TWI342776B - Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders - Google Patents

Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders Download PDF

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TWI342776B
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Tetsuro Kikuchi
Taro Iwamoto
Tsuyoshi Hirose
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

1342776 Π) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明提供醫藥組成物，其包含作爲多巴胺-血淸素 系統穩定劑的鸣諾酮衍生物，其與情緒穩定劑合倂於醫藥 上可接受的載體中。本發明提供一種使用本發明組成物或 藉由分開投予這些諾酮衍生物和情緒穩定劑治療情緒失調 例如有或沒有精神病特徵、躁狂或混合型之雙極性精神失 調疾病的方法。本發明之曈諾酮衍生物包括但不限制於阿 立派唑（aripipr azole)及其代謝物，例如脫氫阿立派唑。情 緒穩定劑包括但不限制於丙戊酸（valproic acid)、雙丙戊 酸鈉（divalproex sodium)' 卡馬西平（carbamazepine)' 奧 卡馬西平（oxcarbamazepine)、哗尼沙胺（zonisamide) ' 拉 莫三嗪（lamotragine)、托吼醋（topiramate)、加巴噴丁 (gabapentin)、累泰拉他（levetiracetam)及氯硝西祥 (clonazepam) 0 【先前技術】 因爲很多原因，患有情緒失調’例如有或沒有精神病 的特徵之雙極性精神失調疾病、躁狂或混合型發作之病人 每年逐漸增加。從1 9 5 0期間’三環抗抑鬱藥物（例如’丙 咪嗨（imipramine)、地昔帕明（desipramine)、阿米替林 (a m i t r i p t y Π n e)等）已發展用以抑制單胺再吸收。他們時常 用於治療罹患情緒失調之病人。然而’這些藥物具有副作 用例如下列：口乾、眼朦、排尿困難、便秘 '認知障礙等 -5 - (3) (3)1342776 監督翻譯），“RINSHOU SEISHIN YAKUR]”，第 5 冊，第 911-925 頁（2002); Haupt，D. W.和 Newcomer，J. W(由 Fuji Yasuo 和 Misawa Fuminari 翻譯），“RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第 5 冊，第 1063-1082 頁（2002))。 事實上，在日本已發出由奧蘭扎平和夸替平引起的有關高 血糖、糖尿病酮症酸中毒的昏迷之緊急安全警戒，指示這 些藥物進行具有糖尿病之病人和具有糖尿病病歷之病人的 劑量禁忌徵。利螺環酮（risperidone)引起血淸催乳激素含 量增加和在高劑量產生錐體外副作用。齊拉西酮 (ziprasidone)提商嚴重心律不整的危險，根據 cardio-QTc 延伸作用。進一步地，氯扎平誘發粒性白血球缺乏症，所 以其臨床使用被嚴密限制（van Kammen，D. P.(由 Murasaki Mitsuroh 監督下編譯），“RINSHOU SEISHIN YAKURI” ’ 第 4 冊，第 4 83-4 92 頁（200 1 ))。 因此需要可用於治療情緒失調（特別是有或沒有精神 病特徵之雙極性精神失調疾病、躁狂或混合型發作 (bipolar disorder)之新穎組成，其爲有率的且不引起與先 前技藝化合物有關的有害副作用物。 【發明內容】 本發明藉由提供新穎組成物和使用這些組成物治療情 緒失調（特別雙極性精神失調疾病，包括但不限制於雙極 性精神失調疾病丨或雙極性精神失調疾病】〗、有或沒有精 神病特徵之雙極性精神失調疾病、及躁狂、急性躁狂、雙 -7-
1342776 極性抑鬱或混合型發作）的方法來解決上述問題。 本發明提供上述問題的決解方法，且証明情緒失調， 例如雙極性精神失調疾病或躁狂，可藉由將一種至少一種 D奎諾酮衍生物（其爲多巴胺-血淸素系統穩定劑）和至少一 種情緒穩定劑合倂在醫藥上可接受的載體中之組成物投予 至患有該疾病之病人而有效治療。本發明的較佳曈諾酮衍 生物（其爲多巴胺-血淸素系統穩定劑）爲阿立派唑 (aripiprazole)或其代謝物。本發明另外—較佳π|諾酮衍生 物（其爲多巴胺-血淸素系統穩定劑）爲一種稱爲脫氬阿立 派唑（dehydroaripiprazole)之阿立派唑的代謝物，也已知 爲OPC-〗 4 8 5 7。包含在本發明中的其他該類阿立派唑的代 謝物顯示在圖8中。較佳代謝物爲以下列名稱指示而顯示 於圖 8 者：OPC-14857、DM-1458、DM-145I、DM-1452、 DM-1454 和 DCPP。 阿立派唑，也稱爲7-{4-[4-(2,3 -二氯苯基）-] -哌畊基] 丁氧基}-3j -二氫- 2(1H)-D奎啉酮，爲一種喹諾酮且可使用 治療精神分裂（JP-A-2-I9I 2 5 6，美國專利第5,006,528號） 。阿立派唑是也已知爲7-[4-[4-(2,3 -二氯苯基）-1-哌畊基] 丁氧基]-3,4 -二氫D奎諾酮 '阿必力非（Abilify)、OPC-14597 、0PC-3]和EMS-337039。阿立派唑具有5-HTm受體促 動劑活性，且已知可用於治療抑鬱和反拗性抑鬱的類型， 例如內源性抑鬱、重度憂鬱 '憂鬱病和相似病之化合物 (WO 02/060423A2 ; Jordan 等人美國專利申請案 2002/01735】3A1)。阿立派D坐具有作爲在血淸素受體和多 -8- (5) (5)1342776 巴胺受體之促動劑的活性，和作爲在血淸素5 - Η T ! a受體 之促動劑或部分促動劑和作爲在多巴胺D2受體之促動劑 或部分促動劑。阿立派唑爲多巴胺-血淸素系統穩定劑。 阿立派唑的代謝物包含在本發明的範圍中。一種該類阿立 派唑的代謝物叫做脫氫阿立派唑。其他包含在本發明中的 該類阿立派唑之代謝物顯示在圖8中。較佳代謝物爲以下 列名稱指示而顯示於圖8者：OPC-14857 ' DM-1458、 DM-145I、DM-1452、DM-1454 和 DCPP。 至少一種使用於本發明的情緒穩定劑包括但不限制於 下列：鋰、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、卡馬西平、奥卡馬西平 '唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯 '加巴噴丁、累泰拉他及 氯硝西拌。 本發明之包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作 爲多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物和至 少一種情緒穩定劑的新穎組成物，可合倂於劑量形式，例 如藥九。或者該具有作爲多巴胺-血淸素系統穩定劑的活 性之鸣諾酮衍生物和至少一種情緒穩定劑可於分開之劑量 形式，各於醫藥上可接受的載體中。這些組成物以有效治 療情緒失調之量和劑量服法投予至患有情緒失調（例如雙 極性精神失調疾病或躁狂）的病人。 因此，本發明之目的爲提供一種可用於治療情緒失調 之組成物。 本發明之一目的爲提供一種可用於治療情緒失調之組 成物，其中情緒失調爲雙極性精神失調疾病。 -9- (6) 1342776 本發明之一目的爲提供一種可用於治療情緒失調 成物，其中情緒失調爲躁狂。 本發明另一目的爲提供—種組成物’其包含在醫 可接受之載體中的一種具有作爲多巴胺-血淸素系統 劑的活性之D|諾酮衍生物和至少一種情緒穩定劑^ 本發明另一目的爲提供一種組成物’其包含在醫 可接受之載體中的一種具有作爲多巴胺-血淸素系統 劑的活性之鸣諾酮衍生物和至少一種情緒穩定劑，其 諾酮衍生物爲阿立派唑或其代謝物。 本發明另一目的爲提供—種組成物，其包含一種 作爲多巴胺-血淸素系統穗定劑的活性之哮諾酮衍生 至少一種情緒穩定劑’其中具有作爲多巴胺-血淸素 穩定劑的活性之Dl諾酮衍生物爲阿立派唑的代謝物 OPC- 1 4 8 5 7、D Μ - 1 4 5 8 ' DM- 1 4 5 1 ' DM- 1 4 5 2 ' DM- 或 DCPP。 本發明另一目的爲提供一種組成物’其包含一種 作爲多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之曈諾酮衍生 至少一種血淸素再吸收抑制劑’其中鸣諾酮衍生物爲 阿立派哩。 本發明一目的爲提供一種治療情緒失調之方法。 本發明一目的爲提供一種治療情緒失調之方法’ 情緒失調爲雙極性精神失調疾病。 本發明一目的爲提供一種治療情緒失調之方法， 情緒失調爲綠狂。 之組 藥上 穩定 藥上 穩定 Φ D| 具有 物和 系統 且爲 1454 具有 物和 脫氫 其中 其中 -10- (7) (7)1342776 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之喹諾酮衍生物和至少 一種情緒穩定劑之組成物投予至患有情緒失調之病人。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之喹諾酮衍生物之組成 物和一種在醫藥上可接受之載體中的至少一種情緒穩定劑 之組成物投予至患有情緒失調之病人。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之喹諾酮衍生物和至少 一種情緒穩定劑之組成物投予至患有情緒失調之病人，其 中喹諾酮衍生物爲阿立派唑或其代謝物。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺·血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物之組成 物，其中鸣諾酮衍生物爲阿立派唑或其代謝物，和一種包 含在醫藥上可接受之載體中的至少一種情緒穩定劑之組成 物投予至患有情緒失調之病人。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺·血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物和至少 一種情緒穩定劑之組成物投予至患有情緒失調之病人’其 -11 - (8) (8)1342776 中曈諾酮衍生物爲阿立派唑的代謝物且爲脫氫阿立派唑 (OPC- 1 4 8 5 7)、DM- 1 4 5 8 ' DM- 1 4 5 1 ' DM- 1 4 52 ' DM- 1 454 或 DCPP。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物之組成 物，其中暗諾酮衍生物爲阿立派唑的代謝物且爲脫氫阿立 派唑（OPC-14857)、DM- 1 4 5 8 ' DM-1 45 ]、DM- 1 452 ' DM-1454或DCPP，和一種包含在醫藥上可接受之載體中的至 少一種情緒穩定劑之組成物投予至患有情緒失調之病人。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺·血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物和至少 一種情緒穩定劑之組成物投予至患有情緒失調之病人，其 中情緒失調爲雙極性精神失調疾病。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物之組成 物和一種包含在醫藥上可接受之載體中的至少一種情緒穩 定劑之組成物投予至患有情緒失調之病人，其中情緒失調 爲雙極性精神失調疾病。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物和至少 -12 - (9) (9)1342776 一種情緒穩定劑之醫藥組成物投予至患有情緒失調之病人 ，其中情緒失調爲躁狂。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法’其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物之組成 物和一種包含在醫藥上可接受之載體中的至少—種情緒穩 定劑之組成物投予至患有情緒失調之病人’其中情緒失調 爲躁狂。 本發明另一目的爲提供—種治療情緒失調之方法’其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺·血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物和至少 一種情緒穩定劑之醫藥組成物投予至患有情緒失調之病人 〇 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法’其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物之組成 物和一種包含至少一種情緒穩定劑之組成物分開投予至患 有情緒失調之病人。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之哇諾酮衍生物和至少 一種情緒穩定劑之醫藥組成物投予至患有情緒失調之病人 ，其中鸣諾酮衍生物爲阿立派唑或其代謝物。 本發明另一目的爲提供一種治療情緒失調之方法，其 -13- (10) (10)1342776 包含將一種包含在醫藥上可接受之載體中的一種具有作爲 多巴胺-血淸素系統穩定劑的活性之鸣諾酮衍生物和至少 一種情緒穩定劑之醫藥組成物投予至患有情緒失調之病人 ，其中鸣諾酮衍生物爲阿立派唑的代謝物且爲OPC- 1 4 8 5 7 、DM- 1 45 8 ' DM-145 1、DM-1452、DM-I454 或 DCPP。 熟習該項技者在閱讀較佳具體實施例和所附的申請專 利範圍之詳細說明之後，本發明的這些和其他目的、優點 和用途本身將顯示。 [實施方式】 本發明的醫藥組成物包含第一種成分，其包含有效作 爲多巴胺-血淸素系統穩定劑之喹諾酮衍生物和第二種成 分，其包含情緒穩定劑，在醫藥上可接受的載體中。本發 明的醫藥組成物可用於治療情緒失調，包括雙極性精神失 調疾病和躁狂。 醫藥組成物：第一種成分 第一種成分包含有效作爲多巴胺-血淸素系統穩定劑 之鸣諾酮衍生物。該鸣諾酮衍生物具有作爲在一些血淸素 受體和一些多巴胺受體之促動劑或部分促動劑，較佳作爲 在血淸素5 - Η T , A受體促動劑或部分促動劑和作爲在多巴 胺D2受體之促動劑或部分促動劑的活性。D|諾酮衍生物 揭述於美國專利第5，0 0 6 ·_ 5 2 8號和美國公開專利申請案 2 0 0 2 / 0 ] 7 3 5 1 3 A 1中。在本發明的一具體實施例中’使用 -14 - (11)1342776 以下式（])表示的鸣諾酮衍生物：
其中在唯諾酮主結構中之3-和4-位置之間的碳-碳鍵爲單 鍵或雙鍵。
在一較佳具體實施例中’此嗤諾酮衍生物的活性爲一 種作爲在5 - Η T , a受體之促動劑或部分促動劑和—種在多 巴胺D2受體亞族之促動劑或部分的促動劑。在另外一較 佳具體實施例中，欲作爲本發明中第一種成分使用之喹諾 酮衍生物爲阿立派唑，或其代謝衍生物。阿立派唑的代謝 衍生物包括但不限制於脫氫阿立派唑，也稱爲Ο P C - 1 4 8 5 7 。阿立派唑的其他代謝衍生物包括但不限制於圖8中所示 的化學結構如 OPC-14857 ' DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454 和 DCPP。 圖8中所示之阿立派唑代謝物的結構和名稱提供於下
DCPP : 1-(2,3-二氯苯基）哌哄，及N-(2,3-二氯苯基） 哌畊 -15- (12) 1342776
DM-14857、OPC: 7-(4-[4-(2,3 -二氯苯基）-1-哌哄基] 丁氧基）·2·( I Η)-鸣諾酮，也稱爲二氫阿立派唑 Η0
D Μ - ] 4 5 1 : 7 - { 4 - [ 4 - (2，3 -二氯基-4 -羥苯基）-]-哌哄基] 丁氧基}-3,4-二氫基-2-(1Η)-喹諾酮，及羥基阿立派唑 H03S-0
DM-1458 :硫酸 2,3 -二氯基-4-{4-[4-(2 -酮基-1，2,3,4-四氫鸣啉-7 -基氧基）-丁基]-哌畊-；1 -基}苯基酯，及硫酸化 羥基阿立派唑 DM-1452 : 7-{4-[4-(2,3 -二氯苯基）-]-哌啡基]丁氧基 }-3,4·二氫基-4-羥基-2-(]H)-鸣諾酮，及苯甲基羥基阿立 派唑 -16 - (13)1342776 π π
DM-1454:DM-]454爲 DM-145】之葡糖苷酸。此結 構也已知爲下列名稱： 1/?-(2,3-二氯基-4-{4-[4-(2-酮基-]，2,3,4-四氫卩奎啉- 7-基氧基）-丁基]•哌畊·卜基}苯氧基）-D-gUc〇pyaranuonic 酸， 】汐-(2,3-二氯基-4-{4-[4-(2-酮基-]，2,3,4-四氫卩奎啉-7-基氧基）-丁基]-哌哄-卜基}苯基-β )-D-glucopyaranosiduronic 酸， I 冷-(2:3·二氯基- 4- {4-[4-(2 -酮基-1，2,3,4-四氫喹啉· 7-基氧基）-丁基]•哌哄-l-基}苯基葡糖苷酸’ 1 -(2,3·二氯基- 4- {4-[4-(2-酮基-】，2,3,4 -四氫嗤啉_ 7-基氧基）-丁基l·哌卩井-l-基}苯基葡糖醒酸’及葡 糖苷酸阿立派唑。 在本發明實務中所有上述之鸣諾嗣衍生物都可作爲第 一種成分使用。 阿立派唑，也稱爲7-(4·[心（2:3-二氯苯基）-1-哌哄基] 丁氧基）-3,4-二氫-2(]H)-D|諾酮’爲一種可作爲治療精神 分裂的有效成分使用之唼諾酮化合物（jp-A_2-】9】256，美 國專利第5 ; 0 0 6 ; 5 2 8號）。阿立派唑也已知爲7 ·[ 4 - [ 4 - (2，3 -二氯苯基）-1 -哌哄基]丁氧基]-3，4 -二氫-鸣諾嗣、阿必力非 -17- (14) (14)1342776 (Abilify)、〇PC-14597、OPC-31 和 EMS-337039。阿立派 唑具有5-HTIA受體促動劑活性，且已知爲一種可用於治 療抑鬱和反拗性抑鬱的類型，例如內源性抑鬱、重度憂鬱 、憂鬱病和相似病之化合物（W0 02/0604 23 A2 ;約旦等人 ，美國專利申請案2 002/0 1 73 5 ] 3A1 )。阿立派唑具有作爲 在血淸素受體和多巴胺受體之促動劑，和作爲在血淸素 5-HT1A受體之促動劑或部分促動劑和作爲在多巴胺D2受 體之促動劑或部分促動劑的活性。 阿立派唑爲一種具有與其他非典型抗精神病藥不同的 新作用機制之抗精神病藥。有效之典型和非典型抗精神病 藥作用爲在多巴胺-D2受體之拮抗劑。對照上，阿立派唑 作用爲在多巴胺D2受體之部分促動劑（Ishigooka Jyunya 和 Inada Ken，RINSHO SEISHIN YAKURI ’ 第 4 冊，第 1653-1664 頁（2001) ; Burris，K. D.等人，J，Pharmacol.
Exp. Ther. ，302，第 38 卜 389 頁（2002))。除於多巴胺-D2 受體的部分促動劑作用之外’阿立派D坐具有作爲在血淸素 5-HT, A受體的部分促動劑’以及在血淸素5·ΗΤ2Α受體的 拮抗劑作用之活性。因此’阿立派哗爲一種屬於定義爲多 巴胺-血淸素系統穩定劑的新種類之藥物（多巴胺-血淸素 神經系統穩定劑（B u r r i s ’ K . D ·等人 ’ J . P h a r m a c ο ]，Ε X ρ . Ther·，302，第 381-389 頁 ’ 2002;約旦，S.等人，Eur. J.
Pharmacol. 441，第]3 7 - 1 4 0 頁 ’ 2002)。 製備阿立派唑的方法 -18 - (17)1342776 (6) 他們具有和圖4所顯示的1H-NMR光譜（DMSO- d6，TMS)實質上相同的j-NMR光譜。詳而言之，他們具 有在 1.55-1.63ppm(m:2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35· 2.46ppm(m. 4H), 2.48-2.56ppm(m, 4H + DMS0), 2.78ppm(t, J = 7.4 Η z, 2 H ), 2.97ppm(brt, J = 4.6 H z , 4 H), 3.9 2 p p m (t, J = 6.3 Η z, 2H), 6.4 3 ppm(d, J = 2.4Hz, 1H)’ 6.49ppm(dd, J = 8.4Hz, J = 2,4Hz, 1 H), 7.04ppm(d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 7.11-
7.17ppm(m，1H), 7.2 8 - 7.3 2ppm(m, 2H)和 10.00 ppm(s，1H) 之特性峰》 (7) 他們具有和圖5所顯示的粉末X-射線繞射光譜 實質上相同的粉末X -射線繞射光譜。詳而言之，他們具 有在 20=11.0。、】6.6。、 19.3。、 20.3。和 22.1°之特 性峰。 (8) 他們在 IR(KBr)光譜上具有 2945、2812、1678、 1627' 1448 ' 1377、1173、960和779公分」的淸楚紅外
線吸收帶。 (9) 他們在熱重/差式熱分析（加熱速率5°C/分鐘）中 顯示接近約1 4 1 . 5 °C的吸熱峰。 (10) 他們在差式掃描量熱法（加熱速率5°C/分鐘）中 顯示接近約140.7°C的吸熱峰。 當固態製劑（例如錠劑和包括例如閃熔調配物之其他 固體調配物）需要小粒度時，平均粒度較佳爲5 〇 P m或更 少〇 -21 - (21) (21)1342776 層分析等等。 醫藥組成物：第二種成分 在本發明的組成物中，使用情緒穩定劑作爲第二種成 分。其功能如情緒穩定劑的化合物可廣泛地使用作爲情緒 穩定劑且爲熟習該平常技術者已知的。 可使用於本發明中的情緒穩定劑之非限制列表包括鋰 、丙戊酸 '雙丙戊酸鈉、卡馬西平、奧卡馬西平、唑尼沙 胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、累泰拉他及氯硝西拌 〇 情緒穩定劑可於游離鹸或鹽（酸加成鹽或相似物）之形 式。進一步地，情緒穩定劑可爲消旋修正或R和S鏡像 異構物。情緒穩定劑可爲一個情緒穩定劑的單一使用，和 在需要情形中，二或更多情緒穩定劑可組合使用，使用一 個情緒穩定劑爲較佳。 情緒穩定劑可與用醫藥上可接受的酸容易地形成酸加 成鹽。關於該酸，例如，可舉例無機酸，例如硫酸、硝酸 、鹽酸、磷酸、氫溴酸等；有機酸例如' 乙酸、P-甲苯· 磺酸、甲磺酸 '草酸、順-丁烯二酸、反-丁烯二酸、蘋果 酸、酒石酸' 檸檬酸、苯甲酸等。類似於游離形式的情緒 穩定劑，這些酸加成鹽也可作爲本發明之活性成分化合物 使用。 在情緒穩定劑之中，一種具有酸基之化合物可藉由與 醫藥上可接受的鹼性化合物反應而容易地形成鹽。關於該 -25- (22) (22)1342776 鹼化合物，可舉例金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉、氛氧 化鉀 '氫氧化鋰、氫氧化鈣等等；鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫 鹽，例如碳酸鈉、碳酸紳、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等；金 屬醇化物，例如甲醇鈉，乙醇鉀等等。 如此獲得之情緒穩定劑的鹽形式藉由平常分離方法從 反應系統分離，且可較進一步純化。關於分離和純化方法 ，例如可舉例蒸餾方法、溶劑萃取方法、稀釋法、再結晶 方法、管柱色層分析法' 離子交換色層分析法、凝膨色層 分析、親和力色層分析法、製備級薄層色層分析等等。 第一種成分與第二種成分的組合 關於包含具有作爲多巴胺·血淸素系統穩定劑之活性 的鸣諾酮衍生物，及情緒穩定劑的藥醫組成物，阿立派唑 和脫氫阿立派唑的非限制例子描述在本文中。應了解本發 明也含一種具有作爲多巴胺-血淸素系統穩定劑之活性的 鸣諾酮衍生物，及情緒穩定劑的組合，其中D奎諾酮衍生物 爲其他本文所述之阿立派唑的代謝物。 當阿立派唑與至少一種情緒穩定劑合倂時，下列爲該 等組合的非限制例子：阿立派唑/鋰、阿立派唑/丙戊酸、 阿立派唑/雙丙戊酸鈉、阿立派唑/卡馬西平、阿立派唑/奧 卡馬西平、阿立派唑/唑尼沙胺、阿立派唑/拉莫三嗪、阿 立派唑/托吡酯、阿立派唑/加巴噴丁 '阿立派唑/累泰拉他 及阿立派唑/氯硝西拌。這些組合之中，下列爲特佳：阿 立派d坐/卡馬西平、阿立派η坐/奧卡馬西平、阿立派D坐/峨尼 -26 - (23) (23)1342776 沙胺、阿立派唑/拉莫三嗪、阿立派唑/托吡酯、阿立派唑/ 加巴噴丁、阿立派唑/累泰拉他及阿立派唑/氯硝西拌。包 含上述較佳組合之組成物具有優異效果。因此該等組成物 具有較低副作用及優良安全分佈。 在本發明另一具體實施例中，阿立派唑，或其代謝物 可與一種以上之情緒穩定劑合倂。可使用於本發明的阿立 派唑之代謝物包括（但不限制於）如圖8所示的OPC-] 4 8 5 7 、DM- 1 4 5 8 ' DM- 1 45 1 ' DM-1452、DM- 1 4 54 和 DCPP。這 些代謝物的任何一個可使用於本發明中。下列句子描述脫 氫阿立派唑與特定情緒穩定劑的組合，然而應了解DMP-1458、DM- 1 45 1、DM-1452、DM-1454 或 DCP 的任何一個 ，如圖8所示，可代取代所揭示之這些組合的脫氫阿立派 唑。脫氫阿立派唑（在圖8中也稱爲OPC-】4 8 5 7)爲阿立派 唑的較佳代謝物。關於脫氫阿立派唑與一或多種情緒穩定 劑的組合，下列爲該等組合的非限制例子：脫氬阿立派唑 /鋰、脫氫阿立派唑/丙戊酸 '脫氫阿立派唑/雙丙戊酸鈉、 脫氫阿立派唑/卡馬西平、脫氫阿立派唑/奧卡馬西平、脫 氫阿立派唑/唑尼沙胺、脫氫阿立派唑/拉莫三嗪、脫氫阿 立派唑/托吡酯、脫氫阿立派唑/加巴噴丁'脫氫阿立派唑/ 累泰拉他及脫氫阿立派唑/氯硝西拌。這些組合之中，下 列爲特佳：脫氫阿立派唑/卡馬西平、脫氫阿立派唑/奧卡 馬西平、脫氫阿立派唑/唑尼沙胺、脫氫阿立派唑/拉莫三 嗉 '和脫氫阿立派唑/托吡酯、脫氫阿立派唑/加巴噴丁、 脫氫阿立派唑/累泰拉他及阿立派唑/氯硝西拌。包含上述 -27 - (24) (24)1342776 較佳組合之組成物具有優異效果》因此該等組成物具有較 低副作用及優良安全分佈。 治療情緒失調（特別是雙極性精神失調疾病或躁狂）的方法 具有情緒失調之人可以本發明組成物治療。該等情緒 失調包括但不限制於雙極性精神失調疾病、雙極性精神失 調疾病I '雙極性精神失調疾病11、有和沒有精神病特徵 的雙極性精神失調疾病、躁狂 '急性躁狂、雙極性抑鬱或 混合型發作。以本發明的方法和組成物治療之較佳失調爲 雙極性精神失調疾病和躁狂。治療包含將本發明組成物以 有效治療情緒失調的量和劑量服法投予到患有有或沒有精 神病特徵之情緒失調例如雙極性精神失調疾病或躁狂的病 人。本發明包括情緒失調的治療，其中具有前述活性的〇奎 諾酮衍生物和情緒穩定劑二者與醫藥上可接受的載體合倂 成一種組成物。本發明進一步地包括情緒失調的治療，其 中具有前述活性的曈諾酮衍生物與醫藥上可接受的載體合 倂成一種組成物，和情緒穩定劑與醫藥上可接受的載體合 倂成第二種組成物，且在相同或不同時間投予該二個組成 物以提供所要的治療。 劑量 使用於本發明的藥物之劑量藉由考慮欲合倂之各構成 藥物的性質，藥物在組合之後的性質和病人的症狀（除情 緒失調決定。如上所述，D|諾酮衍生物和情緒穩定劑被分 (25) (25)1342776 開投予且不合倂成一個組成物。一般的劑量大綱提供於下 列指導。 阿立派唑或代謝物，例如脫氫阿立派唑、D Μ - 1 4 5 8 ' DM-145I、DM-1452、DM-1454 或 DCPP:通常約 0.1 到約 1 00毫克/—天一次（或約〇.〇5到約50毫克/一天兩次），較 佳約】到約3 0毫克/一天一次（或約〇 · 5到約1 5毫克/一天 兩次）。 阿立派唑，或其代謝物，可以於所指示之劑量範圍的 至少一種下列任何情緒穩定劑合倂，或分開投予： 鋰：通常約3 00到約2400毫克/天，約3 00到約1200 毫克每天二次，較佳直到血漿鋰濃度爲約〇.8_1 2毫莫耳/ 升。 丙戊酸：通常約750到約2000毫克/天，或1〇到200 毫克/公斤/天。 雙丙戊酸鈉：通常約500到約2500毫克/天。 卡馬西平：通常約1 〇 〇到約1 〇 〇 〇毫克/天，較佳直到 血漿含量達約6.0到9 · 0毫克/升之間。 奧卡馬西平：通常約600到約2]00毫克/天。 唑尼沙胺：通常約100到約500毫克/天。 拉旲二嗪·通常約5 〇到約5 〇 〇毫克/天，較佳約1 〇 〇 到約4 00毫克/天。 托吼酯：通常約25到約500毫克/天。 加巴噴丁：通常約6 0 0到約2 4 0 0毫克/ 一天—次。 累泰拉他：通常約2 5 0到約3 〇 0 〇毫克/天。 -29- (26)1342776 氯硝西拌：通常約Ο . 1到6 Ο 0毫克/天。 通常’第一種成分對第二種成分的重量比例根據上述 的指引選擇。關於第一種成分和第二種成分的比例+，如果 第一種成分爲前者之約1重量份’則第二種成分使用約 ο . ο 1到約5 0 0重量份，較佳約0.]到約I 0 0重量份。 醫藥上可接受的載體
醫藥上可接受的載體包括通常使用於醫藥製劑中之稀 釋劑和賦形劑，例如塡充劑、增量劑、黏合劑、潤濕劑' 崩散劑、界面活性劑和潤滑劑。 本發明的醫藥組成物可調配成平常的醫藥製劑，例如 於錠劑、閃熔錠劑、藥九、粉劑 '液體、懸浮液、乳液、 顆粒、膠襄、栓劑或注射劑（液體、懸浮液等）、片劑 '鼻 內噴霧經皮片等等之形式。 在成形爲錠劑調配物之情形中，可使用在這個領域已 知的廣泛多樣之載體。例子包括乳糖 '蔗糖、氯化鈉、葡 萄糖、尿素、澱粉 '木糖醇、甘露醇、丁四醇、山梨糖醇 、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、水楊酸和其他的賦形劑 ;水、乙醇 '丙醇 '簡單的糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液 、明膠溶液、羧甲基纖維、蟲漆、甲基纖維素 '磷酸鉀、 聚乙烯吡咯啶酮和其他黏合劑；乾燥澱粉、藻酸鈉、瓊脂 粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙撐山梨糖醇酐 脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖 和其他崩散劑；白糖、三硬脂酸甘油酯、椰子油、氫化油 -30 - (28) (28)1342776 本發明醫藥組成物之投予方法不明確地限制。組成物 視每個製劑形式的類型，和病人的年齡 '性別和其他的情 況（疾病的程度和情況等）而定。例如，錠劑 '藥九、液體 、懸浮液、乳液、顆粒和膠囊被口服投予。在爲注射製劑 之情形中，個別地或與一般輔助液體例如葡萄糖或胺基酸 的溶液混合而靜脈內投予。進一步地，如果需要，注射製 劑個別地皮內、皮下或腹膜內投予。在栓劑之情形中，其 以直腸內投予》 本發明醫藥組成物的投予形式可爲任何的類型，藉此 阿立派嗤和情緒穩定劑二者之有效含量可同時提供在活體 內。在一具體實施例中，阿立派唑和情緒穩定劑包含在— 個醫藥組成物中且此組成物可被投予。另一方面，阿立派 唑和情緖穩定劑各個分別包含在個別醫藥製劑中，且每個 之這些製劑可在相同或不同時間投予。 用於治療和改良情緒失調的本發明醫藥組成物之劑量 可使用於較小量’因爲該組成物具有優良的功效。因此組 成物具較少的副作用和優良的安全分佈。 本發明的醫藥組成物在廣泛範圍的神經傳導調節作用 可爲顯然的。結果’本發明的組成物建立假·穩定多巴胺 激能及血淸素激能神經傳導（結果爲部分促動作用），其， 結果神經傳導生理過程己正常地停止功能。可被本發明的 醫藥組成物治療之情緒失調包括該等分類在由美國精神科 醫學會（American Psychiatric Association)出版之第四版‘‘ 精神疾病診斷與統計手冊”（D S Μ -1 V )中的情緒失調。這些 -32- (29) 1342776 情緒失調包括，例如，雙極性精神失調疾病例如雙極性精 神失調疾病I或II '有或沒有精神病特徵之雙極性精神失 調疾病 '躁狂、急性躁狂' 雙極性抑鬱或混合型發作。
此外’本發明的醫藥組成物對精神分裂症或其他精神 病有效。這些精神病包括例如抑鬱症例如重度憂鬱症、內 源性抑鬱、憂鬱病 '合倂精神病發作的抑鬱 '反拗性抑鬱 、具有抑鬱症狀的阿耳滋海默症、具有抑鬱症狀的帕金森 氏症、老年痴呆、與腦血管有關之情緒失調 '頭傷害後之 情緒失調和焦慮症例如疼痛症、強迫症、一般化焦慮症' 創傷後壓力症（Posttraumatic Stress Disordes)、社會性 恐怖症、恐怖症等等；食飲疾病；睡眠失調；適應失調； 人格失調；心智遲緩：學習障礙；倒錯發展失調；注意力 缺乏和分裂行爲疾病：抽搐症；譫妄；痴呆；健忘症：其 他認知障礙；醇相關的失調；安非他命相關的失調；古柯 鹼相關的失調：菸鹼相關的失調；鎭靜劑-，安眠藥-，或 抗焦慮劑相關的失調；性和性別認同障礙。在由美國精神 科醫學會（American Psychiatric Association)出版之第四 版“精神疾病診斷與統計手冊”（DSM-IV)中分類這些疾病。 本發明將藉由說明參考例 '實例和調配樣品例更詳細 地解釋。首先，解釋分析方法。 分析方法 (1 ) 1 Η - N M R光譜係藉由使用丁 M S作爲標準品在 D M S 0 - d 6中測量。 -33- (30) (30)1342776 (2) 粉末X-射線繞射 藉由使用由Rigaku Denki製造之RAD-2B繞射計， 粉末X-射線繞射圖式係在室溫下藉由使用Cu Ka塡充管 (35仟伏20毫安培）作爲X-射線來源（其具有寬角測角器 ' 1 <散射光柵、0.]5毫米截光光柵 '石墨二級單色器和 閃爍計數器）測量。於2 0連續掃描模態以5 ° /分鐘的掃描 速度、0.02 °的掃描階段進行收集3 °到40°範圍內之數 據。 (3) 1R光譜係藉由KBr方法測量。 (4) 熱重/差式熱分析 熱重/差式熱分析係藉由使用由Seiko公司製造的 SSC 5 2 0 0控制單元和TG/DTA 220同時差式熱/熱重測量 單元測量。樣品（5- 1 0毫克）放置在開放鋁盤中和在乾氮氣 下以5°C/分鐘之加熱速率從20°C加熱到200°C » α •氧化 鋁作爲標準物質使用。 (5) 差式掃描量熱法 熱重/差式熱分析係藉由使用由Seiko公司製造的 SSC 5200控制單元和DSC 220C差式掃描量熱器測量。 樣品（5 - 1 0毫克）放置在捲曲鋁盤中和在乾氮氣下以5 t /分 鐘之加熱速率從20t：加熱到200 °C。α-氧化鋁作爲標準 物質使用。 (6) 粒度測量 欲測量的粒子（〇 · I克）懸浮在〇 · 5克大豆卵隣脂的2 0 毫升正己烷溶液中且粒度藉由使用大小分佈測量計 -34 - (32) (32)1342776 提出之方法’藉由在]38升含水乙醇（水含量20體積％) 中加熱而熱溶解’溶液逐漸地（2 - 3小時）冷卻到室溫，然 後冷凍到接近〇 °C。藉由過濾收集沈澱的結晶，約7 2 〇 〇 克的阿立派唑水合物（濕狀態）。 上述所得之濕狀態阿立派唑水合物結晶於8 〇艺乾燥 3 0小時以獲得6 4 8 0克（9 3 · 5 % )的阿立派哩酸肝結晶。這 些結晶之熔點（ir p)爲1 3 9.5 °C。 結晶的水含量以卡爾費雪（K a r丨F i s c h e r)方法確認，水 分値爲〇 · 〇 3 % ’因此該結晶確認爲無水產物。 參考例3 從參考例2獲得之濕狀態阿立派哩水合物（8 2 〇克）於 5 0 °C乾燥2小時以獲得7 8 0克的阿立派唑水合物結晶《依 照卡爾費雪方法測量之結晶的水分値爲水分値爲3.8 2 %。 如圖6所示’熱重/差式熱分析顯示於75.0，123.5和 14 0.5 °C的吸熱峰。因爲接近於70 °C開始脫水，所以沒有 觀察到淸楚的熔點（mp)。 如圖7所示，藉由此方法獲得之阿立派唑水合物的粉 末X -射線繞射光譜顯示在 2 Θ = 1 2 · 6 °、】5 . Γ、 17.4°、 18.2°' 18.7。、 24.8。和 27.5。之特性峰。 此阿立派唑水合物的粉末X -射線繞射光譜和第4屆 曰本-韓國聯合分離技術硏討會所提出之阿立派唑水合物 的粉末X-射線繞射光譜相同。 -36 - (33) (33)1342776 參考例4 參考例3中所得的阿立派唑水合物結晶（5〇〇.3克）藉 由使用樣品硏磨機（小尺寸霧化器）硏磨。主軸旋轉速率設 定在1 2,0 00rpm和進料旋轉速率設定在17 rpm，和使用 1 .0毫米人字形篩子。在3分鐘內完成硏磨，和獲得 474.6克（94.9%)的阿立派唑水合物A。 這樣所得之阿立派唑水合物A(粉末）具有20-25微米 之平均粒度。因爲觀察到在接近70 °C開始脫水作用，所 以未測得熔點（mP)。 上述所得之阿立派唑水合物A(粉末）顯示和圖2所示 的1H-NMR光譜實質上相同的1H-NMR(DMSO-d6，TMS) 光譜。詳而言之’其有在 1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1 . 7 8 pp m (m, 2 Η ), 2.35-2.46ppm(m, 4 Η), 2.48-2.56ppm(m, 4 Η + D Μ S Ο), 2.7 8 ppm (t, J = 7.4 Η ζ, 2 Η), 2.97ppm(brt, J = 4.6 Η ζ, 4Η); 3.92ppm(t, J = 6.3Hz, 2Η), 6.43ppm(d, J = 2.4 Η ζ, 1 Η ) , 6.49ppm(dd, J = 8.4 Η ζ, J = 2.4 Η ζ , 1 Η ). 7.04ppm(d, .1 = 8.1Hz, 1Η); 7.11-7.17ppm(m, 1Η), 7.28- 7.32ppm(m, 2Η)和】0.00 ppm(sJH)之特性峰。 上述所得之阿立派唑水合物A(粉末）具有和圖3所示 的粉末X-射線繞射光譜實質上相同的粉末X-射線繞射光 譜。詳而言之，其有在20 = ]2.60°、15.4。、17.3° 、：18.0。、18.6°、22.5°和24.8s之特性峰。此圖式與圖 7所示的未硏磨阿立派唑水合物的粉末X·射線光譜不同。 上述所得之阿立派唑水合物A(粉末）在IR(KBr)光譜 -37- (36) (36)1342776 碾（DMSO)作爲媒液。 1 - 4測試和參考化合物的製備 測試化合物溶解在]0 0 %二甲亞硯（D M S Ο )中以產生 1 0 0 β Μ儲存溶液（在所有包含測試化合物的試管中D M S 0 之最後濃度爲1 %，ν / ν)。所有其他參考化合物以相同方 法使用兩次蒸館水而非DMSO製備。 1.5 [35S]GTP7S結合化驗的實驗步驟 硏究於10個不同濃度（0.0]、0.1、1' 5、10、50' 100' ]000 ' 10000和 50000nM)之一組三個的測試和參考 化合物結合到h5-HT1A CHO細胞膜的基本[35S]GTPtS之 效果。反應在5毫升玻璃試管中進行，該試管包含與792 仁 1 之包含 GDP(1//M)、[35S]GTPS，S(0.1 nM)和 h5-HTIA CHO細胞膜（10 " g蛋白質/反應；NEN生命科學產品，波 士頓，Mass.;目錄 # CRM035，批 # 501-60024，GenBank # XI3556)的緩衝液（25 mM Tris HC1、50 mM NaCl、5 mM MgCl2、〇.l mM EGTA，pH= 7.4)混合之 8；ul 的測 試/參考藥物。反應在室溫下進行 60分鐘和藉由經過 Whatman GF/B濾紙迅速過濾終止，使用 Brandel收獲器 和 4x3毫升冰凍緩衝液洗滌。使用液態閃燦計算（】272 C1 i n i g a m m a，L K B / W a 11 a c h)測量結合到爐紙之S輻射活性 〇 1 . 6測定測試化合物（阿立派唑）在h 5 · Η T , A受體的結合親 和力之實驗步驟 硏究於]〇個不同濃度（0.0 ]、0. 1、]、5、】0、5 0、 -40- (37) (37)1342776 1 Ο Ο ' 5 Ο Ο ' 5 Ο Ο 0和I Ο Ο Ο Ο η Μ )之一組三個的測試化合物以 測定其之[3H]8-OH-DPAT(] nM; NEN生命科學；目錄# NET 929，批# 346035，特異性活性=124.9 Ci /毫莫耳） 結合到C Η Ο細胞膜（1 5 - 2 0 μ g蛋白質；N EN生命科學產品 ，目錄# CRM035，批# 50卜60024)的 h5-HTIA受體的置 換。膜（3 96 // 1)在5毫升玻璃試管中培養，該玻璃管包含 [3H]8-OH-DPAT(3 96 // 1)、測試化合物或媒液（8 // 1)和緩衝 液 A(50 mM Tris.HCl、10 mM MgS04、0.5 mM EDTA、 0.1%(w/v)抗壞血酸’ pH= 7·4)。所有的化驗在室溫下 進行6 0分鐘和藉由經過W h a t m a n G F / B據紙（預浸泡在緩 衝液B中；50 mM Tris.HCl，pH= 7.4)迅速過據終止， 使用Brandel收獲器和以緩衝液B 4x]毫升具有冰冷凍洗 滌。在〗〇//M(+)8-OH-DPAT存在下測定非特異性結合。 1 . 7測定之參數 血淸素（5-HT)爲一種完全5-HTIA受體促動劑，其刺 激結合至重組子 CHO細胞膜之 h5-HT】A受體的基本 [35S]GTP7 S之增加。測試化合物以10個濃度硏究以測定 對基本[35S]GTPt S結合之效果，相對於由10 V Μ 5-HT所 產生的效果。藉由完全濃度-效果數據之電腦化非線性回 歸分析計算每個化合物的相對效力（EC5G，95%置信範圍） 和固有促動劑活性（10 β Μ 5-HT之Emax的％ )。測試化合 物在 h5-HT1A受體的結合親和力藉由其防止[3H]8-〇H-DPAT結合到表現此受體之CHO細胞膜的能力測定。競爭 結合數據的非線性回歸分析用來計算抑制常數（I C 5 〇，9 5 -41 - (38) (38)1342776 %置信範圍），其爲測試化合物佔領一半的被[3H]8-OH_ DPAT特異性結合之h5-HT1A位置的濃度。以方程式，Ki =(IC50)/(] + ([[3H]8-OH-DPAT]/Kd)計算測試化合物的 h5-HTIA受體之親和力（Ki，95%置信範圍），其中[3H]8-OH-DPAT 在 115-1-1丁1八的 Kd =0·69ηΜ (NEN 生命科學）。 所有在h 5 - Η Τ , Α受體之藥物結合親和力、效力和固有功效 的評估係使用視窗（GraphPad軟體，San Diego，Calif.) 的GraphPad Prism第3版計算。 2.結果 測試化合物和5-HT產生之濃度-依賴增加上述基本 [35S]GTP，S結合。1 % DMSO測試單獨對基本或藥物-誘 發之[35S]GTPr S結合沒有影響。 測試化合物（EC5D = 2.12 nM) > 5-HT(ECs〇 > 3.67 η Μ ) ’有效地刺激基本[3 5 S ] G TP T S結合。效力和固有促動 劑功效評估在每個情況中係得自具有> 0.9 8之關係係數 (r2)的非線性回歸分析（表1)。測試化合物發揮在6 5 - 7 0 % 範圍之部分促動劑功效。W A Y - 1 0 0 6 3 5在所有測試濃度沒 有產生基本[35S]GTPtS結合之顯著改變（未成對 Student t -測試）（表1)。然而，W A Y · 1 〇 〇 6 3 5確實完全地抑制5 - Η T 及測試化合物對[35S]GTP r S結合到CHO細胞膜之h5-HT1a受體之效果（表2)。表1和2顯示在下文。 測試化合物証明結合到CHO細胞膜中的h5-HTl A受 體之高親和力（1C5Q = 4.03 nM，95%置信範圍 =2,67 -42 - (39) (39)1342776 到 6.08 nM; Ki = 1.65 nM，95% 置信範圍=l.〇9 到 2.4 8 η Μ ) 〇 ____ — 在h5-HT1A[35S]GTP, S CHO-細胞膜結合化驗中測試化合物和參考藥物之效力(EC50) 和固有促動劑功效(Emax) 藥物 EC5G，πΜ(95%置信範圍）Emax(%±SEM) 擬合良好性(r2) 測試化合物 2.12(0.87 至 5.16) 68.1313.16 0.986 5-HT 3.67(1.56 至 8.63) 98.35+4.47 0.986 WAY-100635 •-… … 表2
在h5-HTIA[35S]GTPTS CHO-細胞膜結合化驗中WAY-100635對1 a Μ濃度之5-HT 和測試化合物的抑制效力(〗C50) 藥物組合 WAY-100635 的抑制效力，EC50， 擬合良好性(r2) nM(95%置信範圍） 5-HT +WAY-100635 217.1 0.988 (127.4 至 369.7) 測試化合物 392.2 0.989 + WAY-100635 (224.1 至 686.2) 實例3 調配例 在下文中提出幾個阿立派唑或脫氫阿立派唑與情緒穩 -43- (45)1342776 脫氫阿立派唑 5毫克 鋰 600毫克 澱粉 131毫克 硬脂酸鎂 4毫克 乳糖 60毫克 總計 8 Ο 0毫克 依照具有該技藝一般技術者已知的製備方法，製備包 含上述調配物的錠劑。 調配樣品例]2 脫氫阿立派唑 丙戊酸 澱粉 硬脂酸鎂 乳糖_ 總計 依照一般方法，製備 g周配樣品例I 3 5毫克 1 000毫克 ]3 1毫克 4毫克 _60毫克 1 200毫克 含上述調配物的錠劑。
-49 - (46)1342776 脫氫阿立派唑 雙丙戊酸鈉 澱粉 硬脂酸鎂 乳糖 5毫克 7 5 0毫克 1 3 1毫克 4毫克 60毫克 總計 9 5 0毫克 依照一般方法， 製備包含上述調配物的錠劑 調配樣品例1 4 脫氫阿立派唑 5毫克 卡馬西平 5 00毫克 澱粉 131毫克 硬脂酸鎂 4毫克 乳糖 60毫克 總計 700毫克 依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。
調配樣品例1 5 -50 - (47) 脫氫阿立派唑 奧卡馬西平 澱粉 硬脂酸鎂 乳糖 5毫克 8 00毫克 ]3 1毫克 4毫克 60毫克 總計 1 0 00毫克 依照一般方法， 製備包含上述調配物的錠劑。 調配樣品例1 6 脫氫阿立派唑 5毫克 唑尼沙胺 3 0 0毫克 澱粉 13]毫克 硬脂酸鎂 4毫克 乳糖 60毫克 總計 5 00毫克 依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。 1342776 調配樣品例1 7 (48) 脫氫阿立派唑 5毫克 拉莫三嗪 2 5 0毫克 澱粉 1 3 1毫克 硬脂酸鎂 4毫克 乳糖 60毫克 總計 4 5 0毫克 依照一般方法， 製備包含上述調配物的錠劑。 調配樣品例1 8 脫氫阿立派唑 5毫克 托吡酯 2 5 0毫克 澱粉 ]31毫克 硬脂酸鎂 4毫克 乳糖 60毫克 1342776 總計 4 5 0毫克 依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。 調配樣品例I 9 -52 - (49)1342776 脫氣阿立派唑 加巴噴丁 澱粉 硬脂酸鎂 乳糖 5毫克 8 0 0毫克 1 3 1毫克 4毫克 60毫克 總計 1 000毫克 依照一般方法， 製備包含上述調配物的錠劑。 調配樣品例20 脫氫阿立派唑 5毫克 累泰拉他 <5 0 0毫克 澱粉 1 3 1毫克 硬脂酸鎂 4毫克 乳糖 60毫克 總計 8 00毫克 依照一般方法，製備包含上述調配物的錠劑。
調配樣品例2 1 -53- (51) (51)1342776 估阿立派唑’或阿立派唑代謝物，和至少一種情緒穩定劑 的組合。評估診斷患有雙極性精神失調疾病（1或Π )、急 性躁狂或雙極性抑鬱之從]8到65歲範圍年齡的病人以確 定他們具有大於2 4之基線青年躁狂評估表（γ μ R S )得分。 只有具有此YMRS得分的病人接受治療。檢視這些病人以 獲得完全藥物和病理歷史。阿立派π坐，或阿立派嗤代謝物 ，首先以1 〇毫克/天的劑量投予且如監視精神病醫師的意 見需要的’增加到3 0毫克/天。阿立派D坐，或阿立派D坐 代謝物’以從I 〇毫克/天劑量至3 0毫克/天之劑量投予到 這些病人，經至少四星期’和對於在前四個星期期間對此 治療反應良好之病人，高至八個星期。阿立派唑，或阿立 派唑代謝物，與至少一種情緒穩定劑一起投予，其中情緒 穩定劑爲鋥、丙戊酸（valproic acid)'雙丙戊酸鈉 (divalproex sodium)、卡馬西平（carbamazepine)、奧卡馬 西平（oxcarbamazepine) ' 唑尼沙胺（zonisamide)、拉莫三 嗪（lamotragine) ' 托卩比醋（topiramate)、力 G 巴噴丁 (gabapentin) ' 累泰拉他（levetiracelam)或氛硝西泮 (clonazepam) 〇 阿立派唑，或阿立派唑代謝物，可以一個劑量形式（ 例如錠劑）投予，和情緒穩定劑可以分開劑量形式（例如淀 劑）投予。投予可在一天中大約相同時間或在不同時間發 生。劑量可在上述提供於阿立派唑、阿立派唑代謝物和情 緒穩定劑的各範圍內。 或者，可投予包含阿立派D坐，或阿立派哗代謝物，與 -55- (52) (52)1342776 至少一種情緒穩定劑醫藥上可接受之載體組合的劑量形式 。該等組合包括但沒有限制於下列：阿立派唑/鋰 '阿立 派唑/丙戊酸、阿立派唑/雙丙戊酸鈉 '阿立派唑/卡馬西平 '阿立派唑/奧卡馬西平 '阿立派唑/唑尼沙胺 '阿立派唑/ 拉莫三嗪、阿立派唑/托吡酯、阿立派唑/加巴噴丁、阿立 派唑/累泰拉他和阿立派唑/氯硝西拌。如在阿立派唑，或 阿立派唑代謝物和情緒穩定劑投予期間和之後所完成之試 驗的結果所示，這些病人在投予阿立派唑和一個或更多的 情緒穩定劑之後觀察到雙極失調（I或11 )、急性躁狂或雙 極性抑鬱之症狀的減輕之進步。Y M R S和其他測量例如 CGI、AIMS' SAS' 錐體外症狀（Simpson & Angus)和靜坐 困難（Barnes)，對於熟習該技者爲普遍知道的，施用到這 些病人。結果証明抑鬱症狀的減輕。 實例5 阿立派唑與丙戊酸鹽或鋰倂用於治療對丙戊酸鹽或鋰單治 療部份地不反應之病人的躁狂之功效。 在治療急性躁狂或混合型雙極性發作中’進行6-星 期雙盲隨機安慰劑-控制試驗’以與單獨丙戊酸鹽或鋰比 較，測定用阿立派唑和丙戊酸鹽或鋰之組合的治療功效。 所使用的方法通常如Tohen等人所述（Arch. Gen•精神病 學，2002年1月：59(1): 62-9)。目的爲評估阿立派唑（Ι-ΒΟ 毫克 / 天） 對安 慰劑的 功效’ 當加至 進行的 情緒穩 定劑治 療以青年躁狂評估表（Y M R S )得分的減少測量時。患有雙 -56- (53) (53)1342776 極性精神失調疾病、躁狂或混合型發作之病人，其對超過 2星期的鋰（600毫克/天）或丙戊酸鹽（5〇0毫克/天）治療不 充分反應，隨機接受共治療（阿立派唑+情緒穩定劑）或單 治療（安慰劑+情緒穩定劑）。結果指示阿立派唑共治療改 良病人的YMRS總得分大於單治療。臨床反應率（YMRS> 或= 50%改良）使用共治療較高。阿立派唑共治療改良21-項哈彌爾頓（Hamilton)抑鬱評分等級（HAM D-21 )總得分大 於單治療。在患有中度到嚴重壓抑症狀之混合型發作 (DSM-IV混合型發作；在基線 >或=20之HAMD-2】得分 )的病人，與單治療比較，阿立派唑共治療改良HAMD-2] 得分。錐體外症狀（Simpson-Angus 等級，Barnes Akathisia等級，反常自然而然運動等級）從基線到終點沒 有顯著改變。與單獨自使用丙戊酸鹽或鋰比較，阿立派唑 的加入在治療躁狂和混合型雙極發作中提供優異功效。 實例6 脫氫阿立派唑與丙戊酸鹽或鋰倂用於治療對丙戊酸鹽或鋰 單治療部份地不反應之病人的躁狂之功效。 在治療急性躁狂或混合型雙極性發作中，進行6·星 期雙盲隨機安慰劑-控制試驗，以與單獨丙戊酸鹽或鋰比 較’測定用脫氫阿立派唑和丙戊酸鹽或鋰之組合的治療功 效。所使用的方法通常如Tohen等人所述（Arch. Gen.精 神病學’ 2002年1月；59(]) : 62-9)。目的爲評估脫氫阿 立派唑（I - 3 0毫克/天）對安慰劑的功效，當加至進行的情 -57- (54) (54)1342776 緒穩定劑治療以青年躁狂評估表（Y M R S )得分的減少測量 時。患有雙極性精神失調疾病 '躁狂或混合型發作的病人 ，其對超過2星期的鋰（600毫克/天）或丙戊酸鹽（500毫克 /天）治療不充分反應，隨機接受共治療（脫氫阿立派唑+情 緒穩定劑）或單治療（安慰劑+情緒穩定劑）。結果指示脫 氫阿立派唑共治療改良病人的YMRS總得分大於單治療。 臨床反應率（YMRS >或= 50%改良）使用共治療較高。脫 氫阿立派唑共治療改良2卜項哈彌爾頓（Hamilton)抑鬱評 分等級（HAMD-21)總得分大於單治療。在患有中度到嚴重 壓抑症狀之混合型發作（DS Μ-IV混合型發作；在基線 > 或 =20之HAMD-2]得分）的病人，與單治療比較，脫氫阿 立派唑共治療改良 HAMD-21得分。錐體外症狀（ Simpson-Angus 等級，靜坐困難評估表（Barnes Akathisia) 、遲發性不自主運動評估表（Abnormal Involuntary Μ o v e m e n t s S c a 1 e )反常自然而然運動等級）從基線到終 點沒有顯著改變。與單獨自使用丙戊酸鹽或鋰比較，脫氫 阿立派唑的加入在治療躁狂和混合型雙極發作中提供優異 功效。 實例7 阿立派唑作爲青春期躁狂的輔助治療之雙肓隨機安慰齊u _ 控制硏究。 此隨機雙盲安慰劑-控制硏究檢測阿立派嗤與雙丙戊 酸鹽（DVP)倂用於具有雙極性精神失調疾病之青少年的急 -58 - (55) (55)1342776 性躁狂之功效及耐受性。該等所使用之方法基本上如 Delbello 等人所述，（J. Am. Acad. Child Adolesc.精神病 學，2002 年 8 月：41(10): 1216-23)。其假設 DVP 與阿 立派唑倂用於治療與青少年雙極性精神失調疾病有關之躁 狂比單獨使用DVP更有效。三十位躁狂或混合型雙極性I 青少年（12-】8歲）接受20毫克/公斤的最初DVP劑量和任 意地指定6星期與阿立派唑，約1 〇毫克/天或安慰劑的組 合治療。在青年躁狂評估表（YMRS)得分和YMRS反應率 中之主要功效測量從基線改變至終點。每週評估安全性和 耐受性。D V P +阿立派唑組証明從基線到終點之γ μ r s得 分的減少大於D V p +安慰劑組。而且，γ μ r s反應率在 D V Ρ +阿立派哩組中顯著大於在D ν ρ +安慰劑組中。注意 安全測量之從基線到終點沒有顯著組別差異。鎭靜，評分 爲溫和或中度’在DVP +阿立派唑組中比在DVP +安慰 劑組中更爲通常。結果指示與D V P的組合的阿立派唑治 療少年雙極性躁狂比單獨DVp更爲有效。除此之外結 果諳不阿立派唑當與Dvp倂用於治療躁狂時，被很好地 耐受。 實例8 脫m阿立派@作爲青春期躁狂的輔助治療之雙盲隨機安慰 劑-控制硏究。 此隨機雙盲安慰劑_控制硏究檢測脫氫阿立派唑與雙 丙戊酸鹽（DVP)併用於具有雙極性精神失調疾病之青少年 -59- (56) (56)1342776 的急性躁狂之功效及耐受性。該等所使用之方法基本上如 Delbello 等人所述，（J. Am. Acad. Child Adolesc.精神病 學，2002 年 8 月；41(10): 1216-23)。其假設 DVP 與脫 氫阿立派唑倂用於治療與青少年雙極性精神失調疾病有關 之躁狂比單獨使用DVP更有效。三十位躁狂或混合型雙 極性1青少年（1 2-1 8歲）接受20毫克/公斤的最初DVP劑 量和任意地指定6星期與脫氫阿立派哗，約10毫克/天或 安慰劑的組合治療。在青年躁狂評估表（Y M R S )得分和 YMRS反應率中之主要功效測量從基線改變至終點。每週 評估安全性和耐受性。D V Ρ +脫氫阿立派唑組証明從基線 到終點之 YMRS得分的減少大於DVP +安慰劑組。而且 ，YMRS反應率在DVP +脫氫阿立派哗組中顯著大於在 DVP +安慰劑組中。注意安全測量之從基線到終點沒有顯 著組別差異。鎭靜，評分等級爲溫和或中度，在DVP +脫 氫阿立派唑組中比在D V Ρ +安慰劑組中更爲通常。結果指 示與D V Ρ的組合的脫氫阿立派唑治療少年雙極性躁狂比 單獨DVP更爲有效。除此之外，結果諳示阿立派唑當與 DVP倂用於治療躁狂時，被很好地耐受。 本文所提及之所有專利、專利申請案 '科學和醫學出 版藉此合倂其全文。當然’應了解前文僅有關本發明的較 佳具體實施例且很多的修正或變更可在沒有離開所附申請 專利範圍中所述之本發明的精神和範圍中進行。 【圖式簡單說明】 -60-

Claims (1)

1342776 Ο) 拾、申請專利範圍 第9 3 1 1 44 8 3號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 6与 1 · 一種用於治療情緒失調症之醫藥組成物，其包括 至少一種喹諾酮衍生物與至少一種情緒穩定劑之組合，該 至少一種喹諾酮衍生物係選自阿立派唑（aripiprazole ) 、脫氫阿立派唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1 45 4及DC PP，該至少一種情緒穩定劑係選自卡馬西平（ carbamazapine )、奧卡馬西平（oxcarbamazapine)、哩 泥沙胺（zonisamide)、拉莫三嚷（lamotragine)、托 D比 醋（topiramate)、力□巴噴丁（ gabapentin)、累泰拉他（ levetiracetam) ' 氯硝西拌（clonazepam)及其鹽。 2.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該至少一 種喹諾酮衍生物爲阿立派唑。 3 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中該至少一 種喹諾酮衍生物爲脫氫阿立派唑、DM-1458、DM-1451、 DM- 1 452、DM- 1 454 或 DCPP。 4. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中阿立派唑 爲無水阿立派唑結晶B。 5. 一種用於治療情緒失調症之醫藥組成物，其包括 至少一·種喹諾酮衍生物與至少一種情緒穩定劑之組合，該 至少〜種喹諾酮衍生物係選自脫氫阿立派唑、DM- 1 45 8、 (2) 1342776 DM-1451、DM- 1 452 ' D M - 1 4 5 4 及 D C P P，該 緒穩定劑係選自鋰、丙戊酸（valproic acid) 鈉（divalproex sodium)及其鹽。 6.如申請專利範圍第 5項之組成物，其 種唾諾酮衍生物爲脫氫阿立派唑、DM-1458、 DM-1452、DM-1454 或 DCPP，該至少一種情 鋰。 7 ·如申請專利範圍第5項之組成物，其 種喹諾酮衍生物爲脫氫阿立派唑、DM-1458、 DM-1452、DM-1454 或 DCPP，該至少一種情 丙戊酸（valproic acid)或雙丙戊酸鈉( sodium ) 。 8.如申請專利範圍第1至7項中任一項 其另外包括至少一種醫藥上可接受載體。 9 ·如申請專利範圍第 8項之組成物，其 雙極性精神失調症。 1 0.如申請專利範圍第8項之組成物，其 躁狂症。 1 1 . 一種至少一種喹諾酮衍生物與至少一 劑之組合物的用途，用於製造用於治療病患情 方法中所用之藥劑，該方法包括投服治療病患 之有效量的藥劑，其中該至少一種喹諾酮衍生 立派哩（aripiprazole)、脫氫阿立派哩、DM. 1451、DM-1452、DM-1454 及 DCPP，該至少 至少一種情 、雙丙戊酸 中該至少一 DM- 1 45 1、 緒穩定劑爲 中該至少一 DM- 1 45 1、 緒穩定劑爲 divalproex 之組成物， 係用於治療 係用於治療 種情緒穩定 緒失調症之 情緒失調症 物係選自阿 •1 45 8、DM- 一種情緒穩 -2- (3) 1342776 定劑係選自卡馬西平（carbamazapine)、奧卡馬西平（ oxcarbamazapine)、哗泥沙胺（zonisamide)、拉莫三 _ (lamotragine )、托耻醋（topiramate)、加巴噴丁 （ gabapentin)、累泰拉他（levetiracetam)、氯硝西拌（ clonazepam )及其鹽。
1 2.—種喹諾酮衍生物於製造用於治療病患情緒失調 症之方法中所用之藥劑的用途，該方法包括將包含喹諾酮 衍生物及至少一種情緒穩定劑之藥劑分開投服，及該投服 係可有效治療病患之情緒失調症，其中該喹諾酮衍生物係 選自阿立派哩（aripiprazole)、脫氫阿立派哩、DM-1458 ' DM-1451、DM-1452、DM-1454 及 DCPP，該至少一種 情緒穩定劑係選自卡馬西平（carbamazapine)、奧卡馬 西平（oxcarbamazapine)、吨泥沙胺（zonisamide)、拉 莫二嗅（lamotragine)、托 D比醋（topiramate)、加巴噴 丁（ gabapentin)、累泰拉他（丨evetiracetam)、氣硝西 拌（clonazepam)及其鹽。 !3.如申請專利範圍第11或12項之用途，其中該至 少一種喹諾酮衍生物爲阿立派唑。 14.如申請專利範圍第11或12項之用途，其中該至 少一種喹諾酮衍生物爲脫氫阿立派唑、DM- 1 45 8、DM· 1451、DM-1452 ' DM-1454 或 DCPP。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項之用途，其中阿立派唑 爲無水阿立派唑結晶B。 1 6. —種至少一種喹諾酮衍生物與至少一種情緒穩定 -3- (4) (4)1342776 劑之組合物的用途，用於製造用於治療病患情緒失調症之 方法中所用之藥劑，該方法包括投服治療病患情緒失調症 之有效量的藥劑，其中該至少一種喹諾酮衍生物係選自脫 氫阿立派唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454 及DCPP，該至少一種情緒穩定劑係選自鋰、丙戊酸（ va 丨 proic acid)、雙丙戊酸鈉（diva 丨 proex sodium)及其 鹽。 1 7. —種喹諾酮衍生物於製造用於治療病患情緒失調 症之方法中所用之藥劑的用途，該方法包括將包含喹諾酮 衍生物及至少一種情緒穩定劑之藥劑分開投服，及該投服 係可有效治療病患之情緒失調症，其中該喹諾酮衍生物係 選自脫氫阿立派唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、 DM- 1 454及DCPP，該至少一種情緒穩定劑係選自鋰、丙 戊酸（valproic ac 丨 d)、雙丙戊酸鈉（divalproex sodium )及其鹽。 18.如申請專利範圍第16或17項之用途，其中該至 少一種喹諾酮衍生物爲脫氫阿立派唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1 454 或 DCPP，該至少一種情緒穩 定劑爲鋰。 】9.如申請專利範圍第16或丨7項之用途，其中該至 少一種喹諾酮衍生物爲脫氫阿立派唑、〇1^-1458、01^-1451、DM-1452、DM-1454 或 DCPP，該至少一種情緒穩 定劑爲丙戊酸（valproic acid)、雙丙戊酸鈉（divalproex sodium)或其鹽。 -4- (5) (5)1342776 20.如申請專利範圍第1 1、1 2、1 6及1 7項中任一項 之用途，其中該投服係可有效治療雙極性精神失調症。 2 1.如申請專利範圍第1 1、1 2、1 6及1 7項中任一項 之用途，其中該投服係可有效治療躁狂症。
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