NO332764B1 - Preparat omfattende karbostyril-derivat og stemningsleie-stabilisator, samt anvendelse derav - Google Patents

Preparat omfattende karbostyril-derivat og stemningsleie-stabilisator, samt anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO332764B1
NO332764B1 NO20055152A NO20055152A NO332764B1 NO 332764 B1 NO332764 B1 NO 332764B1 NO 20055152 A NO20055152 A NO 20055152A NO 20055152 A NO20055152 A NO 20055152A NO 332764 B1 NO332764 B1 NO 332764B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aripiprazole
mood
stabilizer
disorder
use according
Prior art date
Application number
NO20055152A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055152D0 (no
NO20055152L (no
Inventor
Tetsuro Kikuchi
Taro Iwamoto
Tsuyoshi Hirose
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33490596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332764(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO20055152D0 publication Critical patent/NO20055152D0/no
Publication of NO20055152L publication Critical patent/NO20055152L/no
Publication of NO332764B1 publication Critical patent/NO332764B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et karbostyrilderivat som er en dopamin-serotonin-system-stabilisator, og en stemningsleie-stabilisator i en farmasøytisk akseptabel bærer. Karbostyril-derivatet kan være aripiprazol eller en metabolitt derav. Stemningsleie-stabilisatoren kan omfatte, men er ikke begrenset til, litium, valproinsyre, divalproex-natrium, karbamazepin, okskarbamazepin, zonisamid, lamotragin, topiramat, gabapentin, levetiracetam eller klonazepam. Disse preparatene blir anvendt for å behandle pasienter med stemningsleie-forstyrrelser, spesielt bipolar lidelse med eller uten psykotiske trekk, mani eller blandete episoder. Det er tilveiebrakt metoder for separat administrering av et karbostyril-derivat og en stemningsleie-stabilisator til en pasient med en stemningsleie-forstyrrelse.

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske preparater som omfatter karbostyril-derivater som virker som dopamin-serotonin-system-stabilisatorer i kombinasjon med stemningsleie-stabilisatorer i en farmasøytisk akseptabel bærer, samt deres anvendelse for fremstilling av et legemiddel for behandling av stemningsleie-forstyrrelser så som bipolar lidelse med eller uten psykotiske trekk, mani eller blandete episoder.
Antallet mennesker med stemningsleie-forstyrrelser, så som bipolar lidelse med eller uten psykotiske trekk, mani eller blandete episoder, øker hvert år av en rekke årsaker. Siden 1950-årene er det utviklet tricykliske antidepressive legemidler (f.eks. imipramin, desipramin, amitriptylin osv.) som virker ved å inhibere monoamin-reopptak. De blir ofte anvendt for behandling av pasienter som lider av stemningsleie-forstyrrelser. Disse legemidlene har imidlertid bivirkninger, så som følgende: tørr munn, slørete blikk, dysuri, konstipasjon, erkjennelses-forstyrrelser og lignende, på grunn av antikolinerg aktivitet; kardiovaskulære bivirkninger så som ortostatisk hypotensjon, takykardi og lignende, på grunn av ai-adrenoreseptor-antagonistaktivitet; bivirkninger så som sedasjon, økt kroppsvekt og lignende, på grunn av histamin-Hi-reseptor-antagonistaktivitet.
Selv om stemningsleie-forstyrrelsene, inkludert bipolar lidelse med eller uten psykotiske trekk, mani eller blandete episoder, er heterogene sykdommer og årsakene til disse sykdommene ikke er fullt ut forstått, er det sannsynlig at abnormaliteter i det monoaminerge sentralnervesystem som er forårsaket av serotonin, noradrenalin og dopamin og lignende, og abnormaliteter ved forskjellige hormoner og peptider, så vel som forskjellige stressutløsende faktorer, er forårsaket av depresjon og forskjellige andre stemningsleie-forstyrrelser (Kubota Masaharu et al: "RINSHOU SEISHIN IGAKU", vol. 29, s. 891-899,(2000)). Av denne grunn er disse legemidlene ikke alltid effektive ved behandling av alle pasienter, selv om stemningsleie-stabilisator-legemidler, så som litium, valproinsyre, divalproex-natrium, karbamazepin, okskarbamazepin, zonisamid, lamotragin, topiramat, gabapentin, levetiracetam og klonazepam, har vært anvendt.
Nye terapeutiske forsøk involverer foreslåtte kombinasjonsterapier ved anvendelse av et atypisk antipsykotisk legemiddel, så som olanzepin eller quetiapin, som er midler for behandling av schizofreni (anti-psykotisk legemiddel), sammen med stemningsleie-stabiliserende legemiddel så som valproat, litium eller divalproex ((Arch. Gen. Psychiatry, jan. 2002, 59:l):62-69; J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, okt. 2002; 41(10): 1216-23.)
Videre er det betydelige problemer forbundet med sikkerheten ved kommersielt tilgjengelige atypiske antipsykotiske legemidler. For eksempel øker klozapin, olanzapin og quetiapin kroppsvekt og risikoen for diabetes mellitus (Newcomer, J. W. (oversatt under ledelse/supervised? av Aoba Anri): "RINSHOU SEISHIN YAKURI", vol. 5, s. 911-925, (2002), Haupt, D. W. og Newcomer, J. W.
(oversatt av Fuji Yasuo og Misawa Fuminari): "RINSHOU SEISHIN YAKURI", vol. 5, s. 1063-1082, (2002)). I Japan er det faktisk sendt ut viktige sikkerhetsadvarsler vedrørende hyperglykemi, diabetisk ketoacidose og diabetisk koma forårsaket av olanzapin og quetiapin, hvilket nødvendigjør at disse legemidlene dose-kontraindiseres for pasienter med diabetes mellitus og pasienter som har anamnese med diabetes mellitus. Risperidon forårsaker økt nivå av serumprolaktin og gir ekstrapyramidale bivirkninger i høye doser. Ziprasidon øker risikoen for alvorlig arytmi på bakgrunn av kardio-QTc-forlengende virkning. Videre fremkaller klozapin agranulocytose, slik at den kliniske anvendelsen er sterkt begrenset (van Kammen, D. P. (kompilert under ledelse av Murasaki Mitsuroh) "RINSHOU SEISHIN YAKURI", vol. 4, s. 483-492, (2001)).
Det er følgelig behov for nye preparater som er anvendelige for behandling av stemningsleie-forstyrrelser, spesielt bipolar lidelse med eller uten psykotiske trekk, mani eller blandete episoder, som er effektive og ikke forårsaker de skadelige bivirkninger som er assosiert med tidligere kjente forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse løser de ovenfor beskrevne problemer ved å tilveiebringe nye preparater for behandling av stemningsleie-forstyrrelser, spesielt bipolar lidelse, som omfatter, men ikke er begrenset til bipolar lidelse I, bipolar lidelse II, bipolar lidelse med og uten psykotiske trekk og mani, akutt mani, bipolar depresjon eller blandet episode.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer løsninger på de ovennevnte problemer og demonstrerer at stemningsleie-forstyrrelser, så som bipolar lidelse og mani, kan behandles effektivt ved å administrere til en pasient med slik lidelse, et preparat som omfatter minst ett karbostyril-derivat som er en dopamin-serotonin-system-stabilisator, i kombinasjon med minst én stemningsleie-stabilisator i en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen vedrører således et preparat som omfatter minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av aripiprazol, dehydroaripiprazol og forbindelsene DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 og DCPP representert ved de etterfølgende formler:
i kombinasjon med minst én stemningsleie-stabilisator valgt fra gruppen bestående av litium, valproinsyre, divalproex-natrium, karbamazapin, okskarbamazapin, zonisamid, lamotragin, topiramat, gabapentin, levetiracetam eller klonazepam, og et salt derav.
Et foretrukket karbostyril-derivat som er en dopamin-serotonin-system-stabilisator, er aripiprazol eller metabolitten dehydroaripiprazol, også kjent som
OPC-14857. Andre slike metabolitter av aripiprazol som omfattes av den foreliggende oppfinnelse er angitt ovenfor og er også vist i Figur 8.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av preparatene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8 ved fremstilling av et legemiddel for behandling av stemningsleieforstyrrelser.
Aripiprazol, også kalt 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-l-piperazinyl]butoksy}-3,4-dihydro-2(lH)-kinolinon, er et karbostyril og er anvendelig for behandling av schizofreni (JP-A-2-191256, US-patent 5,006,528). Aripiprazol er også kjent som 7 - [4- [4-(2,3 -diklorfenyl)-1 -piperazinyl]butoksy] -3,4-dihydrokarbostyril, Abilify, OPC-14597, OPC-31 og BMS-337039. Aripiprazol har 5-HTiA-reseptor-agonistaktivitet og er kjent som en anvendelig forbindelse for behandling av typer depresjon og refraktær depresjon, så som endogen depresjon, alvorlig depresjon, melankoli og lignende (WO 02/060423A2; Jordan et al, US-patentsøknad 2002/0173513A1). Aripiprazol virker som en agonist ved serotoninreseptorer og dopaminreseptorer og virker som en agonist eller partiell agonist ved serotonin-5HTiA-reseptoren og som en agonist eller partiell agonist ved dopamin-D2-reseptoren. Aripiprazol er en dopamin-serotonin-system-stabilisator. Metabolitter av aripiprazol er som nevnt ovenfor omfattet av den foreliggende oppfinnelse. Én slik metabolitt av aripiprazol blir som nevnt kalt dehydroaripiprazol. Andre slike metabolitter av aripiprazol som omfattes av den foreliggende oppfinnelse er som nevnt vist i Figur 8.
Stemningsleiestabilisatoren (minst én) som blir anvendt i foreliggende oppfinnelse, omfatter som nevnt litium, valproinsyre, divalproex-natrium, karbamazepin, okskarbamazepin, zonisamid, lamotragin, topiramat, gabapentin, levetiracetam og klonazepam.
De nye preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse, som omfatter et karbostyril-derivat med virkning som en dopamin-serotonin-system-stabilisator, og minst én stemningsleie-stabilisator i en farmasøytisk akseptabel bærer, kan kombineres i én doseform, for eksempel en pille. Alternativt kan karbostyril-derivatet med virkning som en dopamin-serotonin-system-stabilisator og stemnings leie-stabilisatoren (minst én) foreligge i separate doseformer, hver i en farmasøytisk akseptabel bærer. Disse preparatene blir administrert til en pasient med en stemningsleie-forstyrrelse, så som bipolar lidelse eller mani, i en mengde og etter et doseregime som effektivt behandler stemningsleie-forstyrrelsen.
Det er følgelig et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et preparat som er anvendelig for behandling av en stemningsleie-forstyrrelse.
I en utførelsesform tilveiebringes et preparat som er anvendelig for behandling av en stemningsleie-forstyrrelse, hvor stemningsleie-forstyrrelsen er bipolar lidelse.
I en annen utførelsesform tilveiebringes et preparat som er anvendelig for behandling av en stemningsleie-forstyrrelse, hvor stemningsleie-forstyrrelsen er mani.
I en annen utførelsesform tilveiebringes et preparat som omfatter et karbostyril-derivat med virkning som en dopamin-serotonin-system-stabilisator, og minst én stemningsleie-stabilisator i en farmasøytisk akseptabel bærer.
I en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et preparat som omfatter et karbostyril-derivat med virkning som en dopamin-serotonin-system-stabilisator, og minst én stemningsleie-stabilisator, hvor karbostyril-derivatet med virkning som en dopamin-serotonin-system-stabilisator, er en metabolitt av aripiprazol og er OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 eller DCPP.
OPC-14857 er som nevnt foretrukket av metabolittene av aripiprazol.
Disse og andre formål med, fordeler ved og anvendelser av foreliggende oppfinnelse vil bli klart for en fagmann på området ved lesing av den detaljerte beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer og de vedlagte krav.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er det termogravimetriske/differensielle termogram for
aripiprazolhydrat A oppnådd i Referanseeksempel 4.
Figur 2 er 'H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) for aripiprazolhydrat A oppnådd i Referanseeksempel 4. Figur 3 er pulverrøntgendiffraksjons-diagrammet for aripiprazolhydrat A oppnådd i Referanseeksempel 4. Figur 4 er 'H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) for vannfrie aripiprazole-krystaller B oppnådd i Eksempel 1. Figur 5 er pulverrøntgendiffraksjons-diagrammet for vannfrie aripiprazole-krystaller B oppnådd i Eksempel 1. Figur 6 er det termogravimetriske/differensielle termogram for aripiprazolhydratet oppnådd i Referanseeksempel 3. Figur 7 er pulverrøntgendiffraksjons-diagrammet for aripiprazolhydrat oppnådd i Referanseeksempel 3. Figur 8 er en skjematisk fremstilling av den kjemiske struktur til aripiprazol og metabolitter derav. Noen av metabolittene kan dannes via andre mulige baner; for eksempel kunne DM-1431 vært dannet ved N-dealkylering av DM-1451 og DM-1459.
Det farmasøytiske preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter en første ingrediens som omfatter et karbostyril-derivat som virker som en dopamin-serotonin-system-stabilisator, og en annen ingrediens som omfatter en stemningsleie-stabilisator, i en farmasøytisk akseptabel bærer. De farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelige for behandling av stemningsleie-forstyrrelser, inkludert bipolar lidelse og mani.
Det farmasø<y>tiske preparat: første ingrediens
Første ingrediens omfatter et karbostyril-derivat som virker som en dopamin-serotonin-system-stabilisator. Slike karbostyril-derivater virker som en agonist eller partiell agonist ved noen serotoninreseptorer og noen dopaminreseptorer, fortrinnsvis som en agonist eller partiell agonist ved serotonin-5HTiA-reseptoren og som en agonist eller partiell agonist ved dopamin-D2-reseptoren. Karbostyril-derivater er beskrevet i US-patent 5.006.528 og den publiserte US-patentsøknad 2002/0173513A1. I én utførelsesform av oppfinnelsen blir det anvendt karbostyril-derivater representert ved følgende formel (1):
hvor karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-skjelettet, er en enkelt- eller dobbeltbinding.
Foretrukket er denne aktiviteten til karbostyril-derivatet en agonist eller partiell agonist ved 5HTiA-reseptoren og en agonist eller partiell agonist ved dopamin-D2-reseptorundertypen. I en foretrukket utførelsesform er karbostyril-derivatet som skal anvendes som en første komponent i prepratet ifølge den foreliggende oppfinnelse aripiprazol.
Strukturer for og navn på aripiprazol-metabolitter vist i Figur 8, er oppgitt nedenfor.
DCPP: l-(2,3-diklorfenyl)piperazin ogN-2,3-diklorfenylpiperazin DM-14857, OPC-14857: 7- {4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1 -piperazinyl]butoksy} -2-( 1H)-kinolinon, også kalt dehydroaripiprazol DM-1451: 7- {4-[4-(2,3-diklor-4-hydroksyfenyl)-1 -piperazinyl]butoksy} -3,4-dihydro-2-(lH)-kinolinon og hydroksyaripiprazol DM-1458: 2,3-diklor-4-{4-[4-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yloksy)-butyl] - piperazin-l-yl}-fenylsulfat og sulfatert hydroksyairpiprazol DM-1452: 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-l-piperazinyl]butoksy}-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-(lH)-kinolinon og benzylhydroksyaripiprazol DM-1454: DM-1454 er glukuronidet av DM-1451. Denne strukturen er også kjent ved følgende navn: 1 p-(2,3-diklor-4-{4-[4-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yloksy)-butyl] - piperazin-1 -yl} -fenoksy)-D-glukopyaranuronsyre, 1 p-(2,3-diklor-4- {4-[4-(2-okso-l ,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yloksy)-butyl]-piperazin-1 -yl} -fenyl-beta)-D-glukopyaranosiduronsyre,
lp-(2,3-diklor-4-{4-[4-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yloksy)-butyl]-
piperazin-1 -yl} -fenyl)-beta)-D-glukuronid,
lp-(2,3-diklor-4-{4-[4-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yloksy)-butyl]-piperazin-l-yl}-fenyl-beta)-D-glukuronsyre og glukuronid-aripiprazol.
Alle de ovennevnte karbostyril-derivater kan anvendes som en første komponent i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Aripiprazol, også kalt 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-l-piperazinyl]butoksy}-3,4-dihydro-2(lH)-kinolinon, er en karbostyril-forbindelse som er anvendelig som den effektive ingrediens forbehandling av schizofreni (JP-A-2-191256, US-patent 5.006.528). Aripiprazol er også kjent som 7-[4-[4-(2,3-diklorfenyl)-l-piperazinyl]butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, Abilify, OPC-14597, OPC-31 og BMS-337039. Aripiprazol har 5-HTiA-reseptoragonist-aktivitet og er kjent som en anvendelig forbindelse for behandling av typer depresjon og refraktær depresjon, så som endogen depresjon, alvorlig depresjon, melankoli og lignende (WO 02/060423A2; Jordan et al, US-patentsøknad 2002/0173513A1). Aripiprazol virker som en agonist ved serotoninreseptorer og dopaminreseptorer og virker som en agonist eller partiell agonist ved serotonin-5HTiA-reseptoren og som en agonist eller partiell agonist ved dopamin-D2-reseptoren.
Aripiprazol er et antipsykotisk legemiddel med en ny virkningsmekanisme som er forskjellig fra virkningsmekanismen til andre atypiske antipsykotiske legemidler. De tilgjengelige typiske og atypiske antipsykotiske legemidler virker som antagonister ved dopamin-D2-reseptorene. I motsetning til dette virker aripiprazol som en partiell agonist ved dopamin-D2-reseptoren (Ishigooka Jyunya og Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, vol. 4, s. 1653-1664, (2001); Burris, K. D. et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, s. 381-389, (2002)). I tillegg til den partielle agonistaktivitet ved dopamin-D2-reseptorer, virker aripiprazol som en partiell agonist ved serotonin-5-HTiA-reseptoren, så vel som antagonistaktivitet ved serotonin-5-HT2A-reseptorer. Aripiprazol er følgelig et legemiddel som tilhører en ny kategori definert som en dopamin-serotonin-system-stabilisator (dopamin-serotonin-nervesystem-stabilisator (Burris, K. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, s. 381-389,2002; Jordan, S. et al, Eur. J. Pharmacol. 441, s. 137-140, 2002).
Metoder for fremstilling av aripiprazol
Aripiprazol og aripiprazol-metabolitter som skal anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan foreligge i hvilken som helst form, for eksempel frie baser, polymorfer av hvilken som helst type krystall, hydrat, salt (syreaddisjonssalter osv.) og lignende. Blant disse formene er vannfrie aripiprazol-krystaller B en foretrukket form.
Når det gjelder metoden for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller B, blir de for eksempel fremstilt ved oppvarming av aripiprazolhydrat A som følger.
Aripiprazolh<y>drat A
Aripiprazolhydrat A har de fysikalsk-kjemiske egenskaper vist i (1) - (5) som følger: (1) Det har en endotermisk kurve som er hovedsakelig identisk med den endoterme kurve fra den termogravimetriske/differensielle termiske analyse (oppvarmingshastighet 5°C/min) vist i Figur 1. Mer spesifikt er denkarakterisertved forekomst av en liten topp ved omtrent 71°C og en gradvis endotermisk topp rundt 60°C til 120°C. (2) Det har et 'H-NMR-spekter som er hovedsakelig identisk med 'H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) som er vist i Figur 2. Mer spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (br t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H). (3) Det har et pulverrøntgendiffraksjons-spekter som er hovedsakelig identisk med pulverrøntgendiffraksjons-spekteret som er vist i Figur 3. Mer spesifikt har det karakteristiske topper ved 29 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. (4) Det har tydelige absorpsjonsbånd for infrarødt ved 2951,2822,1692, 1577,1447,1378,1187, 963 og 784 cm-<1>på IR-spekteret (KBr). (5) Det har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 um eller mindre.
Metode for fremstilling av aripiprazolhydrat A
Aripiprazolhydrat A blir fremstilt ved maling av konvensjonelt aripiprazolhydrat. Konvensjonelle målemetoder kan anvendes for å male konvensjonelt aripiprazolhydrat. Konvensjonelt aripiprazolhydrat kan for eksempel males i en målemaskin. En mye brukt målemaskin så som en finstøvmølle ("atomizer"), stiftmølle, strålemølle eller kulemølle kan anvendes. Blant disse anvendes fortrinnvis finstøvmøllen ("the atomizer").
Når det gjelder de spesifikke malebetingelser ved anvendelse av en finstøvmølle ("atomizer"), kan en rotasjonshastighet på 5000-15000 rpm anvendes for hovedaksen, for eksempel med en materotasjon på 10-30 rpm og en siktehullstørrelse på 1-5 mm.
Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse for aripiprazolhydrat A oppnådd ved maling, kan vanligvis være 50 um eller mindre, fortrinnsvis 30 um eller mindre. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse kan bestemmes ved metoden for måling av partikkelstørrelse som er beskrevet nedenfor.
Vannfrie aripiprazol- krystaller B
Vannfrie aripiprazol-krystaller B har de fysikalsk-kjemiske egenskaper som er angitt i (6)-(10) nedenfor. (6) De har et 'H-NMR-spekter som er hovedsakelig identisk med 'H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 4. Mer spesifikt har de karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H). (7) De har et pulverrøntgendiffraksjons-spekter som er hovedsakelig identisk med pulverrøntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 5. Mer spesifikt har de karakteristiske topper ved 26 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°. (8) De har tydelige absorpsjonsbånd for infrarødt ved 2945, 2812, 1678, 1627,1448,1377,1173, 960 og 779 cm1 på IR-spekteret (KBr). (9) De oppviser en endotermisk topp ved nesten 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5°C/min). (10) De oppviser en endotermisk topp ved nesten 140,7°C ved differensiell scanningskalorimetri (oppvarmingshastighet 5°C/min).
Når liten partikkelstørrelse er nødvendig for faste preparater, så som
tabletter og andre faste doseformuleringer, inkludert for eksempel lysbuesmelte-formuleringer ("flash melt"), er den gjennomsnittlige partikkelstørrelse fortrinnsvis 50 um eller mindre.
Metode for fremstilling av vannfrie aripiprazol- krystaller B
Vannfrie aripiprazol-krystaller B blir fremstilt for eksempel ved oppvarming av det ovennevnte aripiprazolhydrat A ved 90-125°C. Oppvarmingstiden er generelt omtrent 3-50 timer, men kan ikke angis betingelsesløst siden den varierer avhengig av oppvarmingstemperatur. Oppvarmingstiden og oppvarmingstemperaturen er omvendt relatert, slik at når for eksempel oppvarmingstiden er lengre, så er oppvarmingstemperaturen lavere, og når oppvarmingstiden kortere, så er oppvarmingstemperaturen høyere. Mer spesifikt kan oppvarmingstiden være 18 timer eller mer, eller fortrinnsvis omtrent 24 timer, dersom oppvarmingstemperaturen for aripiprazolhydrat A er 100°C. Dersom oppvarmingstemperaturen for aripiprazolhydrat A er 120°C, kan på den annen side oppvarmingstiden være omtrent 3 timer. Vannfrie aripiprazol-krystaller B kan fremstilles sikkert ved oppvarming av aripiprazolhydrat A i omtrent 18 timer ved 100°C og deretter oppvarming i omtrent 3 timer ved 120°C. Vannfrie aripiprazol-krystaller B kan også oppnås dersom oppvarmingstiden blir enda mer forlenget, men denne metoden er ikke økonomisk.
Når liten partikkelstørrelse ikke er nødvendig for formuleringen, f.eks. når legemiddelsubstansen blir fremstilt for injiserbare eller orale løsnings-formuleringer, kan vannfrie aripiprazol-krystaller B også oppnås ved følgende prosess.
Vannfrie aripiprazol-krystaller B blir fremstilt for eksempel ved oppvarming av konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller ved 90-125°C. Oppvarmingstiden er generelt omtrent 3-50 timer, men kan ikke angis betingelsesløst siden den varierer avhengig av oppvarmings-temperaturen. Oppvarmingstiden og oppvarmingstemperaturen er omvendt relatert, slik at for eksempel oppvarmingstemperaturen er lavere dersom oppvarmingstiden er lengre, og dersom oppvarmingstemperaturen er høyere, så er oppvarmingstiden kortere. Mer spesifikt kan oppvarmingstiden være omtrent 4 timer dersom oppvarmingstemperaturen for vannfrie aripiprazol-krystaller er 100°C, og dersom oppvarmingstemperaturen er 120°C, kan oppvarmingstiden være omtrent 3 timer.
Videre blir vannfrie aripiprazol-krystaller B fremstilt ved for eksempel oppvarming av konvensjonelt aripiprazolhydrat ved 90-125°C. Oppvarmingstiden er generelt omtrent 3-50 timer, men kan ikke angis betingelsesløst siden den vaierer avhengig av oppvarmingstemperaturen. Oppvarmingstiden og oppvarmingstemperatur er omvendt relatert, slik at for eksempel oppvarmingstemperaturen er lavere dersom oppvarmingstiden er lengre, og dersom oppvarmingstiden kortere, så er oppvarmingstemperaturen høyere. Mer spesifikt kan oppvarmingstiden være omtrent 24 timer dersom oppvarmings-temperaturen for aripiprazolhydratet er 100°C, og dersom oppvarmings-temperaturen er 120°C, kan oppvarmingstiden være omtrent 3 timer.
De vannfrie aripiprazol-krystallene som er råmaterialet for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller B blir fremstilt for eksempel ved Metode A eller B nedenfor.
Metode A: Fremgangsmåte for fremstilling av rå krystaller av aripiprazol
Konvensjonelle vannfrie aripiprazol-krystaller blir fremstilt ved velkjente metoder, som beskrevet i Eksempel 1 i den ugranskede japanske patentpublikasjon nr. 191256/1990. 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril blir omsatt med 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin, og de således oppnådd rå aripiprazol-krystaller blir omkrystallisert fra etanol.
Metode B: Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelt vannfri aripiprazol
Metode B er beskrevet i protokollen fra det 4. Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober, 1996). Aaripiprazolhydratet som er råmaterialet for fremstilling av vannfrie aripiprazol-krystaller B blir fremstilt ved for eksempel Metode C nedenfor.
Metode C: Metode for fremstillin<g>av konvensjonelt aripiprazolh<y>drat Aripiprazolhydrat blir enkelt oppnådd ved å oppløse vannfire aripiprazole- krystallene oppnådd ved Metode A ovenfor, i et vannholdig løsningsmiddel og deretter oppvarme og avkjøle den resulterende løsning. Ved anvendelse av denne metoden blir aripiprazolhydrat utfelt som krystaller i det vannholdige løsnings-midlet.
Et organisk løsningsmiddel som inneholder vann, blir vanligvis anvendt som det vannholdige løsningsmidlet. Det organiske løsningsmidlet kan fortrinnsvis være ett som er blandbart med vann, for eksempel en alkohol så som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, et keton så som aceton, en eter så som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en blanding derav, hvor etanol er spesielt ønskelig. Mengden av vann i det vannholdige løsningsmidlet kan være 10-25% basert på volum av løsningsmidlet, eller fortrinnsvis i nærheten av 20 volum%.
Aripiprazol kan lett danne et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre. Når det gjelder en slik syre, er eksempler på denne en uorganisk syre så som svovelsyre, salpetersyre, saltsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre osv.; en organisk syre så som eddiksyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre osv. På samme måte som frie former av aripiprazol, kan disse syreaddisjonssaltene også anvendes som de aktive ingrediens-forbindelser i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Den aktuelle forbindelse som er oppnådd gjennom hvert av produksjons-trinnene, blir separert fra reaksjonssystemet ved vanlige separasjonsmetoder og renses ytterligere. Når det gjelder separasjons- og rensemetoder, er eksempler på dette destillasjonsmetode, løsningsmiddelekstraksjonsmetode, fortynningsmetode, omkrystalliseringsmetode, kolonnekromatografi, ionebytterkromatografi, gelkromatografi, affinitetskromatografi, preparativ tynnsjiktskromatografi og lignende.
Det farmasøytiske preparat: andre ingrediens
I preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse blir en stemningsleie-stabilisator som angitt i det foregående anvendt som den andre ingrediens. Forbindelser som fungerer som stemningsleie-stabilisatorer har bred anvendelse som stemningsleie-stabilisatorer og er kjent for en fagmann på området. Stemningsleie-stabilisatorene som anvendes i forbindelse med preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse er som nevnt valgt fra gruppen bestående av litium, valproinsyre, divalproex-natrium, karbamazepin, okskarbamazepin, zonisamid, lamotragin, topiramat, gabapentin, levetiracetam og klonazepam.
Stemningsleie-stabilisatoren kan være i form av enten en fri base eller et salt (et syreaddisjonssalt eller lignende). Videre kan stemningsleie-stabilisatoren være enten en racemisk modifikasjon eller R- og S-enantiomerer. Stemningsleie-stabilisatorene kan være separat anvendelse av én stemningsleie-stabilisator, og i tilfeller hvor det er nødvendig, kan to eller flere av stemningsleie-stabilisatorene anvendes i kombinasjon. Anvendelse av én stemningsleie-stabilisator er foretrukket.
Stemningsleie-stabilisatoren kan lett danne et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre. Når det gjelder en slik syre, er eksempler på denne en uorganisk syre, så som svovelsyre, salpetersyre, saltsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre osv.; en organisk syre så som eddiksyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre osv. På samme måte som frie former av reopptaksinhibitoren, kan disse syreaddisjonssaltene også anvendes som de aktive ingrediensforbindelser i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse.
Blant stemningsleie-stabilisatorene kan en forbindelse som har en sur gruppe, lett danne salt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel basisk forbindelse. Når det gjelder en slik basisk forbindelse, er eksempler på denne et metallhydroksyd, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd og lignende; et alkalimetallkarbonat eller - bikarbonat, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og lignende; et metallalkoholat, for eksempel natriummetylat, kaliumetylat og lignende.
Den således oppnådde saltform av stemningsleie-stabilisator, blir separert fra reaksjonssystemet ved vanlige separasjonsmetoder og kan renses ytterligere. Når det gjelder separasjons- og rensemetoder, er eksempler på dette destillasjonsmetode, løsningsmiddelekstraksjonsmetode, fortynningsmetode, omkrystalliseringsmetode, kolonnekromatografi, ionebytterkromatografi, gelkromatografi, affinitetskromatografi, preparativ tynnsjiktskromatografi og lignende.
Kombinasjon av første ingrediens med andre ingrediens
Når det gjelder farmasøytiske preparater som omfatter en kombinasjon av karbostyril-derivater med aktivitet som dopamin-serotonin stabilisatorer, og stemningsleie-stabilisatorer, er ikke-begrensende eksempler på aripiprazol og dehydroaripiprazol beskrevet her. Det er underfortsått at foreliggende oppfinnelse også omfatter en kombinasjon av karbostyril-derivater med aktivitet som dopamin-serotonin-stabilisatorer, og stemningsleie-stabilisatorer, hvor karbostyril-derivatene er andre metabolitter av aripiprazol som er beskrevet her.
Når aripiprazol er kombinert med minst én stemningsleie-stabilisator, er ikke-begrensende eksempler på slike kombinasjoner de følgende: aripiprazol/litium, aripiprazol/valproinsyre, aripiprazol/divalproex-natrium, aripiprazol/karbamazepin, aripiprazol/okskarbamazepin, aripiprazol/zonisamid, aripiprazol/lamotragin, aripiprazol/topiramat, aripiprazol/gabapentin, aripiprazol/levetiracetam og aripiprazol/klonazepam. Blant disse kombinasjonene er de følgende spesielt foretrukne: aripiprazol/karbamazepin, aripiprazol/okskarbamazepin, aripiprazol/zonisamid, aripiprazol/lamotragin, aripiprazol/topiramat, aripiprazol/gabapentin, aripiprazol/levetiracetam og aripiprazol/klonazepam. Det farmasøytiske preparatet som omfatter den ovennevnte foretrukne kombinasjon, har utmerket effektivitet. Derfor har et slikt preparat færre bivirkninger og en utmerket sikkerhetsprofil.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan aripiprazol eller en metabolitt derav kombineres med mer enn én stemningsleie-stabilisator. Metabolitter av aripiprazol som anvendes i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse omfatter som nevnt OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 og DCPP som vist i Figur 8. Hvilken som helst av disse metabolittene kan anvendes i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse. De følgende setninger beskriver en kombinasjon av dehydroaripiprazol med spesifikke stemningsleie-stabilisatorer, men det er imidlertid underforstått at hvilken som helst av DM-145 8, DM-1451, DM-1452, DM-1454 eller DCPP, som vist i Figur 8, kan erstatte dehydroaripiprazol i disse beskrevne kombinasjonene. Dehydroaripiprazol (også kalt OPC-14857 i Figur 8) er en foretrukket metabolitt av aripiprazol. Når det gjelder kombinasjonen av dehydroaripiprazol med én eller flere stemningsleie-stabilisatorer, er ikke-begrensende eksempler på slike kombinasjoner de følgende: dehydroaripiprazol/litium, dehydroaripiprazol/valproinsyre, dehydroaripiprazol/divalproex-natrium, dehydroaripiprazol/karbamazepin, dehydroaripiprazol/okskarbamazepin, dehydroaripiprazol/zonisamid, dehydroaripiprazol/lamotragin, dehydroaripiprazol/topiramat, dehydroaripiprazol/gabapentin, dehydroaripiprazol/levetiracetam og dehydroaripiprazol/klonazepam. Blant disse kombinasjonene er de følgende spesielt foretrukne: dehydroaripiprazol/karbamazepin, dehydroaripiprazol/okskarbamazepin, dehydroaripiprazol/zonisamid, dehydroaripiprazol/lamotragin, dehydroaripiprazol/topiramat, dehydroaripiprazol/gabapentin, dehydroaripiprazol/levetiracetam og dehydroaripiprazol/klonazepam. Det farmasøytiske preparatet som omfatter den ovennevnte foretrukne kombinasjon, har utmerket effektivitet. Derfor har et slikt preparat færre bivirkninger og en utmerket sikkerhetsprofil.
Metode for behandling av en stemningsleie- forstyrrelse. spesielt bipolar lidelse eller mani
Pasienter med stemningsleie-forstyrrelser kan behandles med preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Slike stemningsleie-forstyrrelser omfatter, men er ikke begrenset til, bipolar lidelse, bipolar lidelse I, bipolar lidelse II, bipolar lidelse med og uten psykotiske trekk, mani, akutt mani, bipolar depresjon eller blandete episoder. Foretrukne lidelser som blir behandlet med preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er bipolar lidelse og mani. Behandling omfatter administrering av preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse til en pasient med en stemningsleie-forstyrrelse så som bipolar lidelse eller mani, med eller uten psykotiske trekk, i en mengde og i et doseregime som effektivt behandler stemningsleie-forstyrrelsen. Karbostyril-derivatet med den tidligere angitte aktivitet, og stemningsleie-stabilisatoren kan kombineres med en farmasøytisk akseptabel bærer i et preparat. Karbostyril-derivatet med den tidligere angitte aktivitet, kan kombineres med en farmasøytisk akseptabel bærer i ett preparat, stemningsleie-stabilisatoren kan kombineres med en farmasøytisk akseptabel bærer i et annet preparat og de to preparatene kan administreres samtidig eller ved forkjellige tidspunkt for å tilveiebringe den ønskede behandling.
Dosering
Dosen av legemidlet som blir anvendt i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse, blir bestemt ved å ta i betraktning egenskapene til hvert utvalgte legemiddel som skal kombineres, egenskapene til legemidlene etter kombinering og pasientens symptomer. Som angitt ovenfor kan karbostyril-derivatene og stemningsleie-stabilisatorene administreres separat og ikke kombinert i ett preparat. Generelle hovedtrekk ved dosen er gitt i de følgende retningslinjer.
Aripiprazol eller en metabolitt så som dehydroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 eller DCPP: generelt omtrent 0,1 til omtrent 100 mg/én gang pr. dag (eller omtrent 0,05 til omtrent 50 mg/to ganger pr. dag), fortrinnsvis omtrent 1 til omtrent 30 mg/én gang pr. dag (eller omtrent 0,5 til omtrent 15 mg/to ganger pr. dag).
Aripiprazol eller en metabolitt derav som nevnt over kan kombineres med minst én av hvilken som helst av de følgende stemningsleie-stabilisatorer i de angitte dose-områder eller kan administreres separat: Litium: generelt omtrent 300 til omtrent 2400 mg/dag, 300 mg til 1200 mg to ganger pr. dag, fortrinnsvis inntil plasmkonsentrasjonen av litium er omtrent 0,8-1,2 mmol/L.
Valproinsyre: generelt omtrent 750 mg til 2000 mg/dag eller 10 til 20 mg/kg/dag.
Divalproex-natrium: generelt omtrent 500 til 2500 mg/dag.
Karbamazepin: generelt omtrent 100 til 1000 mg/dag, fortrinnsvis inntil plasmanivået er mellom omtrent 6,0 til 9,0 mg/L.
Okskarbamazepin: generelt omtrent 600 til 2100 mg/dag.
Zonisamid: generelt omtrent 100 til 500 mg/dag.
Lamotragin: generelt omtrent 50 til 500 mg/dag, fortrinnsvis 100 til 400 mg/dag.
Topiramat: generelt omtrent 25 til omtrent 500 mg/dag.
Gabapentin: generelt omtrent 600 til 2400 mg/én gang pr. dag. Levetiracetam: generelt omtrent 250 til omtrent 3000 mg/dag. Klonazepam: generelt omtrent 0,1 til 60 mg/dag.
Generelt blir vektforholdet mellom første ingrediens og andre ingrediens valgt i henhold til de ovennevnte retningslinjer. Når det gjelder forholdet mellom første ingrediens og andre ingrediens, så er det slik at dersom første ingrediens er omtrent 1 vektdel av den andre ("the former"), så blir den andre ingrediens anvendt i omtrent 0,01 til omtrent 500 vektdeler, fortrinnsvis omtrent 0,1 til omtrent 100 vektdeler.
Farmasøytisk akseptable bærere
Farmasøytisk akseptable bærere omfatter fortynningsmidler og hjelpestoffer som generelt blir anvendt i farmasøytiske preparater, så som fyllmidler, drøyemidler, bindemidler, fuktighetsbevarende stoffer, desintegrasjonsmidler, overflateaktive midler og glattemidler.
Det farmasøytiske preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan formuleres som et vanlig farmasøytisk preparat, for eksempel i form av tabletter, hurtigsmeltende-tabletter ("flash melt"), piller, pulver, væske, suspensjon, emulsjon, granuler, kapsler, suppositorier eller injeksjon (væske, suspensjon osv.), flate, firkantede sugetabletter ("troches"), nesespray, perkutant plaster og lignende.
I tilfeller med forming til tablettformulering kan en rekke bærere som er kjent innen dette feltet, anvendes. Eksempler omfatter laktose, sakkarose, natrium-klorid, glukose, urea, stivelse, xylitol, mannitol, erytritol, sorbitol, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre og andre hjelpestoffer; vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukoseløsning, stivelseløsning, gelatinløsning, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat, polyvinyl-pyrrolidon og andre bindemidler; tørket stivelse, natriumalginat, agarpulver, tarepulver, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat, polyoksyetylen-sorbitanfettsyreestere, natriumlaurylsulfat, stearinsyremonoglycerid, stivelse, laktose og andre desintegrasjonsmidler; hvitt sukker, stearin, kakaosmør, hydrogenert olje og andre desintegrasjonshemmere; kvaternært ammoniumsalt, natriumlaurylsulfat og andre absorpsjonsakseleratorer; glycerin, stivelse og andre fuktighetsbevarere; stivelse, laktose, kaolin, bentonitt, kolloidal kiselsyre og andre adsorberende midler; og raffinert talkum, stearat, borsyrepulver, polyetylenglykol og andre glattemidler og lignende. Om nødvendig kan tabletter også formuleres som tabletter med vanlige overtrekk, så som sukker-overtrukne tabletter, gelatin-overtrukne tabletter, entero-overtrukne tabletter og film-overtrukne tabletter, så vel som doble tabletter og flerlags-tabletter.
I tilfeller med forming til piller kan en rekke bærere som er kjent innen dette feltet, anvendes. Eksempler omfatter glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, herdet vegetabilsk olje, kaolin, talkum og andre hjelpestoffer; gummi arabicum-pulver, tragant-pulver, gelatin, etanol og andre bindemidler; og tare, agar og andre desintegrasjonsmidler og lignende.
I tilfeller med forming til en suppositorium-formulering kan en rekke bærere som er kjent innen feltet, anvendes. Eksempler omfatter polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkohol, estere av høyere alkohol, gelatin, semisyntetisk glycerid og lignende.
Kapsler blir fremstilt i henhold til vanlige metoder ved å blande aripiprazolanhydrid-krystaller som første ingrediens, og andre ingrediens og de forskjellige bærere som er beskrevet ovenfor, og pakke dem i harde gelatinkapsler, myke kapsler, hydroksypropylmetylcellulose-kapsler (HPMC-kapsler) og lignende.
I tillegg kan det farmasøytiske preparatet inneholde fargestoffer, konserveringsmidler, parfymer, smaksstoffer, søtningsstoffer og lignende, så vel som andre legemidler.
Mengdene av første ingrediens og andre ingrediens som skal foreligge i det farmasøytiske preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse, er hensiktsmessig valgt fra et bredt område, avhengig av sykdommene som skal behandles. Generelt kombineres omtrent 1 til 70 vektdeler, fortrinnsvis omtrent 1 til 30 vektdeler, av første ingrediens og andre ingrediens, på basis av den totale mengde farmasøytisk preparat.
Metodene for administrering av det farmasøytiske preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse, er ikke spesifikt begrenset. Preparatet blir administrert avhengig av type preparatform, samt alder, kjønn og andre omstendigheter rundt pasienten (alvorlighetsgrad og omstendigheter rundt sykdommen osv.). For eksempel blir tabletter, piller, væsker, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler administrert oralt. I tilfeller med injeksjonspreparater blir de administrert intravenøst, enten alene eller blandet med en vanlig hjelpevæske så som løsninger av glukose eller aminosyre. Videre blir injeksjonpreparatet administrert alene intradermalt, subkutant eller intraperitonealt, dersom det er nødvendig. I tilfeller med et suppositorium blir det administrert intrarektalt.
Administreringsformer av det farmasøytiske preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan være hvilken som helst type, hvor de effektive nivåer av både aripiprazol og stemningsleie-stabilisatorer kan tilveiebringes samtidig in vivo. I én utførelsesform inneholder ett farmasøytisk preparat aripiprazol sammen med en stemningsleie-stabilisator, og dette preparatet kan administreres. På den annen side kan aripiprazol og en stemningsleie-stabilisator foreligge individuelt i respektive farmasøytiske preparater, og hvert enkelt av disse preparatene kan administreres samtidig eller ved forskjellige tidspunkt.
Dosen av det farmasøytiske preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse for behandling og forbedring av stemningsleie-forstyrrelser, kan anvendes i en relativt liten mengde, fordi preparatet har utmerket effektivitet. Derfor har preparatet færre bivirkninger og en utmerket sikkerhetsprofil.
Det farmasøytiske preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan gi utslag i et bredt spekter av nevrotransmisjon-akkomoderende virkninger. Som et resultat av dette, etablerer preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse pseudo-homeostatisk, dopaminerg og serotonerg nevrotransmisjon (som et resultat av partiell agonisme) som har opphørt å fungere normalt på grunn av nevropatofysiologiske prosesser. Stemningsleie-forstyrrelsene som kan behandles med det farmasøytiske preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter stemningsleie-forstyrrelsene som er klassifisert i "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4. utgave (DSM-IV), publisert av The American Psychiatric Association. Disse stemningsleie-forstyrrelsene omfatter for eksempel bipolar lidelse så som bipolar lidelse I eller II, bipolar lidelse med eller uten psykotiske trekk, mani, akutt mani, bipolar depresjon eller blandete episoder.
Dessuten er det farmasøytiske preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse effektivt mot schizofreni og andre psykotiske lidelser. Disse lidelsene omfatter for eksempel depressive lidelser så som alvorlig depressiv lidelse, endogen depresjon, melankoli, depresjon i kombinasjon med psykotiske episoder, refraktær depresjon, demens ved Alzheimers sykdom med depressive symptomer, Parkinsons sykdom med depressive symptomer, senil demens, stemningsleie-forstyrrelse assosiert med cerebrale blodkar, stemningsleie-forstyrrelse etter hodeskade og lignende; angstlidelser så som panikklidelse, tvangslidelse, generell angstlidelse, post-traumatisk stresslidelse, sosiofobi, spesifikk fobi og lignende; spiseforstyrrelser; søvnforstyrrelser; tilpasningsforstyrrelser; personlighetsforstyrrelser; mental utviklingshemming; læringsforstyrrelser; gjennomgripende utviklingsforstyrrelser; oppmerksomhetsvikt og disruptive adferdsforstyrrelser; tics-lidelser; delirium; demens; amnesi-lidelser; andre kognitive lidelser; alkohol-relaterte lidelser; amfetamin-relaterte lidelser; kokain-relaterte lidelser; nikotin-relaterte lidelser; sedativum-, hypnotikum- eller anxiolytikum-relaterte lidelser; forstyrrelser av seksuell identitet og kjønnsidentitet. Disse lidelsene er klassifisert i "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4. utgave (DSM-IV), publisert av The American Psychiatric Association.
Foreliggende oppfinnelse vil forklares mer detaljert ved illustrerende referanse-eksempler, eksempler og formuleringsprøve-eksempler. Først forklares analysemetoder.
Analysemetoder
(1) 'H-NMR-spekteret ble målt i DMSO-d6ved anvendelse av TMS som standard.
(2) Pulverrøntgendiffraksjon
Ved anvendelse av et RAD-2B-diffraksjonsmeter fremstilt av Rigaku Denki, ble pulverrøntgendiffraksjons-mønsteret målt ved romtemperatur ved anvendelse av et Cu Ka fylt rør (35 kV 20mA) som røntgenkilde, med et vidvinkel-goniometer, en spalte med 1° spredning, en lysfangende spalte på 0,15 mm, en sekundær monokromator av grafitt og en scintillasjonsteller. Dataregistrering ble utført i 26 kontinuerlig scannemodus ved en scanningshastighet på 5°/minutt i scannetrinn på 0,02° i området 3° til 40°.
(3) IR-spekteret ble målt ved KBr-metoden.
(4) Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse
Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en SSC 5200-kontrollenhet og et TG/DTA 220 simultan differensiell termisk/termogravimetrisk måleelement fremstilt av Seiko Corp. Prøver (5-10 mg) ble plassert i åpne aluminiumskåler og ble oppvarmet ved 20°C til 200°C i tørr nitrogenatmosfære ved en oppvarmingshastiget på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standardsubstans.
(5) Differensiell scanningskalorimetri
Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en SSC 5200-kontrollenhet og et DSC 220C differensiell scanningskalorimeter fremstilt av Seiko Corp. Prøver (5-10 mg) ble plassert i krympede aluminiumskåler og ble oppvarmet fra 20°C til 200°C i tørr nitrogenatmosfære ved en oppvarmingshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standardsubstans.
(6) Partikkelstørrelsemåling
Partiklene (0,1 g) som skulle måles, ble oppslemmet i 20 ml n-heksan-løsning av 0,5 g soyalecitin, og partikkelstørrelsen ble funnet ved anvendelse av et måleapparat for størrelsefordeling (Microtrack HRA, fremstilt av Microtrack Co.).
Referanseeksempel 1
7-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (19,4 g) og monohydroklorid 16,2 g l-(2,3-diklorfenyl)piperadin-l-hydroklorid ble satt til en løsning av 8,39 g kaliumkarbonat oppløst i 140 ml vann, og ble tilbakeløpskokt i 3 timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble blandingen avkjølt og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Disse krystallene ble oppløst i 350 ml etylacetat, og omtrent 210 ml vann/etylacetat-azeotrop ble fjernet under tilbakeløp. Den gjenværende løsning ble avkjølt og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. De resulterende krystaller ble tørket ved 60°C i 14 timer for å oppnå 20,4 g (74,2%) råprodukt av aripiprazol.
Råproduktet av aripiprazol (30 g) oppnådd ovenfor, ble omkrystallisert fra 450 ml etanol i henhold til metodene som er beskrevet i den ugranskede japanske patentpublikasjon nr. 191256/1990, og de resulterende krystaller ble tørket ved 80°C i 40 timer for å oppnå vannfrie aripiprazol-krystaller. Utbyttet var 29,4 g (98,0%).
Smeltepunktet (sm.p.) for disse vannfrie aripiprazole-krystallene var 140°C, som er identisk med smeltepunktet til vannfrie aripiprazole-krystallene som er beskrevet i den ugranskede japanske patentpublikasjon nr. 191256/1990.
Referanseeksempel 2
Råproduktet av aripiprazol (6930 g) oppnådd i Referanseeksempel 1 ble oppløst ved oppvarming i 138 liter vannholdig etanol (vanninnhold 20 volum%) i henhold til metoden som ble presentert på det 4. Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, løsningen ble gradvis (2-3 timer) avkjølt til romtemperatur og deretter avkjølt til nesten 0°C. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, omtrent 7200 g aripiprazolhydrat (fuktig tilstand).
De fuktige aripiprazolhydrat-krystallene oppnådd ovenfor ble tørket ved 80°C i 30 timer for å oppnå 6480 g (93,5%) aripiprazolhydrat-krystaller. Smeltepunktet (sm.p.) for disse krystallene var 139,5°C.
Vanninnholdet i krystallene ble bekreftet ved Karl Fischer-metoden, fuktighetsverdien var 0,03% og det ble følgelig bekreftet at krystallene var et vannfritt produkt.
Referanseeksempel 3
Aripiprazolhydrat (820 g) i fuktig tilstand oppnådd i Referanseeksempel 2, ble tørket ved 50°C i 2 timer for å oppnå 780 g aripiprazolhydrat-krystaller. Fuktighetsverdien for krystallene var 3,82% målt i henhold til Karl Fischer-metoden. Som vist i Figur 6 avslørte termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endotermiske topper ved 75,0,123,5 og 140,5°C. Siden dehydratisering begynte ved nesten 70°C, ble ikke noe tydelig smeltepunkt (sm.p.) observert.
Som vist i Figur 7 viste pulverrøntgendiffraksjons-spekteret for aripiprazolhydrat oppnådd ved denne metoden, karakteristiske topper ved 20 = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° og 27,5°.
Pulverrøntgendiffraksjons-spekteret for dette aripiprazolhydratet var identisk med pulverrøntgendiffraksjons-spekteret for aripiprazolhydrat som ble presentert på 4. Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology.
Referanseeksempel 4
Aripiprazolhydrat-krystallene (500,3 g) oppnådd i Referanseeksempel 3, ble malt ved anvendelse av en prøvemølle (liten finstøvmølle ("atomizer")). Hovedakse-rotasjonshastigheten ble satt på 12000 rpm og materotasjonshastigheten ble satt på 17 rpm, og en 1,0 mm fiskebensmønster-sikt ble anvendt. Malingen ble avsluttet etter 3 minutter og det ble oppnådd 474,6 g (94,9%) aripiprazolhydrat A.
Aripiprazolhydrat A (pulver) oppnådd på denne måten, hadde en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20-25 um. Smeltepunktet (sm.p.) ble ikke bestemt fordi det ble observert begynnende dehydratisering ved nesten 70°C.
Aripiprazolhydrat A (pulver) oppnådd ovenfor, viste et 'H-NMR-spekter (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med 'H-NMR-spekteret vist i
Figur 2. Mer spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (br t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Aripiprazolhydrat A (pulver) oppnådd ovenfor, hadde et pulverrøntgen-diffraksjonsspekter som var hovedsakelig identisk med pulverrøntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 3. Mer spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 26 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. Dette mønsteret er forskjellig fra pulver-røntgenspekteret for det umalte aripiprazolhydrat vist i Figur 7.
Aripiprazolhydrat A (pulver) oppnådd ovenfor, hadde absorpsjonsbånd for infrarødt ved 2951,2822,1692,1577,1447,1378, 1187, 963 og 784 cm-<1>på IR-spekteret (KBr).
Som vist i Figur 1 hadde aripiprazolhydrat A (pulver) oppnådd ovenfor, en svak topp ved 71,3°C i den termogravimetriske/differensielle termiske analyse, og en bred endotermisk topp (observert vekttap tilsvarte ett vannmolekyl) mellom 60-120°C var klart forskjellig fra den endotermiske kurve for umalt aripiprazolhydrat (se Figur 6).
Det er underforstått at andre utførelsesformer og anvendelser vil være opplagte for fagfolk på området og at oppfinnelsen ikke er begrenset til disse spesifikke illustrative eksempler.
Eksempel 1
Aripiprazolhydrat A (pulver) (44,29 kg) oppnådd i referanseeksemplene, ble tørket ved 100°C i 24 timer ved anvendelse av en varmlufttørker og ble videre oppvarmet ved 120°C i 3 timer, for å oppnå 42,46 kg (utbytte; 99,3 %) vannfrie aripiprazol-krystaller B. Disse (vannfrie aripiprazol-krystallene B) hadde et smeltepunkt (sm.p.) på 139,7°C.
Vannfrie aripiprazol-krystaller B oppnådd ovenfor, hadde et 'H-NMR-spekter (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med 'H-NMR-spekteret som er vist i Figur 4. Mer spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Vannfrie aripiprazol-krystaller B oppnådd ovenfor, hadde et pulverrøntgen-diffraksjonsspekter som var hovedsakelig identisk med pulverrøntgendiffraksjons-spekteret som er vist i Figur 5. Mer spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 26 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°.
Vannfrie aripiprazol-krystaller B oppnådd ovenfor, hadde bemerkelsesverdige absorpsjonsbånd for infrarødt ved 2945, 2812,1678,1627, 1448,1377,1173,960 og 779 cm"<1>på IR-spekteret (KBr). Vannfrie aripiprazol-krystaller B oppnådd ovenfor, oppviste en endotermisk topp ved nesten 141,5°C i den termogravimetriske/differensielle termiske analyse. Vannfrie aripiprazol-krystaller B oppnådd ovenfor, oppviste en endotermisk topp ved nesten 140,7°C ved differensiell scanningskalorimetri.
Eksempel 2
Reseptorbinding ved 5HTiA-reseptoren
1. Materialer og metoder
1.1 Testforbindelse
7- {4- [4-(2,3 -diklorfeny 1)-1 -piperaziny 1] -butoksy-3,4-dihydrokarbostyril (aripiprazol) ble anvendt som testforbindelse.
1.2 Referanseforbindelser
Serotonin (5-HT) og WAY-100635 (N-[2-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-(2-pyridyl)-cykloheksankarboksamid, en 5-HTiA-reseptorantagonist, fremstilt av RBI (Natick, Mass.), ble anvendt som referanseforbindelser.
1.3 Vehikkel
Dimetylsulfoksyd (DMSO) fremstilt av Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), ble anvendt som vehikkel.
1.4 Fremstilling av test- og referanseforbindelser
Testforbindelser ble oppløst i 100% dimetylsulfoksyd (DMSO), hvilket ga 100 uM stamløsninger (endelig konsentrasjon på DMSO i alle rør som inneholdt testforbindelse, var 1% volum/volum). Alle andre referanseforbindelser ble fremstilt ved samme metode ved anvendelse av dobbeltdestillert vann istedenfor
DMSO.
1.5 Eksperimentell prosedyre for [<35>S]GTPyS-bindingsforsøk
Test- og referanseforbindelser ble undersøkt in triplo ved 10 forskjellige konsentrasjoner (0,01, 0,1,1, 5,10, 50,100,1000, 10000 og 50000 nM) med henyn til deres effekter på basal [<35>S]GTPyS-binding til h5-HTiA-CHO-celle-membraner. Reaksjonene ble utført i 5 ml testrør av glass, som inneholdt 8 ul test/referanse-legemiddel blandet med 792 ul buffer (25 mM Tris HC1, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,1 mM EGTA, pH=7,4) som inneholdt GDP (1 uM), [<35>S]GTPS (0,1 nM) og h5-HTiA-CHO-celle-membraner (10 ug protein/reaksjon; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; katalog #CRM035, batch #501-60024, GenBank # XI3556). Reaksjonene fortsatte i 60 min ved romtemperatur og ble avsluttet ved rask filtrering gjennom filterpapir av typen Whatman GF/B, ved anvendelse av en Brandel-høster og vasking med 4x3 ml iskald buffer. S radioaktivitet bundet til filterpapiret ble målt ved anvendelse av væskescintillasjonstelling (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).
1.6 Eksperimentell prosedyre for å bestemme bindingsaffiniteten til testforbindelsen aripiprazol ved h5-HTiA-reseptoren
Testforbindelsen ble undersøkt in triplo ved 10 forskjellige konsentrasjoner (0,01, 0,1, 1, 10, 50,100, 500, 1000, 5000 og 10000 nM), for å bestemme dens fortrengning av [<3>H]8-OH-DPAT-binding (1 nM; NEN Life Sciences; katalog #NET 929, batch #3406035, spesifikk aktivitet =124,9 Ci/mmol) til h5-HTiA-reseptorer i CHO-celle-membraner (15-20 ug protein; NEN Life Science Products, katalog #CRM035, batch #501-60024). Membraner (396 ul) ble inkubert i 5 ml glassrør som inneholdt [<3>H]8-OH-DPAT (396 ul), testforbindelse eller vehikkel (8 ul) og buffer A (50 mM Tris.HCl, 10 mM MgS04, 0,5 mM EDTA, 0,1%
(vekt/volum) askorbinsyre, pH =7,4). Alle assays ble fortsatt i 60 min ved romtemperatur og ble avsluttet ved rask filtrering gjennom filterpapir av typen Whatman GF/B (på forhånd gjennomtrukket av buffer B; 50 mM Tris.HCl, pH=7,4), ved anvendelse av en Brandel-høster og vasking med 4x1 ml iskald buffer B. Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 uM (+)8-OH-DPAT.
1.7 Fastsatte parametre
Serotonin (5-HT) er en full 5-HTiA-reseptor-agonist som stimulerer økt basal [<35>S]GTPyS-binding til h5-HTiA-reseptorer i rekombinante CHO-celle-membraner. Testforbindelsen ble undersøkt ved 10 konsentrasjoner for å bestemme effekter ved basal [<35>S]GTPyS-binding i forhold til effekten som fremkalles av 10 uM 5-HT. Den relative potens (EC50, 95% konfidensintervall) og intrinsiske agonistaktivitet (% av Emaxi 10 uM 5-HT) ble beregnet for hver forbindelse ved dataassistert, ikke-lineær regresjonsanalyse av fullstendige konsentrasjon-effekt-data. Bindingsaffiniteten av testforbindelse ved h5-HTiA-reseptoren, ble bestemt på grunnlag av dens evne til å forhindre [<3>H]8-OH-DPAT-binding til CHO-celle-membraner som uttrykker denne reseptoren. Ikke-lineær regresjonsanalyse av kompetitive bindingsdata ble anvendt for å beregne en inhiberingskonstant (IC50, 95% konfidensintervall), som er den konsentrasjon av testforbindelse som okkuperer halvparten av h5-HTiA-setene som er spesifikt bundet [<3>H]8-OH-DPAT. Testforbindelsens affinitet for h5-HTiA-reseptorer (Ki, 95% konfidensintervall) ble beregnet ved ligningen Ki=(IC50)/(l+([[<3>H]8-OH-DPAT]/Kd), hvor Kd står for [<3>H]8-OH-DPAT ved h5-HTiA=0,69 nM (NEN Life Sciences). Alle estimater av legemiddel-bindingsaffinitet, potens og intrinsisk effektivitet ved h5-HTiA-reseptoren, ble beregnet ved anvendelse av GraphPad Prism versjon 3.00 for Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif).
2. Resultater
Testforbindelsen og 5-HT fremkalte konsentrasjonsavhengig økning over basal [<35>S]GTPyS-binding. 1% DMSO testet alene hadde ingen effekt på basal eller legemiddel-indusert [<35>S]GTPyS-binding.
Testforbindelsen (EC50=2,12 nM), 5-HT (EC50=3,67 nM) ga kraftig stimulering av basal [<35>S]GTPyS binding. Estimater for potens og intrinsisk agonist-effektivitet ble utledet ved ikke-lineær regresjonsanalyse med korrelasjons-koeffisienter (r<2>)>0,98 i hvert tilfelle (Tabell 1). Testforbindelsen oppviste partiell agonist-effektivitet i området 65-70%. WAY-100635 ga ingen vesentlig forandring (uparet Students t-test) av basal [<35>S]GTPyS-binding ved alle testede konsentrasjoner (Tabell 1). WAY-100635 ga imidlertid fullstendig inhibering av virkningene av 5-HT og testforbindelse ved [<35>S]GTPyS-binding til h5-HTiA-reseptorer i CHO-celle-membraner (Tabell 2). Tabell 1 og 2 er vist nedenfor.
Testforbindelsen oppviste binding med høy affinitet til h5-HTiA-reseptorer i CHO-celle-membraner (IC504,03 nM, 95% konfidensintervall=2,67 til 6,08 nM; Ki=l,65 nM, 95% konfidensintervall 1,09 til 2,48.)
Eksempel 3
Formuleringseksempler
Flere formuleringseksempler på aripiprazol eller dehydroaripiprazol med stemningsleie-stabilisatorer, er presentert nedenfor.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en fremstillingsmetode som er velkjent for en ordinært fagkyndig på området.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Flere formuleringseksempler med dehydroairpiprazol og stemningsleie-stabilisatorer, er presentert nedenfor. Det er underforstått at hvilken som helst av DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 eller DCPP, som vist i Figur 8, kan erstatte dehydroairpiprazol i disse presenterte formuleringene.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til et fremstillingsmetode som er velkjent for en ordinært fagkyndig på området.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Tabletten som inneholder ovennevnte formulering, blir fremstilt i henhold til en vanlig metode.
Eksempel 4
Metode for behandling av pasienter med en ny diagnose, residiverende eller refraktær episode med bipolar lidelse (I eller II) med eller uten psykotiske trekk, manisk eller blandet episode som definert i DSM -IV-R-kriteriene.
En kombinasjon av aripiprazol eller en aripiprazol-metabolitt og minst én stemningsleie-stabilisator, blir evaluert som en terapi for pasienter med en ny diagnose, residiverende eller refraktær episode med bipolar lidelse (I eller II), akutt mani eller bipolar depresjon. Pasienter i alderen fra 18 til 65 år som er diagnostisert med bipolar lidelse (I eller II), akutt mani eller bipolar depresjon, blir evaluert for å sikre at de har en baselinje for "Young Mania Rating Scale"(YMRS)-score som er høyere enn 24. Bare pasienter med en slik YMRS-score får behandling. Disse pasientene blir intervjuet for å oppnå en fullstendig medisinsk og psykiatrisk historie. Aripiprazol eller en aripiprazol-metabolitt blir først administrert i en dose på 10 mg/dag og blir øket til 30 mg/dag etter behov, på grunnlag av den overvåkende psykiaters mening. Aripiprazol eller en aripiprazol-metabolitt blir administrert til disse pasientene i en dose på fra 10 mg/dag til 30 mg/dag i en periode på minst fire uker og i opptil åtte uker for pasienter som viser god respons på denne behandlingen i løpet av de første fire uker. Aripiprazol eller aripiprazol-metabolitten blir administrert sammen med minst én stemningsleie-stabilisator, hvor stemningsleie-stabilisatoren er litium, valproinsyre, divalproex-natrium, karbamazepin, okskarbamazepin, zonisamid, lamotragin, topiramat, gabapentin, levetiracetam eller klonazepam.
Aripiprazol eller aripiprazol-metabolitten kan administreres i én doseform, for eksempel en tablett, og stemningsleie-stabilisatoren kan administreres i en separat doseform, for eksempel en tablett. Administreringen kan skje omtrent samtidig eller på forskjellige tidspunkt i løpet av dagen. Dosene kan være innenfor områdene som er oppgitt ovenfor for aripiprazol, for en aripiprazol-metabolitt og for stemningsleie-stabilisatoren.
Alternativt blir en doseform som inneholder aripiprazol eller en aripiprazol-metabolitt, administrert i kombinasjon med minst én stemningsleie-stabilisator og en farmasøytisk akseptabel bærer. Slike kombinasjoner omfatter, uten begrensning, det følgende: aripiprazol/litium, aripiprazol/valproinsyre, aripiprazol/divalproex-natrium, aripiprazol/karbamazepin, aripiprazol/okskarbamazepin, aripiprazol/zonisamid, aripiprazol/lamotragin, aripiprazol/topiramat, aripiprazol/gabapentin, aripiprazol/levetiracetam og aripiprazol/klonazepam. Bedring av symptomer på bipolar lidelse (I eller II), akutt mani eller bipolar depresjon, blir observert hos disse pasientene etter administrering av aripiprazol eller en aripiprazol-metabolitt og én eller flere stemningsleie-stabilisatorer, som vist i resultater av testing utført under og etter perioden med administrering av aripiprazol eller en aripiprazol-metabolitt og stemningsleie-stabilisatoren. YMRS og andre mål så som CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus og Barnes, som er velkjente for en fagmann på området, blir benyttet for disse pasientene. Resultatene demonstrerer en normalisering av stemningsleie.
Eksempel 5
Effektivitet av aripiprazol i kombinasjon med valproat eller litium, ved behandling av mani hos pasienter som er delvis ikke-responsive overfor monoterapi med valproat eller litium.
Et 6-ukers, dobbelblindet, randomisert, placebokontrollert forsøk blir utført for å bestemme effektiviteten av kombinasjonsterapi med aripiprazol og enten
valproat eller litium, sammenlignet med valproat eller litium alene, ved behandling av akutte maniske eller blandete bipolare episoder. Metodene som blir anvendt, er generelt som beskrevet i Tohen et al., (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59(1 ):62-9). Formålet er å evaluere effektiviteten av aripiprazol (1-30 mg/dag) i forhold til placebo, når det gis i tillegg til pågående stemningsleie-stabilisator-terapi, målt ved redusert "Young Mania Rating Scale"(YMRS)-score. Pasienter med bipolar lidelse, manisk eller blandet episode, som viser utilfredstillende respons ved mer enn 2 uker på litium- (600 mg/dag) eller valproat-terapi (500 mg/dag), blir randomisert for kombinasjonsterapi (aripiprazol + stemningsleie-stabilisator) eller monoterapi (placebo + stemningsleie-stabilisator). Resultatene indikerer at
aripiprazol-kombinasjonsterapi forbedrer pasientenes totale YMRS-score mer enn monoterapi. Kliniske responsrater (> eller = 50% forbedring av YMRS) er høyere med kombinasjonsterapi. Aripiprazol-kombinasjonsterapi forbedrer total score på 21-punkters "Hamilton Depression Rating Scale" (HAMD-21), mer enn monoterapi. Hos pasienter med blandete episoder med moderate til alvorlige depressive symptomer (DSM-IV blandet episode; HAMD-21-score på > eller = 20 ved baselinje), forbedrer aripiprazol-kombinasjonsterapi HAMD-21-score, sammenlignet med monoterapi. Ekstrapyramidale symptomer (Simpson-Angus-skala, Barnes akatisi-skala, skala for unormale ufrivillige bevegelser) blir ikke signifikant endret fra baselinje til endepunkt i noen behandlingsgruppe. Sammenlignet med anvendelse av valproat eller litium alene, ga tilsetning av aripiprazol overlegen effektivitet ved behandling av maniske og blandete, bipolare episoder.
Eksempel 6
Effektivitet av dehydroaripiprazol i kombinasjon med valproat eller litium, ved behandling av mani hos pasienter som er delvis ikke-responsive overfor monoterapi med valproat eller litium.
Et 6-ukers, dobbelblindet, randomisert, placebokontrollert forsøk blir utført for å bestemme effektiviteten av kombinasjonsterapi med dehydroairpiprazol og enten valproat eller litium, sammenlignet med valproat eller litium alene, ved behandling av akutte, maniske eller blandete, bipolare episoder. Metodene som blir anvendt er generelt som beskrevet i Tohen et al., (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59(l):62-9). Formålet er å bedømme effektiviteten av dehydroairpiprazol (1-30 mg/dag) i forhold til placebo, når det blir gitt i tillegg til pågående stemningsleie-stabilisator-terapi, målt ved redusert "Young Mania Rating Scale"(YMRS)-score. Pasienter med bipolar lidelse, manisk eller blandet episode, som viser utilstrekkelig respons etter mer enn 2 uker på litium- (600 mg/dag) eller valproat-terapi (500 mg/dag), blir randomisert til å gjennomgå kombinasjonsterapi (dehydroaripiprazol + stemningsleie-stabilisator) eller monoterapi (placebo + stemningsleie-stabilisator). Resultatene indikerer at dehydroaripiprazol-kombinasjonsterapi forbedrer pasientenes totale YMRS-score mer enn monoterapi. Kliniske responsrater (> eller = 50% forbedring av YMRS) er høyere med kombinasjonsterapi. Dehydroairpiprazol-kombinasjonsterapi forbedrer total score på 21-punkters "Hamilton Depression Rating Scale" (HAMD-21), mer enn monoterapi. Hos pasienter med blandete episoder med moderate til alvorlige depressive symptomer (DSM-IV blandet episode; HAMD-21-score på > eller = 20 ved baselinje), forbedrer dehydroairpiprazol-kombinasjonsterapi HAMD-21-score, sammenlignet med monoterapi. Ekstrapyramidale symptomer (Simpson-Angus-skala, Barnes akatisi-skala, skala for unormale ufrivillige bevegelser) blir ikke signifikant endret fra baselinje til endepunkt i noen behandlingsgruppe. Sammenlignet med anvendelse av valproat eller litium alene, ga tilsetning av dehydroaripiprazol overlegen effektivitet ved behandling av maniske og blandete, bipolare episoder.
Eksempel 7
En dobbelblindet, randomisert, placebokontrollert studie av aripiprazol som tilleggsbehandling ved ungdomsmani.
Denne randomiserte, dobbelblindete, placebokontrollerte studien undersøker effektiviteten av og toleransen overfor aripiprazol i kombinasjon med divalproex (DVP), ved akutt mani hos ungdommer med bipolar lidelse. Metodene som blir anvendt er i det vesentlige som beskrevet av Delbello et al., (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, okt. 2002; 41(10):1216-23). Det er fremsatt en hypotese om at DVP i kombinasjon med aripiprazol er mer effektivt enn DVP alene, ved behandling av mani assosiert med bipolar lidelse hos ungdom. Tretti ungdommer (12-18 år) med mani eller blandet bipolar lidelse I, mottar en innledende DVP-dose på 20 mg/kg og blir tilfeldig utpekt til 6 ukers kombinasjonsterapi med aripiprazol, omtrent 10 mg/dag, eller placebo. Primære effektivitetsmål er endret "Young Mania Rating Scale"(YMRS)-score og YMRS-responsrate fra baselinje til endepunkt. Sikkerhet og toleranse blir vurdert ukentlig. Gruppen på DVP + aripiprazol oppviser større reduksjon i YMRS-score fra baselinje til endepunnkt, enn gruppen på DVP + placebo. Videre er YMRS-responsraten signifikant høyere for gruppen på DVP + aripiprazol enn for gruppen på DVP + placebo. Ingen signifikante gruppeforskjeller fra baselinje til endepunkt med hensyn til sikkerhetsgrad, er registrert. Sedasjon, angitt som svak eller moderat, er vanligere i gruppen på DVP + aripiprazol enn i gruppen på DVP + placebo. Resultatene indikerer at aripiprazol i kombinasjon med DVP er mer effektivt ved behandling av bipolar ungdomsmani, enn DVP alene. I tillegg indikerer resultatene at aripiprazol blir godt tolerert når det blir anvendt i kombinasjon med DVP for behandling av mani.
Eksempel 8
En dobbelblindet, randomisert, placebokontrollert studie av dehydroairpiprazol som tilleggsbehandling ved ungdomsmani.
Denne randomiserte, dobbelblindete, placebokontrollerte studien undersøker effektiviteten av og toleransen overfor dehydroairpiprazol i kombinasjon med divalproex (DVP), ved akutt mani hos ungdommer med bipolar lidelse. Metodene som blir anvendt er i det vesentlige som beskrevet av Delbello et al., (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, okt. 2002; 41 (10): 1216-23). Det er fremsatt en hypotese om at DVP i kombinasjon med dehydroaripiprazol er mer effektivt enn DVP alene, ved behandling av mani assosiert med bipolar lidelse hos ungdom. Tretti ungdommer (12-18 år) med mani eller blandet bipolar lidelse I, mottar en innledende DVP-dose på 20 mg/kg og blir tilfeldig utpekt til 6 ukers kombinasjonsterapi med dehydroairpiprazol, omtrent 10 mg/dag, eller placebo. Primære effektivitetsmål er endret "Young Mania Rating Scale"(YMRS)-score og YMRS-responsrate fra baselinje til endepunkt. Sikkerhet og toleranse blir vurdert ukentlig. Gruppen på DVP + dehydroairpiprazol oppviser større reduksjon av YMRS-scores fra baselinje til endepunkt, enn gruppen på DVP + placebo. Videre er YMRS-responsraten signifikant høyere i gruppen på DVP + dehydroaripiprazol enn i gruppen på DVP + placebo. Ingen signifikante gruppeforskjeller fra baselinje til endepunkt med hensyn til sikkerhetsgrad, er registrert. Sedasjon, angitt som svak eller moderat, er vanligere i gruppen på DVP + dehydroaripiprazol enn i gruppen på DVP + placebo. Resultatene indikerer at dehydroaripiprazol i kombinasjon med DVP, er mer effektivt ved behandling av bipolar ungdomsmani enn DVP alene. I tillegg indikerer resultatene at aripiprazol blir godt tolerert når det blir anvendt i kombinasjon med DVP for behandling av mani.

Claims (18)

1. Preparat som omfatter minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av aripiprazol, dehydroairpiprazol og forbindelsene DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 og DCPP representert ved de etterfølgende formler:
i kombinasjon med minst én stemningsleiestabilisator valgt fra gruppen bestående av litium, valproinsyre, divalproex-natrium, karbamazapin, okskarbamazapin, zonisamid, lamotragin, topiramat, gabapentin, levetiracetam eller klonazepam, og et salt derav.
2. Preparat ifølge krav 1, hvor den i det minste ene forbindelsen er aripiprazol.
3. Preparat ifølge krav 1, hvor den i det minste ene forbindelsen er dehydroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 eller DCPP representert ved de etterfølgende formler:
4. Preparat ifølge krav 2, hvor aripiprazol er vannfrie aripiprazol krystaller B som har de fysikalsk-kjemiske egenskapene som angitt i (7)-(10) nedenfor: (7) et pulverrøntgendiffraksjons-spekter som er hovedsakelig identisk med pulverrøntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 5, som mere spesifikt har de karakteristiske topper ved 26 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°; (8) tydelige absorpsjonsbånd for infrarødt ved 2945, 2812, 1678,1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm-<1>på IR(KBr)-spekteret; (9) oppviser en endotermisk topp nær omtrent 141,5 °C ved termo-gravimetri.sk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5 °C/min); og (10) oppviser en endotermisk topp nær omtrent 140,7 °C ved differensiell scanningskalorimetri (oppvarmingshastighet 5 °C/min).
5. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor den i det minste ene stemningsleiestabilisatoren er valgt fra gruppen bestående av valproinsyre, divalproex-natrium og et salt derav.
6. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor den i det minste ene stemningsleiestabilisatoren er valgt fra gruppen bestående av litium.
7. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor den i det minste ene stemningsleiestabilisatoren er karbamazapin, okskarbamazapin, zonisamid, lamotragin, topiramat, gabapentin, levetiracetam eller klonazepam, eller et salt derav.
8. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, som videre omfatter minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Anvendelse av preparatene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8 ved fremstilling av et legemiddel for behandling av stemningsleieforstyrrelser.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor den i det minste ene forbindelsen og den i det minste ene stemningsleiestabilisatoren administreres separat.
11. Anvendelse ifølge krav 9 eller 10, hvor den i det minste ene forbindelsen er aripiprazol.
12. Anvendelse ifølge krav 9 eller 10, hvor den i det minste ene forbindelsen er dehydroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 eller DCPP representert ved de etterfølgende formler:
13. Anvendelse ifølge krav 11, hvor aripiprazol er vannfrie aripiprazol krystaller B som har de fysikalsk-kjemiske egenskapene som angitt i (7)-(10) nedenfor: (7) et pulverrøntgendiffraksjons-spekter som er hovedsakelig identisk med pulverrøntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 5, som mere spesifikt har de karakteristiske topper ved 26 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°; (8) tydelige absorpsjonsbånd for infrarødt ved 2945,2812,1678,1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm-<1>på IR(KBr)-spekteret; (9) oppviser en endotermisk topp nær omtrent 141,5 °C ved termo-gravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmingshastighet 5 °C/min); og (10) oppviser en endotermisk topp nær omtrent 140,7 °C ved differensiell scanningskalorimetri (oppvarmingshastighet 5 °C/min).
14. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 9 til 13, hvor den i det minste ene stemningsleiestabilisatoren er valgt fra gruppen bestående av litium.
15. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 9 til 13, hvor den i det minste ene stemningsleiestabilisatoren er valgt fra gruppen bestående av valproinsyre, divalproex-natrium og et salt derav.
16. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 9 til 13, hvor den i det minste ene stemningsleiestabilisatoren er valgt fra gruppen bestående av karbamazapin, okskarbamazapin, zonisamid, lamotragin, topiramat, gabapentin, levetiracetam eller klonazepam, og et salt derav.
17. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 9 til 16, hvor stemningsleielidelsen er bipolar lidelse.
18. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 9 til 16, hvor stemnings leielidelsen er mani.
NO20055152A 2003-05-23 2005-11-03 Preparat omfattende karbostyril-derivat og stemningsleie-stabilisator, samt anvendelse derav NO332764B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47337803P 2003-05-23 2003-05-23
PCT/US2004/013308 WO2004105682A2 (en) 2003-05-23 2004-05-19 Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20055152D0 NO20055152D0 (no) 2005-11-03
NO20055152L NO20055152L (no) 2005-12-07
NO332764B1 true NO332764B1 (no) 2013-01-07

Family

ID=33490596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055152A NO332764B1 (no) 2003-05-23 2005-11-03 Preparat omfattende karbostyril-derivat og stemningsleie-stabilisator, samt anvendelse derav

Country Status (27)

Country Link
US (5) US9125939B2 (no)
EP (2) EP1626721B1 (no)
JP (2) JP4693778B2 (no)
KR (1) KR100881046B1 (no)
CN (5) CN102166359A (no)
AU (1) AU2004243096B2 (no)
BR (1) BRPI0410786A (no)
CA (1) CA2526562C (no)
CO (1) CO5630025A2 (no)
CY (1) CY1118313T1 (no)
DK (1) DK1626721T3 (no)
EC (1) ECSP056182A (no)
ES (1) ES2609382T3 (no)
GE (1) GEP20084567B (no)
HU (1) HUE030014T2 (no)
IL (3) IL171414A (no)
LT (1) LT1626721T (no)
MX (1) MXPA05012538A (no)
NO (1) NO332764B1 (no)
NZ (1) NZ542985A (no)
PL (1) PL1626721T3 (no)
PT (1) PT1626721T (no)
RU (1) RU2359675C2 (no)
TW (1) TWI342776B (no)
UA (1) UA92453C2 (no)
WO (1) WO2004105682A2 (no)
ZA (1) ZA200508306B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
CA2511619C (en) 2002-12-27 2011-07-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
MX2007009088A (es) 2005-01-27 2007-09-13 Alembic Ltd Formulacion de liberacion extendida de levetiracetam.
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TW200738280A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Ucb Sa Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation
US20080014264A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
EP2162135A4 (en) * 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR THE APPLICATION OF ATTAINED CHINOLINONE-BASED ANTIPSYCHOTICS
GB2456183A (en) * 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
NZ595263A (en) 2009-02-26 2013-06-28 Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
CA2766088C (en) * 2009-06-25 2017-06-13 Alkermes, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2766033C (en) * 2009-06-25 2016-09-20 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
EP2585066B1 (en) 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
WO2012109491A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP4327872A2 (en) 2011-03-18 2024-02-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
ES2765036T3 (es) 2012-03-19 2020-06-05 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
WO2014080285A2 (en) 2012-09-19 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN103550778B (zh) * 2013-11-18 2015-12-30 四川科瑞德制药有限公司 一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
JP6899043B2 (ja) 2015-05-22 2021-07-07 エージンバイオ， インコーポレイテッド レベチラセタムの持続放出性医薬組成物
CN108623520A (zh) * 2017-03-16 2018-10-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
JP7211136B2 (ja) * 2019-02-14 2023-01-24 ニプロ株式会社 錠剤、および、その製造方法
US20240009181A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Jason Eric Schiffman Method for the treatment and prophylaxis of substance-related and/or addictive disorders including substance/medication-induced depressive disorders, bipolar and related disorders, and anxiety disorders and compositions useful for the same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
JPH04284524A (ja) * 1991-03-14 1992-10-09 Matsushita Electric Ind Co Ltd キー入力装置
EP0906104A4 (en) 1996-03-25 2003-12-10 Lilly Co Eli PAIN TREATMENT PROCESS
EA003611B1 (ru) 1998-05-29 2003-06-26 Эли Лилли Энд Компани Комбинационная терапия для лечения биполярных расстройств
US20030027817A1 (en) 1998-05-29 2003-02-06 Tollefson Gary Dennis Combination therapy for treatment of bipolar disorders
EP1158973B1 (en) 1999-02-24 2005-05-04 University Of Cincinnati Use of sulfamate derivatives for treating impulse control disorders
AU4062900A (en) * 1999-04-06 2000-10-23 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
MXPA03006003A (es) * 2001-01-02 2005-09-08 Upjohn Co Nuevas combinaciones de farmacos.
AR032641A1 (es) 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
US20030109546A1 (en) 2001-04-26 2003-06-12 Fenton Wayne S. Treatment of psychotic disorders comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and atypical antipsychotics
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
EP1480629A1 (en) * 2002-02-08 2004-12-01 Abbott Laboratories Combination therapy for treatment of schizophrenia
CA2511619C (en) * 2002-12-27 2011-07-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
BRPI0410271A (pt) 2003-05-16 2006-05-16 Pfizer Prod Inc combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004243096A1 (en) 2004-12-09
JP2007503460A (ja) 2007-02-22
CN102166359A (zh) 2011-08-31
CN102172401A (zh) 2011-09-07
CA2526562C (en) 2011-06-28
CY1118313T1 (el) 2017-06-28
BRPI0410786A (pt) 2006-06-20
ECSP056182A (es) 2006-04-19
JP4693778B2 (ja) 2011-06-01
CO5630025A2 (es) 2006-04-28
PT1626721T (pt) 2017-02-28
NO20055152D0 (no) 2005-11-03
HUE030014T2 (en) 2017-04-28
CN1794994A (zh) 2006-06-28
TW200426146A (en) 2004-12-01
DK1626721T3 (en) 2017-01-23
RU2359675C2 (ru) 2009-06-27
EP1626721A2 (en) 2006-02-22
IL211529A0 (en) 2011-05-31
IL171414A (en) 2015-03-31
US9125939B2 (en) 2015-09-08
CN102172402A (zh) 2011-09-07
AU2004243096B2 (en) 2008-12-18
IL230025A0 (en) 2014-01-30
US20160030423A1 (en) 2016-02-04
NZ542985A (en) 2009-04-30
CN102000336A (zh) 2011-04-06
UA92453C2 (ru) 2010-11-10
KR100881046B1 (ko) 2009-01-30
KR20060021857A (ko) 2006-03-08
EP1626721B1 (en) 2016-12-07
CA2526562A1 (en) 2004-12-09
ES2609382T3 (es) 2017-04-20
TWI342776B (en) 2011-06-01
NO20055152L (no) 2005-12-07
PL1626721T3 (pl) 2017-05-31
RU2005140285A (ru) 2006-06-10
LT1626721T (lt) 2017-01-25
WO2004105682A3 (en) 2005-05-12
US20210308126A1 (en) 2021-10-07
US20200246332A1 (en) 2020-08-06
EP1626721A4 (en) 2008-06-18
JP2011093920A (ja) 2011-05-12
EP2601953A1 (en) 2013-06-12
US20240024310A1 (en) 2024-01-25
ZA200508306B (en) 2007-03-28
WO2004105682A2 (en) 2004-12-09
US20070031513A1 (en) 2007-02-08
GEP20084567B (en) 2008-12-25
MXPA05012538A (es) 2006-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240024310A1 (en) Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
US9694009B2 (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
CA2716966C (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees