の粒子径（Ｄｖ５０）
は、１０ミクロンより大きかった。

いくつかの場合において、該組成物のいくつかの成分に対して、略語が使用される。例
えば、ＰＳ２０は、ポリソルベート２０を示し、ＰＢＳは、リン酸緩衝生理食塩水を示し
、ＣＢＳは、クエン酸緩衝生理食塩水を示す。これに限定されないが、特許をはじめとす
る、本明細書中において参照される、全ての公開されている文献は、参照により具体的に
組み込まれる。

例１：げっ歯類動物試験
この試験の目的は、２００ｎｍより小さな体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する、
アリピプラゾール カボキシルの分散液の薬物動態特性を、より大きな粒子径のアリピプ
ラゾール カボキシルの分散液と比較することにあった。

３つの試料を、以下のように調製した。

製剤１は、以下のステップに従って調製した。まず、１３．６％（ｗ／ｗ）のアリピプ
ラゾール カボキシルおよび１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０の粗スラリー４．
６６ｇを調製した。次いで、０．８％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０、および残りのリ
ン酸緩衝生理食塩水から調製された、１０ｍＭの緩衝溶液を添加して、前記混合物を希釈
した。次いで、１０ｍｌのチャンバおよび真直ぐなシャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ
０．０１に、該スラリーを移した。該スラリーを、まず、スパチュラを用いて手動で混
合した。該組成物を、２５００ｒｐｍ（毎分回転数）の磨砕速度で６０分間磨砕した。こ
のプロセス中の磨砕温度は、１５℃であった。Ｖｅｃｔａｓｐｉｎ管を使用して、１０℃
の温度で、１０分間の期間にわたり、２５００ｒｐｍの磨砕速度で、得られた混合物を、
選抜収集した。力価検定により決定された、最終組成物は、８．３９％（ｗ／ｗ）のアリ
ピプラゾール カボキシル、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０、１０ｍＭのリン
酸塩緩衝剤および０．８％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムを含んでいた。薬物対表面安定剤
の比は、約５：１であった。観察媒体として水を使用して（７９％ＴのＤＤＨ２０；ＲＩ
＝１．５７－０．０１ｉ）、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９５０で粒子径分析を行い、そして、該
組成物は、１９４ｎｍのＤｖ９０、１２０ｎｍのＤｖ５０および７３ｎｍのＤｖ１０を具
える、１２７ｎｍの平均粒子径を有していることが見出された。

製剤２（比較）を、本発明の組成物より大きい粒子径を有する、比較組成物として調製
した。まず、１３．６％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール カボキシル結晶および１．６％
（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０の粗スラリーを調製し、１時間混合した。次いで、これ
を、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０およびリン酸緩衝生理食塩水を含む緩衝溶
液で、所望の力価まで希釈した。該最終組成物は、約８．８％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾ
ール カボキシル、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０、１０ｍＭのリン酸緩衝生
理食塩水、および０．８％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムを含んでいた。最終組成物は、ｐ
Ｈ ６．９および容積モル浸透圧濃度 ２７９を有すると決定された。Ｈｏｒｉｂａ Ｌ
Ａ９１０で粒子径分析を行い、その際、観察媒体は、０．１％（ｗ／ｗ）のポリソルベー
ト２０を含む水であった。分析の前に１分間にわたり、該組成物を、超音波処理に供した
。該組成物は、２８，０００ｎｍ（２８μｍ）の平均粒子径、５２，８００ｎｍ（５２．
８μｍ）のＤｖ９０および３，７７４ｎｍ（３．８μｍ）のＤｖ１０を有すると決定され
た。

製剤３（比較）は、本発明の技術範囲外の、追加的な組成物であった。この製剤は、８
．３％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール カボキシル、２％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチル
セルロース、０．２％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、お
よび０．６％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムを含んでいた。粒径測定用媒体として水および
０．１％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０の混合物を使用する、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ ９
１０による粒子径分析に先立ち、該組成物を、１分間超音波処理した。該組成物は、２６
，２００ｎｍ（２６．２μｍ）の平均粒子径、３，６１６ｎｍ（３．６μｍ）のＤｖ１０
および５１，２６０ｎｍ（５１．３μｍ）のＤｖ９０を有すると決定された。

３つ全ての製剤は、投薬の前に室温で保存された。６匹のラット対象を使用した。該組
成物を、約２０ｍｇの有効性成分含量、６５ｍｇ／ｍＬの活性物質濃度および０．３ｍＬ
の投薬体積で筋肉内に投薬した。

血漿中のアリピプラゾール濃度として測定される、薬物動態特性を、以下の表１に示す
。

製剤１、２（比較）および３（比較）に対する、平均アリピプラゾール濃度曲線を、図
２に示す。本発明にかかるアリピプラゾール カボキシルの製剤（製剤１）が、ｉｎ ｖ
ｉｖｏで観察されるＴ_ｍａｘに大きな変化をもたらしていることを、この試験は、実証し
ている。この場合、Ｔ_ｍａｘは、より大きな粒子径の比較組成物の場合の１６８時間から
、本１０００ｎｍより小さな粒子径を有する、発明にかかる組成物の場合の６時間に短縮
された（すなわち、Ｔ_ｍａｘの１／２８の低下、または、９６％の低下）。

例２：げっ歯類動物試験（比較例）
１０００ｎｍを若干超える粒子径を有する、アリピプラゾール カボキシルの分散液の
薬物動態特性を決定するために、更なるげっ歯類動物試験を比較例として行った。

製剤４（比較）は、以下のように調製した。３０％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール カ
ボキシル、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０および水の粗スラリーを調製した。
次いで、１０ｍｌのチャンバおよび真直ぐなシャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ ０．
０１に移す前に、これを５～１０分間混合した。次いで、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ
磨砕媒体を添加して、６９％（ｗ／ｗ）の媒体投入量（ｍｅｄｉａ ｌｏａｄ）（４．２
１ｇの媒体）とした。これを、１５℃で４５～６０分の間、１５００ｒｐｍで磨砕した。
捕集後のこの組成物の濃度は、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０中、２９％（ｗ
／ｗ）のアリピプラゾール カボキシルであった。その後、これを、１．６％（ｗ／ｗ）
のポリソルベート２０および１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水を含む緩衝溶液中で、所望
の力価まで希釈した。最終組成物は、リン酸緩衝生理食塩水中に、７．９％（ｗ／ｗ）の
アリピプラゾー ルカボキシル、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０を含み、ｐＨ
７．０３および容積モル浸透圧濃度 ２５３を有していた。希釈剤として水を使用して
（ＲＩ＝１．５７－０．０１ｉ）、Ｈｏｒｉｂａ ９５０で粒子径分析を行い、そして、
平均粒子径は１０８０ｎｍであり、Ｄｖ９０は１，７４０ｎｍであり、Ｄｖ５０は１，０
３０ｎｍであると決定された。表面安定剤の遊離成分は、２１μｇ／ｍｌであると決定さ
れた。

試験は、４匹のラット対象を使用して実施した。該組成物を、２０ｍｇの有効性成分含
量および０．３ｍＬの投薬体積で筋肉内に投薬した。

全血中で測定された、平均アリピプラゾール濃度値を、以下の表２に示す。これらの値
は、例１の製剤１～３に対して得られたそれぞれの濃度曲線と、比較されるように、図２
に描かれる濃度曲線中にプロットされている。

この試験から導かれるデータは、１μｍを若干超える粒子径を有するアリピプラゾール
カボキシルの製剤が、共に本発明の粒子径より数桁大きい粒子径を有する、製剤２（比
較）および製剤３（比較）の場合にｉｎ ｖｉｖｏで観察されたものと、非常に類似して
いる薬物動態特性を示すことを実証している。

例３：げっ歯類動物試験
この試験の目的は、２００ｎｍ～１０００ｎｍの間の粒子径を有するアリピプラゾール
カボキシル組成物の薬物動態特性を比較することにあった。

製剤５および６は、以下に記載の製剤化の詳細に従って調製した。

製剤５の場合、１５％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール カボキシル、１．６％（ｗ／ｗ
）のポリソルベート２０および水を含む粗スラリー（全５．８６ｇ）を調製した。５００
μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体を添加し、総量は４．２１ｇとなった（すなわち、６９
％の媒体投入量）。これを、１０ｍｌのチャンバおよび真直ぐなシャフトを有する、Ｎａ
ｎｏＭｉｌｌ ０．０１に移し、そして、スパチュラを使用して５～１０分間手動で混合
した。該組成物を、１５℃で５５分間、２５００ｒｐｍで磨砕した。次いで、磨砕された
組成物を、Ｖｅｃｔａｓｐｉｎ管を使用して収集した。捕集後の濃度は、１３．７％（ｗ
／ｗ）のアリピプラゾール カボキシル、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベートおよび残
りの水であった。次いで、これを、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０および１０
ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水の緩衝溶液で、所望の力価まで希釈した。最終組成物は、８
．４％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール カボキシル、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベー
ト２０およびリン酸緩衝生理食塩水を含み；そして、６．９のｐＨおよび２８７ｍＯｓｍ
／ｋｇの容積モル浸透圧濃度を有していた。希釈剤として水を使用して（ＲＩ＝１．５７
－０．０１ｉ）、Ｈｏｒｉｂａ ９５０で粒子径分析を行い；該組成物は、２４５ｎｍの
平均粒子径、４５９ｎｍのＤｖ９０、２００ｎｍのＤｖ５０および９１ｎｍのＤｖ１０を
有すると決定された。

製剤６の場合、水中に、１５％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール カボキシルおよび１．
６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０を含む粗スラリー（全５．８６ｇ）を調製した。５
００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体を添加した（すなわち、６９％（ｗ／ｗ）の媒体投
入量または４．２１ｇ）。該スラリーを、１０ｍｌのチャンバおよび真直ぐなシャフトを
有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ ０．０１に移送し、そして、スパチュラを使用して５～１０
分間手動で混合した。該組成物を、１５００ｒｐｍで４５分間磨砕し、シリンジを使用し
て収集した。捕集後のそれぞれの成分の濃度は、１２．９％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾー
ル カボキシル、１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０および水であることが決定さ
れた。これを、再び１．６％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０および１０ｍＭのリン酸緩
衝生理食塩水の緩衝溶液で、所望の力価まで希釈した。該最終組成物は、リン酸緩衝生理
食塩水中、８．１％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール カボキシルおよび１．６５％（ｗ／
ｗ）のポリソルベート２０であった。２８１ｍＯｓｍ／ｋｇの容積モル浸透圧濃度を具え
、測定されたｐＨは、７．０であった。粒径測定用媒体として水を用いた（ＲＩ－１．５
７－０．０１ｉ）、Ｈｏｒｉｂａ ９５０での粒子径分析では、該組成物の平均粒子径は
、９４２ｎｍのＤｖ９０、３６３ｎｍのＤｖ５０、１４３ｎｍのＤｖ１０を具え、４７５
ｎｍであると決定された。

試験は、４匹のラット対象を使用して実施した。該組成物を、２０ｍｇの有効性成分含
量および０．３ｍＬの投薬体積で筋肉内に投薬した。ｉｎ ｖｉｖｏで測定された、様々
な時点における、血漿中の平均アリピプラゾール濃度が、表３中に記載されそして、図３
に示されるアリピプラゾール濃度曲線中にプロットされている。

この試験の結果は、より小さい粒子径は、より高いアリピプラゾールの曝露を示したこ
とを示唆している。

例４：げっ歯類動物試験
この試験は、ｉｎ－ｖｉｖｏモデルにおけるアリピプラゾール ラウロキシルに焦点を
置いた。この試験の目的は、アリピプラゾール ラウロキシルの場合、薬物動態特性の変
化（例えば、立上り時間またはＴ_ｍａｘの短縮）が、１０００μｍ未満の範囲への粒子径
の低減により達成可能であるかどうかを検証することにあった。該試験では、本発明にか
かる粒子径範囲を有するアリピプラゾール ラウロキシルの製剤の薬物動態特性を、粒径
範囲が本発明の範囲外にあるアリピプラゾール ラウロキシルの製剤と比較した。

製剤７は、アリピプラゾール ラウロキシルを含でおり、以下のように調製した。まず
、３０％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシル、２％（ｗ／ｗ）のポリソルベー
ト２０および水の粗スラリー５．８６ｇを調製した。１０ｍｌのバケットおよび真直ぐな
シャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ ０．０１内での磨砕に先立ち、これを、５～１０
分間混合した。使用した磨砕媒体は、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌであった（４．２１
ｇ添加、６９％（ｗ／ｗ）媒体投入量）。組成物を、１５℃で３５分の期間、２５００ｒ
ｐｍで磨砕した。捕集後、磨砕された組成物を、水および１０ｍＭのクエン酸緩衝生理食
塩水で、所望の力価まで希釈した。最終組成物は、１０ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水中
に、９．２％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシル、０．６７％（ｗ／ｗ）のポ
リソルベート２０を含んでいた。ｐＨは、６．６であると決定され、そして、容積モル浸
透圧濃度は２８１ｍＯｓｍ／ｋｇであった。希釈剤として水を使用して（ＲＩ：１．６２
－０．０１ｉ）、Ｈｏｒｉｂａ ９５０で粒子径分析を行い、そして、２８６ｎｍのＤｖ
９０、１５７ｎｍのＤｖ５０、８２ｎｍのＤｖ１０を具え、平均粒子径が１７４ｎｍであ
ると決定された。

製剤８および９は、同じ磨砕されたスラリーから調製され、ただ、製剤９は、いかなる
緩衝剤、等張剤または低張剤も使用せずに調製された点においてのみ、相違していた。製
剤８および９の両方の粗スラリーは、３０％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシ
ル、２％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０および水を含んでいた。粗スラリーは、全体で
５．８６ｇと計算された。１０ｍｌのバケットおよび真直ぐなシャフトを有する、Ｎａｎ
ｏＭｉｌｌ ０．０１内で磨砕に先立ち、これを、５～１０分間混合した。使用した磨砕
媒体は、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌであった（４．２１ｇ添加、６９％（ｗ／ｗ）媒
体投入量）。組成物を、１５℃で３０分の期間、２５００ｒｐｍで磨砕した。捕集後、製
剤８の場合、磨砕された組成物を、１０ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水で、所望の力価ま
で希釈した。最終組成物は、１０ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水中、９．５６％（ｗ／ｗ
）のアリピプラゾール ラウロキシル、および０．６７％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２
０を含んでいた。ｐＨは、６．３であると決定され、そして、容積モル浸透圧濃度は２２
９ｍＯｓｍ／ｋｇであった。希釈剤として水を使用して（ＲＩ：１．６２－０．０１ｉ）
、Ｈｏｒｉｂａ ９５０で粒子径分析を実施し、そして、６４９ｎｍのＤｖ５０、１１３
４ｎｍのＤｖ９０、２８４ｎｍのＤｖ１０を具え、平均粒子径が６８７ｎｍであると決定
された。製剤９の場合、希釈にはただの水を使用した。最終組成物は、水中、９．４１％
（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシル、０．６７％（ｗ／ｗ）のポリソルベート
２０を含んでおり、そして、６．４のｐＨを有していた。粒子径分布は、上記の製剤８と
非常に類似していた（平均は、５８４ｎｍであり、Ｄｖ５０は、５４９ｎｍであり、Ｄｖ
９０は、９６１ｎｍであり、Ｄｖ１０は、２６１ｎｍであった）。

製剤１０は、クエン酸緩衝生理食塩水中に、１０％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラ
ウロキシル＋２％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０（ＬＳＣ１２－２２６）を含む、磨砕
されていない比較製剤であった。組成物は、調製し、一晩撹拌してから投薬した。２６４
ｍＯｓｍ／ｋｇの容積モル浸透圧濃度を具え、最終ｐＨは６．２であった。１４，２００
ｎｍ２８６ｎｍのＤｖ９０、７，５００ｎｍのＤｖ５０、７，５００ｎｍのＤｖ１０を具
え、平均粒子径が１７，０００ｎｍと測定された。

製剤をラットに投薬し、そして、その投薬詳細は、以下の表４に提示されている。ＡＲ
Ｉ投薬量と標示された欄は、ミリグラム単位でのアリピラゾール等価投薬量値を表示して
いる。

様々な時点にわたってｉｎ ｖｉｖｏで測定された平均アリピプラゾール値を、以下の
表５に表記している。これらの値はまた、図４中にプロットされている。

結果は、アリピプラゾール ラウロキシルの粒子径を１０００ｎｍより小さくなるまで
低減させると、１４，２００ｎｍのＤｖ５０を有するより大きな粒子径の比較製剤（製剤
１０）と比較して、より迅速な立上りおよび短縮されたＴ_ｍａｘをもたらすことを示して
いる。そのような特性は、導入製剤に関連して有用である。この試験は、１０００ｎｍ未
満の範囲内の粒子径の効果を検証する、アリピプラゾール ラウロキシルを用いた、更な
る試験の基礎を提供した。

例５：イヌの動物試験
この試験の目的は、イヌにおいてｉｎ ｖｉｖｏ投薬された場合の、約３５０ｎｍの粒
子径、約４５０ｎｍの粒子径、ならびに、該粒子の混合集団を有する、アリピプラゾール
ラウロキシル組成物において、得られる、それぞれの薬物動態プロファイルを調べるこ
とにあった。

製剤１１：３０％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシル、２％（ｗ／ｗ）のポ
リソルベート２０および水を含む粗スラリー（全７３ｇ）を調製した。混合物を、５０ｍ
ｌのバケットおよびペグ付シャフト（ｐｅｇｇｅｄ ｓｈａｆｔ）を有する、ＮａｎｏＭ
ｉｌｌ（登録商標）０．０１ミルで、３００ｒｐｍで５分間、および１３００ｒｐｍで３
３０分間磨砕した。５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体を使用し、そして、全媒体投
入量は６９％（ｗ／ｗ）であった。得られた混合物を、層流フード内で、５ｍｌのシリン
ジおよび２３ゲージ針を使用して、手作業により収集し、力価を試験し、次いで希釈した
。最終組成物は、１０ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水中、１４．３％（ｗ／ｗ）のアリピ
プラゾール ラウロキシルおよび１％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０を含み、そして、
６．３のｐＨおよび３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの容積モル浸透圧濃度を有していた。Ｈｏｒｉ
ｂａ ９５０（粒径測定用媒体は水であった）で粒子径分析を実施し、そして、平均粒子
サイズが３９５ｎｍであり、Ｄｖ９０が６２３ｎｍであり、Ｄｖ５０が３６８ｎｍであり
、Ｄｖ１０が２０５ｎｍであると、決定された。

製剤１２：アリピプラゾール ラウロキシル３０％（ｗ／ｗ）、表面安定剤としての２
％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０および水を含む粗スラリー（全７３ｇ）を調製した。
１．６％（ｗ／ｗ）のアルギニンＨＣｌを、緩衝剤として添加した。組成物を、５０ｍｌ
のバケットおよびペグ付シャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）０．０１ミル
で、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ媒体を使用して、６９％（ｗ／ｗ）の媒体投入量で磨
砕した。磨砕温度は１５℃に維持した。組成物を、３００ｒｐｍで５分間磨砕し、引き続
き、１３００ｒｐｍで３３５分間磨砕した。次いで、磨砕された組成物を、層流フード内
で、５ｍｌのシリンジおよび２３ゲージ針を使用して手作業により収集し、力価を試験し
、次いで希釈した。その後、組成物を、アルギニン－ＨＣＬ溶液で所望の力価まで希釈し
た。最終組成物は、１４．９％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシル、１％（ｗ
／ｗ）のポリソルベート２０および１．６％（ｗ／ｗ）の塩酸アルギニンを含んでいた。
粒径測定用媒体として水を使用して、Ｈｏｒｉｂａ ９５０で粒子径分析を実施し、そし
て、平均粒子径が４６５ｎｍであり、Ｄｖ９０が７９４ｎｍであり、Ｄｖ５０が４４７ｎ
ｍであり、Ｄｖ１０が２３１ｎｍであると決定された。１８２ｍＯｓｍ／ｋｇの容積モル
浸透圧濃度を具え、ｐＨは５．７と測定された。

製剤１３：この組成物は、それに基づき、導入剤を、より大きな粒子径の成分と組み合
わせる、本発明にかかる組成物の特性を決定するために調製された。混合粒子径集団は、
製剤１１からの粒子を、粒径が１９，０００ｎｍの粒子と組み合わせることにより調製し
た。該マイクロメートルサイズの粒子は、３０％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロ
キシルを２％（ｗ／ｗ）のポリソルベート中に混合し、混合物を一晩放置することにより
調製した。

製剤１１の粒子およびマイクロメートルサイズの粒子は、１：１の重量比で混合され、
そして、クエン酸緩衝生理食塩水を使用して所望の濃度まで希釈した。最終組成物は、７
３．５ｍｇ／ｍｌの製剤１１、７３．５ｍｇ／ｍｌのマイクロメートルサイズの粒子、０
ｍＭのＣＢＳ、および水を含んでいた。全体で、投薬された組成物は、クエン酸緩衝生理
食塩水中、１０．３％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシル、１％（ｗ／ｗ）の
ポリソルベート２０を含み、そして、６．６のｐＨおよび３２４ｍＯｓｍ／ｋｇの容積モ
ル浸透圧濃度を有していた。

製剤１１、１２および１３の一部を、安定性試験のために保管した。安定性試験から導
かれるデータを、以下の表６に要約する。データは、組成物が３ヶ月の試験期間にわたり
安定であることを示している。

イヌの動物試験において、投薬されたイヌの数は、製剤当たり４匹であった。イヌは、
筋肉内に投薬された。薬物動態分析用の試料は、投薬から６７２時間（２８日）後まで、
投薬から一定間隔で収集した。

各試料のそれぞれにおける、アリピプラゾールの濃度を測定した。全血中で測定された
（試験における全てのイヌに対する）平均薬物動態パラメータは、以下の表７に提示され
ている。

結果は、約２０ミクロンの粒子径を有するより大きな製剤と比較して、製剤１１、１２
および１３は、Ｔ_ｍａｘまでの短縮された時間を示すことを示している。製剤１１の場合
、プロドラッグ部分に対する比較的高い早期曝露が観察された。製剤１３の場合、アリピ
プラゾール濃度の迅速な立上りが観察され、続いて、観察された期間を通して、アリピプ
ラゾール濃度の延長された補填が観察された。図５は、ｉｎ ｖｉｖｏで測定された平均
アリピプラゾール濃度を表示している。

例６：イヌの動物試験
より大きなアリピプラゾールプロドラッグ粒子径を有する組成物と比較して、本発明に
かかる組成物の薬物動態特性における、より迅速な立上りおよび短縮されたＴ_ｍａｘを示
唆している、上述の試験の知見に立脚して、この試験の目的は、本発明の組成物を定義し
ている、１０００ｎｍ未満の範囲内の様々なアリピプラゾールプロドラッグ粒子径を使用
することの影響を、より具体的に検証することにあった。さらにまた、この試験は、本発
明により特定される、粒径範囲（１０００ｎｍより小さい）の製剤と、アリピプラゾール
ラウロキシルのより大きな粒子径の製剤との混合物を使用することにより達成すること
が可能な薬物動態プロファイルを決定することを目的とした。

製剤１４：１３％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシル組成物、および表面安
定剤として使用される、１．３％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０を含む粗スラリー（全
５３ｇ）を調製した。したがって、アリピラゾール ラウロキシル対表面安定剤の比は、
約１０：１であった。緩衝剤として、１０ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水を添加した。組
成物を、１００ｍｌのチャンバ体積を有するＮａｎｏｍｉｌｌ ０．０１内で、真直ぐな
（ペグ無の）シャフトを使用して、９７３ｒｐｍの磨砕速度で１５℃の温度で２４０分間
磨砕した。使用した媒体は、５００μｍのＰｏｌｙｍｉｌｌ磨砕媒体であり、媒体投入量
は６９％であった。Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９５０での最終粒子径分析では、１１０ｎｍの平
均粒子径、１６４ｎｍのＤｖ９０、１０３ｎｍのＤｖ５０および６７ｎｍのＤｖ１０が決
定された。

製剤１５：まず、１５％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシル、および表面安
定剤として使用される、１％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０を含む粗スラリー（５．８
６ｇ）を調製した。したがって、アリピラゾール ラウロキシル対安定剤の全体的な比は
、１５：１であった。緩衝剤として、クエン酸緩衝生理食塩水を添加した。組成物を、１
０ｍｌのチャンバ体積を有する、Ｎａｎｏｍｉｌｌ ０．０１内で、真直ぐなシャフトを
使用して、２５００ｒｐｍの磨砕速度で１５℃の温度で１０５分間磨砕した。使用した媒
体は、５００μｍのＰｏｌｙｍｉｌｌ磨砕媒体であり、媒体投入量は６９％であった。Ｈ
ｏｒｉｂａ ＬＡ９５０で測定された最終組成物の平均粒子径は１９２ｎｍであり、３４
７ｎｍのＤｖ９０、１５３ｎｍのＤｖ５０、７７ｎｍのＤｖ１０を具えている。

製剤１６は、約１００ｎｍの体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する組成物（上記製
剤１６）１００ｍｇと、約２０μｍ（２０，０００ｎｍ）の体積基準粒子サイズ（Ｄｖ５
０）を有するより大きな粒子径のアリピラゾール ラウロキシルの組成物１００ｍｇとの
混合物であった。緩衝剤として、クエン酸緩衝生理食塩水を添加した。

製剤１７：１３％（ｗ／ｗ）のアリピプラゾール ラウロキシルを含む粗スラリー（５
３ｇ）を調製した。表面安定剤として、ポリソルベート１．３％（ｗ／ｗ）および２％（
ｗ／ｗ）のデキストロースを添加した。アリピプラゾール ラウロキシル対安定剤の全体
的な比は、約１０：１であった。緩衝剤としてアルギニンを添加した。組成物の磨砕は、
１００ｍｌのチャンバ体積および真直ぐなシャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ ０．０
１を使用して行った。磨砕速度は９７３ｒｐｍであり、１５℃で２４０分間組成物を磨砕
した。磨砕媒体は、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体であった。媒体投入量は６９
％であった。Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９５０で測定された平均粒子径は、１０５ｎｍであり、
１５５ｎｍのＤｖ９０、９７ｎｍのＤｖ５０、６５ｎｍのＤｖ１０を具えている。

試験においては、製剤当たり合計４匹のイヌを使用し、投薬は全て筋肉内投与であった
。製剤１４は、１００ｍｇのアリピラゾールまたは１４７ｍｇのアリピプラゾール ラウ
ロキシルと等価のレベルで投薬し、投薬体積は動物当たり１．１ｍｌであった。製剤１５
は、１００ｍｇのアリピラゾールまたは１４７ｍｇのアリピプラゾール ラウロキシルと
等価のレベルで投薬し、投薬体積は動物当たり１ｍｌであった。製剤１６は、２００ｍｇ
のアリピプラゾール（混合物中の、各１００ｍｇが各粒子径成分に由来する）または１４
７ｍｇのアリピプラゾール ラウロキシルと等価のレベルで投薬し、投薬体積は動物当た
り２．１ｍｌであった。製剤１７は、１００ｍｇのアリピラゾールまたは１４７ｍｇのア
リピプラゾール ラウロキシルと等価のレベルで投薬し、投薬体積は動物当たり１．１ｍ
ｌであった。薬物動態分析用の試料は、投薬から６７２時間（２８日）後まで、投薬から
一定間隔で収集した。

収集した全血の試料を分析した。アリピプラゾール ラウロキシルおよびアリピプラゾ
ールの濃度を測定した。アリピプラゾールに対する平均濃度値を、以下の表８中に示す。

図６は、製剤１４～１７について、イヌモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで測定された平
均アリピプラゾール濃度を表示している。粒径約２０ミクロンのアリピプラゾール ラウ
ロキシル製剤と比較して、製剤１４～１７の全てが、短縮された立上り時間およびＴ_ｍａ
ｘを有することが認められた。

例７：イヌの動物試験
この例の目的は、動物モデルにおける、様々なアリピプラゾール組成物に対する薬物動
態パラメータを決定することにあった。この試験は、特に、イヌにおいて、ｉｎ ｖｉｖ
ｏで測定されるアリピプラゾールプロドラッグおよびアリピプラゾールのレベルに対する
、表面安定剤の投薬レベルおよび量の効果に焦点を置いた。

製剤１８：まず、表面安定剤として、ポリソルベート２０が２％（ｗ／ｗ）のレベルで
使用されている、粗スラリー（１１６ｇ）を調製した。クエン酸塩緩衝剤を、１５：１の
量で使用した。組成物の磨砕は、１００ｍｌのチャンバ体積およびペグ付シャフトを有す
る、ＮａｎｏＭｉｌｌ ０．０１を使用して実施した。磨砕は、最初に３１００ｒｐｍの
速度で４５分間、その後、７００ｒｐｍで２０分間行った。磨砕温度は１５℃であった。
５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体を使用した。媒体投入量は８９％であった。全有
効性成分含量は、１００ｍｇのアリピプラゾールと等価であった。製剤化後に測定された
粒子径分布は、２９６．８ｎｍのＤｖ９０値、１６６．１ｎｍのＤｖ５０値、および８４
．０ｎｍのＤｖ１０値を有することが見出された。

製剤１９：まず、表面安定剤として、ポリソルベート２０が１％（ｗ／ｗ）のレベルで
使用されている、粗スラリー（５８ｇ）を調製した。クエン酸塩緩衝剤を、２８：１の量
で使用した。５０ｍｌのチャンバおよびペグ付シャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ ０
．０１ミルで磨砕を実施した。磨砕速度は、９６２ｒｐｍで１８０分間であり、これをそ
の後、４５０ｒｐｍで６０分間に低下させた。磨砕プロセスを、８℃から１０℃の間の温
度で行われた。使用した媒体は、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体であった。全媒
体投入量は８９％であった。全有効性成分含量は、３００ｍｇのアリピプラゾールと等価
であった。製剤化後に測定された粒子径分布は、６７９．１ｎｍのＤｖ９０値、２４２．
６ｎｍのＤｖ５０値、および８８．１ｎｍのＤｖ１０値を有することが見出された。

製剤２０：まず、表面安定剤として、ポリソルベート２０が２％（ｗ／ｗ）のレベルで
使用されている、粗スラリー（１１６ｇ）を調製した。クエン酸塩緩衝剤を、１５：１の
量で使用した。磨砕は、１００ｍｌのチャンバ体積およびペグ付シャフトを有する、Ｎａ
ｎｏＭｉｌｌ ０．０１ミルを使用して実施した。磨砕速度は、３１００ｒｐｍで４５分
間、および７００ｒｐｍで２０分間であった。磨砕温度は１５℃であった。使用した媒体
は、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体であった。媒体投入量は８９％であった。全
有効性成分含量は、３００ｍｇのアリピプラゾールと等価であった。製剤化後に測定され
た粒子径分布は、２９６．８ｎｍのＤｖ９０値、１６６．１ｎｍのＤｖ５０値、および８
４．０ｎｍのＤｖ１０値を有することが見出された。

製剤２１：まず、表面安定剤として、ポリソルベート２０が３％（ｗ／ｗ）のレベルで
使用されている、粗スラリー（１１６ｇ）を調製した。クエン酸塩緩衝剤を、１０：１の
量で使用した。磨砕は、１００ｍｌのチャンバおよびペグ付シャフトを有する、Ｎａｎｏ
Ｍｉｌｌ ０．０１を使用して実施した。磨砕速度は、最初は３１００ｒｐｍで４分間で
あり、３８９ｒｐｍで５０分間に低下させ、次いで、３１００ｒｐｍで４０分間に上昇さ
せ、最後に、４５０ｒｐｍで９０分間に低下させた。磨砕温度は８℃であった。使用した
媒体は、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体であった。全媒体投入量は８９％であっ
た。組成物の最終有効性成分含量は、３００ｍｇのアリピプラゾールと等価であった。製
剤化後に測定された粒子径分布は、３６１．８ｎｍのＤｖ９０値、１５１．８ｎｍのＤｖ
５０値、および７６．４ｎｍのＤｖ１０値を有することが見出された。

製剤２２：まず、表面安定剤として、ポリソルベート２０が２％（ｗ／ｗ）のレベルで
使用されている、粗スラリー（全１１６ｇ）を調製した。リン酸塩およびクエン酸ナトリ
ウム緩衝剤を、１５：１の量で使用した。磨砕は、１００ｍｌのチャンバおよびペグ付シ
ャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ ０．０１を使用して実施した。磨砕速度は、最初、
４５分の期間は、３１００ｒｐｍであり、次いで、これを７００ｒｐｍで２０分間に低下
させた。磨砕温度は１５℃であった。使用した媒体は、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨
砕媒体であった。全媒体投入量は８９％であった。全有効性成分含量は、３００ｍｇのア
リピプラゾールと等価であった。製剤化後に測定された粒子径分布は、３０６ｎｍのＤｖ
９０値、１７１ｎｍのＤｖ５０値、および８６ｎｍのＤｖ１０値を有することが見出され
た。

製剤２３：まず、表面安定剤として、２％（ｗ／ｗ）のレベルで使用されたポリソルベ
ート２０を含む、粗スラリー（全１１６ｇ）を調製した。クエン酸塩緩衝剤を、１５：１
の量で使用した。磨砕は、１００ｍｌのチャンバおよびペグ付シャフトを有する、Ｎａｎ
ｏＭｉｌｌ ０．０１を使用して実施した。磨砕速度は、最初、４５分の期間は、３１０
０ｒｐｍであり、次いで、これを７００ｒｐｍで２０分間に低下させた。磨砕温度は１５
℃であった。使用した媒体は、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体であった。全媒体
投入量は８９％であった。全有効性成分含量は、７００ｍｇのアリピプラゾールと等価で
あった。製剤化後に測定された粒子径分布は、２９６．８ｎｍのＤｖ９０値、１６６．１
ｎｍのＤｖ５０値、および８４．０ｎｍのＤｖ１０値を有することが見出された。

製剤２４：まず、表面安定剤として、２％（ｗ／ｗ）のレベルで使用されたポリソルベ
ート２０を含む、粗スラリー（全１１６ｇ）を調製した。クエン酸塩／スクロース緩衝剤
を、１５：１の量で使用した。磨砕は、１００ｍｌのチャンバおよびペグ付シャフトを有
する、ＮａｎｏＭｉｌｌ ０．０１を使用して実施した。磨砕速度は、最初、４５分の期
間は、３１００ｒｐｍであり、次いで、これを７００ｒｐｍで２０分間に低下させた。磨
砕温度は１５℃であった。使用した媒体は、５００μｍのＰｏｌｙＭｉｌｌ磨砕媒体であ
った。全媒体投入量は８９％であった。全有効性成分含量は、３００ｍｇのアリピプラゾ
ールと等価であった。製剤化後に測定された粒子径分布は、３０１ｎｍのＤｖ９０値、１
６８ｎｍのＤｖ５０値、および８４ｎｍのＤｖ１０値を有することが見出された。

各製剤に対して、合計４匹のイヌを使用した。製剤は全て筋肉内投与した。製剤１８は
、１４７ｍｇのアリピプラゾール ラウロキシル（１００ｍｇのアリピプラゾールと等価
）のレベルで投薬し、投薬体積は動物当たり０．６７ｍｌであった。製剤１９、２０、２
１、２２および２４は、４４１ｍｇのアリピプラゾール ラウロキシル（３００ｍｇのア
リピプラゾールと等価）のレベルで投薬し、投薬体積は動物当たり２ｍｌであった。製剤
２３は、１０２９ｍｇのアリピプラゾール ラウロキシル（７００ｍｇのアリピラゾール
と等価）のレベルで投薬し、投薬体積は動物当たり４．７ｍｌであった。

全血中で測定された平均アリピプラゾール濃度を、以下の表１１に示す。これらの値は
また、図７および８中にプロットされている。図７は、製剤１８、２０および２３に対し
て、ｉｎ ｖｉｖｏで測定された平均アリピプラゾール濃度を直接比較している。図８は
、製剤１９、２０および２１に対して、ｉｎ ｖｉｖｏで測定された平均アリピプラゾー
ル濃度を直接比較している。

各群に対して計算された、アリピプラゾールレベルに対する平均薬物動態パラメータは
、以下に示す表１２中にされている。

曝露に対する投薬レベルの効果に関して、得られた結果から、以下の結論に達すること
ができる。製剤１８は、１００ｍｇの投薬量のアリピラゾールを含有し、製剤２３は、７
００ｍｇの投薬量を含有し、製剤１９～２２および２４は、３００ｍｇの投薬量を含有し
ていた。投薬量の増加は、血液中で検出されるアリピプラゾール ラウロキシル（プロド
ラッグ）のレベルの増加をもたらしたことが認められる。第２に、投薬量を増加させるこ
とにより、測定されるアリピプラゾールのレベルが増加したことが認められる。

全体的なプロドラッグ曝露に対する、存在するポリソルベート２０のパーセンテージの
効果に関して、以下が観察された。製剤１９は、全組成物の１％（ｗ／ｗ）の、最も低い
ポリソルベート２０のレベルを有していた。製剤１８、２０、２２、２３および２４は、
２％（ｗ／ｗ）のより高いレベルを有し、製剤２１は、３％（ｗ／ｗ）の、最も高いレベ
ルを有していた。組成物中のポリソルベート２０のパーセンテージの増加は、投薬量のう
ちのより高い遊離成分をもたらすことが見出された。したがって、血液中のアリピプラゾ
ールおよびプロドラッグのレベルは、存在するポリソルベート２０のパーセンテージを増
加させることにより、増加していることが見出された。

例８：イヌの動物試験
この最後のイヌの動物試験の目的は、イヌにおける単回筋肉内注射後の全血において測
定されるアリピプラゾール ラウロキシルおよびアリピプラゾールのレベルに対する、粒
子径ならびに活性表面安定剤との比の効果を決定することにあった。試料は、本質的に同
じ構成物質から調製され、アリピプラゾール ラウロキシル粒子の粒子径が変更され、お
よび／または存在する表面安定剤の総量が変更された。製剤は、以下のように調製した。

製剤２５は、２６％ｗ／ｗのアリピラゾール ラウロキシル、および表面安定剤として
、１．５３％ｗ／ｗのポリソルベート２０（すなわち、約１７：１の活性物質対表面安定
剤の比）を含む粗スラリー（全１３６ｇ）から調製された。これに、２６ｍＭのクエン酸
ナトリウムと共に、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）を添加した。粒径が
２５０μｍのＰｏｌｙｍｉｌｌ磨砕媒体を、全媒体投入量を８０％とする量で添加した。
スラリーを、ペグ付シャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）０．０１ミルの１
００ｍｌのチャンバ内に入れ、５℃の温度で１０００ｒｐｍで合計１８６０分間磨砕した
。投薬前の最終組成物は、１１３ｎｍの平均粒子径、１６６ｎｍのＤｖ９０、１０７ｎｍ
のＤｖ５０、および６９ｎｍのＤｖ１０を有していた。

製剤２６は、２６％ｗ／ｗのアリピプラゾール ラウロキシル、および表面安定剤とし
て、１．５３％ｗ／ｗのポリソルベート２０（すなわち、約１７：１の活性物質対表面安
定剤の比）を含む粗スラリー（全１３６ｇ）から調製された。これに、２６ｍＭのクエン
酸ナトリウムと共に、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）を添加した。粒径
が５００μｍのＰｏｌｙｍｉｌｌ磨砕媒体を、全媒体投入量が８０％となるように添加し
た。スラリーを、１００ｍｌのチャンバおよびペグ付シャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌ
ｌ（登録商標）０．０１ミル内で、５℃の磨砕温度で１０００ｒｐｍで７２３分間磨砕し
た。最終組成物は、２０２ｎｍの平均粒子径、３６６ｎｍのＤｖ９０、１６７ｎｍのＤｖ
５０、および８２ｎｍのＤｖ１０を有していた。

製剤２６の粘度を、２５℃の温度で様々なせん断速度で決定した。１ｓ^－１のせん断速
度では、粘度は約９ｃＰであると決定された。粘度プロファイルは、ずり減粘型プロファ
イルに従うことが観察され、１００～１０００ｓ^－１の間に、約３．５～４ｃＰに維持さ
れたせん断速度を伴う、ニュートン領域が観察された。この試験は、製剤２６が、組成物
を注射する際、せん断速度は一般に増加する、注射製剤の状況下においては、有利な粘度
特性を有することが示している。図１８は、製剤２６における、粘度対せん断曲線を示す
。

製剤２７は、２６％ｗ／ｗのアリピラゾール ラウロキシル、および表面安定剤として
。１．５３％ｗ／ｗのポリソルベート２０（すなわち、約１７：１の活性物質対表面安定
剤の比）を含む粗スラリー（全１３６ｇ）から調製した。これに、２６ｍＭのクエン酸ナ
トリウムと共に、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）を添加した。５００μ
ｍの粒径を有する、Ｐｏｌｙｍｉｌｌ磨砕媒体を添加し、全媒体投入量は８０％であった
。スラリーを、ペグ付シャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）０．０１ミルの
１００ｍｌのチャンバ内に入れ、５℃の温度で１０００ｒｐｍで合計５３８分間磨砕した
。最終組成物は、４４５ｎｍの平均粒子径、７６９ｎｍのＤｖ９０、３９８ｎｍのＤｖ５
０、および１８０ｎｍのＤｖ１０を有していた。

製剤２８は、２６％ｗ／ｗのアリピラゾール ラウロキシル、および表面安定剤として
、１．７３％ｗ／ｗのポリソルベート２０（すなわち、約１５：１の活性物質対表面安定
剤の比）を含む粗スラリー（全１３６ｇ）から調製した。これに、２６ｍＭのクエン酸ナ
トリウムと共に、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）を添加した。粒径が２
５０μｍのＰｏｌｙｍｉｌｌ磨砕媒体を、全媒体投入量を８０％とする量で添加した。ス
ラリーを、１００ｍｌのチャンバおよびペグ付シャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登
録商標）０．０１ミル内で、５℃の磨砕温度で１０００ｒｐｍで合計１２００分間磨砕し
た。最終組成物は、１０９ｎｍの平均粒子径、１６１ｎｍのＤｖ９０、１０２ｎｍのＤｖ
５０、および６８ｎｍのＤｖ１０を有することが見出された。

製剤２９は、２６％ｗ／ｗのアリピラゾール ラウロキシル、および表面安定剤として
、２．６％ｗ／ｗのポリソルベート２０（すなわち、約１０：１の活性物質対表面安定剤
の比）を含む粗スラリー（全１３６ｇ）から調製した。これに、２６ｍＭのクエン酸ナト
リウムと共に、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）を添加した。粒径が２５
０μｍのＰｏｌｙｍｉｌｌ磨砕媒体を、全媒体投入量を８０％とする量で添加した。スラ
リーを、ペグ付シャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）０．０１ミルの１００
ｍｌのチャンバ内に入れ、５℃の温度で１０００ｒｐｍで合計１２００分間磨砕した。最
終組成物は、１１３ｎｍの平均粒子径、１６８ｎｍのＤｖ９０、１０６ｎｍのＤｖ５０、
および６８ｎｍのＤｖ１０を有することが見出された。

製剤３０は、２６％ｗ／ｗのアリピラゾール ラウロキシル、および表面安定剤として
、１％ｗ／ｗのポリソルベート２０（すなわち、約２６：１の活性物質対表面安定剤の比
）を含む粗スラリー（全１３６ｇ）から調製した。これに、２６ｍＭのクエン酸ナトリウ
ムと共に、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）を添加した。粒径が５００μ
ｍのＰｏｌｙｍｉｌｌ磨砕媒体を、全媒体投入量を８０％とする量で添加した。スラリー
を、ペグ付シャフトを有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）０．０１ミルの１００ｍｌ
のチャンバ内に入れ、５℃の温度で１０００ｒｐｍで合計９０分間磨砕した。最終組成物
は、４４９ｎｍの平均粒子径、７６５ｎｍのＤｖ９０、４０７ｎｍのＤｖ５０、および１
８４ｎｍのＤｖ１０を有することが見出された。

以下の表１３に記載されるように、上述の製剤２５～３０のそれぞれについて、遊離表
面安定剤および溶解しているアリピプラゾール ラウロキシルのレベルを、ＨＬＰＣ分析
を使用して実験的に決定した。製剤のいくつかにおいては、遊離表面安定剤または溶解し
ているアリピプラゾール ラウロキシルの量は検出レベルより小さく、表中では、＜ＬＯ
Ｄと略記されている。

上述の製剤２５～３０のそれぞれを、４匹の雄のイヌに筋肉内投薬した。各製剤におけ
る、動物当たりの投薬レベルは、３００ｍｇのアリピプラゾールまたは４４１ｍｇのアリ
ピプラゾール ラウロキシルと等価であった。各投薬試料について、目標投薬体積は、動
物当たり１．６ｍＬであった。投薬後、以下の時点（時間）にわたり、全血を収集した：
０．２５、０．５、１、２、３、６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、１２０、１
６８、２４０、３３６、４０８、５０４、５７６、および６７２。上述の時点にわたり、
全血中のアリピプラゾールおよびアリピプラゾール ラウロキシルのレベルを分析し、平
均値を、それぞれ、以下の表１４および表１５に示す。

データは、所与の粒子径分布（例えば１００ｎｍ）においては、製剤中の表面安定剤の
量を増加させた場合、アリピプラゾール ラウロキシルの曝露が増加することを示してい
る。図１１および１６は、製剤２５、２８および２９のイヌへの筋肉内投薬後に決定され
た、アリピプラゾール ラウロキシルの曲線下面積（ＡＵＣ）を図示している。同様に、
アリピプラゾールの曝露は、表面安定剤の関数として、増加している（図１７および１２
）。これは、一定の粒子径、すなわち表面積では、表面安定剤は、全ての表面が被覆され
るまで、該粒子の表面に付着するという事象により説明され、製剤ビヒクル中に存在する
任意の過剰の安定剤は、遊離安定剤と呼ばれる。遊離安定剤の量が増加すると、アリピプ
ラゾール ラウロキシルの溶解度が増加する。これは、表１３中に示され、図１８中に図
示されている、ｉｎ－ｖｉｔｒｏデータにより裏付けられる。より多くのアリピプラゾー
ル ラウロキシルが溶解する際、イヌモデルにおける曝露は増加し、そして、結果として
、アリピプラゾール曝露が増加する。

より大きな粒子径、すなわち、より小さい表面積を有する製剤２７および３０において
も、同様の挙動が観察されている（図１３、１９Ａおよび２０）。

製剤２５および３０は、それぞれ１００ｎｍおよび４５０ｎｍという異なる粒子径を有
しているにもかかわらず、この２つの製剤は、検出可能な量の遊離ポリソルベート２０な
らびに溶解しているアリピプラゾール ラウロキシルを有していない（図２１）。その理
由は、薬物対安定剤の比が異なるためである。製剤２６は、薬物対安定剤の比が同じであ
るが、製剤２５より大きい粒子径（より小さい表面積）を有する。その結果、製剤２６は
、より多量の遊離ポリソルベート２０および溶解しているアリピプラゾールラウロキシル
を有する（図２１）。

図２２は、製剤２５、２６および３０における、アリピプラゾール ラウロキシルおよ
びアリピプラゾールのＡＵＣを比較している。製剤２６は、製剤２５より小さい粒子径を
有するが、アリピプラゾール ラウロキシルおよびアリピプラゾール曝露は、製剤２６に
おいて、より高くなっている。これは、製剤中の遊離ポリソルベート２０の量、また結果
として、溶解しているアリピプラゾール ラウロキシルの量の差をもたらす、薬物対安定
剤の比に対する操作に起因する。そのような操作が、より小さな粒子径がより迅速に溶解
するという、溶解に対する粒子径（表面積）の効果より優っていた。

製剤２５および３０を比較する際にも、同様の相関を導き出すことができる。製剤２５
および３０は、非常に異なる粒子径を有するにもかかわらず、イヌにおけるこの２つの製
剤の放出プロファイルは類似している（図１４、１５および１９Ｂ）。

図９および図１０は、薬物対ＡＰＩの比は一定であり、粒子径は変動している、製剤２
５～２７について、ｉｎ ｖｉｖｏで測定した平均アリピプラゾール ラウロキシル濃度
を表示している。製剤２５（１００ｎｍ）および２７（４５０ｎｍ）と比較して、中間的
な粒子径（２００ｎｍ）を示す製剤２６は、アリピプラゾールおよびアリピプラゾール
ラウロキシルのより高い初期曝露を有する。

例９
本発明の組成物がサイズ安定性であることを実証するためにいくつかの試験を行ったが
、そのいくつかを以下に記述する。

本発明にかかる組成物の安定性を評価するために、製剤３１を調製した。２０％アリピ
プラゾール ラウロキシルを含む製剤に対して、４週間の安定性試験を実施した。組成物
は、１４：１のアリピプラゾール ラウロキシル対表面安定剤の比を有していた。さらに
、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水および２６ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水を、緩衝剤
として添加した。図１７は、製剤３１の製剤安定性を実証する、様々な時点にわたる粒子
径測定のプロットである。プロット中のデータにより証明されるように、組成物は、試験
期間にわたり、ごく僅かな粒子径成長を示すことが見出された。

組成物の製造に加えて、以下の表１６中にまとめるように、いくつかの他の製剤に関し
ても、安定性試験が実施された。

例１０
ポリソルベート２０は、表面安定剤の好ましい選択であるが、本発明はまた、代替の表
面安定剤を使用して、実行することもできる。これを実証するために、ベータヒドロキシ
ルシクロデキストリンで安定化されたアリピプラゾール カボキシル粒子を含む製剤３２
を調製した。調製直後の組成物は、５％ｗ／ｗのアリピプラゾール カボキシルおよび１
０％のベータヒドロキシルシクロデキストリンを含んでいた。最終組成物は、約２５０ｎ
ｍの粒子径を有し、そして、以下の表１７中に概要を示すように、４週間の期間にわたり
、ごく僅かな粒子径成長を有することが実証された。

例１１
記述している時点において、後述の製剤３３～３６は、ヒト試験の一環として、投薬さ
れる予定がある。製剤３３、３４および３５は、概ね、上記例８において検討されたイヌ
動物試験用に調製された製剤２５、２６および３０に非常に類似している。

製剤３３は、２６％ｗ／ｗのアリピプラゾール ラウロキシル、および表面安定剤とし
て、１．５３％ｗ／ｗのポリソルベート２０（すなわち、約１７：１の活性物質対表面安
定剤の比）を含む粗スラリーから調製する。これに、２６ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水
と共に、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤（ｐＨ６．８）を添加する。製剤は、約１００ｎｍ（
±５０ｎｍ）の投薬前の最終体積基準粒子サイズを製造するために、上で検討された製剤
３０と同様の様式で磨砕される。

製剤３４は、２６％ｗ／ｗのアリピラゾール ラウロキシル、および表面安定剤として
、１．５３％ｗ／ｗのポリソルベート２０（すなわち、約１７：１の活性物質対表面安定
剤の比）を含む粗スラリーから調製する。これに、２６ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水と
共に、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤（ｐＨ６．８）を添加する。製剤は、約２００ｎｍ（±
５０ｎｍ）の投薬前の最終体積基準粒子サイズを製造するために、上で検討された製剤３
１と同様の様式で磨砕される。

製剤３５は、２６％ｗ／ｗのアリピラゾール ラウロキシル、および表面安定剤として
、１％ｗ／ｗのポリソルベート２０（すなわち、約２６：１の活性物質対表面安定剤の比
）を含む粗スラリーから調製する。これに、２６ｍＭのクエン酸緩衝生理食塩水と共に、
１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤（ｐＨ６．８）を添加する。製剤は、約４５０ｎｍ（±５０ｎ
ｍ）の投薬前の最終体積基準粒子サイズを製造するために、上で検討された製剤３５と同
様の様式で磨砕される。

製剤３６は、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤（ｐＨ６．８）中の２６％ｗ／ｗのアリピプラ
ゾールラウロキシル、１％ｗ／ｗのポリソルベート２０（２６：１の薬物：表面安定剤比
を形成する）を含む粗スラリーから調製する。緩衝剤として、２６ｍＭのクエン酸緩衝生
理食塩水を添加する。上述の組成物を、最終粒子径が約９００ｎｍ（±５０ｎｍ）となる
ように磨砕する。製剤３３～３６の組成物の詳細を、以下の表１８にまとめる。

ヒトに投薬する場合の薬物動態特性において、上述の組成物のそれぞれは、より迅速な
立上りおよび短縮されたＴ_ｍａｘを示すであろうことが予想され、そして、より大きな粒
子径の製剤、特に、本明細書の、先の例中に記載の、２０μｍのアリピプラゾール製剤と
比較して、特に、立上り時間は、大幅に改善されるであろうことが予測される。

例１２
げっ歯類モデルにおける、ＰＫに対する二次安定剤の効果：
１５％ｗ／ｗのアリピラゾール カボキシル、および表面安定剤として、１．６％ｗ／
ｗのポリソルベート２０（すなわち、約９：１の活性物質対表面安定剤の比）を含む粗ス
ラリー（全５．８６ｇ）から、製剤Ｘを調製した。５００μｍの粒径を有するＰｏｌｙｍ
ｉｌｌ磨砕媒体を添加し、全媒体投入量は６９％とした。スラリーを、真直ぐなシャフト
を有する、ＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）０．０１ミルの１０ｍｌのチャンバ内に入れ、
１５℃の温度で１５００ｒｐｍで合計４５分間磨砕した。このバッチの一部を、リン酸緩
衝生理食塩水（ｐＨ６．８）中の１．６％ポリソルベート２０の溶液により、８％アリピ
ラゾール カボキシルまで希釈した。最終組成物は、５８４ｎｍの平均粒子径を有し、Ｄ
ｖ５０は５４９ｎｍであり、Ｄｖ９０は９６１ｎｍであり、Ｄｖ１０は２６１ｎｍであっ
た。

上記バッチの他の一部を、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）中の１．６％のポリソ
ルベート２０および二次安定剤として、０．１％のプルロニックＦ１０８の溶液により、
８％のアリピラゾールカボキシルまで希釈することで、製剤Ｙを調製した。最終組成物は
、５８４ｎｍの平均粒子サイズを有し、Ｄｖ５０は５４９ｎｍであり、Ｄｖ９０は９６１
であり、Ｄｖ１０は２６１であった。

製剤ＸおよびＹは、投薬の前に室温で保管された。６匹のラット対象を使用した。組成
物を、約２０ｍｇの有効性成分含量、６５ｍｇ／ｍＬの活性物質濃度および０．３ｍＬの
投薬体積で筋肉内に投薬した。

製剤ＸおよびＹにおける、平均アリピプラゾール濃度曲線を、図２５に示す。該試験は
、二次安定剤を添加することにより、Ｃ_ｍａｘの大幅な変化がｉｎ ｖｉｖｏで観察され
たことを明示した。アリピプラゾール曝露は、製剤Ｘと比較して、製剤Ｙにおいて、大幅
に（５倍）増加している。

リン酸緩衝生理食塩水中に希釈された、製剤Ｘの液滴の顕微鏡下での観察は、凝集体の
形成を示してた（図２６）。一方で、製剤Ｙをリン酸緩衝生理食塩水中に希釈した場合、
該製剤は、顕微鏡下で凝集を示していなかった。これは、筋肉内の空間に注射された際、
製剤Ｘは、筋肉と接触する表面積を低減させる、凝集体を形成する可能を示唆しているか
もしれない。一方、製剤Ｙは、を形成し、これが表面積接触を増加させ、したがって、曝
露の増加をもたらす、筋肉の間に広がる注射剤のデポを形成する可能がある。

本発明の好ましい実施態様のいくつかを上で記載し、具体的に例示してきたが、本発明
は、そのような実施態様に限定されることは意図されない。本発明の技術範囲および主旨
から逸脱することなく、様々な変更を施すことができる。

Claims (17)

1. 統合失調症、双極性Ｉ型障害、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、自閉性障害、統合失調症または双極性Ｉ型障害に関連した興奮から選択される、哺乳動物内の病状の治療薬製造のための組成物の使用であって、
   該組成物は、
   （ａ）光散乱法により決定される、１７５ｎｍから３５０ｎｍの間の体積基準粒子径（Ｄｖ５０）を有する、アリピプラゾールプロドラッグ粒子の集団、ならびに
   （ｂ）アリピプラゾールプロドラッグ粒子の表面上に吸着する吸着成分、およびアリピプラゾールプロドラッグの可溶化に有効である、遊離成分を含む、１種の表面安定剤
   を含む組成物であって、
   アリピプラゾールプロドラッグ対表面安定剤の比が、１４：１から２２：１の間であり、かつ
   該アリピプラゾールプロドラッグは、式：
   

   

   を有し、
   前記１種の表面安定剤が、ポリソルベート２０である、
   使用。
2. 前記１種の表面安定剤の遊離成分が、組成物の０％（ｗ／ｗ）より多く、かつ３％（ｗ／ｗ）を超えない範囲を構成している、
   請求項１に記載の使用。
3. 前記組成物は、
   アリピプラゾールプロドラッグ粒子の集団が分散している、分散媒をさらに含み、
   分散媒中に、表面安定剤の遊離成分が、溶解している、さもなければ、分散している、
   請求項１または２に記載の使用。
4. 前記組成物は、
   デポ注射剤としての投与用に適応している、
   請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
5. 前記組成物は、
   注射デバイス内に入れた状態で、提供され、
   任意に注射デバイスが、プレフィルドシリンジ、自己注射器、無針シリンジまたはデュアルチャンバシリンジである、
   請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
6. アリピプラゾールプロドラッグ組成物が、デュアルチャンバシリンジの一方のチャンバ内に入れた状態で、提供され、そして、
   デュアルチャンバシリンジの他方のチャンバ中には、第２の組成物が提供されている、
   請求項５に記載の使用。
7. 統合失調症、双極性Ｉ型障害、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、自閉性障害、統合失調症または双極性Ｉ型障害に関連した興奮から選択される、哺乳動物内の病状の治療用医薬品製造のための組成物の使用であって、
   該組成物は、
   ポリソルベート２０、キレート剤、等張化剤、緩衝剤、および光散乱法により決定される、１７５ｎｍから３５０ｎｍの体積基準粒子径（Ｄｖ５０）を有する、式：
   

   

   の粒子の集団を含む組成物であって、
   該粒子対ポリソルベート２０の比が１４：１～２２：１である、
   使用。
8. 前記粒子対ポリソルベート２０の比が、１７：１～２０：１である、請求項７に記載の使用。
9. 前記粒子対ポリソルベート２０の比が、１７：１である、請求項７に記載の使用。
10. 統合失調症、双極性Ｉ型障害、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、自閉性障害、統合失調症または双極性Ｉ型障害に関連した興奮から選択される、哺乳動物内の病状の治療用医薬品製造のための組成物の使用であって、
    該組成物は、
    ポリソルベート２０、キレート剤、等張化剤、緩衝剤、および光散乱法により決定される、３５０ｎｍ未満の体積基準粒子径（Ｄｖ５０）を有する、式：
    

    

    の粒子の集団を含む組成物であって、
    該粒子対ポリソルベート２０の比が１４：１～２２：１である、
    使用。
11. 前記粒子対ポリソルベート２０の比が、１７：１～２０：１である、請求項１０に記載の使用。
12. 前記粒子対ポリソルベート２０の比が、１７：１である、請求項１０に記載の使用。
13. 統合失調症、双極性Ｉ型障害、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、自閉性障害、統合失調症または双極性Ｉ型障害に関連した興奮から選択される、哺乳動物内の病状の治療用医薬品製造のための組成物の使用であって、
    該組成物は、
    ポリソルベート２０、および光散乱法により決定される、３５０ｎｍ未満の体積基準粒子径（Ｄｖ５０）を有する、式：
    

    

    の粒子の集団を含む組成物であって、
    該粒子対ポリソルベート２０の比が１４：１～２２：１である、
    使用。
14. 前記粒子対ポリソルベート２０の比が、１７：１～２０：１である、請求項１３に記載の使用。
15. 前記粒子対ポリソルベート２０の比が、１７：１である、請求項１３に記載の使用。
16. 前記キレート剤がクエン酸ナトリウムであり、前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項７～１２のいずれか一項記載の使用。
17. 前記病状が統合失調症である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用。

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