RU2359675C2 - Derivatives of carbostyril and stabilisers of mood for treatment of disorders of mood - Google Patents

Derivatives of carbostyril and stabilisers of mood for treatment of disorders of mood Download PDF

Info

Publication number
RU2359675C2
RU2359675C2 RU2005140285A RU2005140285A RU2359675C2 RU 2359675 C2 RU2359675 C2 RU 2359675C2 RU 2005140285 A RU2005140285 A RU 2005140285A RU 2005140285 A RU2005140285 A RU 2005140285A RU 2359675 C2 RU2359675 C2 RU 2359675C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aripiprazole
mood
dehydroaripiprazole
stabilizer
dcpp
Prior art date
Application number
RU2005140285A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2005140285A (en
Inventor
Тецуро КИКУТИ (JP)
Тецуро Кикути
Таро ИВАМОТО (US)
Таро Ивамото
Цуйоси ХИРОСЕ (JP)
Цуйоси Хиросе
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33490596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2359675(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2005140285A publication Critical patent/RU2005140285A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2359675C2 publication Critical patent/RU2359675C2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: pharmaceutical composition under the given invention contains a bond, in particular carbostyril derivative which is the stabiliser of a dopamine-thrombotonin system, and the mood stabiliser in a pharmaceutically comprehensible carrier. The bond, in particular carbostyril derivative, can represent aripiprazole or its metabolite. The mood stabiliser, without restriction, can include lithium, valporic acid, Sodium Divalproex, Carbamazepine, Oscarbamazepine, Zonisamide, Lamotrigine, Topiramat, Gabapentin, Levetiracetam or Clonazepamum. The named compositions are used for treatment of patients with mood disorders, especially bipolar disorder with psychotic implications and without them, the maniacal or admixed episodes.
EFFECT: development of ways of separate introduction of the bond, in particular, carbostyril derivative, and the stabiliser of mood to the patient with mood disorder.
42 cl, 8 dwg, 2 tbl, 30 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, в частности производные карбостирила, которые действуют как стабилизаторы допамин-серотониновой системы, в комбинации со стабилизаторами настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Данное изобретение включает способы лечения расстройств настроения, таких как биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, маниакальные или смешанные эпизоды, с применением композиций по данному изобретению или посредством раздельного введения названных соединений, в частности производных карбостирила и стабилизаторов настроения. Соединения, в частности производные карбостирила, согласно данному изобретению включают арипипразол и его метаболиты, такие как дегидроарипипразол, не ограничиваясь названным. Стабилизаторы настроения включают литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам, не ограничиваясь перечисленным.This invention relates to pharmaceutical compositions containing compounds, in particular carbostyril derivatives, which act as stabilizers of the dopamine-serotonin system, in combination with mood stabilizers in a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention includes methods of treating mood disorders, such as bipolar disorder with and without psychotic manifestations, manic or mixed episodes, using the compositions of this invention or by separately administering said compounds, in particular carbostyril derivatives and mood stabilizers. Compounds, in particular derivatives of carbostyril, according to this invention include aripiprazole and its metabolites, such as dehydroaripiprazole, but not limited to. Mood stabilizers include lithium, valproic acid, divalproex sodium, carbamazepine, oxcarbamazepine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam and clonazepam, but are not limited to.

Уровень техникиState of the art

Число людей с расстройствами настроения, такими как биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без таковых, маниакальные или смешанные состояния, каждый год увеличивается по многим причинам. После 1950 года были разработаны трициклические антидепрессантные лекарственные средства (например, имипрамин, дезипрамин, амитриптилин и так далее), которые действуют как ингибиторы обратного захвата моноаминов. Их часто используют для лечения пациентов, страдающих расстройствами настроения. Однако названные лекарственные средства вызывают побочные эффекты, такие как сухость во рту, неясные глаза, дизурия, запор, нарушение узнавания и тому подобные, обусловленные антихолинергической активностью; сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия, тахикардия и тому подобное, обусловленные активностью антагониста α-адренорецептора; побочные действия, такие как седативный эффект, увеличение веса тела и тому подобные, обусловленные активностью антагониста рецептора гистамина-H1.The number of people with mood disorders, such as bipolar disorder with and without psychotic manifestations, manic or mixed conditions, is increasing every year for many reasons. After 1950, tricyclic antidepressant drugs (e.g., imipramine, desipramine, amitriptyline, and so on) were developed that act as monoamine reuptake inhibitors. They are often used to treat patients with mood disorders. However, these drugs cause side effects, such as dry mouth, blurred eyes, dysuria, constipation, impaired recognition and the like, due to anticholinergic activity; cardiovascular side effects, such as orthostatic hypotension, tachycardia and the like, due to the activity of an α-adrenergic antagonist; side effects, such as sedation, weight gain, and the like, due to the activity of a histamine-H 1 receptor antagonist.

Хотя расстройства настроения, включающие биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, маниакальные или смешанные эпизоды, представляют собой неоднородную группу заболеваний, а этиология упомянутых заболеваний не установлена, возможно, что нарушения моноаминергической центральной нервной системы, вызванные серотонином, норадреналином, допамином и им подобными веществами, и отклонение от нормы различных гормонов и пептидов, а также различные факторы стресса являются причинами депрессии и различных других расстройств настроения (Kubota Masaharu et al.: "RINSHOU SEISHIN IGAKU" Vol.29, pp.891-899 (2000)). По упомянутым причинам, даже если используют такие стабилизирующие настроение лекарственные средства, как литий, вальпроевая кислота, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам, перечисленные лекарственные средства не всегда оказываются эффективными при лечении всех пациентов.Although mood disorders, including bipolar disorder with and without psychotic manifestations, manic or mixed episodes, are a heterogeneous group of diseases, and the etiology of these diseases has not been established, it is possible that disorders of the monoaminergic central nervous system caused by serotonin, norepinephrine, dopamine and the like substances, and abnormalities of various hormones and peptides, as well as various stress factors, are causes of depression and various other disorders mood mood (Kubota Masaharu et al .: "RINSHOU SEISHIN IGAKU" Vol.29, pp. 891-899 (2000)). For the reasons mentioned, even if mood stabilizing drugs such as lithium, valproic acid, divalproex sodium, carbamazepine, oxcarbamazepine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam and clonazepam are used, the listed drugs do not always prove effective in treating all patients.

Новые терапевтические исследования включают предлагаемые методики комбинированной терапии с использованием нетипичного антипсихотического лекарственного средства, такого как оланзапин или кветиапин, которое является средством для лечения шизофрении (антипсихотическое лекарственное средство), вместе со стабилизирующим настроение лекарственным средством, таким как вальпроат, литий или дивальпроекс (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan. 59:1): 62-69; J. Am. Acad. Child Adolesc Psychiatry 2002 Oct; 41 (10): 1216-23).New therapeutic studies include proposed combination therapies using an atypical antipsychotic drug, such as olanzapine or quetiapine, which is a treatment for schizophrenia (an antipsychotic drug), together with a mood-stabilizing drug such as valproate, lithium, or divalproex (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan. 59: 1): 62-69; J. Am. Acad. Child Adolesc Psychiatry 2002 Oct; 41 (10): 1216-23).

Кроме того, с коммерчески поставляемыми нетипичными антипсихотическими лекарственными средствами связывают значительные проблемы, касающиеся безопасности упомянутых препаратов. Например, клозапин, оланзапин и кветиапин увеличивают вес тела и повышают риск появления сахарного диабета (Newcomer, J.W. (Supervised Translated by Aoba Anri): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.911-925 (2002), Haupt, D.W. and Newcomer, J.W. (Translated by Fuji Yasuo and Misawa Fuminari): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.1063-1082, 2002. В действительности, в Японии обсуждали срочные сигналы тревоги относительно безопасности препаратов, касающиеся гипергликемии, диабетического кетоацидоза и диабетической комы, вызванных оланзапином и кветиапином, указывая, что назначение названных лекарственных средств противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам, имеющим в анамнезе сахарный диабет. Рисперидон вызывает увеличение уровней пролактина в сыворотке, а в высоких дозах вызывает экстрапирамидные побочные явления. Зипразидон повышает риск тяжелой аритмии, так как приводит к удлинению интервала QT. Кроме того, клозапин индуцирует агранулоцитоз, поэтому клиническое применение его строго ограничено (van Kammen, D.P. (Compiled under Supervision by Murasaki Mitsuroh) "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol.4, pp.483-492 (2001)).In addition, significant problems regarding the safety of said drugs are associated with commercially available atypical antipsychotic drugs. For example, clozapine, olanzapine, and quetiapine increase body weight and increase the risk of diabetes (Newcomer, JW (Supervised Translated by Aoba Anri): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp. 911-925 (2002), Haupt, DW and Newcomer, JW (Translated by Fuji Yasuo and Misawa Fuminari): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.1063-1082, 2002. In fact, urgent alarms have been discussed in Japan regarding drug safety regarding hyperglycemia, diabetic ketoacidosis, and diabetic coma caused by olanzapine and quetiapine, indicating that the appointment of these drugs is contraindicated in patients with sugar diabetes and patients with a history of diabetes. Risperidone causes an increase in serum prolactin levels, and in high doses causes extrapyramidal side effects. Ziprasidone increases the risk of severe arrhythmias, as it leads to an prolonged QT interval. In addition, clozapine induces agranulocytosis, therefore its clinical use is strictly limited (van Kammen, DP (Compiled under Supervision by Murasaki Mitsuroh) "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol.4, pp. 483-492 (2001)).

Следовательно, существует потребность в новых композициях, приемлемых для лечения расстройств настроения, особенно биполярного расстройства с психотическими проявлениями и без них, маниакальных или смешанных эпизодов, которые будут эффективными и не будут вызывать вредные побочные явления, связанные с соединениями, известными из предшествующего уровня техники.Therefore, there is a need for new compositions suitable for the treatment of mood disorders, especially bipolar disorder with and without psychotic manifestations, manic or mixed episodes that are effective and will not cause harmful side effects associated with compounds known from the prior art.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

В данном изобретении решаются описанные выше проблемы, посредством разработки новых композиций и способов применения названных композиций для лечения расстройств настроения, в частности биполярного расстройства, включая без ограничения перечисленным, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, и маниакальный синдром, острое маниакальное состояние, биполярную депрессию или смешанный эпизод.The present invention solves the problems described above by developing new compositions and methods of using said compositions for treating mood disorders, in particular bipolar disorder, including, but not limited to, bipolar disorder I, bipolar disorder II, bipolar disorder with and without psychotic manifestations, and manic syndrome, acute manic state, bipolar depression or mixed episode.

Данное изобретение обеспечивает решение вышеупомянутых проблем и демонстрирует, что расстройства настроения, такие как биполярное расстройство и маниакальный синдром, можно эффективно лечить введением пациенту с таким нарушением композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, в частности производное карбостирила, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, в комбинации, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Предпочтительное соединение, в частности производное карбостирила по данному изобретению, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, представляет собой арипипразол или его метаболит. Другое предпочтительное соединения, в частности производное карбостирила по данному изобретению, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, представляет собой метаболит арипипразола, названный дегидроарипипразол, также известный как ОРС-14857. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в данное изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты арипипразола, представленные на фиг.8, указаны следующими обозначениями: ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.The present invention provides a solution to the aforementioned problems and demonstrates that mood disorders, such as bipolar disorder and manic syndrome, can be effectively treated by administering to a patient with such a disorder a composition containing at least one compound, in particular a carbostyril derivative, which is a dopamine-stabilizer a serotonin system, in combination with at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier. A preferred compound, in particular the carbostyril derivative of the present invention, which is a stabilizer of the dopamine-serotonin system, is aripiprazole or a metabolite thereof. Another preferred compound, in particular the carbostyril derivative of this invention, which is a stabilizer of the dopamine-serotonin system, is an aripiprazole metabolite called dehydroaripiprazole, also known as OPC-14857. Other such aripiprazole metabolites included in this invention are presented in FIG. The preferred metabolites of aripiprazole shown in FIG. 8 are indicated by the following designations: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP.

Арипипразол, также называемый 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, является карбостирилом и его используют для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5006528). Арипипразол также известен как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, OPC-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает активностью агониста рецептора 5-HT1A и известен как соединение, подходящее для лечения типов депрессии и рефракторной депрессии, такой как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и тому подобные (WO 02/060423 А2; Jordan et al., заявка на патент США 2002/0173513 А1)). Арипипразол проявляет активность агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист в отношении рецептора 5HT1A серотонина, и агонист или частичный агонист D2-допаминового рецептора. Арипипразол является стабилизатором допамин-серотониновой системы. Метаболиты арипипразола входят в объем притязаний по данному изобретению. Один такой метаболит арипипразола называют дегидроарипипразол. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в данное изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты, показанные на фиг.8, обозначают следующими обозначениями: ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.Aripiprazole, also called 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone, is carbostyril and is used to treat schizophrenia (JP -A-2-191256, U.S. Patent 5,005,528). Aripiprazole is also known as 7- [4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril, Abilify, OPC-14597, OPC-31 and BMS-337039. Aripiprazole has 5-HT 1A receptor agonist activity and is known as a compound suitable for the treatment of types of depression and refractory depression such as endogenous depression, major depression, melancholy and the like (WO 02/060423 A2; Jordan et al., Patent application U.S. 2002/0173513 A1)). Aripiprazole is active as a serotonin receptor agonist and dopamine receptor and acts as an agonist or partial agonist for the 5HT 1A serotonin receptor, and an agonist or partial agonist of a D 2 -dopamine receptor. Aripiprazole is a stabilizer of the dopamine-serotonin system. Aripiprazole metabolites are included in the scope of the claims of this invention. One such metabolite of aripiprazole is called dehydroaripiprazole. Other such aripiprazole metabolites included in this invention are presented in FIG. The preferred metabolites shown in FIG. 8 are denoted by the following designations: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP.

По меньшей мере один стабилизатор настроения, используемый в данном изобретении, включает без ограничения перечисленными: литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам.At least one mood stabilizer used in this invention includes, but is not limited to: lithium, valproic acid, divalproex sodium, carbamazepine, oxcarbamazepine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam and clonazepam.

Новые композиции по данному изобретению, содержащие соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, можно объединять в одной лекарственной форме, например в пилюле. Альтернативно, соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, могут быть в разных лекарственных формах, каждый в фармацевтически приемлемом носителе. Такие композиции вводят пациенту с расстройством настроения, таким как биполярное расстройство или маниакальный синдром, в количестве и по схеме приема лекарственного средства, которые эффективны, чтобы лечить расстройство настроения.The new compositions of this invention containing a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier can be combined in one dosage form, for example in a pill. Alternatively, a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer, may be in different dosage forms, each in a pharmaceutically acceptable carrier. Such compositions are administered to a patient with a mood disorder, such as bipolar disorder or manic syndrome, in an amount and dosage regimen that are effective in treating a mood disorder.

Соответственно, предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения.Accordingly, the subject of this invention is a composition intended for the treatment of mood disorders.

Предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения, причем расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.The subject of this invention is a composition intended for the treatment of a mood disorder, wherein the mood disorder is a bipolar disorder.

Предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения, причем расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.The subject of this invention is a composition for treating a mood disorder, the mood disorder being a manic syndrome.

Другим предметом по данному изобретению является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе.Another subject of this invention is a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier.

Еще одним предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности, производное карбостирила с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в которой соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит.Another subject of the invention is a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative with a dopamine-serotonin system stabilizer activity, and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier in which the compound, in particular the carbostyril derivative, is aripiprazole or its metabolite.

Следующим предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в которой соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы является метаболитом арипипразола и представляет собой ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.A further subject of the invention is a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer, in which a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity is a metabolite aripiprazole and is OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP.

Еще одним предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в которой соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой дегидроарипипразол.Another subject of the present invention is a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer in which the compound, in particular the carbostyril derivative, is dehydroaripiprazole.

Предмет данного изобретения включает способ лечения расстройства настроения.The subject of this invention includes a method for treating mood disorders.

Предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.The subject of this invention is a method of treating a mood disorder, wherein the mood disorder is a bipolar disorder.

Предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.The subject of this invention is a method of treating a mood disorder, wherein the mood disorder is a manic syndrome.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе.A further subject of the invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.Another subject of the invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity in a pharmaceutically acceptable carrier, and a composition containing at least one stabilizer mood in a pharmaceutically acceptable carrier.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения в фармацевтически приемлемом носителе, причем соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит.Another subject of the present invention is a method of treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier, the compound , in particular a carbostyril derivative, is aripiprazole or a metabolite thereof.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацетивчески приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.A further subject of the invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity in a pharmaceutically acceptable carrier, in which the compound, in particular the carbostyril derivative, is aripiprazole or a metabolite thereof, and a composition containing at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier .

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой дегидроарипипразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.Another subject of the present invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity in a pharmaceutically acceptable carrier and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable a carrier in which the compound, in particular the carbostyril derivative, is a metabolite of aripiprazole and is a dehydroaripipraz ol (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой дегидроарипипразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.Another subject of the present invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity in a pharmaceutically acceptable carrier in which the compound, in particular a carbostyril derivative, is a metaboliprazole and represents dehydroaripiprazole (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and a composition containing at least one stabilizer ator mood in a pharmaceutically acceptable carrier.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.A further subject of the present invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier in which the disorder mood is a bipolar disorder.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.Another subject of the invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity in a pharmaceutically acceptable carrier, and a composition containing at least one stabilizer mood in a pharmaceutically acceptable carrier in which the mood disorder is a bipolar disorder.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности, производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.Another subject of the present invention is a method of treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier in which mood disorder is a manic syndrome.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.Another subject of the invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity in a pharmaceutically acceptable carrier, and a composition containing at least one stabilizer mood in a pharmaceutically acceptable carrier in which the mood disorder is manic syndrome.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.A further subject of the invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий раздельное введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.Another subject of the present invention is a method for treating a mood disorder, comprising separately administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity in a pharmaceutically acceptable carrier, and a composition containing at least one stabilizer mood in a pharmaceutically acceptable carrier.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, в котором соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит.A further subject of the invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer, together with a pharmaceutically acceptable carrier, in wherein the compound, in particular the carbostyril derivative, is aripiprazole or a metabolite thereof.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.Another subject of the invention is a method for treating a mood disorder, comprising administering to a patient with a mood disorder a composition comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity and at least one mood stabilizer, in a pharmaceutically acceptable carrier, in wherein the compound, in particular the carbostyril derivative, is a metabolite of aripiprazole and is OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP.

Описанные и другие предметы, преимущества и применения данного изобретения станут очевидными специалисту в данной области после прочтения подробного описания предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения.The described and other objects, advantages and applications of this invention will become apparent to a person skilled in the art after reading the detailed description of the preferred embodiments and the attached claims.

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

Фиг.1 представляет собой термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученную в контрольном примере 4.Figure 1 is a thermogravimetric / differential thermogram of aripiprazole hydrate A, obtained in control example 4.

На фиг.2 представлен спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS) гидрата А арипипразола, полученный в контрольном примере 4.Figure 2 presents the spectrum of 1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS) of aripiprazole hydrate A, obtained in control example 4.

На фиг.3 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии гидрата А арипипразола, полученная в контрольном примере 4.Figure 3 presents a diagram of powder x-ray diffraction of aripiprazole hydrate A, obtained in control example 4.

На фиг.4 представлен спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS) безводных кристаллов В арипипразола, полученный в примере 1.Figure 4 presents the spectrum of 1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS) of anhydrous crystals of aripiprazole obtained in example 1.

На фиг.5 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии безводных кристаллов В арипипразола, полученная в примере 1.Figure 5 presents a diagram of powder x-ray diffraction of anhydrous crystals aripiprazole obtained in example 1.

На фиг.6 представлена термогравиметрическая/дифференциальная термограмма гидрата А арипипразола, полученная в контрольном примере 3.Figure 6 presents a thermogravimetric / differential thermogram of aripiprazole hydrate A, obtained in control example 3.

На фиг.7 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, полученная в контрольном примере 3.Figure 7 presents a diagram of powder x-ray diffraction of aripiprazole hydrate obtained in control example 3.

Фиг.8 является схематическим представлением химических структур арипипразола и его метаболитов. Некоторые из метаболитов могут быть образованы через другие возможные пути; например, DM-1431 можно получать N-деалкилированием DM-1451 и DM-1459.Fig is a schematic representation of the chemical structures of aripiprazole and its metabolites. Some of the metabolites may be formed through other possible pathways; for example, DM-1431 can be obtained by N-dealkylation of DM-1451 and DM-1459.

Подробное описаниеDetailed description

Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит первый ингредиент, включающий соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы, и второй ингредиент, включающий стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе. Фармацевтические композиции по данному изобретению используют для лечения расстройств настроения, включающих биполярное расстройство и маниакальный синдром.The pharmaceutical composition of this invention contains a first ingredient comprising a compound, in particular a carbostyril derivative, with a dopamine-serotonin system stabilizer activity, and a second ingredient including a mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical compositions of this invention are used to treat mood disorders, including bipolar disorder and manic syndrome.

Фармацевтическая композиция: первый ингредиентPharmaceutical composition: first ingredient

Первый ингредиент включает соединение, в частности производное карбостирила, которое действует как стабилизатор допамин-серотониновой системы. Такое соединение, в частности производное карбостирила, проявляет активность агониста или частичного агониста в отношении некоторых рецепторов серотонина и некоторых рецепторов допамина, предпочтительно активность агониста или частичного агониста серотонинового рецептора 5HT1A и агониста или частичного агониста D2-допаминового рецептора. Производные карбостирила описаны в патенте США 5006528 и опубликованной заявке на патент США 2002/0173513 А1. В одном воплощении данного изобретения используют производные карбостирила, представленные следующей формулой (1):The first ingredient includes a compound, in particular a carbostyril derivative, which acts as a stabilizer of the dopamine-serotonin system. Such a compound, in particular a carbostyril derivative, exhibits the activity of an agonist or partial agonist with respect to certain serotonin receptors and certain dopamine receptors, preferably the activity of an agonist or partial agonist of a serotonin receptor 5HT 1A and an agonist or partial agonist of a D 2 -dopamine receptor. Derivatives of carbostyril are described in US patent 5006528 and published patent application US 2002/0173513 A1. In one embodiment of the present invention, carbostyril derivatives represented by the following formula (1) are used:

Figure 00000001
Figure 00000001

в которой связь углерод-углерод между положениями 3 и 4 в структуре карбостирила является простой или двойной связью.in which the carbon-carbon bond between positions 3 and 4 in the structure of carbostyril is a single or double bond.

В предпочтительном воплощении упомянутая активность соединения, в частности производного карбостирила, является активностью агониста или частичного агониста рецептора 5HT1A и агониста или частичного агониста подтипа D2-допаминового рецептора. В другом предпочтительном воплощении соединение, в частности производное карбостирила, которое следует использовать как первый компонент данного изобретения, представляет собой арипипразол или его метаболическое производное (метаболит). Метаболические производные арипипразола, не ограничиваясь перечисленными, включают дегидроарипипразол, также называемый ОРС-14857. Другие метаболические производные арипипразола, не ограничиваясь перечисленными, включают химические структуры, представленные на фиг.8 как ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.In a preferred embodiment, said activity of a compound, in particular a carbostyril derivative, is the activity of a 5HT 1A receptor agonist or partial agonist and a D 2 -dopamine receptor subtype agonist or partial agonist. In another preferred embodiment, the compound, in particular the carbostyril derivative to be used as the first component of the present invention, is aripiprazole or its metabolic derivative (metabolite). Metabolic derivatives of aripiprazole, not limited to, include dehydroaripiprazole, also called OPC-14857. Other metabolic derivatives of aripiprazole, not limited to, include the chemical structures shown in FIG. 8 as OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454, and DCPP.

Структуры и названия метаболитов арипипразола, представленные на фиг.8, приведены ниже.The structures and names of aripiprazole metabolites shown in Fig. 8 are given below.

Figure 00000002
Figure 00000002

DCPP: 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин и N-2,3-дихлорфенилпиперазин.DCPP: 1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine and N-2,3-dichlorophenyl piperazine.

Figure 00000003
Figure 00000003

DM-14857, OPC-14857: 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-2-(1Н)-хинолинон, также называемый дегидроарипипразол.DM-14857, OPC-14857: 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -2- (1H) -quinolinone, also called dehydroaripiprazole.

Figure 00000004
Figure 00000004

DM-1451: 7-{4-[4-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолинон и гидроксиарипипразолDM-1451: 7- {4- [4- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydro-2- (1H) -quinolinone and hydroxyarypiprazole

Figure 00000005
Figure 00000005

DM-1458: 2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенилсульфат и сульфированный гидроксиарипипразолDM-1458: 2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} phenyl sulfate and sulfonated hydroxyarypiprazole

Figure 00000006
Figure 00000006

DM-1452: 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-4-гидрокси-2-(1Н)-хинолинон и бензилгидроксиарипипразолDM-1452: 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydro-4-hydroxy-2- (1H) -quinolinone and benzylhydroxyarypiprazole

Figure 00000007
Figure 00000007

DM-1454: DM-1454 представляет собой глюкуронид DM-1451. Указанная структура также известна под следующими названиями:DM-1454: DM-1454 is a glucuronide DM-1451. The specified structure is also known under the following names:

1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенокси)-D-глюкопирануроновая кислота,1β- (2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} phenoxy) -D-glucopyranuronic acid,

1β-[2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкопиранозидуроновая кислота,1β- [2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} phenyl) beta-D Glucopyranosiduronic acid

1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкуронид,1β- (2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} phenyl) beta-D glucuronide

1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкуроновая кислота и глюкуронид арипипразола.1β- (2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} phenyl) beta-D β-glucuronic acid and aripiprazole glucuronide.

Все из вышеупомянутых соединений, в частности производных карбостирила, можно использовать в качестве первого компонента при практическом осуществлении данного изобретения.All of the above compounds, in particular carbostyril derivatives, can be used as the first component in the practice of the present invention.

Арипипразол, также называемый 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолинон, представляет собой соединение карбостирила, используемое в качестве эффективного ингредиента для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5006528). Арипипразол также известен как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, ОРС-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает активностью агониста рецептора 5-HT1A и известен как подходящее соединение для лечения типов депрессии и рефракторной депрессии, такой как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и тому подобные (WO 02/060423 A2; Jordan et al., заявка на патент США 2002/0173513 А1). Арипипразол проявляет активность агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист серотонинового 5НТ1A-рецептора и агонист или частичный агонист D2-допаминового рецептора.Aripiprazole, also called 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydro-2- (1H) -quinolinone, is a carbostyril compound used as an effective an ingredient for treating schizophrenia (JP-A-2-191256, US Pat. No. 5,005,528). Aripiprazole is also known as 7- [4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril, Abilify, OPC-14597, OPC-31, and BMS-337039. Aripiprazole has 5-HT 1A receptor agonist activity and is known as a suitable compound for treating types of depression and refractory depression such as endogenous depression, major depression, melancholy and the like (WO 02/060423 A2; Jordan et al., US Patent Application 2002/0173513 A1). Aripiprazole exhibits the activity of an agonist of serotonin receptors and dopamine receptors and acts as an agonist or partial agonist of a serotonin 5HT 1A receptor and an agonist or partial agonist of a D 2 -dopamine receptor.

Арипипразол является антипсихотическим лекарственным средством с новым механизмом действия, который отличается от механизма действия других нетипичных антипсихотических лекарственных средств. Имеющиеся типичные и нетипичные антипсихотические лекарственные средства действуют как антагонисты D2-рецепторов допамина. В отличие от этого арипипразол действует как частичный агонист D2-допаминового рецептора (Ishigooka Jyunya and Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol.4, pp.1653-1664, (2-1); Burris, K.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381-389 (2002)). Кроме действия как частичного агониста D2-допаминовых рецепторов, арипипразол проявляет активность частичного агониста серотонинового 5-HT1A-рецептора, а также действует как антагонист серотониновых 5-НТ2A-рецепторов. Таким образом, арипипразол является лекарственным средством, принадлежащим к новой категории, определенной как стабилизатор допамин-серотониновой системы (стабилизатор допамин-серотониновой нервной системы) (Burris, K.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381-389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp.137-140, 2002).Aripiprazole is an antipsychotic drug with a new mechanism of action that is different from the mechanism of action of other atypical antipsychotic drugs. Available typical and atypical antipsychotic drugs act as antagonists of D 2 dopamine receptors. In contrast, aripiprazole acts as a partial agonist of the D 2 -dopamine receptor (Ishigooka Jyunya and Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol.4, pp. 1653-1664, (2-1); Burris, KD et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp. 381-389 (2002)). In addition to acting as a partial agonist of D 2 -dopamine receptors, aripiprazole exhibits the activity of a partial agonist of the serotonin 5-HT 1A receptor, and also acts as an antagonist of serotonin 5-HT 2A receptors. Thus, aripiprazole is a drug belonging to a new category defined as a stabilizer of the dopamine-serotonin system (stabilizer of the dopamine-serotonin nervous system) (Burris, KD et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp. 381 -389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp. 137-140, 2002).

Способы получения арипипразолаMethods for producing aripiprazole

Арипипразол и метаболиты арипипразола, которые используются в данном изобретении, могут быть в любой форме, например, в виде свободных оснований, полиморфизмов каждого типа кристалла, гидрата, соли (кислотно-аддитивные соли и так далее) и тому подобного. Из числа упомянутых форм предпочтительной формой являются безводные кристаллы В арипипразола.The aripiprazole and aripiprazole metabolites that are used in this invention can be in any form, for example, in the form of free bases, polymorphisms of each type of crystal, hydrate, salt (acid addition salts and so on) and the like. Of the forms mentioned, an aripiprazole anhydrous crystals B are the preferred form.

Что касается способа получения безводных кристаллов В арипипразола, их получают, например, нагреванием гидрата А арипипразола следующим образом.As for the method of obtaining anhydrous crystals of aripiprazole B, they are obtained, for example, by heating aripiprazole hydrate A as follows.

Гидрат А арипипразолаAripiprazole Hydrate A

Гидрат А арипипразола характеризуется физико-химическими свойствами, описанными в пп.(1)-(5) как следующие.Aripiprazole hydrate A is characterized by the physicochemical properties described in paragraphs (1) - (5) as follows.

(1) Он имеет эндотермическую кривую, которая, по существу, идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагревания 5°С/мин), представленной на фиг.1. Точнее, он характеризуется появлением небольшого пика приблизительно при 71°С и широкого эндотермического пика приблизительно от 60°С до 120°С.(1) It has an endothermic curve that is substantially identical to the endothermic curve of thermogravimetric / differential thermal analysis (heating rate of 5 ° C./min) shown in FIG. More precisely, it is characterized by the appearance of a small peak at approximately 71 ° C and a wide endothermic peak from approximately 60 ° C to 120 ° C.

(2) Он имеет спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS), который, по существу, идентичен спектру 1H-ЯМР, представленному на фиг.2. Точнее, он имеет характеристические пики 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).(2) It has a 1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , TMS), which is substantially identical to the 1 H-NMR spectrum shown in FIG. 2. More precisely, it has characteristic peaks of 1.55-1.63 ppm. (m, 2H), 1.68-1.78 ppm. (m, 2H), 2.35-2.46 ppm. (m, 4H), 2.48-2.56 ppm. (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm. (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm. (broad t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm. (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm. (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm. (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm. (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm. (m, 1H), 7.28-7.32 ppm. (m, 2H) and 10.00 ppm. (s, 1H).

(3) Он имеет спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.3. Точнее, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°.(3) It has a powder X-ray diffraction spectrum that is substantially identical to the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 3. More precisely, it has characteristic peaks at 2θ = 12.6 °, 15.4 °, 17.3 °, 18.0 °, 18.6 °, 22.5 ° and 24.8 °.

(4) Он имеет четкие зоны захвата инфракрасных лучей при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см-1 на спектре ИК (KBr).(4) It has clear infrared capture zones at 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 and 784 cm -1 in the IR spectrum (KBr).

(5) Он имеет средний размер частиц 50 мкм или меньше.(5) It has an average particle size of 50 μm or less.

Способ получения гидрата А арипипразолаThe method of obtaining aripiprazole hydrate A

Гидрат А арипипразола получают измельчением обычного гидрата арипипразола. Общепринятые способы дробления можно использовать, чтобы раздробить обычный гидрат арипипразола. Например, обычный гидрат арипипразола можно дробить в установке для дробления. Можно использовать широко применяемую установку для дробления, такую как установка для тончайшего измельчения, пинновая мельница, струйная мельница или шаровая мельница. Из числа названных установок предпочтительно используют установку для тончайшего измельчения.Aripiprazole hydrate A is obtained by grinding conventional aripiprazole hydrate. Conventional crushing methods can be used to crush conventional aripiprazole hydrate. For example, conventional aripiprazole hydrate can be crushed in a crushing plant. A commonly used crushing plant can be used, such as a fine grinding plant, a pin mill, a jet mill, or a ball mill. Of these plants, an apparatus for fine grinding is preferably used.

Что касается специальных условий измельчения при применении установки для тончайшего измельчения, можно использовать скорость вращения 5000-15000 об/мин для основного вала, например, при подающем вращении 10-30 об/мин, и размер отверстия сита 1-5 мм.As for the special grinding conditions when using the installation for the finest grinding, you can use a rotation speed of 5000-15000 rpm for the main shaft, for example, with a feed rotation of 10-30 rpm, and the size of the sieve opening is 1-5 mm.

Средний размер частиц гидрата А арипипразола, полученного при измельчении, обычно может быть 50 мкм или меньше, предпочтительно 30 мкм или меньше. Средний размер частиц может быть установлен по способу измерения размера частиц, описанному ниже.The average particle size of the aripiprazole hydrate A obtained by grinding can usually be 50 μm or less, preferably 30 μm or less. The average particle size can be set by the method of measuring particle size described below.

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B

Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению имеют физико-химические свойства, представленные в пп.(6)-(10) ниже.Anhydrous crystals of aripiprazole B according to this invention have physicochemical properties described in paragraphs (6) to (10) below.

(6) Кристаллы имеют спектр 1H-ЯМР, который, по существу, идентичен спектру 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS), представленному на фиг.4. Точнее, они имеют характеристические пики 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).(6) The crystals have a 1 H-NMR spectrum that is substantially identical to the 1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , TMS) shown in FIG. 4. More precisely, they have characteristic peaks of 1.55-1.63 ppm. (m, 2H), 1.68-1.78 ppm. (m, 2H), 2.35-2.46 ppm. (m, 4H), 2.48-2.56 ppm. (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm. (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm. (broad t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm. (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm. (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm. (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm. (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm. (m, 1H), 7.28-7.32 ppm. (m, 2H) and 10.00 ppm. (s, 1H).

(7) Кристаллы имеют спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.5. Точнее, они имеют характеристические пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.(7) The crystals have a powder X-ray diffraction spectrum that is substantially identical to the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 5. More precisely, they have characteristic peaks at 2θ = 11.0 °, 16.6 °, 19.3 °, 20.3 ° and 22.1 °.

(8) Они имеют четкие зоны захвата инфракрасных лучей при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на ИК-спектре (KBr).(8) They have clear infrared capture zones at 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960, and 779 cm −1 in the IR spectrum (KBr).

(9) Они демонстрируют эндотермический пик приблизительно около 141,5°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагревания 5°С/мин).(9) They exhibit an endothermic peak of approximately about 141.5 ° C in thermogravimetric / differential thermal analysis (heating rate of 5 ° C / min).

(10) Они демонстрируют эндотермический пик приблизительно около 140,7°С при дифференциальной/сканирующей калориметрии (скорость нагревания 5°С/мин).(10) They exhibit an endothermic peak of approximately about 140.7 ° C with differential / scanning calorimetry (heating rate of 5 ° C / min).

Когда требуется небольшой размер частиц для твердого препарата, такого как таблетки и другие твердые лекарственные композиции, включая, например, быстрорастворимые композиции, средний размер частиц предпочтительно составляет 50 мкм или меньше.When a small particle size is required for a solid preparation, such as tablets and other solid drug compositions, including, for example, instant compositions, the average particle size is preferably 50 μm or less.

Способ получения безводных кристаллов В арипипразолаThe method of obtaining anhydrous crystals of aripiprazole B

Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием вышеупомянутого гидрата А арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, но нельзя утверждать безоговорочно, так как оно отличается в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, когда используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, и когда используют более высокую температуру нагревания, тогда время нагревания меньше. Точнее, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 100°С, время нагревания может быть 18 часов или больше, или предпочтительно приблизительно 24 часа. С другой стороны, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа. Безводные кристаллы В арипипразола данного изобретения с уверенностью можно получать нагреванием гидрата А арипипразола приблизительно в течение 18 часов при 100°С, а затем нагреванием гидрата приблизительно в течение 3 часов при 120°С. Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению также можно получать, если время нагревания продлевают еще дальше, но этот способ не может быть экономичным.Anhydrous aripiprazole crystals B of the present invention are obtained, for example, by heating the aripiprazole hydrate A mentioned above at 90-125 ° C. The heating time is usually about 3-50 hours, but cannot be stated unconditionally, since it differs depending on the heating temperature. The heating time and the heating temperature are inversely related, for example, when a longer heating time is used, then the heating temperature is lower, and when a higher heating temperature is used, then the heating time is shorter. More specifically, if the heating temperature of aripiprazole hydrate A is 100 ° C, the heating time can be 18 hours or more, or preferably about 24 hours. On the other hand, if the heating temperature of aripiprazole hydrate A is 120 ° C., the heating time can be about 3 hours. Anhydrous aripiprazole crystals B of the present invention can be obtained with confidence by heating aripiprazole hydrate A for approximately 18 hours at 100 ° C, and then heating the hydrate for approximately 3 hours at 120 ° C. Anhydrous aripiprazole crystals B of the present invention can also be obtained if the heating time is extended even further, but this method cannot be economical.

Когда не требуется небольшой размер частиц для приготовления препарата, например, если лекарственное вещество получают для инъецируемых или пероральных растворов, безводные кристаллы В арипипразола также можно получать по следующему способу.When a small particle size is not required for the preparation of a preparation, for example, if a drug substance is prepared for injectable or oral solutions, anhydrous aripiprazole crystals B can also be prepared by the following method.

Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием обычных безводных кристаллов арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, однако, нельзя с уверенностью утверждать, так как оно отличается в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, если используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, а если используют время нагревания более короткое, температура нагревания будет выше. Точнее, если температура нагревания безводных кристаллов арипипразола составляет 100°С, время нагревания может составлять 4 часа, а если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может составлять приблизительно 3 часа.Anhydrous crystals of aripiprazole B according to this invention are obtained, for example, by heating conventional anhydrous crystals of aripiprazole at 90-125 ° C. The heating time is usually about 3-50 hours, however, it cannot be stated with certainty, since it differs depending on the heating temperature. The heating time and the heating temperature are inversely related, for example, if a longer heating time is used, then the heating temperature is lower, and if a shorter heating time is used, the heating temperature will be higher. More precisely, if the heating temperature of the anhydrous aripiprazole crystals is 100 ° C., the heating time can be 4 hours, and if the heating temperature is 120 ° C., the heating time can be about 3 hours.

Кроме того, безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием обычного гидрата арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, однако, это нельзя с уверенностью утверждать, так как оно различается в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, если используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, а если используют более короткое время нагревания, температура нагревания будет выше. Точнее, если температура нагревания гидрата арипипразола составляет 100°С, время нагревания может составлять приблизительно 24 часа, а если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может составлять приблизительно 3 часа.In addition, anhydrous aripiprazole crystals B of the present invention are obtained, for example, by heating conventional aripiprazole hydrate at 90-125 ° C. The heating time is usually about 3-50 hours, however, this cannot be stated with certainty, since it varies depending on the heating temperature. The heating time and heating temperature are inversely related, for example, if a longer heating time is used, then the heating temperature is lower, and if a shorter heating time is used, the heating temperature will be higher. More specifically, if the heating temperature of aripiprazole hydrate is 100 ° C, the heating time can be approximately 24 hours, and if the heating temperature is 120 ° C, the heating time can be approximately 3 hours.

Безводные кристаллы арипипразола, которые являются исходным материалом для получения безводных кристаллов В арипипразола по данному изобретению, получают, например, по способу А или В, приведенным ниже.Anhydrous crystals of aripiprazole, which are the starting material for the preparation of anhydrous crystals of B aripiprazole according to this invention, are obtained, for example, by Method A or B below.

Способ А. Процесс получения неочищенных кристаллов арипипразолаMethod A. The process of obtaining crude crystals of aripiprazole

Обычные безводные кристаллы арипипразола получают хорошо известными способами, которые описаны в примере 1 японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990. 7-(4-Бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил взаимодействует с 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазином, и полученные таким образом неочищенные кристаллы арипипразола перекристаллизовывают из этанола.Conventional anhydrous aripiprazole crystals are prepared by well-known methods as described in Example 1 of Japanese Unexamined Patent Publication No. 191256/1990. 7- (4-Bromobutoxy) -3,4-dihydrocarbostyryl reacts with 1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine, and the crude crystals of aripiprazole thus obtained are recrystallized from ethanol.

Способ В. Процесс получения обычного безводного арипипразолаMethod B. The process of obtaining conventional anhydrous aripiprazole

Способ В описан в трудах 4-го совместного японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996). Гидрат арипипразола, который является исходным материалом для приготовления безводных кристаллов В арипипразола по данному изобретению получают, например, по способу С, приведенному ниже.Method B is described in the proceedings of the 4th joint Japanese-Korean symposium on separation technology (October 6-8, 1996). Aripiprazole hydrate, which is the starting material for the preparation of anhydrous B crystals of aripiprazole according to this invention, is obtained, for example, by method C below.

Способ С. Способ получения обычного гидрата арипипразолаMethod C. Method for preparing conventional aripiprazole hydrate

Гидрат арипипразола легко получают растворением безводных кристаллов арипипразола, полученных по вышеописанному способу А, в водном растворителе и нагреванием, а затем охлаждением полученного раствора. При использовании описанного способа гидрат арипипразола выпадает в осадок в виде кристаллов в водном растворителе.Aripiprazole hydrate is readily prepared by dissolving anhydrous crystals of aripiprazole obtained by the above method A in an aqueous solvent and heating, and then cooling the resulting solution. When using the described method, aripiprazole hydrate precipitates in the form of crystals in an aqueous solvent.

Органический растворитель, содержащий воду, обычно используют в качестве водного растворителя. Предпочтительный органический растворитель может быть растворителем, который является смешивающимся с водой, например спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон, такой как ацетон, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диметилформамид, или их смесь, этанол является особенно предпочтительным. Количество воды в водном растворителе может составлять 10-25 об.% растворителя или предпочтительно ближе к 20 об.%.An organic solvent containing water is usually used as an aqueous solvent. A preferred organic solvent may be a solvent that is miscible with water, for example, an alcohol such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, a ketone such as acetone, an ether such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, or a mixture thereof, ethanol is particularly preferred. The amount of water in the aqueous solvent may be 10-25 vol.% Solvent or preferably closer to 20 vol.%.

Арипипразол может легко образовывать кислотно-аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой. Что касается такой кислоты, примером может служить, например, неорганическая кислота, такая как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и так далее; органическая кислота, такая как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и так далее. Подобно арипипразолу в свободных формах названные аддитивные соли кислоты также можно применять как активные ингредиенты в данном изобретении.Aripiprazole can easily form an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. With regard to such an acid, an example is, for example, an inorganic acid such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and so on; organic acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid and so on. Like aripiprazole in free forms, these acid addition salts can also be used as active ingredients in the present invention.

Требуемое соединение, полученное таким образом по каждой одной из стадий получения, отделяют от реакционной системы обычными способами разделения, и можно продолжать далее его очистку. Что касается способов отделения и очистки, примерами могут быть, например, перегонка, способ экстракции растворителя, способ разведения, перекристаллизация, колоночная хроматография, ионообменная хроматография, гель-фильтрация, аффинная хроматография, препаративная тонкослойная хроматография и тому подобные.The desired compound thus obtained in each of the production steps is separated from the reaction system by conventional separation methods, and further purification can be continued. With regard to separation and purification methods, examples may be, for example, distillation, solvent extraction method, dilution method, recrystallization, column chromatography, ion exchange chromatography, gel filtration, affinity chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.

Фармацевтическая композиция: второй ингредиентPharmaceutical composition: second ingredient

В композиции по данному изобретению используют стабилизатор настроения в качестве второго ингредиента. Соединения, которые действуют как стабилизаторы настроения, можно широко использовать как стабилизаторы настроения, и они известны любому специалисту в данной области.A mood stabilizer is used in the composition of this invention as a second ingredient. Compounds that act as mood stabilizers can be widely used as mood stabilizers, and they are known to any person skilled in the art.

Список стабилизаторов настроения, которые можно использовать в данном изобретении, не ограничиваясь, включает литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам.A list of mood stabilizers that can be used in this invention, without limitation, include lithium, valproic acid, divalproex sodium, carbamazepine, oxcarbamazepine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam and clonazepam.

Стабилизатор настроения может находиться или в виде свободного основания или соли (кислотно-аддитивной соли или тому подобное). Кроме того, стабилизатор настроения может представлять собой или рацемические модификации, или R- и S-энантиомеры. Стабилизаторы настроения могут быть однократным применением одного стабилизатора настроения, а в случае необходимости, два или более стабилизаторов настроения можно использовать в комбинации. Применение одного стабилизатора настроения является предпочтительным.The mood stabilizer can be either in the form of a free base or salt (acid addition salt or the like). In addition, the mood stabilizer can be either racemic modifications, or R and S enantiomers. Mood stabilizers can be a single use of one mood stabilizer, and if necessary, two or more mood stabilizers can be used in combination. The use of a single mood stabilizer is preferred.

Стабилизатор настроения легко может образовывать кислотно-аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой. Что касается такой кислоты, примерами могут служить, например, неорганическая кислота, такая как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и так далее; органическая кислота, такая как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и так далее. Подобно ингибитору обратного захвата в свободной форме названные аддитивные соли кислоты также можно использовать в качестве активных ингредиентов в данном изобретении.A mood stabilizer can readily form an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. As for such an acid, examples include, for example, an inorganic acid such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and so on; organic acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid and so on. Like the free-form reuptake inhibitor, these acid addition salts can also be used as active ingredients in this invention.

Из числа стабилизаторов настроения соединение, имеющее кислотную группу, может легко образовывать соль при взаимодействии с фармацевтически приемлемым основным соединением. Что касается основного соединения, гидроокиси металла, примером может служить, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, гидроокись кальция и тому подобные; карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и тому подобные; алкоголят металла, например метилат натрия, этилат калия и тому подобные.Among mood stabilizers, a compound having an acid group can easily form a salt when reacted with a pharmaceutically acceptable basic compound. As for the basic compound, metal hydroxide, an example is, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide and the like; alkali metal carbonates or bicarbonates, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like; metal alcoholate, for example sodium methylate, potassium ethylate and the like.

Полученную таким образом солевую форму стабилизатора настроения отделяют от реакционной системы обычными методами разделения и можно продолжать далее его очистку. Что касается способов разделения и очистки, примерами могут служить, например, перегонка, способ экстракции растворителем, способ разбавления, перекристаллизация, колоночная хроматография, ионообменная хроматография, гель-хроматография, аффинная хроматография, препаративная тонкослойная хроматография и тому подобное.The salt form of the mood stabilizer thus obtained is separated from the reaction system by conventional separation methods, and further purification can be continued. As for separation and purification methods, examples are, for example, distillation, solvent extraction method, dilution method, recrystallization, column chromatography, ion exchange chromatography, gel chromatography, affinity chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.

Комбинация первого ингредиента со вторым ингредиентомThe combination of the first ingredient with the second ingredient

Что касается фармацевтических композиций, содержащих комбинацию соединений, в частности производных карбостирила, с активностью стабилизаторов допамин-серотониновой системы и стабилизаторов настроения, в описании приводят нелимитирующие примеры арипипразола и дегидроарипипразола. Понятно, что данное изобретение также включает комбинацию соединений, в частности производных карбостирила, с активностью стабилизаторов допамин-серотонина и стабилизаторов настроения, в которой соединения, в частности, производные карбостирила, представляют собой другие метаболиты арипипразола, описанные в спецификации.As for pharmaceutical compositions containing a combination of compounds, in particular carbostyril derivatives, with the activity of stabilizers of the dopamine-serotonin system and mood stabilizers, non-limiting examples of aripiprazole and dehydroaripiprazole are given in the description. It is understood that the invention also includes a combination of compounds, in particular carbostyril derivatives, with dopamine-serotonin stabilizing activity and mood stabilizers, in which compounds, in particular carbostyril derivatives, are other aripiprazole metabolites described in the specification.

Когда арипипразол объединяют, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения, следующие примеры представляют собой не ограничивающие примеры таких комбинаций: арипипразол/литий, арипипразол/вальпроевая кислота, арипипразол/дивальпроекс натрия, арипипразол/карбамазепин, арипипразол/окскарбамазепин, арипипразол/зонисамид, арипипразол/ламотригин, арипипразол/топирамат, арипипразол/габапентин, арипипразол/леветирацетам и арипипразол/клоназепам. Из числа перечисленных комбинаций следующие являются особенно предпочтительными: арипипразол/карбамазепин, арипипразол/окскарбамазепин, арипипразол/зонисамид, арипипразол/ламотригин, арипипразол/топирамат, арипипразол/габапентин, арипипразол/леветирацетам и арипипразол/клоназепам. Фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутую предпочтительную комбинацию, проявляет прекрасную эффективность. Поэтому такая композиция проявляет незначительные побочные эффекты и имеет хороший профиль безопасности.When aripiprazole is combined with at least one mood stabilizer, the following examples are non-limiting examples of such combinations: aripiprazole / lithium, aripiprazole / valproic acid, aripiprazole / divalproex sodium, aripiprazole / carbamazepine, aripiprazole / oxarbamazepole, aripiprazole aripisiprazol / lamotrigine, aripiprazole / topiramate, aripiprazole / gabapentin, aripiprazole / levetiracetam and aripiprazole / clonazepam. Of these combinations, the following are particularly preferred: aripiprazole / carbamazepine, aripiprazole / oxcarbamazepine, aripiprazole / zonisamide, aripiprazole / lamotrigine, aripiprazole / topiramate, aripiprazole / gabapentin, aripiprazole / levetiracetam and aripazrazole. A pharmaceutical composition containing the aforementioned preferred combination exhibits excellent efficacy. Therefore, such a composition exhibits minor side effects and has a good safety profile.

В другом воплощении данного изобретения арипипразол или его метаболит можно объединять с более чем одним стабилизатором настроения. Метаболиты арипипразола, которые можно использовать в данном изобретении, не ограничиваясь, включают ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, которые представлены на фиг.8. Любой один из названных метаболитов можно использовать в данном изобретении. Следующие предложения описывают комбинацию дегидроарипипразола с определенными стабилизаторами настроения, однако следует понимать, что любой из DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, которые представлены на фиг.8, может быть замещен дегидроарипипразолом в названных разработанных комбинациях. Дегидроарипипразол (также названный ОРС-14857 на фиг.8) является предпочтительным метаболитом арипипразола. Что касается комбинации дегидроарипипразола с одним или более стабилизаторами настроения, ниже представлены не ограничивающие примеры таких комбинаций: дегидроарипипразол/литий, дегидроарипипразол/вальпроевая кислота, дегидроарипипразол/дивальпроекс натрия, дегидроарипипразол/карбамазепин, дегидроарипипразол/окскарбамазепин, дегидроарипипразол/зонисамид, дегидроарипипразол/ламотригин, дегидроарипипразол/топирамат, дегидроарипипразол/габапентин, дегидроарипипразол/леветирацетам и дегидроарипипразол/клоназепам. Из числа перечисленных комбинаций следующие являются особенно предпочтительными: дегидроарипипразол/карбамазепин, дегидроарипипразол/окскарбамазепин, дегидроарипипразол/зонисамид, дегидроарипипразол/ламотригин, дегидроарипипразол/топирамат, дегидроарипипразол/габапентин, дегидроарипипразол/леветирацетам и дегидроарипипразол/клоназепам. Фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутую предпочтительную комбинацию, обладает хорошей эффективностью. Поэтому такая комбинация проявляет незначительные побочные эффекты и имеет хороший профиль безопасности.In another embodiment of the invention, aripiprazole or a metabolite thereof can be combined with more than one mood stabilizer. Aripiprazole metabolites that can be used in this invention, without limitation, include OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, which are presented in Fig. 8. Any one of these metabolites can be used in this invention. The following suggestions describe the combination of dehydroaripiprazole with certain mood stabilizers, however, it should be understood that any of DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, which are shown in Fig. 8, may be substituted with dehydroaripiprazole in the above developed combinations . Dehydroaripiprazole (also called OPC-14857 in FIG. 8) is a preferred metabolite of aripiprazole. With regard to the combination of dehydroaripiprazole with one or more mood stabilizers, the following are non-limiting examples of such combinations: dehydroaripiprazole / valproic acid, dehydroaripiprazole / divalproex sodium, dehydroaripiproraziprazide diazole di aziprazide diazole diazole di carbide aziprazide / topiramate, dehydroaripiprazole / gabapentin, dehydroaripiprazole / levetiracetam and dehydroaripiprazole / clonazepam. Of the above combinations, the following are particularly preferred: dehydroaripiprazole / lapotamide, dehydroaripiprazole / giaproepiprazole / gabapentine dehydroaripiprazole / gamapentene / dehydroaripiprazole / gamapentine / dehydroaripiprazole / gamapentine. A pharmaceutical composition containing the aforementioned preferred combination has good efficacy. Therefore, such a combination exhibits minor side effects and has a good safety profile.

Способ лечения расстройства настроения, особенно биполярного расстройства или маниакального синдромаA method for treating mood disorder, especially bipolar disorder or manic syndrome

Пациентов с расстройствами настроения можно лечить композициями по данному изобретению. Такие расстройства настроения, не ограничиваясь, включают биполярное расстройство, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без таковых, маниакальный синдром, острый маниакальный синдром, биполярную депрессию или смешанные эпизоды. Предпочтительными нарушениями, которые лечат по способу и композициями по данному изобретению, являются биполярное расстройство и маниакальный синдром. Лечение включает введение композиций по данному изобретению пациенту с расстройством настроения, таким как биполярное расстройство и маниакальный синдром с психотическими проявлениями или без них, в количестве и по схеме приема лекарственного средства эффективном, чтобы лечить расстройство настроения. Данное изобретение включает лечение расстройств настроения, при котором как соединение, в частности производное карбостирила, с предварительно установленной активностью, так и стабилизатор настроения объединяют вместе с фармацевтически приемлемым носителем в композиции. Данное изобретение также включает лечение расстройств настроения, при котором как соединение, в частности производное карбостирила, с предварительно установленной активностью объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в одной композиции, так и стабилизатор настроения комбинируют с фармацевтически приемлемым носителем во второй композиции, и две композиции вводят в одно и то же или в разное время, чтобы обеспечить требуемое лечение.Patients with mood disorders can be treated with the compositions of this invention. Such mood disorders, without limitation, include bipolar disorder, bipolar disorder I, bipolar disorder II, bipolar disorder with and without psychotic manifestations, manic syndrome, acute manic syndrome, bipolar depression, or mixed episodes. Preferred disorders that are treated by the method and compositions of this invention are bipolar disorder and manic syndrome. Treatment includes administering the compositions of this invention to a patient with a mood disorder, such as bipolar disorder and manic syndrome with or without psychotic manifestations, in an amount and dosage regimen effective to treat mood disorder. The present invention includes the treatment of mood disorders in which both a compound, in particular a carbostyril derivative with a pre-determined activity, and a mood stabilizer are combined with a pharmaceutically acceptable carrier in the composition. The invention also includes the treatment of mood disorders in which both a compound, in particular a carbostyril derivative, with a pre-determined activity is combined with a pharmaceutically acceptable carrier in one composition, and a mood stabilizer is combined with a pharmaceutically acceptable carrier in the second composition, and two compositions are administered in one and at the same time or at different times to provide the required treatment.

ДозированиеDosage

Дозирование лекарственного средства, используемого в данном изобретении, устанавливают при рассмотрении свойств каждого составляющего лекарственного средства, которое комбинируют, свойств лекарственных средств после комбинации и симптомов пациента. Как отмечено выше, соединения, в частности производные карбостирила, и стабилизаторы настроения можно вводить раздельно и не объединять в одной композиции. Общие принципы дозирования представлены в следующих рекомендациях.The dosage of the drug used in this invention is established by considering the properties of each constituent drug that is combined, the properties of the drugs after the combination and the symptoms of the patient. As noted above, compounds, in particular carbostyril derivatives, and mood stabilizers can be administered separately and not be combined in one composition. General dosing principles are presented in the following recommendations.

Арипипразол или метаболит, такой как дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, обычно составляет приблизительно от 0,1 до 100 мг/раз в день (или приблизительно от 0,05 до 50 мг/дважды в день), предпочтительно приблизительно от 1 до 30 мг/раз в день (или приблизительно от 0,5 до 15 мг/дважды в день).Aripiprazole or a metabolite such as dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, is usually from about 0.1 to 100 mg / time per day (or from about 0.05 to 50 mg / twice a day), preferably from about 1 to 30 mg / once a day (or from about 0.5 to 15 mg / twice a day).

Арипипразол или его метаболит можно комбинировать, по меньшей мере, с одним любым из следующих стабилизаторов настроения в указанных диапазонах доз или вводить раздельно.Aripiprazole or its metabolite can be combined with at least one of any of the following mood stabilizers in the indicated dose ranges or administered separately.

Литий: обычно концентрация составляет приблизительно от 300 до 2400 мг/день, от 300 до 1200 мг дважды в день, предпочтительно до концентрации лития в плазме, которая составляет приблизительно 0,8-1,2 ммоль/л.Lithium: Typically, the concentration is from about 300 to 2400 mg / day, from 300 to 1200 mg twice a day, preferably to a plasma lithium concentration of about 0.8-1.2 mmol / L.

Вальпроевая кислота: обычно концентрация составляет приблизительно от 750 мг до 2000 мг/день или от 10 до 20 мг/кг в день.Valproic acid: Typically, the concentration is from about 750 mg to 2000 mg / day, or from 10 to 20 mg / kg per day.

Дивальпроекс натрия: обычно приблизительно от 500 до 2500 мг/день.Divalproex sodium: usually approximately 500 to 2500 mg / day.

Карбамазепин: обычно приблизительно от 100 до 1000 мг/день, предпочтительно до уровней в плазме, которые достигают приблизительно от 6,0 до 9,0 мг/л.Carbamazepine: usually from about 100 to 1000 mg / day, preferably to plasma levels that reach from about 6.0 to 9.0 mg / L.

Окскарбамазепин: обычно приблизительно от 600 до 2100 мг/день.Oxcarbamazepine: usually approximately 600 to 2100 mg / day.

Зонисамид; обычно приблизительно от 100 до 500 мг/день.Zonisamide; usually about 100 to 500 mg / day.

Ламотригин: обычно приблизительно от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 400 мг/день.Lamotrigine: usually about 50 to 500 mg / day, preferably 100 to 400 mg / day.

Топирамат: обычно приблизительно от 25 до 500 мг/день.Topiramate: usually approximately 25 to 500 mg / day.

Габапентин: обычно приблизительно от 600 до 2400 мг/раз в день.Gabapentin: usually approximately 600 to 2400 mg / time per day.

Леветирацетам: обычно приблизительно от 250 до 3000 мг/день.Levetiracetam: usually approximately 250 to 3000 mg / day.

Клоназепам: обычно приблизительно от 0,1 до 60 мг/день.Clonazepam: usually approximately 0.1 to 60 mg / day.

В целом, весовое соотношение первого ингредиента и второго ингредиента выбирают в соответствии с вышеупомянутой рекомендацией. Что касается соотношения первого ингредиента и второго ингредиента, если первый ингредиент составляет приблизительно 1 массовую часть состава, второй ингредиент используют в количестве приблизительно от 0,01 до 500 массовых частей, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 100 массовых частей.In general, the weight ratio of the first ingredient to the second ingredient is selected in accordance with the above recommendation. As for the ratio of the first ingredient to the second ingredient, if the first ingredient is about 1 part by weight of the composition, the second ingredient is used in an amount of from about 0.01 to 500 parts by weight, preferably from about 0.1 to 100 parts by weight.

Фармацевтически приемлемые носителиPharmaceutically acceptable carriers

Фармацевтически приемлемые носители включают разбавители и наполнители, обычно используемые в фармацевтических препаратах, такие как наполнители, сухие разбавители, связующие вещества, увлажнители, дезинтеграторы, поверхностно-активное вещество и смазки.Pharmaceutically acceptable carriers include diluents and excipients commonly used in pharmaceutical preparations, such as excipients, dry diluents, binders, humectants, disintegrants, surfactants and lubricants.

Фармацевтическую композицию по данному изобретению можно приготовить в виде обычного фармацевтического препарата, например в виде таблеток, быстро растворимых таблеток, пилюль, порошка, жидкости, суспензии, эмульсии, гранул, капсул, суппозиториев или инъекций (жидкость, суспензия и так далее), лепешек, интраназального спрея, чрескожного пластыря и тому подобного.The pharmaceutical composition of this invention can be prepared in the form of a conventional pharmaceutical preparation, for example, in the form of tablets, rapidly dissolving tablets, pills, powder, liquid, suspension, emulsion, granules, capsules, suppositories or injections (liquid, suspension, etc.), lozenges, intranasal spray, transdermal patch and the like.

В случае создания таблетированного препарата, можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры включают лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, ксилит, маннит, эритрейтол, сорбит, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и другие наполнители; воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие вещества; высушенный крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, бикарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтиленсорбитан, сложные эфиры жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и другие дезинтеграторы; белый сахар, стеарин, масло какао, гидрогенизированное масло и другие ингибиторы дезинтеграции; соли четвертичного аммония, лаурилсульфат натрия и другие усилители захвата; глицерин, крахмал и другие сохраняющие влажность вещества; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и другие адсорбенты; очищенный тальк, стеарат, порошкообразную борную кислоту, полиэтиленгликоль и другие смазки и тому подобное. При необходимости таблетки также могут быть приготовлены в виде таблеток с обычными покрытиями, такими как покрытые сахаром таблетки, покрытые желатином таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием и покрытые пленкой таблетки, а также в виде двойных таблеток и многослойных таблеток.In the case of creating a tablet preparation, you can use a wide variety of carriers that are known in this field. Examples include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, xylitol, mannitol, erythreitol, sorbitol, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and other excipients; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan, fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and other disintegrants; white sugar, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil and other disintegration inhibitors; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate and other capture enhancers; glycerin, starch and other moisture-retaining substances; starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal silicic acid and other adsorbents; purified talc, stearate, powdered boric acid, polyethylene glycol and other lubricants and the like. If necessary, tablets may also be prepared in the form of tablets with conventional coatings, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets and film-coated tablets, as well as double tablets and multilayer tablets.

В случае приготовления пилюль можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры включают глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, затвердевшее растительное масло, каолин, тальк и другие наполнители; порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие вещества; ламинаран, агар и другие дезинтеграторы и тому подобное.In the case of the preparation of pills, you can use a wide variety of carriers that are known in this field. Examples include glucose, lactose, starch, cocoa butter, hardened vegetable oil, kaolin, talc and other excipients; gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol and other binders; laminaran, agar and other disintegrants and the like.

В случае приготовления препарата суппозитория можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высший спирт, сложные эфиры высшего спирта, желатин, полусинтетический глицерид и тому подобное.In the case of the preparation of a suppository preparation, a wide variety of carriers that are known in the art can be used. Examples include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.

Капсулы получают по обычным способам смешиванием безводных кристаллов арипипразола в качестве первого ингредиента и второго ингредиента и различных носителей, описанных выше, и заполнением их в твердые желатиновые капсулы, мягкие капсулы, гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы (НРМС-капсулы) и тому подобные.Capsules are prepared by conventional methods by mixing anhydrous aripiprazole crystals as the first ingredient and the second ingredient and various carriers described above, and filling them in hard gelatine capsules, soft capsules, hydroxypropyl methylcellulose capsules (HPMC capsules) and the like.

Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать красители, консерванты, ароматы, вкусовые вещества, подсластители и тому подобное, а также другие лекарственные средства.In addition, the pharmaceutical composition may contain colorants, preservatives, aromas, flavors, sweeteners and the like, as well as other drugs.

Количество первого ингредиента и второго ингредиента, которое должно быть заключено в фармацевтической композиции по данному изобретению, соответственно выбирают из широкого диапазона в зависимости от заболеваний, которые лечат. Вообще, приблизительно от 1 до 70 массовых частей, предпочтительно приблизительно от 1 до 30 массовых частей первого ингредиента и второго ингредиента комбинируют в общей массе фармацевтической композиции.The amount of the first ingredient and the second ingredient to be included in the pharmaceutical composition of this invention are suitably selected from a wide range depending on the diseases to be treated. In general, from about 1 to 70 parts by weight, preferably from about 1 to 30 parts by weight of the first ingredient and the second ingredient are combined in the total weight of the pharmaceutical composition.

Способы введения фармацевтической композиции по данному изобретению специально не ограничивают. Композицию вводят в зависимости от каждого типа формы препарата и возраста, пола и других особенностей пациента (степени и состояния заболевания и т.д.). Например, таблетки, пилюли, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. В случае инъекционного препарата его вводят внутривенно или отдельно, или в смеси с обычной вспомогательной жидкостью, такой как растворы глюкозы или аминокислоты. Кроме того, если необходимо, инъекционный препарат вводят отдельно внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. В случае суппозитория, препарат вводят интраректально.Methods for administering the pharmaceutical composition of this invention are not specifically limited. The composition is administered depending on each type of form of the drug and the age, gender and other characteristics of the patient (degree and condition of the disease, etc.) For example, tablets, pills, liquids, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. In the case of an injectable preparation, it is administered intravenously or separately, or in a mixture with a usual auxiliary liquid, such as glucose or amino acid solutions. In addition, if necessary, the injection drug is administered separately intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. In the case of a suppository, the drug is administered intrarectally.

Вводимые формы фармацевтической композиции по данному изобретению могут быть любого типа, с помощью которого в то же самое время можно обеспечить эффективные уровни как арипипразола, так и стабилизаторов настроения in vivo. В одном воплощении арипипразол вместе со стабилизатором настроения содержится в одной фармацевтической композиции и в упомянутую композицию может быть введен. С другой стороны, любой из арипипразола и стабилизатора настроения может быть заключен индивидуально в фармацевтическом препарате, соответственно, и каждый один из названных препаратов можно вводить в одно и то же или разное время.The administered forms of the pharmaceutical composition of this invention can be of any type by which at the same time effective levels of both aripiprazole and mood stabilizers in vivo can be achieved. In one embodiment, aripiprazole, together with a mood stabilizer, is contained in a single pharmaceutical composition and may be incorporated into said composition. On the other hand, any of aripiprazole and a mood stabilizer can be individually enclosed in a pharmaceutical preparation, respectively, and each of these drugs can be administered at the same or different time.

Можно применять относительно небольшую дозировку фармацевтической композиции по данному изобретению для лечения и улучшения статуса при расстройствах настроения, так как композиция обладает хорошей эффективностью. Поэтому композиция проявляет незначительные побочные явления и имеет хороший профиль безопасности.A relatively small dosage of the pharmaceutical composition of this invention can be used to treat and improve status in mood disorders, as the composition has good efficacy. Therefore, the composition exhibits minor side effects and has a good safety profile.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению может проявлять широкий спектр нейротрансмиттерных аккомодационных действий. Как результат, композиция по данному изобретению устанавливает псевдогомеостатическую допаминергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию (как результат частичного агонизма), которая в результате нейропатофизиологических процессов может прекратить функционировать нормально. Расстройства настроения, которые можно лечить фармацевтической композицией по данному изобретению, включают расстройства настроения, классифицируемые в "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", четвертое издание (DSM-IV), опубликованное Американской ассоциацией психиатров. Упомянутые расстройства настроения включают, например, биполярное расстройство, такое как биполярное расстройство I и II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями или без таковых, маниакальный синдром, острый маниакальный синдром, биполярную депрессию или смешанные эпизоды.The pharmaceutical composition of this invention may exhibit a wide range of neurotransmitter accommodative actions. As a result, the composition of this invention establishes pseudo-homeostatic dopaminergic and serotonergic neurotransmission (as a result of partial agonism), which as a result of neuropathophysiological processes may cease to function normally. Mood disorders that can be treated with the pharmaceutical composition of this invention include mood disorders classified in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition (DSM-IV), published by the American Psychiatric Association. Said mood disorders include, for example, bipolar disorder, such as bipolar disorder I and II, bipolar disorder with or without psychotic manifestations, manic syndrome, acute manic syndrome, bipolar depression, or mixed episodes.

Кроме того, фармацевтическая композиция по данному изобретению эффективна при лечении шизофрении и других психотических нарушений. Упомянутые нарушения включают, например, депрессивные расстройства, такие как большое депрессивное расстройство, эндогенная депрессия, меланхолия, депрессию в сочетании с психотическими проявлениями, рефракторную депрессию, деменцию при болезни Альцгеймера с симптомами депрессии, болезнь Паркинсона с симптомами депрессии, старческую деменцию, расстройство настроения, ассоциированное с церебральными кровеносными сосудами, расстройство настроения после травмы головы и тому подобное; тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальная фобия, специфическая фобия и тому подобное; расстройства приема пищи; нарушения сна, регулируемые расстройства; расстройство личности, умственная отсталость; расстройства обучаемости; глубокое расстройство развития; дефицит внимания и разрушительное расстройство поведения; тик, делирий; деменцию, нарушения, вызывающие потерю памяти; другие нарушения познавательной способности; нарушения, связанные с алкоголем; амфетамин-индуцированные нарушения; индуцированные кокаином нарушения; нарушения, связанные с никотином; нарушения, связанные с седативными средствами, снотворными средствами или транквилизаторами; сексуальные расстройства и нарушения половой идентификации. Перечисленные нарушения классифицируют в "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", четвертое издание (DSM-IV), опубликованное Американской ассоциацией психиатров.In addition, the pharmaceutical composition of this invention is effective in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. Mentioned disorders include, for example, depressive disorders such as major depressive disorder, endogenous depression, melancholy, depression combined with psychotic manifestations, refractory depression, dementia in Alzheimer's disease with symptoms of depression, Parkinson's disease with symptoms of depression, senile dementia, mood disorder, associated with cerebral blood vessels, mood disorder after a head injury and the like; anxiety disorders such as panic disorder, obsessive-compulsive disorder, generalized anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, social phobia, specific phobia and the like; eating disorders; sleep disturbances; regulated disorders; personality disorder, mental retardation; learning disabilities; deep developmental disorder; attention deficit and devastating behavior disorder; teak, delirium; dementia, impaired memory loss; other cognitive impairment; alcohol-related disorders; amphetamine-induced disorders; cocaine-induced disorders; nicotine-related disorders; disorders associated with sedatives, hypnotics, or tranquilizers; sexual and gender identity disorders. These disorders are classified in the "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", fourth edition (DSM-IV), published by the American Psychiatric Association.

Данное изобретение объясняют более подробно с помощью иллюстрирующих контрольных примеров, примеров и примеров образца препарата. Сначала описаны аналитические способы.The invention is explained in more detail using illustrative control examples, examples and sample preparation examples. First, analytical methods are described.

Аналитические способыAnalytical methods

(1) Спектр 1H-ЯМР определяли в DMSO-d6, используя TMS как стандарт.(1) Spectrum 1 H-NMR was determined in DMSO-d 6 using TMS as a standard.

(2) Порошковая дифракционная рентгенография.(2) Powder X-ray diffraction.

Используя дифракционный измеритель RAD-2B фирмы Rigaku Denki, порошковую дифракционную рентгенограмму оценивали при комнатной температуре с помощью заполненной трубки Cu Ka (35 кВ, 20 мА) в качестве источника рентгеновского излучения с широкоугловым гониометром, щелью рассеивания 1°, 0,15 мм задерживающей свет щелью, графитовым вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Сбор данных производили в 2θ непрерывном режиме сканирования при скорости сканирования 5°/минуту при интервалах сканирования 0,02° в диапазоне от 3° до 40°.Using a Rigaku Denki RAD-2B diffraction meter, the powder X-ray diffraction pattern was measured at room temperature using a filled Cu Ka tube (35 kV, 20 mA) as an X-ray source with a wide-angle goniometer, 1 ° diffusion slit, 0.15 mm light-blocking light slot, graphite secondary monochromator and scintillation counter. Data was collected in 2θ continuous scanning mode at a scanning speed of 5 ° / minute at scan intervals of 0.02 ° in the range from 3 ° to 40 °.

(3) ИК-спектр оценивали по KBr-способу.(3) The IR spectrum was evaluated by the KBr method.

(4) Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ.(4) Thermogravimetric / differential thermal analysis.

Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили, используя контрольную камеру SSC 5200 и дифференциальную термическую/термогравиметрическую камеру одновременного измерения фирмы Seiko Corp. Образцы (5-10 мг) помещали в открытые алюминиевые лотки и нагревали при температуре от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагревания 5°С/минуту. Оксид алюминия-α использовали как стандартное вещество.Thermogravimetric / differential thermal analysis was performed using a SSC 5200 control camera and Seiko Corp. differential thermal / thermogravimetric simultaneous measurement camera. Samples (5-10 mg) were placed in open aluminum trays and heated at a temperature of from 20 ° C to 200 ° C in an atmosphere of dry nitrogen at a heating rate of 5 ° C / min. Alumina-α was used as a standard substance.

Дифференциальная сканирующая калориметрияDifferential Scanning Calorimetry

Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили, используя контрольную камеру SSC 5200 и дифференциальный сканирующий калориметр DSC 220C фирмы Seiko Corp. Образцы (5-10 мг) помещали в открытые алюминиевые лотки и нагревали при температуре от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагревания 5°С/минуту. Оксид алюминия-α использовали как стандартное вещество.Thermogravimetric / differential thermal analysis was performed using a SSC 5200 control camera and a Seiko Corp. DSC 220C differential scanning calorimeter. Samples (5-10 mg) were placed in open aluminum trays and heated at a temperature of from 20 ° C to 200 ° C in an atmosphere of dry nitrogen at a heating rate of 5 ° C / min. Alumina-α was used as a standard substance.

Измерение размера частицParticle size measurement

Частицы (0,1 г), которые следует измерить, суспендировали в 20 мл н-гексанового раствора 0,5 г соевого лецитина, а размер частицы определяли, используя прибор для определения распределения по размеру (Microtrack HRA фирмы Microtrack Co.).The particles (0.1 g) to be measured were suspended in 20 ml of an n-hexane solution of 0.5 g soya lecithin, and the particle size was determined using a size distribution instrument (Microtrack HRA from Microtrack Co.).

Контрольный пример 1Reference Example 1

7-(4-Хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил (19,4 г) и 16,2 г гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперадина 1 добавляли к раствору 8,39 г карбоната калия, растворенного в 140 мл воды, и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. После завершения реакции смесь охлаждали, а выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. Полученные кристаллы растворяли в 350 мл этилацетата и приблизительно 210 мл азеотропа вода/этилацетат удаляли при кипячении с обратным холодильником. Оставшийся раствор охлаждали, а выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. Полученные кристаллы высушивали при 60°С в течение 14 часов, чтобы получить 20,4 г (74,2%) неочищенного арипипразола.7- (4-Chlorobutoxy) -3,4-dihydrocarbostyril (19.4 g) and 16.2 g of 1- (2,3-dichlorophenyl) piperadine hydrochloride 1 were added to a solution of 8.39 g of potassium carbonate dissolved in 140 ml water, and boiled under reflux for 3 hours with stirring. After completion of the reaction, the mixture was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration. The resulting crystals were dissolved in 350 ml of ethyl acetate, and approximately 210 ml of the water / ethyl acetate azeotrope was removed under reflux. The remaining solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration. The resulting crystals were dried at 60 ° C for 14 hours to obtain 20.4 g (74.2%) of crude aripiprazole.

Неочищенный арипипразол (30 г), полученный выше, перекристаллизовывали из 450 мл этанола по способам, описанным в японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990, а полученные кристаллы высушивали при 80°С в течение 40 часов, чтобы получить безводные кристаллы арипипразола. Выход составил 29,4 г (98,0%).The crude aripiprazole (30 g) obtained above was recrystallized from 450 ml of ethanol according to the methods described in Japanese Unexamined Patent Publication No. 191256/1990, and the obtained crystals were dried at 80 ° C. for 40 hours to obtain anhydrous aripiprazole crystals. The yield was 29.4 g (98.0%).

Точка плавления (mp) полученных безводных кристаллов арипипразола была 140°С, которая идентична точке плавления безводных кристаллов арипипразола, описанных в японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990.The melting point (mp) of the obtained anhydrous crystals of aripiprazole was 140 ° C, which is identical to the melting point of anhydrous crystals of aripiprazole described in Japanese Unexamined Patent Publication No. 191256/1990.

Контрольный пример 2Reference Example 2

Неочищенный арипипразол (6930 г), полученный в контрольном примере 1, растворяли при нагревании в 138 л водного этанола (содержание воды 20 об.%) по способу, представленному на 4-м совместном японско-корейском симпозиуме по технологии разделения, раствор постепенно (2-3 часа) охлаждали до комнатной температуры, а затем остужали приблизительно до 0°С. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, получали приблизительно 7200 г гидрата арипипразола (влажное состояние).The crude aripiprazole (6930 g) obtained in control example 1 was dissolved by heating in 138 l of aqueous ethanol (water content 20 vol.%) According to the method presented at the 4th joint Japanese-Korean symposium on separation technology, the solution was gradually (2 -3 hours) was cooled to room temperature, and then cooled to approximately 0 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain approximately 7200 g of aripiprazole hydrate (wet).

Влажные кристаллы гидрата арипипразола, полученные выше, высушивали при 80°С в течение 30 часов, чтобы получить 6480 г (93,5%) кристаллов гидрата арипипразола. Точка плавления (mp) полученных кристаллов составляла 139,5°С.The wet aripiprazole hydrate crystals obtained above were dried at 80 ° C for 30 hours to obtain 6480 g (93.5%) of aripiprazole hydrate crystals. The melting point (mp) of the obtained crystals was 139.5 ° C.

Содержание воды в кристаллах подтверждали по способу Карла Фишера, влажность составляла 0,03%, таким образом, подтвердили, что кристаллы представляют собой безводный продукт.The water content in the crystals was confirmed by the Karl Fischer method, the humidity was 0.03%, thus, it was confirmed that the crystals were an anhydrous product.

Контрольный пример 3Reference Example 3

Гидрат арипипразола (820 г) в увлажненном состоянии, полученный в контрольном примере 2, высушивали при 50°С в течение 2 часов, чтобы получить 780 г кристаллов гидрата арипипразола. Величина влажности кристаллов составляла 3,82% при определении по способу Карла Фишера. Как показано на фиг.6, при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе выявлены эндотермические пики при 75,0, 123,5 и 140,5°С. Так как дегидратация начиналась приблизительно при 70°С, никакой четкой точки плавления (mp) не наблюдали.The hydrated aripiprazole hydrate (820 g) obtained in Control Example 2 was dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain 780 g of aripiprazole hydrate crystals. The moisture content of the crystals was 3.82% as determined by the Karl Fischer method. As shown in Fig.6, when thermogravimetric / differential thermal analysis revealed endothermic peaks at 75.0, 123.5 and 140.5 ° C. Since dehydration began at approximately 70 ° C, no clear melting point (mp) was observed.

Как показано на фиг.7, спектр порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, полученного описанным способом, продемонстрировал характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° и 27,5°.As shown in Fig. 7, a powder X-ray diffraction spectrum of aripiprazole hydrate obtained by the described method showed characteristic peaks at 2θ = 12.6 °, 15.1 °, 17.4 °, 18.2 °, 18.7 °, 24 , 8 ° and 27.5 °.

Спектр порошковой дифракционной рентгенографии полученного гидрата арипипразола идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, представленному на 4-м совместном японско-корейском симпозиуме по технологии выделения.The spectrum of powder X-ray diffraction of the obtained aripiprazole hydrate is identical to the spectrum of powder X-ray diffraction of aripiprazole hydrate presented at the 4th joint Japanese-Korean symposium on separation technology.

Контрольный пример 4Reference Example 4

Кристаллы гидрата арипипразола (500,3 г), полученные в контрольном примере 3, измельчали, используя простую мельницу (небольшого размера установку для тончайшего измельчения). Основную скорость осевого вращения устанавливали до 12000 об/мин, а скорость подающего вращения до 17 об/мин и использовали сито «в елку» 1,0 мм. Измельчение завершали в течение 3 минут и получали 474,6 г (94,9%) гидрата А арипипразола.The crystals of aripiprazole hydrate (500.3 g) obtained in Control Example 3 were crushed using a simple mill (a small size fine grinder). The main axial rotation speed was set to 12000 rpm, and the feed rotation speed to 17 rpm, and a 1.0 mm “Christmas tree” sieve was used. Grinding was completed within 3 minutes and 474.6 g (94.9%) of aripiprazole hydrate A were obtained.

Полученный таким образом гидрат А арипипразола (порошок) имел средний размер частиц 20-25 мкм. Точка плавления (mp) не установлена, так как дегидратацию наблюдали, начиная приблизительно при 70°С.The aripiprazole hydrate A thus obtained (powder) had an average particle size of 20-25 microns. Melting point (mp) has not been established since dehydration was observed starting at approximately 70 ° C.

Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, показал спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS), который, по существу, идентичен спектру 1Н-ЯМР, представленному на фиг.2. Точнее, спектр имел характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).Aripiprazole hydrate A (powder) obtained above showed a 1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , TMS), which is substantially identical to the 1 H-NMR spectrum shown in FIG. 2. More precisely, the spectrum had characteristic peaks at 1.55-1.63 ppm. (m, 2H), 1.68-1.78 ppm. (m, 2H), 2.35-2.46 ppm. (m, 4H), 2.48-2.56 ppm. (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm. (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm. (broad t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm. (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm. (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm. (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm. (d, J = 8, l Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm. (m, 1H), 7.28-7.32 ppm. (m, 2H) and 10.00 ppm. (s, 1H).

Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, имел спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.3. Точнее, спектр имел характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°. Описанный спектр отличается от спектра порошковой дифракционной рентгенографии неизмельченного гидрата арипипразола, представленного на фиг.7.Aripiprazole hydrate A (powder) obtained above had a powder X-ray diffraction spectrum that was substantially identical to the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 3. More precisely, the spectrum had characteristic peaks at 2θ = 12.6 °, 15.4 °, 17.3 °, 18.0 °, 18.6 °, 22.5 ° and 24.8 °. The described spectrum differs from the spectrum of powder x-ray diffraction of unrefined aripiprazole hydrate shown in Fig.7.

Полученный выше гидрат А арипипразола (порошок) продемонстрировал зоны захвата инфракрасных лучей при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см-1 на спектре ИК (KBr).The aripiprazole hydrate A obtained above (powder) showed infrared capture zones at 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963, and 784 cm −1 in the IR spectrum (KBr).

Как показано на фиг.1, полученный выше гидрат А арипипразола (порошок) имел слабый пик при 71,3°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе и широкий эндотермический пик (наблюдали потерю массы, соответствующую одной молекуле воды) между 60-120°С, который четко отличался от эндотермической кривой неизмельченного гидрата арипипразола (см. фиг.6).As shown in FIG. 1, the aripiprazole hydrate A obtained above (powder) had a weak peak at 71.3 ° C with thermogravimetric / differential thermal analysis and a wide endothermic peak (weight loss corresponding to one water molecule was observed) between 60-120 ° C , which clearly differed from the endothermic curve of unrefined aripiprazole hydrate (see Fig.6).

Следует оценивать, что другие воплощения и применения станут очевидными специалистам в данной области и что изобретение не ограничено приведенными специальными иллюстративными примерами.It should be appreciated that other embodiments and applications will become apparent to those skilled in the art and that the invention is not limited to the specific illustrative examples given.

Пример 1Example 1

Гидрат А арипипразола (порошок) (44,29 кг), полученный в контрольных примерах, высушивали при 100°С в течение 24 часов, используя сушку горячим воздухом и еще нагревали при 120°С в течение 3 часов, чтобы получить 42,46 кг (выход 99,3%) безводных кристаллов В арипипразола. Полученные безводные кристаллы В арипипразола имели точку плавления (mp) 139,7°С.Aripiprazole hydrate A (powder) (44.29 kg) obtained in the control examples was dried at 100 ° C. for 24 hours using a hot air dryer and still heated at 120 ° C. for 3 hours to obtain 42.46 kg (yield 99.3%) of anhydrous crystals of aripiprazole B. The resulting anhydrous crystals of aripiprazole B had a melting point (mp) of 139.7 ° C.

Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола продемонстрировали спектр 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS), который, по существу, идентичен спектру 1H-ЯМР, представленному на фиг.4. Точнее, кристаллы имели характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).The aripiprazole anhydrous B crystals obtained above showed a 1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , TMS), which is substantially identical to the 1 H-NMR spectrum shown in FIG. 4. More precisely, the crystals had characteristic peaks at 1.55-1.63 ppm. (m, 2H), 1.68-1.78 ppm. (m, 2H), 2.35-2.46 ppm. (m, 4H), 2.48-2.56 ppm. (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm. (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm. (broad t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm. (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm. (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm. (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm. (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm. (m, 1H), 7.28-7.32 ppm. (m, 2H) and 10.00 ppm. (s, 1H).

Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола показали спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.5. Точнее, они имели характеристические пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.The aripiprazole anhydrous crystals B obtained above showed a powder X-ray diffraction spectrum which was substantially identical to the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 5. More precisely, they had characteristic peaks at 2θ = 11.0 °, 16.6 °, 19.3 °, 20.3 ° and 22.1 °.

Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола имели значительные зоны захвата инфракрасных лучей при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на спектре ИК (KBr). Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола показали эндотермический пик приблизительно при 141,5°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе. Безводные кристаллы В арипипразола, полученные выше, показали эндотермический пик приблизительно при 140,7°С при дифференциальной сканирующей калориметрии.The aripiprazole anhydrous crystals B obtained above had significant infrared capture zones at 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960, and 779 cm −1 in the IR spectrum (KBr). The aripiprazole anhydrous B crystals obtained above showed an endothermic peak at approximately 141.5 ° C. by thermogravimetric / differential thermal analysis. The aripiprazole anhydrous crystals B obtained above showed an endothermic peak at approximately 140.7 ° C with differential scanning calorimetry.

Пример 2Example 2

Связывание рецептора на рецепторе 5HT1A.5HT 1A receptor binding.

Материалы и методыMaterials and methods

Тестируемое соединениеTest compound

7-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил (арипипразол) использовали как тестируемое соединение.7- {4- [4- (2,3-Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril (aripiprazole) was used as a test compound.

1.2 Контрольные соединения1.2 Control connections

Серотонин (5-НТ) и WAY-100635 (N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-(2-пиридил)циклогексанкарбоксамид, антагонист рецептора 5-HT1A, выпускаемый фирмой RBI (Natick, Mass.), использовали как контрольные соединения.Serotonin (5-HT) and WAY-100635 (N- [2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethyl] -N- (2-pyridyl) cyclohexanecarboxamide, 5-HT 1A receptor antagonist, manufactured by RBI (Natick, Mass.) Was used as control compounds.

1.3 Наполнитель1.3 Filler

Диметилсульфоксид (DMSO), выпускаемый фирмой Sigma Chemical Со. (St. Louis, Мо.), использовали как наполнитель.Dimethyl sulfoxide (DMSO) manufactured by Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), used as a filler.

1.4 Приготовление тестируемых и контрольных соединений1.4 Preparation of test and control compounds

Тестируемое соединение растворяли в 100% диметилсульфоксиде (DMSO), чтобы получить 100 мкМ растворы образца (конечная концентрация DMSO во всех пробирках, содержащих тестируемое соединение, составляла 1%, об./об.). Все другие контрольные соединения готовили таким же образом, используя двойную дистиллированную воду, а не DMSO.The test compound was dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) to obtain 100 μM sample solutions (final concentration of DMSO in all tubes containing the test compound was 1%, v / v). All other control compounds were prepared in the same manner using double distilled water rather than DMSO.

1.5 Экспериментальная методика проведения исследования связывания [35S]GTPγS1.5 Experimental methodology for the study of the binding of [ 35 S] GTPγS

Тестируемые и контрольные соединения исследовали в трех экземплярах при 10 различных концентрациях (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 и 50000 нМ) относительно их действия на базальное связывание [35S]GTPγS с h5-HT1A мембран клеток СНО. Реакции проводили в стеклянных опытных пробирках на 5 мл, содержащих 8 мкл тестируемого/контрольного лекарственного средства, смешанного с 792 мкл буфера (25 мМ Трис HCl, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 0,1 мМ EGTA, рН=7,4), содержащего GDP (1 мкМ), [35S]GTPS (0,1 нМ) и h5-HT1A мембран клеток СНО (10 мкг белка/реакцию; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; каталог #CRM035, lot #501-60024, GenBank #X13556). Реакции проводили в течение 60 минут при комнатной температуре и завершали быстрым фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman GF/B, используя харвестер Brandel и промывки охлажденным льдом буфером 4×3 мл. Радиоактивность S, связанную с фильтровальной бумагой, измеряли, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).Test and control compounds were tested in triplicate at 10 different concentrations (0.01, 0.1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10,000 and 50,000 nM) with respect to their effect on the basal binding of [ 35 S] GTPγS with h5-HT 1A CHO cell membranes. The reactions were carried out in 5 ml glass test tubes containing 8 μl of the test / control drug mixed with 792 μl of buffer (25 mM Tris HCl, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.1 mM EGTA, pH = 7.4 ) containing GDP (1 μM), [ 35 S] GTPS (0.1 nM) and h5-HT 1A CHO cell membranes (10 μg protein / reaction; NEN Life Science Products, Boston, Mass .; catalog # CRM035, lot # 501-60024, GenBank # X13556). Reactions were carried out for 60 minutes at room temperature and were completed by rapid filtration through Whatman GF / B filter paper using a Brandel harvester and washing with ice-cold 4 × 3 ml buffer. The radioactivity S associated with filter paper was measured using a liquid scintillation counter (1272 Clinigamma, LKB / Wallach).

1.6 Экспериментальная процедура определения аффинности связывания тестируемого соединения арипипразола на рецепторе h5-HT1A 1.6 Experimental procedure for determining the binding affinity of the test compound aripiprazole at the h5-HT 1A receptor

Тестируемое соединение исследовали с тремя повторами при 10 различных концентрациях (0,01, 0,1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 и 10000 нМ), чтобы определить его замещение [3Н]8-OH-DPAT (1 нМ; NEN Life Sciences; каталог #NET 929, lot #3406035, удельная активность =124,9 Ки/ммоль) при связывании с рецепторами h5-HT1A на мембранах клеток СНО (15-20 мкг белка; NEN Life Science Products, каталог #CRM035, lot #501-60024). Мембраны (396 мкл) инкубировали в стеклянных пробирках на 5 мл, содержащих [3Н]8-OH-DPAT (396 мкл), тестируемое соединение или наполнитель (8 мкл) и буфер А (50 мМ Трис HCl, 10 мМ MgSO4, 0,5 мМ EDTA, 0,1% (мас./об.) аскорбиновая кислота, рН=7,4). Все исследования проводили в течение 60 минут при комнатной температуре и завершали быстрым фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman GF/B (предварительно пропитанную буфером В; 50 мМ Трис HCl, рН=7,4), используя харвестер Brandel и промывки охлажденным льдом буфером В 4×3 мл. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ (+)8-OH-DRAT.The test compound was tested in triplicate at 10 different concentrations (0.01, 0.1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 and 10,000 nM) to determine its substitution [ 3 N] 8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; catalog #NET 929, lot # 3406035, specific activity = 124.9 Ci / mmol) upon binding to h5-HT 1A receptors on CHO cell membranes (15-20 μg protein; NEN Life Science Products , catalog # CRM035, lot # 501-60024). Membranes (396 μl) were incubated in 5 ml glass tubes containing [ 3 H] 8-OH-DPAT (396 μl), test compound or vehicle (8 μl) and buffer A (50 mM Tris HCl, 10 mM MgSO 4 , 0.5 mM EDTA, 0.1% (w / v) ascorbic acid, pH = 7.4). All studies were performed for 60 minutes at room temperature and terminated by rapid filtration through Whatman GF / B filter paper (pre-soaked in buffer B; 50 mM Tris HCl, pH = 7.4) using a Brandel harvester and washing with ice-cold 4 × B buffer 3 ml Nonspecific binding was determined in the presence of 10 μM (+) 8-OH-DRAT.

1.7 Определенные параметры1.7 Defined parameters

Серотонин (5-НТ) является полным агонистом рецептора 5-HT1A, который стимулирует увеличение базального связывания [35S]GTPγS с рецепторами h5-HT1A на мембранах рекомбинантных клеток СНО. Тестируемое соединение исследовали при 10 различных концентрациях, чтобы установить действие на базальное связывание [35S]GTPγS, сравниваемое со связыванием, вызванным 10 мкМ 5-НТ. Относительную активность (EC50, 95% доверительный интервал) и присущую эффективность агониста (% Емакс для 10 мкМ 5-НТ) рассчитывали для каждого соединения с помощью компьютерного нелинейного регрессионного анализа полных данных концентрация-эффект. Аффинность связывания тестируемого соединения на рецепторе h5-HT1A определяли по его способности предотвращать связывание [3H]8-OH-DPAT с мембранами клеток СНО, которые экспрессируют упомянутый рецептор. Нелинейный регрессионный анализ данных конкурентного связывания использовали, чтобы рассчитать константу ингибирования (IC50, 95% доверительный интервал), которая представляет собой концентрацию тестируемого соединения, которое занимает половину участков h5-HT1A, специфически связанных [3Н]8-OH-DPAT. Сродство рецепторов h5-HT1A относительно тестируемого соединения (Ki, 95% доверительный интервал) рассчитывали по уравнению Ki=(IC50)/(1+([[3H] 8-OH-DPAT]/Kd), где Kd для [3Н]8-OH-DPAT на h5-HT1A=0,69 нМ (NEN Life Sciences). Все показатели аффинности связывания лекарственного средства, активности и свойственной эффективности на рецепторе h5-HT1A рассчитывали, используя версию GraphPad Prism 3.00 для Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif.).Serotonin (5-HT) is a complete 5-HT 1A receptor agonist that stimulates an increase in basal binding of [ 35 S] GTPγS to h5-HT 1A receptors on the membranes of recombinant CHO cells. The test compound was studied at 10 different concentrations to establish the effect on the basal binding of [ 35 S] GTPγS, compared with the binding induced by 10 μM 5-HT. Relative activity (EC 50 , 95% confidence interval) and inherent agonist efficacy (% E max for 10 μM 5-HT) were calculated for each compound using non-linear regression analysis of complete concentration-effect data. The binding affinity of the test compound at the h5-HT 1A receptor was determined by its ability to prevent the binding of [ 3 H] 8-OH-DPAT to CHO cell membranes that express the receptor. A non-linear regression analysis of competitive binding data was used to calculate the inhibition constant (IC 50 , 95% confidence interval), which is the concentration of the test compound that occupies half of the h5-HT 1A sites specifically bound to [ 3 H] 8-OH-DPAT. The affinity of the h5-HT 1A receptors for the test compound (Ki, 95% confidence interval) was calculated using the equation Ki = (IC 50 ) / (1 + ([[ 3 H] 8-OH-DPAT] / Kd), where Kd for [ 3 H] 8-OH-DPAT at h5-HT 1A = 0.69 nM (NEN Life Sciences) All indicators of drug binding affinity, activity and intrinsic potency at the h5-HT 1A receptor were calculated using Windows version of GraphPad Prism 3.00 (GraphPad Software, San Diego, Calif.).

Результатыresults

Тестируемое соединение и 5-НТ вызывали зависимое от концентрации увеличение вышеупомянутого базального связывания [35S]GTPγS. 1% DMSO, тестируемый отдельно, не оказывал никакого действия на базальное или индуцированное лекарственным средством связывание [35S]GTPγS.The test compound and 5-HT caused a concentration-dependent increase in the aforementioned basal binding of [ 35 S] GTPγS. 1% DMSO, tested separately, had no effect on basal or drug-induced binding of [ 35 S] GTPγS.

Тестируемое соединение (ЕС50=2,12 нМ), 5-НТ (ЕС50=3,67 нМ) сильно стимулировали базальное связывание [35S]GTPγS. Оценку активности и свойственной эффективности агониста производили с помощью нелинейного регрессионного анализа с коэффициентами корреляции (r2)>0,98 в каждом случае (таблица 1). Тестируемое соединение проявляло эффективность частичного агониста в пределах 65-70%. WAY-100635 не вызывал никакого значительного изменения (t критерий Стьюдента несвязанных выборок) в базальном связывании [35S]GTPγS 5 при всех исследуемых концентрациях (таблица 1). Однако WAY-100635 полностью ингибировал действие 5-НТ и тестируемого соединения при связывании [35S]GTPγS с рецепторами h5-HT1A на мембранах клеток СНО (таблица 2). Таблицы 1 и 2 представлены ниже.The test compound (EC 50 = 2.12 nM), 5-HT (EC 50 = 3.67 nM) strongly stimulated basal binding of [ 35 S] GTPγS. Evaluation of the activity and intrinsic efficiency of the agonist was performed using non-linear regression analysis with correlation coefficients (r 2 )> 0.98 in each case (table 1). The test compound showed a partial agonist efficacy in the range of 65-70%. WAY-100635 did not cause any significant change (t student criterion for unrelated samples) in basal binding of [ 35 S] GTPγS 5 at all concentrations studied (table 1). However, WAY-100635 completely inhibited the action of 5-HT and the test compound upon binding of [ 35 S] GTPγS to h5-HT 1A receptors on CHO cell membranes (Table 2). Tables 1 and 2 are presented below.

Тестируемое соединение продемонстрировало высокоаффинное связывание с рецепторами h5-HT1A на мембранах клеток СНО (IC50 4,03 нМ, 95% доверительный интервал = от 2,67 до 6,08 нМ; Ki=1,65 нМ, 95% доверительный интервал = от 1,09 до 2,48.The test compound showed high affinity binding to h5-HT 1A receptors on CHO cell membranes (IC 50 4.03 nM, 95% confidence interval = 2.67 to 6.08 nM; Ki = 1.65 nM, 95% confidence interval = from 1.09 to 2.48.

Таблица 1Table 1 Активность (EC50) и внутренняя эффективность агониста (Емакс) тестируемого соединения и контрольных лекарственных средств в исследовании связывания [35S]GTPγS с h5-HT1A мембран клеток СНОActivity (EC 50 ) and intrinsic efficacy of an agonist (E max ) of test compound and control drugs in a study of the binding of [ 35 S] GTPγS to h5-HT 1A CHO cell membranes Лекарственное средствоMedicine EC50, нМ (95% доверительный интервал)EC 50 , nM (95% confidence interval) Емакс (% + SEM)E max (% + SEM) Улучшение настроения (г2)Improving mood (g 2 ) Тестируемое соединениеTest compound 2,12 (0,87-5,16)2.12 (0.87-5.16) 68,13±3,1668.13 ± 3.16 0,9860.986 5-НТ
WAY-1006355-NT
WAY-100635 3,67 (1,56-8,63)
-3.67 (1.56-8.63)
- 98,35±4,47
-98.35 ± 4.47
- 0,986
-0.986
-

Таблица 2table 2 Ингибиторная эффективность (IC50) WAY-100635 против 1 мкМ концентрации 5-НТ и тестируемого соединения в исследовании связывания [35S]GTPγS с h5-HT1A мембран клеток СНОInhibitory efficacy (IC 50 ) of WAY-100635 against 1 μM concentration of 5-HT and test compound in a study of the binding of [ 35 S] GTPγS to h5-HT 1A CHO cell membranes Лекарственная комбинацияDrug combination Ингибиторная эффективность WAY-100635, IC50, нМ (95% доверительный интервал)Inhibitory efficacy of WAY-100635, IC 50 , nM (95% confidence interval) Улучшение настроения (r2)Mood improvement (r 2 ) 5-НТ + WAY-1006355-NT + WAY-100635 217,1 (127,4-369,7)217.1 (127.4-369.7) 0,9880.988 Тестируемое соединение + WAY-100635Test compound + WAY-100635 392,2 (224,1-686,2)392.2 (224.1-686.2) 0,9890.989

Пример 3Example 3

Примеры композиций.Examples of compositions.

Ниже представлено несколько не ограничивающих примеров композиций арипипразола или дегидроарипипразола со стабилизаторами настроения.The following are some non-limiting examples of compositions of aripiprazole or dehydroaripiprazole with mood stabilizers.

Пример 1 образца композицииExample 1 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg ЛитийLithium 600 мг600 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 800 мг800 mg

Согласно способу приготовления, который хорошо известен специалистам в данной области, получали таблетку, содержащую приведенную выше композицию.According to a preparation method that is well known to those skilled in the art, a tablet containing the above composition is prepared.

Пример 2 образца композицииExample 2 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg Вальпроевая кислотаValproic acid 1000 мг1000 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 1200 мг1200 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.In accordance with the usual method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 3 образца композицииExample 3 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg Дивальпроекс натрияDivalproex sodium 750 мг750 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 950 мг950 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.In accordance with the usual method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 4 образца композицииExample 4 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg КарбамазепинCarbamazepine 500 мг500 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 700 мг700 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.In accordance with the usual method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 5 образца композицииExample 5 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg ОкскарбамазепинOxcarbamazepine 800 мг800 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 1000 мг1000 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.In accordance with the usual method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 6 образца композицииExample 6 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg ЗонисамидZonisamide 300 мг300 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 500 мг500 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.In accordance with the usual method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 7 образца композицииExample 7 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg ЛамотригинLamotrigine 250 мг250 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 450 мг450 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.In accordance with the usual method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 8 образца композицииExample 8 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg ТопираматTopiramat 250 мг250 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 450 мг450 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.In accordance with the usual method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 9 образца композицииExample 9 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg ГабапентинGabapentin 800 мг800 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 1000 мг1000 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетки с вышеприведенным составом.In accordance with the usual method, tablets with the above composition were prepared.

Пример 10 образца композицииExample 10 sample composition

Безводные кристаллы В арипипразолаAripiprazole Anhydrous Crystals B 5 мг5 mg ЛеветирацетамLevetiracetam 600 мг600 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 800 мг800 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом.In accordance with the usual method, a tablet with the above composition was prepared.

Ниже представлены несколько примеров композиций дегидроарипипразола и стабилизаторов настроения, которые не ограничивают изобретение. Следует понимать, что любой из DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, которые представлены на фиг.8, может быть замещен дегидроарипипразолом в описываемых композициях.The following are some examples of compositions of dehydroaripiprazole and mood stabilizers, which do not limit the invention. It should be understood that any of DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, which are presented in Fig. 8, may be substituted with dehydroaripiprazole in the described compositions.

Пример 11 образца композицииExample 11 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg ЛитийLithium 600 мг600 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 800 мг800 mg

Согласно способу получения, который хорошо известен специалистам в данной области, готовили таблетку с вышеприведенным составом.According to a preparation method that is well known to those skilled in the art, a tablet was prepared with the above composition.

Пример 12 образца композицииExample 12 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg Вальпроевая кислотаValproic acid 1000 мг1000 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 1200 мг1200 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 13 образца композицииExample 13 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg Дивальпроекс натрияDivalproex sodium 750 мг750 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 950 мг950 mg

Согласно общему способу получали таблетку с вышеприведенным составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 14 образца композицииExample 14 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg КарбамазепинCarbamazepine 500 мг500 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 700 мг700 mg

Согласно общему способу получали таблетку с вышеприведенным составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 15 образца композицииExample 15 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg ОкскарбамазепинOxcarbamazepine 800 мг800 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 1000 мг1000 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 16 образца композицииExample 16 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg ЗонисамидZonisamide 300 мг300 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 500 мг500 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 17 образца композицииExample 17 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg ЛамотригинLamotrigine 250 мг250 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 450 мг450 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 18 образца композицииExample 18 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg ТопираматTopiramat 250 мг250 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 450 мг450 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 19 образца композицииExample 19 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg ГабапентинGabapentin 800 мг800 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 1000 мг1000 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 20 образца композицииExample 20 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg ЛеветирацетамLevetiracetam 600 мг600 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 800 мг800 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 21 образца композицииExample 21 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg КлоназепамClonazepam 600 мг600 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 800 мг800 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 22 образца композицииExample 22 sample composition

ДегидроарипипразолDehydroaripiprazole 5 мг5 mg КлоназепамClonazepam 600 мг600 mg КрахмалStarch 131 мг131 mg Стеарат магнияMagnesium stearate 4 мг4 mg ЛактозаLactose 60 мг60 mg ВсегоTotal 800 мг800 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом.According to the general method, a tablet with the above composition was prepared.

Пример 4Example 4

Способ лечения пациентов с новым диагнозом, рецидивирующим или резистентным эпизодом биполярного расстройства (I или II) с психотическими проявлениями или без них, маниакальным или смешанным эпизодом, которые установлены согласно критерию DSM-IV-R.A method for treating patients with a new diagnosis, a recurring or resistant episode of bipolar disorder (I or II) with or without psychotic manifestations, a manic or mixed episode, which are established according to the DSM-IV-R criterion.

Комбинацию арипипразола или метаболита арипипразола и, по меньшей мере, одного стабилизатора настроения оценивали как терапию для пациентов с новым диагнозом, рецидивирующим или резистентным эпизодом биполярного расстройства (I или II), острым маниакальным синдромом или биполярной депрессией. Пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, у которых установлено биполярное расстройство (I или II), острый маниакальный синдром или биполярная депрессия, оценивали, чтобы гарантировать, что они имеют базовый показатель шкалы для оценки новой мании (YMRS) выше 24. Только пациенты с таким показателем YMRS получали лечение. Названных пациентов интервьюировали, чтобы получить полную историю болезни и психиатрический анамнез. Арипипразол или метаболит арипипразола сначала вводили в дозе 10 мг/день и увеличивали дозу до 30 мг/день, когда оказывалось необходимо, по мнению наблюдающего психиатра. Арипипразол или метаболит арипипразола вводили названным пациентам в дозе от 10 мг/день до 30 мг/день, по меньшей мере, в течение периода четырех недель и вплоть до восьми недель для пациентов, которые хорошо реагировали на проводимое лечение во время первых четырех недель. Арипипразол или метаболит арипипразола вводили вместе, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения, причем стабилизатор настроения представлял собой литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам или клоназепам.The combination of aripiprazole or aripiprazole metabolite and at least one mood stabilizer was evaluated as therapy for patients with a new diagnosis, recurrent or resistant episode of bipolar disorder (I or II), acute manic syndrome or bipolar depression. Patients aged 18 to 65 who have bipolar disorder (I or II), acute manic syndrome, or bipolar depression have been evaluated to ensure that they have a baseline New Mania Rating Scale (YMRS) above 24. Only patients with such an indicator YMRS received treatment. Named patients were interviewed to get a complete medical history and psychiatric history. Aripiprazole or the metabolite of aripiprazole was first administered at a dose of 10 mg / day and the dose was increased to 30 mg / day, when it was necessary, according to the observing psychiatrist. Aripiprazole or aripiprazole metabolite was administered to these patients at a dose of 10 mg / day to 30 mg / day for at least a period of four weeks and up to eight weeks for patients who responded well to treatment during the first four weeks. Aripiprazole or aripiprazole metabolite was administered together with at least one mood stabilizer, the mood stabilizer being lithium, valproic acid, divalproex sodium, carbamazepine, oxcarbamazepine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam or clone.

Арипипразол или метаболит арипипразола можно вводить в одной лекарственной форме, например в таблетке, а стабилизатор настроения можно вводить в самостоятельной лекарственной форме, например в таблетке. Введение можно проводить в одно и то же время или в разное время в течение дня. Дозирование можно осуществлять в пределах области, указанной выше для каждого из арипипразола, метаболита арипипразола и для стабилизатора настроения.Aripiprazole or aripiprazole metabolite can be administered in a single dosage form, for example in a tablet, and a mood stabilizer can be administered in a separate dosage form, for example in a tablet. The introduction can be carried out at the same time or at different times during the day. Dosing can be carried out within the range indicated above for each of aripiprazole, aripiprazole metabolite and for mood stabilizer.

Альтернативно лекарственную форму, содержащую арипипразол или метаболит арипипразола, вводят в комбинации, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения и фармацевтически приемлемым носителем. Такие комбинации, не ограничиваясь, включают следующее: арипипразол/литий, арипипразол/вальпроевая кислота, арипипразол/дивальпроекс натрия, арипипразол/карбамазепин, арипипразол/окскарбамазепин, арипипразол/зонисамид, арипипразол/ламотригин, арипипразол/топирамат, арипипразол/габапентин, арипипразол/леветирацетам и арипипразол/клоназепам. Положительную динамику в смягчении симптомов биполярного расстройства (I или II), острой мании или биполярной депрессии наблюдали у упомянутых пациентов после введения арипипразола или метаболита арипипразола и одного или более стабилизаторов настроения, как показали результаты исследования, проведенного во время и после периода введения арипипразола или метаболита арипипразола и стабилизатора настроения. YMRS и другие критерии, такие как CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus и Barnes, обычно известные специалистам в данной области, применяли в отношении наблюдаемых пациентов. Результаты служат доказательством нормализации настроения.Alternatively, a dosage form containing aripiprazole or aripiprazole metabolite is administered in combination with at least one mood stabilizer and a pharmaceutically acceptable carrier. Such combinations, without limitation, include the following: aripiprazole / lithium, aripiprazole / valproic acid, aripiprazole / divalproex sodium, aripiprazole / carbamazepine, aripiprazole / oxcarbamazepine, aripiprazole / zonisipamate / aripiprazole / aripipramolaprazole aripipolol aripiprazole aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripipolol aripiprazol aripiprazol aripiprazol aripiprazol aripiprazol and aripiprazole / clonazepam. A positive trend in alleviating the symptoms of bipolar disorder (I or II), acute mania, or bipolar depression was observed in these patients after administration of aripiprazole or aripiprazole metabolite and one or more mood stabilizers, as shown by the results of a study conducted during and after the administration of aripiprazole or metabolite aripiprazole and mood stabilizer. YMRS and other criteria, such as CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus and Barnes, commonly known to those skilled in the art, were applied to observed patients. The results are evidence of normalization of mood.

Пример 5Example 5

Эффективность арипипразола в комбинации с вальпроатом или литием при лечении маниакального синдрома у пациентов частично нечувствительных к монотерапии вальпроатом или литием.The effectiveness of aripiprazole in combination with valproate or lithium in the treatment of manic syndrome in patients partially insensitive to monotherapy with valproate or lithium.

6-Недельное двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое клиническое испытание проводили, чтобы определить эффективность комбинированной терапии арипипразолом и/или вальпроатом или литием по сравнению с только вальпроатом или литием при лечении острых маниакальных или смешанных биполярных эпизодов. Используемые методы, в основном, были такими, которые описаны Tohen et al. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59 (1): 62-9). Цель заключалась в оценке эффективности арипипразола (1-30 мг/день) против плацебо при добавлении к уже проводимой терапии стабилизатором настроения, что оценивали по снижению показателей шкалы для оценки новой мании (YMRS). Пациентов с биполярным расстройством, маниакальным или смешанным эпизодом, которые неадекватно реагировали на более чем 2-недельную терапию литием (600 мг/день) или вальпроатом (500 мг/день), распределяли безвыборочным методом для получения комбинированной терапии (арипипразол + стабилизатор настроения) или монотерапии (плацебо + стабилизатор настроения). Результаты показали, что комбинированная терапия с арипипразолом улучшает общие показатели YMRS пациентов больше, чем монотерапия. Степень клинического ответа (> или = 50% улучшению по YMRS) оказалась выше при комбинированной терапии. Комбинированная терапия с арипипразолом улучшала показатели шкалы для оценки депрессии по Гамильтону из 21 пункта (HAMD-21) больше, чем монотерапия. У пациентов со смешанными эпизодами с умеренными до тяжелых симптомами депрессии (смешанный эпизод DSM-IV; показатель HAMD-21 > или = 20 на исходном уровне), комбинированная терапия с арипипразолом улучшала показатели HAMD-21 по сравнению с монотерапией. Экстрапирамидальные симптомы (шкала Симпсона-Ангуса, шкала акатизии по Барнесу, шкала аномального непроизвольного движения) существенно не изменялись от исходного уровня к конечной стадии в любой группе лечения. По сравнению с применением только вальпроата или лития добавление арипипразола обеспечивало хорошую эффективность при лечении маниакальных и смешанных биполярных эпизодов.A 6-week, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial was performed to determine the efficacy of combination therapy with aripiprazole and / or valproate or lithium compared with only valproate or lithium in the treatment of acute manic or mixed bipolar episodes. The methods used were generally those described by Tohen et al. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59 (1): 62-9). The goal was to evaluate the effectiveness of aripiprazole (1-30 mg / day) against placebo while adding a mood stabilizer to the therapy already underway, which was evaluated by lowering the new mania rating scale (YMRS). Patients with bipolar disorder, manic or mixed episodes who did not respond adequately to more than 2-week therapy with lithium (600 mg / day) or valproate (500 mg / day) were randomly assigned to receive combination therapy (aripiprazole + mood stabilizer) or monotherapy (placebo + mood stabilizer). The results showed that combination therapy with aripiprazole improves the overall performance of YMRS patients more than monotherapy. The degree of clinical response (> or = 50% improvement in YMRS) was higher with combination therapy. Combination therapy with aripiprazole improved the 21-point Hamilton Depression Scale (HAMD-21) more than monotherapy. In patients with mixed episodes with moderate to severe symptoms of depression (mixed episode DSM-IV; HAMD-21> or = 20 at baseline), combination therapy with aripiprazole improved HAMD-21 compared with monotherapy. Extrapyramidal symptoms (Simpson-Angus scale, Barnes akathisia scale, anomalous involuntary movement scale) did not significantly change from the initial level to the final stage in any treatment group. Compared to valproate or lithium alone, the addition of aripiprazole provided good efficacy in the treatment of manic and mixed bipolar episodes.

Пример 6Example 6

Эффективность дегидроарипипразола в комбинации с вальпроатом или литием при лечении маниакального синдрома у пациентов частично нечувствительных к монотерапии вальпроатом или литием.The effectiveness of dehydroaripiprazole in combination with valproate or lithium in the treatment of manic syndrome in patients partially insensitive to monotherapy with valproate or lithium.

6-Недельное двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое клиническое испытание проводили, чтобы определить эффективность комбинированной терапии дегидроарипипразолом и вальпроатом или литием по сравнению с вальпроатом или литием в отдельности при лечении острых маниакальных или смешанных биполярных эпизодов. Используемые методы, в основном, были такими, которые описаны Tohen et al. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59 (1); 62-9). Цель заключалась в оценке эффективности дегидроарипипразола (1-30 мг/день) против плацебо при добавлении к уже проводимой терапии стабилизатором настроения, что оценивали по снижению показателей шкалы для оценки новой мании (YMRS). Пациентов с биполярным расстройством, маниакальным или смешанным эпизодом, которые неадекватно реагировали на более чем 2-недельную терапию литием (600 мг/день) или вальпроатом (500 мг/день), распределяли безвыборочным методом для получения комбинированной терапии (дегидроарипипразол+стабилизатор настроения) или монотерапии (плацебо + стабилизатор настроения). Результаты показали, что комбинированная терапия с дегидроарипипразолом улучшает общие показатели YMRS пациентов больше, чем монотерапия. Степень клинического ответа (> или = 50% улучшению по YMRS) оказалась выше при комбинированной терапии. Комбинированная терапия с дегидроарипипразолом улучшала показатели шкалы для оценки депрессии по Гамильтону из 21 пункта (HAMD-21) больше, чем монотерапия. У пациентов со смешанными эпизодами с умеренными до тяжелых симптомами депрессии (смешанный эпизод DSM-IV; показатель HAMD-21 > или = 20 на исходном уровне), комбинированная терапия с дегидроарипипразолом улучшала показатели HAMD-21 по сравнению с монотерапией. Экстрапирамидные симптомы (шкала Симпсона-Ангуса, шкала акатизии по Барнесу, шкала аномального непроизвольного движения) существенно не изменялись от исходного уровня к конечной стадии в любой группе лечения. По сравнению с применением вальпроата или лития в отдельности добавление дегидроарипипразола обеспечивало превосходную эффективность при лечении маниакальных и смешанных биполярных эпизодов.A 6-week, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial was performed to determine the efficacy of combination therapy with dehydroaripiprazole and valproate or lithium compared with valproate or lithium alone in the treatment of acute manic or mixed bipolar episodes. The methods used were generally those described by Tohen et al. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59 (1); 62-9). The goal was to evaluate the effectiveness of dehydroaripiprazole (1-30 mg / day) against placebo when mood stabilizer was added to the therapy already underway, which was evaluated by lowering the new mania rating scale (YMRS). Patients with bipolar disorder, manic or mixed episodes who did not respond adequately to more than 2-week therapy with lithium (600 mg / day) or valproate (500 mg / day) were randomly assigned to receive combination therapy (dehydroaripiprazole + mood stabilizer) or monotherapy (placebo + mood stabilizer). The results showed that combination therapy with dehydroaripiprazole improves the overall performance of YMRS patients more than monotherapy. The degree of clinical response (> or = 50% improvement in YMRS) was higher with combination therapy. Combination therapy with dehydroaripiprazole improved the 21-point Hamilton Depression Scale (HAMD-21) more than monotherapy. In patients with mixed episodes with moderate to severe symptoms of depression (mixed episode DSM-IV; HAMD-21> or = 20 at baseline), combination therapy with dehydroaripiprazole improved HAMD-21 compared with monotherapy. Extrapyramidal symptoms (Simpson-Angus scale, Barnes akathisia scale, anomalous involuntary movement scale) did not significantly change from the initial level to the final stage in any treatment group. Compared to using valproate or lithium alone, the addition of dehydroaripiprazole provided superior efficacy in the treatment of manic and mixed bipolar episodes.

Пример 7Example 7

Двойное слепое, рандомизированное, контролируемое плацебо исследование арипипразола как вспомогательной терапии при подростковом маниакальном синдроме.A double-blind, randomized, placebo-controlled study of aripiprazole as adjunctive therapy in adolescent manic syndrome.

В проводимом рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании изучали эффективность и переносимость арипипразола в комбинации с дивальпроексом (DVP) относительно острой мании у подростков с биполярным расстройством. Применяемые способы, в основном, являются такими, как описывают Delbello et al. (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). Высказано предположение, что DVP в комбинации с арипипразолом более эффективен, чем один DVP для лечения маниакального синдрома, ассоциированного с подростковым биполярным расстройством. Тридцать подростков с маниакальным или смешанным биполярным расстройством I (12-18 лет) получали первоначальную дозу 20 мг/кг, и им безвыборочно назначали в течение 6 недель комбинированную терапию арипипразолом, приблизительно 10 мг/день, или плацебо. Основные показатели эффективности изменялись от исходного до окончательного показателя по шкале для оценки новой мании (YMRS) и степени ответа YMRS. Безопасность и переносимость оценивали еженедельно. Группа DVP + арипипразол продемонстрировала более выраженное снижение показателей YMRS от исходного до окончательного результата, чем группа DVP + плацебо. Кроме того, степень ответа YMRS была значительно выше у подростков в группе DVP + арипипразол, чем в группе DVP + плацебо. В обеих группах не наблюдали никаких значительных различий в оценках безопасности от исходных до окончательных данных. Седативный эффект, оцениваемый как слабый или умеренный, оказался более свойственным подросткам в группе DVP + арипипразол, чем в группе DVP + плацебо. Результаты показали, что арипипразол в комбинации с DVP является более эффективным при лечении подросткового биполярного маниакального расстройства, чем один DVP. Кроме того, результаты позволили предположить, что арипипразол хорошо переносится, если его используют в комбинации с DVP для лечения маниакального синдрома.A randomized, double-blind, placebo-controlled study examined the efficacy and tolerability of aripiprazole in combination with divalproex (DVP) relative to acute mania in adolescents with bipolar disorder. The methods employed are generally as described by Delbello et al. (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). It has been suggested that DVP in combination with aripiprazole is more effective than DVP alone for treating manic syndrome associated with teenage bipolar disorder. Thirty adolescents with manic or mixed bipolar disorder I (12-18 years old) received an initial dose of 20 mg / kg and were randomly assigned for 6 weeks with aripiprazole combination therapy, approximately 10 mg / day, or placebo. Key performance indicators ranged from baseline to final on a scale for assessing new mania (YMRS) and the degree of response of YMRS. Safety and tolerability were evaluated weekly. The DVP + aripiprazole group showed a more pronounced decrease in YMRS from baseline to final result than the DVP + placebo group. In addition, the YMRS response rate was significantly higher in adolescents in the DVP + aripiprazole group than in the DVP + placebo group. In both groups, no significant differences in safety assessments from baseline to final were observed. Sedation, assessed as mild or moderate, was more characteristic of adolescents in the DVP + aripiprazole group than in the DVP + placebo group. The results showed that aripiprazole in combination with DVP is more effective in treating teenage bipolar manic disorder than DVP alone. In addition, the results suggested that aripiprazole is well tolerated if used in combination with DVP to treat manic syndrome.

Пример 8Example 8

Двойное слепое, рандомизированное, контролируемое плацебо исследование дегидроарипипразола как вспомогательной терапии при подростковом маниакальном синдроме.A double-blind, randomized, placebo-controlled study of dehydroaripiprazole as adjunctive therapy in adolescent manic syndrome.

В проводимом рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании изучали эффективность и переносимость дегидроарипипразола в комбинации с дивальпроексом (DVP) в отношении острой мании у подростков с биполярным расстройством. Применяемые способы, в основном, являются такими, как описывают Delbello et al. (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). Высказано предположение, что DVP в комбинации с дегидроарипипразолом более эффективен, чем один DVP для лечения маниакального синдрома, ассоциированного с подростковым биполярным расстройством. Тридцать подростков с маниакальным или смешанным биполярным расстройством I (12-18 лет) получали первоначальную дозу 20 мг/кг, и им безвыборочно назначали в течение 6 недель комбинированную терапию дегидроарипипразолом, приблизительно 10 мг/день, или плацебо. Основные показатели эффективности изменялись от исходного до окончательного показателя по шкале для оценки новой мании (YMRS) и степени ответа YMRS. Безопасность и переносимость оценивали еженедельно. Группа DVP + дегидроарипипразол продемонстрировала более выраженное снижение показателей YMRS от исходного до окончательного результата, чем группа DVP + плацебо. Кроме того, степень ответа YMRS была значительно выше у подростков в группе DVP + дегидроарипипразол, чем в группе DVP + плацебо. У обеих групп не наблюдали никаких значительных различий в оценках безопасности от исходных до окончательных данных. Седативный эффект, оцениваемый как слабый или умеренный, оказался более свойственным подросткам в группе DVP + дегидроарипипразол, чем в группе DVP + плацебо. Результаты показали, что дегидроарипипразол в комбинации с DVP является более эффективным при лечении подросткового биполярного маниакального расстройства, чем один DVP. Кроме того, результаты позволили предположить, что дегидроарипипразол хорошо переносится, если используют в комбинации с DVP для лечения маниакального синдрома.A randomized, double-blind, placebo-controlled study examined the efficacy and tolerability of dehydroaripiprazole in combination with divalproex (DVP) for acute mania in adolescents with bipolar disorder. The methods employed are generally as described by Delbello et al. (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). It has been suggested that DVP in combination with dehydroaripiprazole is more effective than DVP alone for treating manic syndrome associated with adolescent bipolar disorder. Thirty adolescents with manic or mixed bipolar I disorder (12-18 years old) received an initial dose of 20 mg / kg and were randomly assigned for 6 weeks with dehydroaripiprazole combination therapy, approximately 10 mg / day, or placebo. Key performance indicators ranged from baseline to final on a scale for assessing new mania (YMRS) and the degree of response of YMRS. Safety and tolerability were evaluated weekly. The DVP + dehydroaripiprazole group showed a more pronounced decrease in YMRS from baseline to final result than the DVP + placebo group. In addition, the degree of YMRS response was significantly higher in adolescents in the DVP + dehydroaripiprazole group than in the DVP + placebo group. In both groups, no significant differences in safety assessments from baseline to final were observed. Sedation, assessed as mild or moderate, was more characteristic of adolescents in the DVP + dehydroaripiprazole group than in the DVP + placebo group. The results showed that dehydroaripiprazole in combination with DVP is more effective in treating teenage bipolar manic disorder than DVP alone. In addition, the results suggested that dehydroaripiprazole is well tolerated if used in combination with DVP for the treatment of manic syndrome.

Все патенты, заявки на патент, научные и медицинские публикации, упомянутые в описании, таким образом, включены в их полном объеме. Конечно, следует понимать, что вышеизложенное относится только к предпочтительным воплощениям данного изобретения и что могут быть произведены многочисленные модификации или изменения без отступления от сущности и объема изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.All patents, patent applications, scientific and medical publications mentioned in the description, therefore, are included in their entirety. Of course, it should be understood that the foregoing applies only to the preferred embodiments of the present invention and that numerous modifications or changes can be made without departing from the essence and scope of the invention, which are defined in the attached claims.

Claims (42)

1. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств настроения, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, в комбинации по меньшей мере с одним стабилизатором настроения, выбранным из группы, включающей карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, и его соль, причем фармацевтическая композиция содержит 1 мас.ч. по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. указанного по меньшей мере одного стабилизатора.1. A pharmaceutical composition for treating mood disorders, comprising at least one compound selected from the group consisting of aripiprazole, dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, in combination with at least one a mood stabilizer selected from the group consisting of carbamazepine, oxcarbamazepine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam, clonazepam, and its salt, the pharmaceutical composition containing 1 part by weight at least one specified compound and from about 0.01 to 500 parts by weight the specified at least one stabilizer. 2. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол.2. The composition according to claim 1, in which at least one of the specified connection is aripiprazole. 3. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.3. The composition according to claim 1, in which at least one of the specified connection is a dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP. 4. Композиция по п.2, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.4. The composition according to claim 2, in which aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole. 5. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств настроения, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, в комбинации по меньшей мере с одним стабилизатором настроения, выбранным из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия и его соль.5. A pharmaceutical composition for treating mood disorders, comprising at least one compound selected from the group consisting of aripiprazole, dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, in combination with at least one mood stabilizer selected from the group consisting of lithium, valproic acid, divalproex sodium and its salt. 6. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.6. The composition according to claim 5, in which at least one of the compounds is aripiprazole, and at least one mood stabilizer is lithium. 7. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.7. The composition according to claim 5, in which at least one of the compounds is dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is lithium. 8. Композиция по п.6, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.8. The composition according to claim 6, in which aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole. 9. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту или дивальпроекс натрия.9. The composition according to claim 5, in which at least one of the indicated compounds is aripiprazole, and at least one mood stabilizer is valproic acid or divalproex sodium. 10. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту или дивальпроекс натрия.10. The composition according to claim 5, in which at least one of the compounds is dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is valproic acid or divalproex sodium. 11. Композиция по п.9, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.11. The composition according to claim 9, in which aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole. 12. Композиция по любому из пп.1-11, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.12. The composition according to any one of claims 1 to 11, further comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier. 13. Композиция по любому из пп.1-11 для использования в лечении биполярного расстройства.13. The composition according to any one of claims 1 to 11 for use in the treatment of bipolar disorder. 14. Композиция по любому из пп.1-11 для использования в лечении маниакального синдрома.14. The composition according to any one of claims 1 to 11 for use in the treatment of manic syndrome. 15. Применение комбинации по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и по меньшей мере одного стабилизатора настроения, выбранного из группы, включающей карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, и его соль в приготовлении лекарственного средства, предназначенного для использования в способе лечения расстройств настроения у пациента, включающем введение лекарственного средства в количестве, эффективном для лечения расстройств настроения у пациента, причем указанная комбинация включает 1 мас.ч. указанного по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. указанного по меньшей мере одного стабилизатора.15. The use of a combination of at least one compound selected from the group comprising aripiprazole, dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and at least one mood stabilizer selected from the group including carbamazepine, oxcarbamazepine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam, clonazepam, and its salt in the manufacture of a medicament intended for use in a method for treating mood disorders in a patient, comprising administering the drug in an amount objective for the treatment of mood disorders in the patient, and this combination includes 1 wt.h. the specified at least one specified connection and from about 0.01 to 500 parts by weight the specified at least one stabilizer. 16. Применение по п.15, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол.16. The application of clause 15, where at least one of the specified connection is aripiprazole. 17. Применение по п.15, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.17. The application of clause 15, where at least one of the specified connection is a dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP. 18. Применение по п.16, где арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.18. The application of clause 16, where aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole. 19. Применение комбинации по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и по меньшей мере одного стабилизатора настроения, выбранного из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, и его соль в приготовлении лекарственного средства, предназначенного для использования в способе лечения расстройств настроения у пациента, включающем введение лекарственного средства в количестве, эффективном для лечения расстройств настроения у пациента, причем указанная комбинация включает 1 мас.ч. указанного по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. указанного по меньшей мере одного стабилизатора.19. The use of a combination of at least one compound selected from the group comprising aripiprazole, dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and at least one mood stabilizer selected from the group including lithium, valproic acid, divalproex sodium, and its salt in the manufacture of a medicament for use in a method for treating a patient’s mood disorder, comprising administering the drug in an amount effective to treat a patient’s mood disorder wherein said combination comprises 1 part by weight the specified at least one specified connection and from about 0.01 to 500 parts by weight the specified at least one stabilizer. 20. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.20. The use according to claim 19, where at least one of the specified compound is aripiprazole, and at least one mood stabilizer is lithium. 21. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.21. The use according to claim 19, where at least one of the compounds is dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is lithium. 22. Применение по п.20, где арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.22. The application of claim 20, where aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole. 23. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия или его соль.23. The use according to claim 19, where at least one of the specified compound is aripiprazole, and at least one mood stabilizer is valproic acid, divalproex sodium or its salt. 24. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, или его соль.24. The use according to claim 19, where at least one of the compounds is dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is valproic acid, divalproex sodium, or its salt. 25. Применение по п.23, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.25. The application of item 23, in which aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole. 26. Применение по п.15 или 19, где введение является эффективным для лечения биполярного расстройства.26. The application of clause 15 or 19, where the introduction is effective for the treatment of bipolar disorder. 27. Применение по п.15 или 19, где введение является эффективным для лечения маниакального синдрома.27. The application of clause 15 or 19, where the introduction is effective for the treatment of manic syndrome. 28. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий введение любой из композиций по пп.1-11 в фармацевтически приемлемом носителе, где количество данной композиции является эффективным для лечения расстройства настроения у пациента.28. A method of treating a mood disorder in a patient, comprising administering any of the compositions of claims 1-11 in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein an amount of the composition is effective for treating a mood disorder in a patient. 29. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий раздельное введение лекарственного средства, содержащего соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один стабилизатор настроения, выбранный из группы, включающей карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, и его соль, где введение эффективно для лечения расстройства настроения у пациента, причем первое из указанных лекарственных средств содержит 1 мас.ч. по меньшей мере одного указанного соединения, а второе из указанных лекарственных средств содержит приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. по меньшей мере одного стабилизатора настроения.29. A method of treating a mood disorder in a patient, comprising administering separately a drug containing a compound selected from the group consisting of aripiprazole, dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and a drug containing at least one mood stabilizer selected from the group consisting of carbamazepine, oxcarbamazepine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam, clonazepam, and its salt, where administration is effective for treating a patient’s mood disorder, the first e of said medicaments comprising 1 part by weight at least one of the specified compounds, and the second of these medicines contains from about 0.01 to 500 parts by weight at least one mood stabilizer. 30. Способ по п.28 или 29, в котором указанное соединение представляет собой арипипразол.30. The method of claim 28 or 29, wherein said compound is aripiprazole. 31. Способ по п.28 или 29, в котором указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.31. The method according to p. 28 or 29, wherein said compound is dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP. 32. Способ по п.30, в котором арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола.32. The method according to clause 30, in which aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole. 33. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий введение такого количества комбинации по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и по меньшей мере одного стабилизатора настроения, выбранного из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, и его соль, которое эффективно для лечения расстройства настроения у пациента, причем указанная комбинация включает 1 мас.ч. указанного по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. указанного по меньшей мере одного стабилизатора.33. A method of treating a mood disorder in a patient, comprising administering such an amount of a combination of at least one compound selected from the group consisting of aripiprazole, dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and at least at least one mood stabilizer selected from the group comprising lithium, valproic acid, divalproex sodium, and its salt, which is effective for treating mood disorders in a patient, said combination comprising 1 part by weight the specified at least one specified connection and from about 0.01 to 500 parts by weight the specified at least one stabilizer. 34. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий раздельное введение лекарственного средства, содержащего соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один стабилизатор настроения, выбранный из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, и его соль, где указанное введение эффективно для лечения расстройства настроения у пациента, причем первое из указанных лекарственных средств включает 1 мас.ч. по меньшей мере одного указанного соединения, а второе из указанных лекарственных средств содержит приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. по меньшей мере одного стабилизатора настроения.34. A method for treating a mood disorder in a patient, comprising administering separately a drug containing a compound selected from the group consisting of aripiprazole, dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and a drug containing at least one mood stabilizer selected from the group consisting of lithium, valproic acid, divalproex sodium, and a salt thereof, wherein said administration is effective for treating a mood disorder in a patient, the first of which includes 1 part by weight of t at least one of the specified compounds, and the second of these medicines contains from about 0.01 to 500 parts by weight at least one mood stabilizer. 35. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.35. The method according to p. 33 or 34, where at least one of the specified compounds is aripiprazole, and at least one mood stabilizer is lithium. 36. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий.36. The method according to p. 33 or 34, where at least one of the compounds is dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is lithium. 37. Способ по п.35, где арипипразол представлен в виде безводных кристаллов В арипипразола.37. The method according to clause 35, where aripiprazole is presented in the form of anhydrous crystals of aripiprazole. 38. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия или его соль.38. The method according to p. 33 or 34, where at least one of the compounds is aripiprazole, and at least one mood stabilizer is valproic acid, divalproex sodium or its salt. 39. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, или его соль.39. The method according to p. 33 or 34, where at least one of the compounds is dehydroaripiprazole, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is valproic acid , divalproex sodium, or its salt. 40. Способ по п.36, где арипипразол представлен в виде безводных кристаллов В арипипразола.40. The method according to clause 36, where aripiprazole is presented in the form of anhydrous crystals of aripiprazole. 41. Способ по любому из пп.28, 29, 33 и 34, где введение является эффективным для лечения биполярного расстройства.41. The method according to any one of p, 29, 33 and 34, where the introduction is effective for the treatment of bipolar disorder. 42. Способ по любому из пп.28, 29, 33 и 34, где введение является эффективным для лечения маниакального синдрома. 42. The method according to any one of p, 29, 33 and 34, where the introduction is effective for the treatment of manic syndrome.
RU2005140285A 2003-05-23 2004-05-19 Derivatives of carbostyril and stabilisers of mood for treatment of disorders of mood RU2359675C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47337803P 2003-05-23 2003-05-23
US60/473,378 2003-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005140285A RU2005140285A (en) 2006-06-10
RU2359675C2 true RU2359675C2 (en) 2009-06-27

Family

ID=33490596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005140285A RU2359675C2 (en) 2003-05-23 2004-05-19 Derivatives of carbostyril and stabilisers of mood for treatment of disorders of mood

Country Status (27)

Country Link
US (5) US9125939B2 (en)
EP (2) EP1626721B1 (en)
JP (2) JP4693778B2 (en)
KR (1) KR100881046B1 (en)
CN (5) CN102000336A (en)
AU (1) AU2004243096B2 (en)
BR (1) BRPI0410786A (en)
CA (1) CA2526562C (en)
CO (1) CO5630025A2 (en)
CY (1) CY1118313T1 (en)
DK (1) DK1626721T3 (en)
EC (1) ECSP056182A (en)
ES (1) ES2609382T3 (en)
GE (1) GEP20084567B (en)
HU (1) HUE030014T2 (en)
IL (3) IL171414A (en)
LT (1) LT1626721T (en)
MX (1) MXPA05012538A (en)
NO (1) NO332764B1 (en)
NZ (1) NZ542985A (en)
PL (1) PL1626721T3 (en)
PT (1) PT1626721T (en)
RU (1) RU2359675C2 (en)
TW (1) TWI342776B (en)
UA (1) UA92453C2 (en)
WO (1) WO2004105682A2 (en)
ZA (1) ZA200508306B (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10159648B2 (en) 2015-05-22 2018-12-25 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR033485A1 (en) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd MEDICINAL SUBSTANCE OF ARIPIPRAZOL OF LOW HYGROSCOPICITY AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME
CA2511619C (en) 2002-12-27 2011-07-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
AU2005325930B2 (en) 2005-01-27 2012-01-19 Alembic Limited Extended release formulation of Levetiracetam
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US8802142B2 (en) * 2005-07-26 2014-08-12 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation
US20080014264A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
EP2162135A4 (en) * 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
GB2456183A (en) * 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
US8188076B2 (en) 2009-02-26 2012-05-29 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
US8686009B2 (en) * 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
JP5733841B2 (en) * 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and mental disorders
EP2585066B1 (en) 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
CA2826765C (en) * 2011-02-09 2021-04-06 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
BR112013023847B1 (en) 2011-03-18 2021-02-23 Alkermes Pharma Ireland Limited pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters and use thereof
JP5952912B2 (en) 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Prodrugs of secondary amine compounds
JP6333802B2 (en) 2012-03-19 2018-05-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド Pharmaceutical composition comprising benzyl alcohol
JP6471089B2 (en) 2012-03-19 2019-02-13 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド Pharmaceutical composition comprising fatty acid ester
ES2764383T3 (en) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
JOP20200109A1 (en) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd Injectable preparation
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN103550778B (en) * 2013-11-18 2015-12-30 四川科瑞德制药有限公司 A kind of pharmaceutical composition for the treatment of affective disorder disease
MX2016012041A (en) 2014-03-20 2017-01-19 Alkermes Pharma Ireland Ltd Aripiprazole formulations having increased injection speeds.
CN108623520A (en) * 2017-03-16 2018-10-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 The preparation method of Aripiprazole acetal laurate
CN112423754A (en) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 Aripiprazole administration strategy
JP7211136B2 (en) * 2019-02-14 2023-01-24 ニプロ株式会社 Tablet and manufacturing method thereof
US20240009181A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Jason Eric Schiffman Method for the treatment and prophylaxis of substance-related and/or addictive disorders including substance/medication-induced depressive disorders, bipolar and related disorders, and anxiety disorders and compositions useful for the same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (en) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 Schizophrenia remedy
JPH04284524A (en) * 1991-03-14 1992-10-09 Matsushita Electric Ind Co Ltd Key input device
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
KR20010043731A (en) 1998-05-29 2001-05-25 피터 지. 스트링거 Combination Therapy for Treatment of Bipolar Disorders
US20030027817A1 (en) 1998-05-29 2003-02-06 Tollefson Gary Dennis Combination therapy for treatment of bipolar disorders
HUP0200469A3 (en) 1999-02-24 2003-03-28 Univ Cincinnati Cincinnati Use of sulfamate derivatives for treating impulse control disorders
AU4062900A (en) * 1999-04-06 2000-10-23 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
JP2004517112A (en) * 2001-01-02 2004-06-10 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー New drug combination
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (en) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd RECEIVER SUBTIPE AGONIST 5-HT 1A.
US20030109546A1 (en) * 2001-04-26 2003-06-12 Fenton Wayne S. Treatment of psychotic disorders comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and atypical antipsychotics
AR033485A1 (en) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd MEDICINAL SUBSTANCE OF ARIPIPRAZOL OF LOW HYGROSCOPICITY AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME
CA2475839A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Abbott Laboratories Combination therapy for treatment of schizophrenia
CA2511619C (en) * 2002-12-27 2011-07-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
EP1633400A2 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.148, 153. *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10624875B2 (en) 2012-11-14 2020-04-21 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10159648B2 (en) 2015-05-22 2018-12-25 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam

Also Published As

Publication number Publication date
IL230025A0 (en) 2014-01-30
ECSP056182A (en) 2006-04-19
CO5630025A2 (en) 2006-04-28
MXPA05012538A (en) 2006-02-22
HUE030014T2 (en) 2017-04-28
CA2526562C (en) 2011-06-28
NZ542985A (en) 2009-04-30
LT1626721T (en) 2017-01-25
JP4693778B2 (en) 2011-06-01
CN102166359A (en) 2011-08-31
US9125939B2 (en) 2015-09-08
CN102000336A (en) 2011-04-06
JP2011093920A (en) 2011-05-12
ES2609382T3 (en) 2017-04-20
CN1794994A (en) 2006-06-28
WO2004105682A2 (en) 2004-12-09
EP1626721A4 (en) 2008-06-18
EP1626721A2 (en) 2006-02-22
CN102172401A (en) 2011-09-07
NO332764B1 (en) 2013-01-07
US20160030423A1 (en) 2016-02-04
KR20060021857A (en) 2006-03-08
GEP20084567B (en) 2008-12-25
PT1626721T (en) 2017-02-28
KR100881046B1 (en) 2009-01-30
CY1118313T1 (en) 2017-06-28
JP2007503460A (en) 2007-02-22
IL171414A (en) 2015-03-31
US20240024310A1 (en) 2024-01-25
US20210308126A1 (en) 2021-10-07
CA2526562A1 (en) 2004-12-09
CN102172402A (en) 2011-09-07
US20200246332A1 (en) 2020-08-06
BRPI0410786A (en) 2006-06-20
AU2004243096B2 (en) 2008-12-18
NO20055152L (en) 2005-12-07
PL1626721T3 (en) 2017-05-31
AU2004243096A1 (en) 2004-12-09
NO20055152D0 (en) 2005-11-03
TWI342776B (en) 2011-06-01
ZA200508306B (en) 2007-03-28
WO2004105682A3 (en) 2005-05-12
IL211529A0 (en) 2011-05-31
EP1626721B1 (en) 2016-12-07
RU2005140285A (en) 2006-06-10
EP2601953A1 (en) 2013-06-12
UA92453C2 (en) 2010-11-10
DK1626721T3 (en) 2017-01-23
TW200426146A (en) 2004-12-01
US20070031513A1 (en) 2007-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2359675C2 (en) Derivatives of carbostyril and stabilisers of mood for treatment of disorders of mood
US9694009B2 (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
US8759350B2 (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190520