RU2359675C2 - Derivatives of carbostyril and stabilisers of mood for treatment of disorders of mood - Google Patents

Derivatives of carbostyril and stabilisers of mood for treatment of disorders of mood

Info

Publication number
RU2359675C2
RU2359675C2 RU2005140285A RU2005140285A RU2359675C2 RU 2359675 C2 RU2359675 C2 RU 2359675C2 RU 2005140285 A RU2005140285 A RU 2005140285A RU 2005140285 A RU2005140285 A RU 2005140285A RU 2359675 C2 RU2359675 C2 RU 2359675C2
Authority
RU
Grant status
Grant
Patent type
Prior art keywords
dm
aripiprazole
mood
compound
degidroaripiprazol
Prior art date
Application number
RU2005140285A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2005140285A (en )
Inventor
Тецуро КИКУТИ (JP)
Тецуро Кикути
Таро ИВАМОТО (US)
Таро Ивамото
Цуйоси ХИРОСЕ (JP)
Цуйоси Хиросе
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Grant date
Family has litigation

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic, hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic, hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/423Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/47042-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/53Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/55131,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: pharmaceutical composition under the given invention contains a bond, in particular carbostyril derivative which is the stabiliser of a dopamine-thrombotonin system, and the mood stabiliser in a pharmaceutically comprehensible carrier. The bond, in particular carbostyril derivative, can represent aripiprazole or its metabolite. The mood stabiliser, without restriction, can include lithium, valporic acid, Sodium Divalproex, Carbamazepine, Oscarbamazepine, Zonisamide, Lamotrigine, Topiramat, Gabapentin, Levetiracetam or Clonazepamum. The named compositions are used for treatment of patients with mood disorders, especially bipolar disorder with psychotic implications and without them, the maniacal or admixed episodes.
EFFECT: development of ways of separate introduction of the bond, in particular, carbostyril derivative, and the stabiliser of mood to the patient with mood disorder.
42 cl, 8 dwg, 2 tbl, 30 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретение TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, в частности производные карбостирила, которые действуют как стабилизаторы допамин-серотониновой системы, в комбинации со стабилизаторами настроения в фармацевтически приемлемом носителе. The present invention relates to pharmaceutical compositions containing compounds such as carbostyril derivatives that act as dopamine-serotonin system in combination with mood stabilizers in a pharmaceutically acceptable carrier. Данное изобретение включает способы лечения расстройств настроения, таких как биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, маниакальные или смешанные эпизоды, с применением композиций по данному изобретению или посредством раздельного введения названных соединений, в частности производных карбостирила и стабилизаторов настроения. The present invention includes methods for treating mood disorders such as bipolar disorder with psychotic features, and without them, mania or mixed episodes using the compositions of this invention or by separate administration of said compounds, in particular carbostyril derivatives and mood stabilizers. Соединения, в частности производные карбостирила, согласно данному изобретению включают арипипразол и его метаболиты, такие как дегидроарипипразол, не ограничиваясь названным. Compounds carbostyril derivative according to the present invention include aripiprazole and metabolites thereof, such as degidroaripiprazol not limited named. Стабилизаторы настроения включают литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам, не ограничиваясь перечисленным. mood stabilizers include lithium, valproic acid sodium divalproeks, carbamazepine, oxcarbamazapine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam and clonazepam, is not limited.

Уровень техники BACKGROUND

Число людей с расстройствами настроения, такими как биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без таковых, маниакальные или смешанные состояния, каждый год увеличивается по многим причинам. The number of people with mood disorders such as bipolar disorder with psychotic features, and without them, manic or mixed states, each year increases for many reasons. После 1950 года были разработаны трициклические антидепрессантные лекарственные средства (например, имипрамин, дезипрамин, амитриптилин и так далее), которые действуют как ингибиторы обратного захвата моноаминов. After 1950 years it has been developed tricyclic antidepressant drugs (e.g., imipramine, desipramine, amitriptyline, etc.), which act as monoamine reuptake inhibitors. Их часто используют для лечения пациентов, страдающих расстройствами настроения. They are often used to treat patients suffering from mood disorders. Однако названные лекарственные средства вызывают побочные эффекты, такие как сухость во рту, неясные глаза, дизурия, запор, нарушение узнавания и тому подобные, обусловленные антихолинергической активностью; However, these drugs cause side effects such as dry mouth, eyes obscure, dysuria, constipation, recognition, and the like due to anticholinergic activity; сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия, тахикардия и тому подобное, обусловленные активностью антагониста α-адренорецептора; cardiovascular side effects such as orthostatic hypotension, tachycardia and the like due to the activity of α-adrenoceptor antagonist; побочные действия, такие как седативный эффект, увеличение веса тела и тому подобные, обусловленные активностью антагониста рецептора гистамина-H 1 . side effects such as, sedation, increase in body weight and the like caused by histamine receptor antagonist activity 1-H.

Хотя расстройства настроения, включающие биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, маниакальные или смешанные эпизоды, представляют собой неоднородную группу заболеваний, а этиология упомянутых заболеваний не установлена, возможно, что нарушения моноаминергической центральной нервной системы, вызванные серотонином, норадреналином, допамином и им подобными веществами, и отклонение от нормы различных гормонов и пептидов, а также различные факторы стресса являются причинами депрессии и различных других расстрой Although the mood disorders including bipolar disorder with psychotic features, and without them, manic or mixed episodes are heterogeneous group of diseases and etiology mentioned diseases is not set, it is possible that violations of monoaminergic central nervous system caused by serotonin, norepinephrine, dopamine, and the like substances, and abnormality of various hormones and peptides as well as various stressors are causes of depression and various other Destroy ств настроения (Kubota Masaharu et al.: "RINSHOU SEISHIN IGAKU" Vol.29, pp.891-899 (2000)). mood PTS (Kubota Masaharu et al .: "RINSHOU SEISHIN IGAKU" Vol.29, pp.891-899 (2000)). По упомянутым причинам, даже если используют такие стабилизирующие настроение лекарственные средства, как литий, вальпроевая кислота, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам, перечисленные лекарственные средства не всегда оказываются эффективными при лечении всех пациентов. For the mentioned reasons, even when using such mood stabilizing medications such as lithium, valproic acid, sodium divalproeks, carbamazepine, oxcarbamazapine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam and clonazepam listed drugs are not always effective in treating all patients.

Новые терапевтические исследования включают предлагаемые методики комбинированной терапии с использованием нетипичного антипсихотического лекарственного средства, такого как оланзапин или кветиапин, которое является средством для лечения шизофрении (антипсихотическое лекарственное средство), вместе со стабилизирующим настроение лекарственным средством, таким как вальпроат, литий или дивальпроекс (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan. 59:1): 62-69; New therapeutic studies include the proposed methods of combined therapy using an atypical antipsychotic drug, such as olanzapine and quetiapine, which is an agent for treating schizophrenia (antipsychotic drug), together with mood stabilizing drug such as valproate, lithium or divalproeks (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan. 59: 1): 62-69; J. Am. J. Am. Acad. Acad. Child Adolesc Psychiatry 2002 Oct; Child Adolesc Psychiatry 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). 41 (10): 1216-23).

Кроме того, с коммерчески поставляемыми нетипичными антипсихотическими лекарственными средствами связывают значительные проблемы, касающиеся безопасности упомянутых препаратов. Furthermore, commercially available atypical antipsychotic drugs bind significant problems concerning the safety of said drugs. Например, клозапин, оланзапин и кветиапин увеличивают вес тела и повышают риск появления сахарного диабета (Newcomer, JW (Supervised Translated by Aoba Anri): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.911-925 (2002), Haupt, DW and Newcomer, JW (Translated by Fuji Yasuo and Misawa Fuminari): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.1063-1082, 2002. В действительности, в Японии обсуждали срочные сигналы тревоги относительно безопасности препаратов, касающиеся гипергликемии, диабетического кетоацидоза и диабетической комы, вызванных оланзапином и кветиапином, указывая, что назначение названных лекарственных средств противопоказано пациентам с сахарн For example, clozapine, olanzapine and quetiapine increase body weight and increase the risk of diabetes mellitus (Newcomer, JW (Supervised Translated by Aoba Anri): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.911-925 (2002), Haupt, DW and Newcomer, JW (Translated by Fuji Yasuo and Misawa Fuminari): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.1063-1082, 2002. in fact, in Japan, discussed the urgent alarms about the safety of drugs related to hyperglycemia, diabetic ketoacidosis and diabetic coma caused by olanzapine and quetiapine, indicating that these drugs assignment is contraindicated in patients with diabetes м диабетом и пациентам, имеющим в анамнезе сахарный диабет. Рисперидон вызывает увеличение уровней пролактина в сыворотке, а в высоких дозах вызывает экстрапирамидные побочные явления. Зипразидон повышает риск тяжелой аритмии, так как приводит к удлинению интервала QT. Кроме того, клозапин индуцирует агранулоцитоз, поэтому клиническое применение его строго ограничено (van Kammen, DP (Compiled under Supervision by Murasaki Mitsuroh) "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol.4, pp.483-492 (2001)). m diabetes and patients with a history of diabetes. Risperidone causes an increase in prolactin serum levels, and in high doses causes extrapyramidal side effects. Ziprasidone enhances the risk of severe arrhythmia, since it leads to a lengthening of QT interval. Further, clozapine induces agranulocytosis, so its clinical applications are strictly restricted (van Kammen, DP (Compiled under Supervision by Murasaki Mitsuroh) "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol.4, pp.483-492 (2001)).

Следовательно, существует потребность в новых композициях, приемлемых для лечения расстройств настроения, особенно биполярного расстройства с психотическими проявлениями и без них, маниакальных или смешанных эпизодов, которые будут эффективными и не будут вызывать вредные побочные явления, связанные с соединениями, известными из предшествующего уровня техники. Consequently, there exists a need for new compositions suitable for the treatment of mood disorders, particularly bipolar disorder with psychotic features, and without them, manic or mixed episodes, which will be effective and will not cause harmful side effects associated with the compounds of the prior art.

Раскрытие изобретения SUMMARY OF THE iNVENTION

В данном изобретении решаются описанные выше проблемы, посредством разработки новых композиций и способов применения названных композиций для лечения расстройств настроения, в частности биполярного расстройства, включая без ограничения перечисленным, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, и маниакальный синдром, острое маниакальное состояние, биполярную депрессию или смешанный эпизод. The present invention solves the above problems through the development of new compositions and methods of using these compositions for treating mood disorders, particularly bipolar disorder, including without limitation, bipolar disorder I, bipolar disorder II, bipolar disorder with psychotic features, and without them, and mania, acute mania, bipolar depression or mixed episode.

Данное изобретение обеспечивает решение вышеупомянутых проблем и демонстрирует, что расстройства настроения, такие как биполярное расстройство и маниакальный синдром, можно эффективно лечить введением пациенту с таким нарушением композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, в частности производное карбостирила, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, в комбинации, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения в фармацевтически приемлемом носителе. The present invention provides a solution to the above problems, and demonstrates that the mood disorders such as bipolar disorder and mania, can be effectively treated by administering to a patient with such disorder a composition comprising at least one compound to a carbostyril derivative which is a stabilizer dopamin- serotonin system, in combination with at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier. Предпочтительное соединение, в частности производное карбостирила по данному изобретению, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, представляет собой арипипразол или его метаболит. A preferred compound carbostyril derivative of the present invention that is a dopamine-serotonin system is aripiprazole or a metabolite thereof. Другое предпочтительное соединения, в частности производное карбостирила по данному изобретению, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, представляет собой метаболит арипипразола, названный дегидроарипипразол, также известный как ОРС-14857. Another preferred compound carbostyril derivative of the present invention that is a dopamine-serotonin system is a metabolite of aripiprazole called degidroaripiprazol, also known as OPC-14857. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в данное изобретение, представлены на фиг.8. Other such metabolites of aripiprazole included within the present invention are shown in Figure 8. Предпочтительные метаболиты арипипразола, представленные на фиг.8, указаны следующими обозначениями: ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP. Preferred aripiprazole metabolites shown on Figure 8, indicated by the following designations: OPC-14857, the DM-1458, the DM-1451, the DM-1452, the DM-1454 and DCPP.

Арипипразол, также называемый 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, является карбостирилом и его используют для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5006528). Aripiprazole, also called 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone, is carbostyrils and its use for treating schizophrenia (JP -A-2-191256, US patent No. 5006528). Арипипразол также известен как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, OPC-31 и BMS-337039. Aripiprazole is also known as 7- [4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril, Abilify, OPC-14597, OPC-31 and BMS-337039. Арипипразол обладает активностью агониста рецептора 5-HT 1A и известен как соединение, подходящее для лечения типов депрессии и рефракторной депрессии, такой как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и тому подобные (WO 02/060423 А2; Jordan et al., заявка на патент США 2002/0173513 А1)). Aripiprazole has activity of 5-HT 1A receptor agonist and is known as a compound suitable for treating types of depression and refractory depression, such as endogenous depression, major depression, melancholia and the like (WO 02/060423 A2;. Jordan et al, patent application US 2002/0173513 A1)). Арипипразол проявляет активность агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист в отношении рецептора 5HT 1A серотонина, и агонист или частичный агонист D 2 -допаминового рецептора. Aripiprazole has activity of the agonist serotonin receptors and dopamine receptors, and acts as an agonist or partial agonist for the receptor of serotonin 5HT 1A and agonist or partial agonist -dopaminovogo D 2 receptor. Арипипразол является стабилизатором допамин-серотониновой системы. Aripiprazole is a dopamine-serotonin system. Метаболиты арипипразола входят в объем притязаний по данному изобретению. Metabolites of aripiprazole are included within the scope of this invention. Один такой метаболит арипипразола называют дегидроарипипразол. One such metabolite of aripiprazole called degidroaripiprazol. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в данное изобретение, представлены на фиг.8. Other such metabolites of aripiprazole included within the present invention are shown in Figure 8. Предпочтительные метаболиты, показанные на фиг.8, обозначают следующими обозначениями: ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP. Preferred metabolites are shown in Figure 8 indicated by the following designations: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP.

По меньшей мере один стабилизатор настроения, используемый в данном изобретении, включает без ограничения перечисленными: литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам. At least one mood stabilizer used in the present invention include are not limited to: lithium, valproic acid sodium divalproeks, carbamazepine, oxcarbamazapine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam and clonazepam.

Новые композиции по данному изобретению, содержащие соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, можно объединять в одной лекарственной форме, например в пилюле. The novel compositions of this invention containing the compound in a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier can be combined in one dosage form, for example in the pill. Альтернативно, соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, могут быть в разных лекарственных формах, каждый в фармацевтически приемлемом носителе. Alternatively, the compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer may be in various dosage forms, each in a pharmaceutically acceptable carrier. Такие композиции вводят пациенту с расстройством настроения, таким как биполярное расстройство или маниакальный синдром, в количестве и по схеме приема лекарственного средства, которые эффективны, чтобы лечить расстройство настроения. Such compositions are administered to a patient with a mood disorder such as bipolar disorder or mania, in an amount and dosage regimen that is effective to treat the mood disorder.

Соответственно, предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения. Accordingly, the object of this invention is a composition for the treatment of mood disorders.

Предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения, причем расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство. The subject of the invention is a composition for treating mood disorder wherein the mood disorder is bipolar disorder.

Предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения, причем расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром. The subject of the invention is a composition for treating mood disorder wherein the mood disorder is mania.

Другим предметом по данному изобретению является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе. Another object of this invention is a composition comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier.

Еще одним предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности, производное карбостирила с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в которой соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит. Another object of this invention is a composition comprising a compound, particularly a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the compound in the carbostyril derivative is aripiprazole or its metabolite.

Следующим предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в которой соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы является метаболитом арипипразола и представляет собой ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP. A further object of this invention is a composition comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer, wherein the compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system is a metabolite of aripiprazole and is OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP.

Еще одним предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в которой соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой дегидроарипипразол. Another object of this invention is a composition comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer, wherein the compound in the carbostyril derivative is a degidroaripiprazol.

Предмет данного изобретения включает способ лечения расстройства настроения. Subject of the present invention includes a method of treating a mood disorder.

Предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство. The subject of the invention is a method for treating mood disorder wherein the mood disorder is bipolar disorder.

Предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром. The subject of the invention is a method for treating mood disorder wherein the mood disorder is mania.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе. Another subject of the invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient with a mood disorder of a composition comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Another object of this invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient with a disorder composition mood containing compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system in a pharmaceutically acceptable carrier and a composition comprising at least one stabilizer mood in a pharmaceutically acceptable carrier.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения в фармацевтически приемлемом носителе, причем соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит. Another object of this invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient a composition mood disorder comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the compound in the carbostyril derivative is aripiprazole or a metabolite thereof.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацетивчески приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе Another subject of the invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient with a disorder composition mood containing compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system farmatsetivcheski acceptable carrier, wherein the compound in the carbostyril derivative is aripiprazole or a metabolite thereof, and compositions comprising at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier . .

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой дегидроарипипраз Another object of this invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient a composition mood disorder comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system in a pharmaceutically acceptable carrier and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable a carrier, wherein the compound in the carbostyril derivative is a metabolite of aripiprazole and is degidroaripipraz ол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP. ol (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой дегидроарипипразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабили Another object of this invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient a composition mood disorder comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the compound in the carbostyril derivative is a metabolite of aripiprazole and represents degidroaripiprazol (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and a composition comprising at least one stabilization атор настроения в фармацевтически приемлемом носителе. ator mood in a pharmaceutically acceptable carrier.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство. Another subject of the invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient a composition mood disorder comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the disorder mood disorder is bipolar.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство. Another object of this invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient with a disorder composition mood containing compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system in a pharmaceutically acceptable carrier and a composition comprising at least one stabilizer mood in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the mood disorder is bipolar disorder.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности, производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром. Another object of this invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient with a disorder composition mood containing compound, in particular a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein mood disorder is mania.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром. Another object of this invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient with a disorder composition mood containing compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system in a pharmaceutically acceptable carrier and a composition comprising at least one stabilizer mood in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the mood disorder is mania.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Another subject of the invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient with a mood disorder of a composition comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий раздельное введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Another object of this invention is a method for treating mood disorder comprising separate administration to a patient with the composition of a mood disorder comprising a compound in carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system in a pharmaceutically acceptable carrier and a composition comprising at least one stabilizer mood in a pharmaceutically acceptable carrier.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, в котором соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит. Another subject of the invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient a composition mood disorder comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer together with a pharmaceutically acceptable carrier, in wherein the compound in the carbostyril derivative is aripiprazole or a metabolite thereof.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP. Another object of this invention is a method for treating mood disorder comprising administering to a patient a composition mood disorder comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and at least one mood stabilizer in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the compound in the carbostyril derivative is a metabolite of aripiprazole and is OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP.

Описанные и другие предметы, преимущества и применения данного изобретения станут очевидными специалисту в данной области после прочтения подробного описания предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения. The described and other objects, advantages and applications of the invention will become apparent to those skilled in the art after reading the detailed description of preferred embodiments and the appended claims.

Краткое описание чертежей BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

Фиг.1 представляет собой термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученную в контрольном примере 4. 1 is a thermogravimetric / differential thermogram of the aripiprazole hydrate obtained in Reference Example 4.

На фиг.2 представлен спектр 1 H-ЯМР (DMSO-d 6 , TMS) гидрата А арипипразола, полученный в контрольном примере 4. Figure 2 shows the spectrum 1 H-NMR (DMSO-d 6, TMS) of the aripiprazole hydrate obtained in Reference Example 4.

На фиг.3 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии гидрата А арипипразола, полученная в контрольном примере 4. 3 is a chart of powder X-ray diffraction of the aripiprazole hydrate obtained in Reference Example 4.

На фиг.4 представлен спектр 1 H-ЯМР (DMSO-d 6 , TMS) безводных кристаллов В арипипразола, полученный в примере 1. Figure 4 shows the spectrum 1 H-NMR (DMSO-d 6, TMS) Anhydrous Aripiprazole Crystals B obtained in Example 1.

На фиг.5 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии безводных кристаллов В арипипразола, полученная в примере 1. 5 is a chart of powder X-ray diffraction of anhydrous aripiprazole crystals B obtained in Example 1.

На фиг.6 представлена термогравиметрическая/дифференциальная термограмма гидрата А арипипразола, полученная в контрольном примере 3. Figure 6 is a thermogravimetric / differential thermogram of the aripiprazole hydrate obtained in Reference Example 3.

На фиг.7 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, полученная в контрольном примере 3. 7 is a chart of powder X-ray diffraction of aripiprazole hydrate obtained in Reference Example 3.

Фиг.8 является схематическим представлением химических структур арипипразола и его метаболитов. 8 is a schematic representation of the chemical structures of aripiprazole and metabolites. Некоторые из метаболитов могут быть образованы через другие возможные пути; Some of the metabolites may be formed through other possible ways; например, DM-1431 можно получать N-деалкилированием DM-1451 и DM-1459. for example, DM-1431 can be obtained N-dealkylation of DM-1451 and DM-1459.

Подробное описание Detailed description

Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит первый ингредиент, включающий соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы, и второй ингредиент, включающий стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе. The pharmaceutical composition of this invention comprises a first ingredient comprising a compound to a carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin system and a second ingredient comprising a mood stabilizer, in a pharmaceutically acceptable carrier. Фармацевтические композиции по данному изобретению используют для лечения расстройств настроения, включающих биполярное расстройство и маниакальный синдром. The pharmaceutical compositions of this invention are used to treat mood disorders including bipolar disorder and mania.

Фармацевтическая композиция: первый ингредиент The pharmaceutical composition: the first ingredient

Первый ингредиент включает соединение, в частности производное карбостирила, которое действует как стабилизатор допамин-серотониновой системы. The first ingredient comprises a compound carbostyril derivative which acts as a dopamine-serotonin system. Такое соединение, в частности производное карбостирила, проявляет активность агониста или частичного агониста в отношении некоторых рецепторов серотонина и некоторых рецепторов допамина, предпочтительно активность агониста или частичного агониста серотонинового рецептора 5HT 1A и агониста или частичного агониста D 2 -допаминового рецептора. Such a compound, in the carbostyril derivative has activity agonist or partial agonist at some serotonin receptors and some dopamine receptors, preferably the activity of an agonist or partial agonist at the serotonin 5HT 1A receptor and agonist or partial agonist -dopaminovogo D 2 receptor. Производные карбостирила описаны в патенте США 5006528 и опубликованной заявке на патент США 2002/0173513 А1. Carbostyril derivatives disclosed in U.S. Patent No. 5006528, and published U.S. Patent Application 2002/0173513 A1. В одном воплощении данного изобретения используют производные карбостирила, представленные следующей формулой (1): In one embodiment of the present invention is used carbostyril derivatives represented by the following formula (1):

Figure 00000001

в которой связь углерод-углерод между положениями 3 и 4 в структуре карбостирила является простой или двойной связью. wherein the carbon-carbon bond between positions 3 and 4 in the structure of the carbostyril derivative is a simple or a double bond.

В предпочтительном воплощении упомянутая активность соединения, в частности производного карбостирила, является активностью агониста или частичного агониста рецептора 5HT 1A и агониста или частичного агониста подтипа D 2 -допаминового рецептора. In a preferred embodiment, said compound activity, in particular of the carbostyril derivative is an agonist activity or partial agonist and 5HT 1A receptor agonist or partial agonist -dopaminovogo subtype D 2 receptor. В другом предпочтительном воплощении соединение, в частности производное карбостирила, которое следует использовать как первый компонент данного изобретения, представляет собой арипипразол или его метаболическое производное (метаболит). In another preferred embodiment, the compound in the carbostyril derivative to be used as the first component of the present invention is aripiprazole, or a metabolic derivative thereof (metabolite). Метаболические производные арипипразола, не ограничиваясь перечисленными, включают дегидроарипипразол, также называемый ОРС-14857. Metabolic derivatives of aripiprazole is not limited to, include degidroaripiprazol, also called OPC-14857. Другие метаболические производные арипипразола, не ограничиваясь перечисленными, включают химические структуры, представленные на фиг.8 как ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP. Other metabolic derivatives of aripiprazole is not limited to, include chemical structures represented in Figure 8 as an OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP.

Структуры и названия метаболитов арипипразола, представленные на фиг.8, приведены ниже. The structures and names of aripiprazole metabolites shown in Figure 8, are shown below.

Figure 00000002

DCPP: 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин и N-2,3-дихлорфенилпиперазин. DCPP: 1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine and N-2,3-dihlorfenilpiperazin.

Figure 00000003

DM-14857, OPC-14857: 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-2-(1Н)-хинолинон, также называемый дегидроарипипразол. DM-14857, OPC-14857: 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -2- (1H) -quinolinone, also called degidroaripiprazol.

Figure 00000004

DM-1451: 7-{4-[4-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолинон и гидроксиарипипразол DM-1451: 7- {4- [4- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydro-2- (1H) -quinolinone and gidroksiaripiprazol

Figure 00000005

DM-1458: 2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенилсульфат и сульфированный гидроксиарипипразол DM-1458: 2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} fenilsulfat and sulfonated gidroksiaripiprazol

Figure 00000006

DM-1452: 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-4-гидрокси-2-(1Н)-хинолинон и бензилгидроксиарипипразол DM-1452: 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydro-4-hydroxy-2- (1H) -quinolinone and benzilgidroksiaripiprazol

Figure 00000007

DM-1454: DM-1454 представляет собой глюкуронид DM-1451. DM-1454: DM-1454 is the glucuronide of DM-1451. Указанная структура также известна под следующими названиями: The above structure is also known by the following names:

1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенокси)-D-глюкопирануроновая кислота, 1β- (2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} -phenoxy) -D-glyukopiranuronovaya acid,

1β-[2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкопиранозидуроновая кислота, 1β- [2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} -phenyl) -beta-D -glyukopiranoziduronovaya acid,

1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкуронид, 1β- (2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} -phenyl) -beta-D -glyukuronid,

1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкуроновая кислота и глюкуронид арипипразола. 1β- (2,3-dichloro-4- {4- [4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yloxy) butyl] piperazin-1-yl} -phenyl) -beta-D -glyukuronovaya acid, and glucuronide aripiprazole.

Все из вышеупомянутых соединений, в частности производных карбостирила, можно использовать в качестве первого компонента при практическом осуществлении данного изобретения. All of the above compounds, particularly carbostyril derivatives can be used as the first component in the practice of this invention.

Арипипразол, также называемый 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолинон, представляет собой соединение карбостирила, используемое в качестве эффективного ингредиента для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5006528). Aripiprazole, also called 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydro-2- (1H) -quinolinone, is a carbostyril compound used as an effective ingredient for treating schizophrenia (JP-A-2-191256, US patent No. 5,006,528). Арипипразол также известен как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, ОРС-31 и BMS-337039. Aripiprazole is also known as 7- [4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril, Abilify, OPC-14597, OPC-31 and BMS-337039. Арипипразол обладает активностью агониста рецептора 5-HT 1A и известен как подходящее соединение для лечения типов депрессии и рефракторной депрессии, такой как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и тому подобные (WO 02/060423 A2; Jordan et al., заявка на патент США 2002/0173513 А1). Aripiprazole has activity receptor agonist 5-HT 1A and known as a suitable compound for treating types of depression and refractory depression, such as endogenous depression, major depression, melancholia and the like (WO 02/060423 A2;. Jordan et al, U.S. Patent Application 2002/0173513 A1). Арипипразол проявляет активность агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист серотонинового 5НТ 1A -рецептора и агонист или частичный агонист D 2 -допаминового рецептора. Aripiprazole has activity of the agonist serotonin receptors and dopamine receptors, and acts as an agonist or partial agonist at the serotonin 5HT 1A receptor agonist or partial agonist -dopaminovogo D 2 receptor.

Арипипразол является антипсихотическим лекарственным средством с новым механизмом действия, который отличается от механизма действия других нетипичных антипсихотических лекарственных средств. Aripiprazole is an antipsychotic drug with a new mechanism of action which is different from the mechanism of action of other atypical antipsychotic drugs. Имеющиеся типичные и нетипичные антипсихотические лекарственные средства действуют как антагонисты D 2 -рецепторов допамина. The available typical and atypical antipsychotic drugs act as antagonists at dopamine D 2 receptors. В отличие от этого арипипразол действует как частичный агонист D 2 -допаминового рецептора (Ishigooka Jyunya and Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol.4, pp.1653-1664, (2-1); Burris, KD et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381-389 (2002)). In contrast, aripiprazole acts as a partial agonist -dopaminovogo D 2 receptor (Ishigooka Jyunya and Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol.4, pp.1653-1664, (2-1); Burris, KD et al, J.. pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381-389 (2002)). Кроме действия как частичного агониста D 2 -допаминовых рецепторов, арипипразол проявляет активность частичного агониста серотонинового 5-HT 1A -рецептора, а также действует как антагонист серотониновых 5-НТ 2A -рецепторов. In addition acts as a partial agonist -dopaminovyh D 2 receptors, aripiprazole has activity as a partial agonist of the serotonin 5-HT 1A receptor, and also acts as an antagonist of the serotonin 5-HT 2A receptors. Таким образом, арипипразол является лекарственным средством, принадлежащим к новой категории, определенной как стабилизатор допамин-серотониновой системы (стабилизатор допамин-серотониновой нервной системы) (Burris, KD et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381-389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp.137-140, 2002). Thus, aripiprazole is a drug belonging to new category defined as a dopamine-serotonin system (dopamine-serotonin nervous system) (Burris, KD et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381 -389, 2002; Jordan, S. et al, Eur J. Pharmacol 441, pp.137-140, 2002)....

Способы получения арипипразола Methods of Preparing Aripiprazole

Арипипразол и метаболиты арипипразола, которые используются в данном изобретении, могут быть в любой форме, например, в виде свободных оснований, полиморфизмов каждого типа кристалла, гидрата, соли (кислотно-аддитивные соли и так далее) и тому подобного. Aripiprazole and aripiprazole metabolites to be used in the present invention may be in any form, e.g., in the form of free bases, polymorphisms of every type of crystal, hydrate, salts (acid addition salts, etc.) and the like. Из числа упомянутых форм предпочтительной формой являются безводные кристаллы В арипипразола. Among the forms mentioned are the preferred form of the anhydrous aripiprazole crystals B.

Что касается способа получения безводных кристаллов В арипипразола, их получают, например, нагреванием гидрата А арипипразола следующим образом. As a method for preparing the Anhydrous Aripiprazole Crystals B, are prepared, for example, by heating aripiprazole hydrate as follows.

Гидрат А арипипразола The Aripiprazole Hydrate A

Гидрат А арипипразола характеризуется физико-химическими свойствами, описанными в пп.(1)-(5) как следующие. Hydrate A of aripiprazole is characterized by physicochemical properties described in paragraphs (1) -. (5) as the following.

(1) Он имеет эндотермическую кривую, которая, по существу, идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагревания 5°С/мин), представленной на фиг.1. (1) It has an endothermic curve which is substantially identical to the endothermic thermogravimetric / differential thermal analysis curve (heating rate 5 ° C / minute) shown in Figure 1. Точнее, он характеризуется появлением небольшого пика приблизительно при 71°С и широкого эндотермического пика приблизительно от 60°С до 120°С. More precisely, it is characterized by the appearance of a small peak at about 71 ° C and a broad endothermic peak between about 60 ° C to 120 ° C.

(2) Он имеет спектр 1 H-ЯМР (DMSO-d 6 , TMS), который, по существу, идентичен спектру 1 H-ЯМР, представленному на фиг.2. (2) It has an H-1 NMR spectrum (DMSO-d 6, TMS), which is substantially identical to that of 1 H-NMR, shown in Figure 2. Точнее, он имеет характеристические пики 1,55-1,63 м.д. More precisely, it has characteristic peaks 1,55-1,63 ppm (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (M, 2H), 1.68-1.78 ppm (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (M, 2H), 2.35-2.46 ppm (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (M, 4H), 2.48-2.56 ppm (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (M, 4H + DMSO), 2.78 ppm (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (T, J = 7,4 Hz, 2H), 2.97 ppm (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (Brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3.92 ppm (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (T, J = 6,3 Hz, 2H), 6.43 ppm (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (D, J = 2,4 Hz, 1H), 6.49 ppm (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (Dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7.04 ppm (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (D, J = 8,1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (M, 1H), 7.28-7.32 ppm (м, 2Н) и 10,00 м.д. (M, 2H) and 10.00 ppm (с, 1Н). (S, 1H).

(3) Он имеет спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.3. (3) It has a powder x-ray diffraction, which is substantially identical to that of the powder X-ray diffraction, illustrated in Figure 3. Точнее, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°. More specifically, it has characteristic peaks at 2θ = 12.6 °, 15.4 °, 17.3 °, 18.0 °, 18.6 °, 22.5 ° and 24,8 °.

(4) Он имеет четкие зоны захвата инфракрасных лучей при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см -1 на спектре ИК (KBr). (4) It has clear infrared rays capture zone at 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 and 784 cm -1 on the IR (KBr) spectrum.

(5) Он имеет средний размер частиц 50 мкм или меньше. (5) It has a mean particle size of 50 microns or less.

Способ получения гидрата А арипипразола A process for preparing Aripiprazole Hydrate A

Гидрат А арипипразола получают измельчением обычного гидрата арипипразола. Aripiprazole Hydrate A obtained by milling conventional aripiprazole hydrate. Общепринятые способы дробления можно использовать, чтобы раздробить обычный гидрат арипипразола. Conventional grinding methods can be used to break up conventional aripiprazole hydrate. Например, обычный гидрат арипипразола можно дробить в установке для дробления. For example, conventional aripiprazole hydrate can be split up in the apparatus for crushing. Можно использовать широко применяемую установку для дробления, такую как установка для тончайшего измельчения, пинновая мельница, струйная мельница или шаровая мельница. It is possible to use widely used for crushing installation, such as an atomizer, Pinnow mill, jet mill or ball mill. Из числа названных установок предпочтительно используют установку для тончайшего измельчения. Among these units are preferably used atomizer.

Что касается специальных условий измельчения при применении установки для тончайшего измельчения, можно использовать скорость вращения 5000-15000 об/мин для основного вала, например, при подающем вращении 10-30 об/мин, и размер отверстия сита 1-5 мм. With regard to specific milling conditions when using an atomizer can be used rotating speed 5000-15000 rev / min to the main shaft, for example, when the feed rotation of 10-30 rev / min, and the size 1-5 mm mesh sieve.

Средний размер частиц гидрата А арипипразола, полученного при измельчении, обычно может быть 50 мкм или меньше, предпочтительно 30 мкм или меньше. The average particle size of the aripiprazole hydrate obtained by milling may be normally 50 m or less, preferably 30 microns or less. Средний размер частиц может быть установлен по способу измерения размера частиц, описанному ниже. The average particle size can be determined by the particle size measurement method described below.

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B

Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению имеют физико-химические свойства, представленные в пп.(6)-(10) ниже. Anhydrous Aripiprazole Crystals B of the present invention have the physicochemical properties shown in items (6) -. (10) below.

(6) Кристаллы имеют спектр 1 H-ЯМР, который, по существу, идентичен спектру 1 H-ЯМР (DMSO-d 6 , TMS), представленному на фиг.4. (6) The crystals have a spectrum 1 H-NMR, which is substantially identical to that of 1 H-NMR (DMSO-d 6, TMS), shown in Figure 4. Точнее, они имеют характеристические пики 1,55-1,63 м.д. Specifically, they have characteristic peaks 1,55-1,63 ppm (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (M, 2H), 1.68-1.78 ppm (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (M, 2H), 2.35-2.46 ppm (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (M, 4H), 2.48-2.56 ppm (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (M, 4H + DMSO), 2.78 ppm (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (T, J = 7,4 Hz, 2H), 2.97 ppm (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (Brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3.92 ppm (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (T, J = 6,3 Hz, 2H), 6.43 ppm (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (D, J = 2,4 Hz, 1H), 6.49 ppm (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (Dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7.04 ppm (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (D, J = 8,1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (M, 1H), 7.28-7.32 ppm (м, 2Н) и 10,00 м.д. (M, 2H) and 10.00 ppm (с, 1Н). (S, 1H).

(7) Кристаллы имеют спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.5. (7) The crystals have a powder x-ray diffraction, which is substantially identical to that of the powder X-ray diffraction, illustrated in Figure 5. Точнее, они имеют характеристические пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°. Specifically, they have characteristic peaks at 2θ = 11.0 °, 16.6 °, 19.3 °, 20.3 ° and 22,1 °.

(8) Они имеют четкие зоны захвата инфракрасных лучей при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см -1 на ИК-спектре (KBr). (8) They have clear infrared rays capture zone at 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 and 779 cm -1 on the IR spectrum (KBr).

(9) Они демонстрируют эндотермический пик приблизительно около 141,5°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагревания 5°С/мин). (9) They exhibit an endothermic peak near about 141.5 ° C in thermogravimetric / differential thermal analysis (heating rate 5 ° C / min).

(10) Они демонстрируют эндотермический пик приблизительно около 140,7°С при дифференциальной/сканирующей калориметрии (скорость нагревания 5°С/мин). (10) They exhibit an endothermic peak near about 140.7 ° C in differential / scanning calorimetry (heating rate 5 ° C / min).

Когда требуется небольшой размер частиц для твердого препарата, такого как таблетки и другие твердые лекарственные композиции, включая, например, быстрорастворимые композиции, средний размер частиц предпочтительно составляет 50 мкм или меньше. When small particle size is required for solid preparation such as tablet and other solid dose formulations including for example the instant compositions, the average particle size is preferably 50 m or less.

Способ получения безводных кристаллов В арипипразола A process for preparing Anhydrous Aripiprazole Crystals B

Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием вышеупомянутого гидрата А арипипразола при 90-125°С. Anhydrous Aripiprazole Crystals B of the present invention are prepared for example by heating the aforementioned Aripiprazole Hydrate A at 90-125 ° C. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, но нельзя утверждать безоговорочно, так как оно отличается в зависимости от температуры нагревания. The heating time is generally about 3-50 hours, but can not be stated unconditionally because it differs depending on heating temperature. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, когда используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, и когда используют более высокую температуру нагревания, тогда время нагревания меньше. heating time and heating temperature are inversely related, for example, when using a longer heating time, then the heating temperature is lower, and is used when a higher heating temperature, then the heating time is shorter. Точнее, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 100°С, время нагревания может быть 18 часов или больше, или предпочтительно приблизительно 24 часа. More specifically, if the heating temperature of Aripiprazole Hydrate A is 100 ° C, the heating time may be 18 hours or more or preferably about 24 hours. С другой стороны, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа. On the other hand, if the heating temperature of Aripiprazole Hydrate A is 120 ° C, the heating time can be about 3 hour. Безводные кристаллы В арипипразола данного изобретения с уверенностью можно получать нагреванием гидрата А арипипразола приблизительно в течение 18 часов при 100°С, а затем нагреванием гидрата приблизительно в течение 3 часов при 120°С. Anhydrous Aripiprazole Crystals B of the present invention can be prepared with certainty by heating aripiprazole hydrate for about 18 hours at 100 ° C, followed by heating the hydrate for about 3 hours at 120 ° C. Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению также можно получать, если время нагревания продлевают еще дальше, но этот способ не может быть экономичным. Anhydrous Aripiprazole Crystals B of the present invention can also be obtained if the heating time is extended still further, but this method may not be economical.

Когда не требуется небольшой размер частиц для приготовления препарата, например, если лекарственное вещество получают для инъецируемых или пероральных растворов, безводные кристаллы В арипипразола также можно получать по следующему способу. When not required small particle size of the drug for preparation of, e.g., when drug substance is prepared for injectable or oral solution, anhydrous aripiprazole crystals B can also be prepared by the following method.

Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием обычных безводных кристаллов арипипразола при 90-125°С. Anhydrous Aripiprazole Crystals B of the present invention are prepared for example by heating conventional anhydrous aripiprazole crystals at 90-125 ° C. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, однако, нельзя с уверенностью утверждать, так как оно отличается в зависимости от температуры нагревания. The heating time is generally about 3-50 hours, but can not with certainty, since it differs depending on heating temperature. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, если используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, а если используют время нагревания более короткое, температура нагревания будет выше. heating time and heating temperature are inversely related, so for example if using a longer heating time, then the heating temperature is lower, and if using a shorter heating time, the heating temperature is higher. Точнее, если температура нагревания безводных кристаллов арипипразола составляет 100°С, время нагревания может составлять 4 часа, а если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может составлять приблизительно 3 часа. More precisely, if the heating temperature of the anhydrous aripiprazole crystals is 100 ° C, heating time may be 4 hours, and if the heating temperature is 120 ° C, the heating time can be about 3 hour.

Кроме того, безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием обычного гидрата арипипразола при 90-125°С. Furthermore, Anhydrous Aripiprazole Crystals B of the present invention are prepared for example by heating conventional aripiprazole hydrate at 90-125 ° C. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, однако, это нельзя с уверенностью утверждать, так как оно различается в зависимости от температуры нагревания. The heating time is generally about 3-50 hours, however, it can not with certainty because it differs depending on heating temperature. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, если используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, а если используют более короткое время нагревания, температура нагревания будет выше. heating time and heating temperature are inversely related, so for example if using a longer heating time, then the heating temperature is lower, and if using a shorter heating time, the heating temperature is higher. Точнее, если температура нагревания гидрата арипипразола составляет 100°С, время нагревания может составлять приблизительно 24 часа, а если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может составлять приблизительно 3 часа. More precisely, if the heating temperature of the aripiprazole hydrate is 100 ° C, the heating time can be about 24 hours, and if the heating temperature is 120 ° C, the heating time can be about 3 hours.

Безводные кристаллы арипипразола, которые являются исходным материалом для получения безводных кристаллов В арипипразола по данному изобретению, получают, например, по способу А или В, приведенным ниже. The anhydrous aripiprazole crystals which are the raw material for preparing the Anhydrous Aripiprazole Crystals B of the present invention are prepared for example according to method A or B below.

Способ А. Процесс получения неочищенных кристаллов арипипразола Process A process for obtaining crude crystals of Aripiprazole

Обычные безводные кристаллы арипипразола получают хорошо известными способами, которые описаны в примере 1 японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990. Conventional anhydrous aripiprazole crystals are prepared by well known methods as described in Example 1 of Japanese Unexamined Patent Publication №191256 / 1990. 7-(4-Бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил взаимодействует с 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазином, и полученные таким образом неочищенные кристаллы арипипразола перекристаллизовывают из этанола. 7- (4-bromobutoxy) -3,4-dihydrocarbostyril, is reacted with 1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine and the thus obtained crude aripiprazole crystals are recrystallized from ethanol.

Способ В. Процесс получения обычного безводного арипипразола Method B. Process for Preparing Conventional Aripiprazole Anhydride

Способ В описан в трудах 4-го совместного японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996). The method described in the works of the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (October 6-8, 1996). Гидрат арипипразола, который является исходным материалом для приготовления безводных кристаллов В арипипразола по данному изобретению получают, например, по способу С, приведенному ниже. The aripiprazole hydrate which is the raw material for the preparation of Anhydrous Aripiprazole Crystals B of the present invention are prepared for example by Method C below.

Способ С. Способ получения обычного гидрата арипипразола Method C. Method for Preparing Conventional Aripiprazole Hydrate

Гидрат арипипразола легко получают растворением безводных кристаллов арипипразола, полученных по вышеописанному способу А, в водном растворителе и нагреванием, а затем охлаждением полученного раствора. Aripiprazole hydrate is easily obtained by dissolving the anhydrous aripiprazole crystals obtained by the above method A, in an aqueous solvent, and heating and then cooling the resulting solution. При использовании описанного способа гидрат арипипразола выпадает в осадок в виде кристаллов в водном растворителе. When using the described method aripiprazole hydrate precipitates as crystals in an aqueous solvent.

Органический растворитель, содержащий воду, обычно используют в качестве водного растворителя. The organic solvent containing water, is usually used as an aqueous solvent. Предпочтительный органический растворитель может быть растворителем, который является смешивающимся с водой, например спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон, такой как ацетон, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диметилформамид, или их смесь, этанол является особенно предпочтительным. A preferred organic solvent may be a solvent which is miscible with water, e.g. alcohol, such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, a ketone such as acetone, an ether such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, or a mixture thereof, ethanol is particularly preferred. Количество воды в водном растворителе может составлять 10-25 об.% растворителя или предпочтительно ближе к 20 об.%. The amount of water in the hydrous solvent may be 10-25 vol.% Of the solvent, or preferably close to 20 vol.%.

Арипипразол может легко образовывать кислотно-аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой. Aripiprazole can easily form an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. Что касается такой кислоты, примером может служить, например, неорганическая кислота, такая как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и так далее; Regarding an acid such example would be, for example, an inorganic acid such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and so forth; органическая кислота, такая как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и так далее. an organic acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid and so on. Подобно арипипразолу в свободных формах названные аддитивные соли кислоты также можно применять как активные ингредиенты в данном изобретении. Similarly to aripiprazole of free forms mentioned acid addition salts can also be used as active ingredients in the present invention.

Требуемое соединение, полученное таким образом по каждой одной из стадий получения, отделяют от реакционной системы обычными способами разделения, и можно продолжать далее его очистку. The desired compound thus obtained for each one of production steps, is separated from the reaction system by conventional separation methods, and it is possible to continue further purification. Что касается способов отделения и очистки, примерами могут быть, например, перегонка, способ экстракции растворителя, способ разведения, перекристаллизация, колоночная хроматография, ионообменная хроматография, гель-фильтрация, аффинная хроматография, препаративная тонкослойная хроматография и тому подобные. With regard to the separation and purification may be exemplified by, for example, distillation, solvent extraction method, dilution method, recrystallization, column chromatography, ion exchange chromatography, gel filtration, affinity chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.

Фармацевтическая композиция: второй ингредиент The pharmaceutical composition: the second ingredient

В композиции по данному изобретению используют стабилизатор настроения в качестве второго ингредиента. The compositions of the present invention is used as a mood stabilizer second ingredient. Соединения, которые действуют как стабилизаторы настроения, можно широко использовать как стабилизаторы настроения, и они известны любому специалисту в данной области. Compounds which function as mood stabilizers can be widely used as the mood stabilizers and are known to one skilled in the art.

Список стабилизаторов настроения, которые можно использовать в данном изобретении, не ограничиваясь, включает литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам. The list of mood stabilizers which may be used in the present invention are not limited to, include lithium, valproic acid sodium divalproeks, carbamazepine, oxcarbamazapine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam and clonazepam.

Стабилизатор настроения может находиться или в виде свободного основания или соли (кислотно-аддитивной соли или тому подобное). mood stabilizer may be either in the form of a free base or a salt (acid addition salt or the like). Кроме того, стабилизатор настроения может представлять собой или рацемические модификации, или R- и S-энантиомеры. Moreover, a mood stabilizer may be either a racemic modifications and R- and S-enantiomers. Стабилизаторы настроения могут быть однократным применением одного стабилизатора настроения, а в случае необходимости, два или более стабилизаторов настроения можно использовать в комбинации. mood stabilizers can be a single application of one mood stabilizer, and if necessary, two or more of the mood stabilizers may be used in combination. Применение одного стабилизатора настроения является предпочтительным. Use of one mood stabilizer is preferred.

Стабилизатор настроения легко может образовывать кислотно-аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой. mood stabilizer can easily form an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. Что касается такой кислоты, примерами могут служить, например, неорганическая кислота, такая как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и так далее; As for such acids, examples include, for example, an inorganic acid such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and so forth; органическая кислота, такая как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и так далее. an organic acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid and so on. Подобно ингибитору обратного захвата в свободной форме названные аддитивные соли кислоты также можно использовать в качестве активных ингредиентов в данном изобретении. Like reuptake inhibitor in free form acid addition salts mentioned can also be used as active ingredients in the present invention.

Из числа стабилизаторов настроения соединение, имеющее кислотную группу, может легко образовывать соль при взаимодействии с фармацевтически приемлемым основным соединением. Among the mood stabilizers, a compound having acidic group can easily form salt by reacting with pharmaceutically acceptable basic compound. Что касается основного соединения, гидроокиси металла, примером может служить, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, гидроокись кальция и тому подобные; As to the basic compound, metal hydroxide, an example may be, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide and the like; карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и тому подобные; carbonates or bicarbonates of alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like; алкоголят металла, например метилат натрия, этилат калия и тому подобные. metal alkoxide such as sodium methoxide, potassium ethoxide, and the like.

Полученную таким образом солевую форму стабилизатора настроения отделяют от реакционной системы обычными методами разделения и можно продолжать далее его очистку. The thus obtained salt form of mood stabilizer is separated from the reaction system by conventional separation techniques and can continue further on its cleaning. Что касается способов разделения и очистки, примерами могут служить, например, перегонка, способ экстракции растворителем, способ разбавления, перекристаллизация, колоночная хроматография, ионообменная хроматография, гель-хроматография, аффинная хроматография, препаративная тонкослойная хроматография и тому подобное. With regard to the separation and purification, examples include, for example, distillation, solvent extraction method, dilution method, recrystallization, column chromatography, ion exchange chromatography, gel chromatography, affinity chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.

Комбинация первого ингредиента со вторым ингредиентом Combination of the first ingredient with the second ingredient

Что касается фармацевтических композиций, содержащих комбинацию соединений, в частности производных карбостирила, с активностью стабилизаторов допамин-серотониновой системы и стабилизаторов настроения, в описании приводят нелимитирующие примеры арипипразола и дегидроарипипразола. With respect to pharmaceutical compositions comprising a combination of compounds, carbostyril derivative with activity stabilizers dopamine-serotonin system stabilizer and a mood, a description is given non-limiting examples of aripiprazole and degidroaripiprazola. Понятно, что данное изобретение также включает комбинацию соединений, в частности производных карбостирила, с активностью стабилизаторов допамин-серотонина и стабилизаторов настроения, в которой соединения, в частности, производные карбостирила, представляют собой другие метаболиты арипипразола, описанные в спецификации. It is understood that the present invention also includes a combination of compounds, carbostyril derivative with activity of a dopamine-serotonin stabilizers, and mood stabilizers, wherein compounds such as carbostyril derivatives are other metabolites of aripiprazole described in the specification.

Когда арипипразол объединяют, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения, следующие примеры представляют собой не ограничивающие примеры таких комбинаций: арипипразол/литий, арипипразол/вальпроевая кислота, арипипразол/дивальпроекс натрия, арипипразол/карбамазепин, арипипразол/окскарбамазепин, арипипразол/зонисамид, арипипразол/ламотригин, арипипразол/топирамат, арипипразол/габапентин, арипипразол/леветирацетам и арипипразол/клоназепам. When aripiprazole is combined with at least one mood stabilizer, the following examples are non-limiting examples of such combinations: aripiprazole / lithium, aripiprazole / valproic acid, aripiprazole / sodium divalproeks, aripiprazole / carbamazepine, aripiprazole / oxcarbamazapine, aripiprazole / zonisamide, aripiprazole / lamotrigine, aripiprazole / topiramate, aripiprazole / gabapentin, aripiprazole / levetiracetam and aripiprazole / clonazepam. Из числа перечисленных комбинаций следующие являются особенно предпочтительными: арипипразол/карбамазепин, арипипразол/окскарбамазепин, арипипразол/зонисамид, арипипразол/ламотригин, арипипразол/топирамат, арипипразол/габапентин, арипипразол/леветирацетам и арипипразол/клоназепам. Among these particularly preferred are the above combinations: aripiprazole / carbamazepine, aripiprazole / oxcarbamazapine, aripiprazole / zonisamide, aripiprazole / lamotrigine, aripiprazole / topiramate, aripiprazole / gabapentin, aripiprazole / levetiracetam and aripiprazole / clonazepam. Фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутую предпочтительную комбинацию, проявляет прекрасную эффективность. A pharmaceutical composition comprising the above preferable combination that exhibits excellent efficiency. Поэтому такая композиция проявляет незначительные побочные эффекты и имеет хороший профиль безопасности. Therefore such composition exhibits few side effects and has a good safety profile.

В другом воплощении данного изобретения арипипразол или его метаболит можно объединять с более чем одним стабилизатором настроения. In another embodiment of the present invention, aripiprazole, or a metabolite thereof may be combined with more than one mood stabilizer. Метаболиты арипипразола, которые можно использовать в данном изобретении, не ограничиваясь, включают ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, которые представлены на фиг.8. Metabolites of aripiprazole that may be used in the present invention is not limited to include OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, which are presented in Figure 8. Любой один из названных метаболитов можно использовать в данном изобретении. Any one of these metabolites may be used in the present invention. Следующие предложения описывают комбинацию дегидроарипипразола с определенными стабилизаторами настроения, однако следует понимать, что любой из DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, которые представлены на фиг.8, может быть замещен дегидроарипипразолом в названных разработанных комбинациях. The following sentences describe a combination degidroaripiprazola with specific mood stabilizers, however it should be understood that any one of DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, which are represented in Figure 8, can be substituted in these developed degidroaripiprazolom combinations . Дегидроарипипразол (также названный ОРС-14857 на фиг.8) является предпочтительным метаболитом арипипразола. Degidroaripiprazol (also called OPC-14857 in Figure 8) is a preferred metabolite of aripiprazole. Что касается комбинации дегидроарипипразола с одним или более стабилизаторами настроения, ниже представлены не ограничивающие примеры таких комбинаций: дегидроарипипразол/литий, дегидроарипипразол/вальпроевая кислота, дегидроарипипразол/дивальпроекс натрия, дегидроарипипразол/карбамазепин, дегидроарипипразол/окскарбамазепин, дегидроарипипразол/зонисамид, дегидроарипипразол/ламотригин, дегидроарипипразол/топирамат, дегидроарипипразол/габапентин, дегидроарипипразол/леветирацетам и дегидроарипипразол/клоназепам. As regards combinations degidroaripiprazola with one or more mood stabilizers, the following are non-limiting examples of such combinations: degidroaripiprazol / lithium degidroaripiprazol / valproic acid, degidroaripiprazol / sodium divalproeks, degidroaripiprazol / carbamazepine, degidroaripiprazol / oxcarbamazapine, degidroaripiprazol / zonisamide, degidroaripiprazol / lamotrigine degidroaripiprazol / topiramate, degidroaripiprazol / gabapentin degidroaripiprazol / levetiracetam and degidroaripiprazol / clonazepam. Из числа перечисленных комбинаций следующие являются особенно предпочтительными: дегидроарипипразол/карбамазепин, дегидроарипипразол/окскарбамазепин, дегидроарипипразол/зонисамид, дегидроарипипразол/ламотригин, дегидроарипипразол/топирамат, дегидроарипипразол/габапентин, дегидроарипипразол/леветирацетам и дегидроарипипразол/клоназепам. Among these are particularly preferred combinations are listed: degidroaripiprazol / carbamazepine, degidroaripiprazol / oxcarbamazapine, degidroaripiprazol / zonisamide, degidroaripiprazol / lamotrigine degidroaripiprazol / topiramate, degidroaripiprazol / gabapentin, degidroaripiprazol / levetiracetam and degidroaripiprazol / clonazepam. Фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутую предпочтительную комбинацию, обладает хорошей эффективностью. A pharmaceutical composition comprising the above preferable combination possesses good efficiency. Поэтому такая комбинация проявляет незначительные побочные эффекты и имеет хороший профиль безопасности. Therefore, this combination shows few side effects and has a good safety profile.

Способ лечения расстройства настроения, особенно биполярного расстройства или маниакального синдрома A method for treating mood disorders, particularly bipolar disorder or mania

Пациентов с расстройствами настроения можно лечить композициями по данному изобретению. Patients with mood disorders may be treated with the compositions of the present invention. Такие расстройства настроения, не ограничиваясь, включают биполярное расстройство, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без таковых, маниакальный синдром, острый маниакальный синдром, биполярную депрессию или смешанные эпизоды. Such mood disorders, without limitation, include bipolar disorder, bipolar disorder I, bipolar disorder II, bipolar disorder with or without psychotic features thereof, mania, acute mania, bipolar depression or mixed episodes. Предпочтительными нарушениями, которые лечат по способу и композициями по данному изобретению, являются биполярное расстройство и маниакальный синдром. Preferred disorders that are treated by the method and compositions of the present invention are bipolar disorder and mania. Лечение включает введение композиций по данному изобретению пациенту с расстройством настроения, таким как биполярное расстройство и маниакальный синдром с психотическими проявлениями или без них, в количестве и по схеме приема лекарственного средства эффективном, чтобы лечить расстройство настроения. The treatment involves administering the compositions of the present invention to a patient with a mood disorder such as bipolar disorder and mania with psychotic symptoms or without, in an amount and dosage regimen effective to treat the mood disorder. Данное изобретение включает лечение расстройств настроения, при котором как соединение, в частности производное карбостирила, с предварительно установленной активностью, так и стабилизатор настроения объединяют вместе с фармацевтически приемлемым носителем в композиции. The present invention includes treatment of mood disorders wherein both compound carbostyril derivative with the previously established activity and the mood stabilizer are combined together with a pharmaceutically acceptable carrier in the composition. Данное изобретение также включает лечение расстройств настроения, при котором как соединение, в частности производное карбостирила, с предварительно установленной активностью объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в одной композиции, так и стабилизатор настроения комбинируют с фармацевтически приемлемым носителем во второй композиции, и две композиции вводят в одно и то же или в разное время, чтобы обеспечить требуемое лечение. The invention also includes treatment of mood disorders wherein both compound carbostyril derivative with the previously established activity combined with a pharmaceutically acceptable carrier in one composition and the mood stabilizer is combined with a pharmaceutically acceptable carrier in a second composition and the two compositions are administered in a single and the same or at different times to provide the desired treatment.

Дозирование batching

Дозирование лекарственного средства, используемого в данном изобретении, устанавливают при рассмотрении свойств каждого составляющего лекарственного средства, которое комбинируют, свойств лекарственных средств после комбинации и симптомов пациента. Dosage of the drug used in the present invention is set when considering the properties of each constituting drug is combined, the properties of drugs after combination and symptoms of the patient. Как отмечено выше, соединения, в частности производные карбостирила, и стабилизаторы настроения можно вводить раздельно и не объединять в одной композиции. As noted above, the compounds, especially carbostyril derivatives and mood stabilizers may be administered separately and not combined in one composition. Общие принципы дозирования представлены в следующих рекомендациях. The general principles presented in the following dosing recommendations.

Арипипразол или метаболит, такой как дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, обычно составляет приблизительно от 0,1 до 100 мг/раз в день (или приблизительно от 0,05 до 50 мг/дважды в день), предпочтительно приблизительно от 1 до 30 мг/раз в день (или приблизительно от 0,5 до 15 мг/дважды в день). Aripiprazole or a metabolite, such as degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, typically from about 0.1 to 100 mg / once a day (or about 0.05 to 50 mg / twice a day), preferably from about 1 to about 30 mg / once a day (or about 0.5 to about 15 mg / twice a day).

Арипипразол или его метаболит можно комбинировать, по меньшей мере, с одним любым из следующих стабилизаторов настроения в указанных диапазонах доз или вводить раздельно. Aripiprazole or a metabolite thereof may be combined with at least one any of the following mood stabilizers in the indicated ranges or doses administered separately.

Литий: обычно концентрация составляет приблизительно от 300 до 2400 мг/день, от 300 до 1200 мг дважды в день, предпочтительно до концентрации лития в плазме, которая составляет приблизительно 0,8-1,2 ммоль/л. Lithium: generally the concentration is from about 300 to 2400 mg / day, 300 to 1200 mg twice a day, preferably before the lithium concentration in the plasma, which is approximately 0.8-1.2 mmol / l.

Вальпроевая кислота: обычно концентрация составляет приблизительно от 750 мг до 2000 мг/день или от 10 до 20 мг/кг в день. Valproic acid: generally the concentration is from about 750 mg to about 2000 mg / day, or 10 to 20 mg / kg per day.

Дивальпроекс натрия: обычно приблизительно от 500 до 2500 мг/день. Divalproeks sodium: generally about 500 to 2500 mg / day.

Карбамазепин: обычно приблизительно от 100 до 1000 мг/день, предпочтительно до уровней в плазме, которые достигают приблизительно от 6,0 до 9,0 мг/л. Carbamazepine: generally about 100 to 1000 mg / day, preferably until plasma levels which reach about 6.0 to 9.0 mg / l.

Окскарбамазепин: обычно приблизительно от 600 до 2100 мг/день. Oxcarbamazapine: generally about 600 to 2100 mg / day.

Зонисамид; zonisamide; обычно приблизительно от 100 до 500 мг/день. usually from about 100 to 500 mg / day.

Ламотригин: обычно приблизительно от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 400 мг/день. Lamotrigine: generally about 50 to 500 mg / day, preferably from 100 to 400 mg / day.

Топирамат: обычно приблизительно от 25 до 500 мг/день. Topiramate: generally about 25 to 500 mg / day.

Габапентин: обычно приблизительно от 600 до 2400 мг/раз в день. Gabapentin: generally about 600 to 2400 mg / once a day.

Леветирацетам: обычно приблизительно от 250 до 3000 мг/день. Levetiracetam: generally about 250 to 3000 mg / day.

Клоназепам: обычно приблизительно от 0,1 до 60 мг/день. Clonazepam: generally about 0.1 to 60 mg / day.

В целом, весовое соотношение первого ингредиента и второго ингредиента выбирают в соответствии с вышеупомянутой рекомендацией. In general, the weight ratio of the first ingredient and the second ingredient is selected in accordance with the above recommendation. Что касается соотношения первого ингредиента и второго ингредиента, если первый ингредиент составляет приблизительно 1 массовую часть состава, второй ингредиент используют в количестве приблизительно от 0,01 до 500 массовых частей, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 100 массовых частей. As to the ratio of the first ingredient and the second ingredient, if the first ingredient is about 1 part by weight of the composition, the second ingredient is used in an amount of from about 0.01 to 500 parts by weight, preferably from about 0.1 to 100 parts by weight.

Фармацевтически приемлемые носители Pharmaceutically acceptable carriers

Фармацевтически приемлемые носители включают разбавители и наполнители, обычно используемые в фармацевтических препаратах, такие как наполнители, сухие разбавители, связующие вещества, увлажнители, дезинтеграторы, поверхностно-активное вещество и смазки. Pharmaceutically acceptable carriers include diluents and excipients generally used in pharmaceuticals, such as fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrators, surfactant, and lubricants.

Фармацевтическую композицию по данному изобретению можно приготовить в виде обычного фармацевтического препарата, например в виде таблеток, быстро растворимых таблеток, пилюль, порошка, жидкости, суспензии, эмульсии, гранул, капсул, суппозиториев или инъекций (жидкость, суспензия и так далее), лепешек, интраназального спрея, чрескожного пластыря и тому подобного. The pharmaceutical composition of the invention may be formulated as an ordinary pharmaceutical preparation, for example as tablets, fast dispersible tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories or injection (liquid, suspension, etc.), troches, nasal spray, transdermal patch, and the like.

В случае создания таблетированного препарата, можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. In the case of a tablet formulation, it is possible to use a wide variety of carriers that are known in the art. Примеры включают лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, ксилит, маннит, эритрейтол, сорбит, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и другие наполнители; Examples include lactose, saccharose, sodium chloride, glucose, urea, starch, xylitol, mannitol, eritreytol, sorbitol, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and other excipients; воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие вещества; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders; высушенный крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, бикарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтиленсорбитан, сложные эфиры жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и другие дезинтеграторы; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium laurylsulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and other disintegrators; белый сахар, стеарин, масло какао, гидрогенизированное масло и другие ингибиторы дезинтеграции; white sugar, stearin, cacao butter, hydrogenated oil and other disintegration inhibitors; соли четвертичного аммония, лаурилсульфат натрия и другие усилители захвата; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate and other seizure amplifiers; глицерин, крахмал и другие сохраняющие влажность вещества; glycerol, starch and other moisture retaining agent; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и другие адсорбенты; starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal silicic acid and other adsorbents; очищенный тальк, стеарат, порошкообразную борную кислоту, полиэтиленгликоль и другие смазки и тому подобное. purified talc, stearate, powdered boric acid, polyethylene glycol and other lubricants and the like. При необходимости таблетки также могут быть приготовлены в виде таблеток с обычными покрытиями, такими как покрытые сахаром таблетки, покрытые желатином таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием и покрытые пленкой таблетки, а также в виде двойных таблеток и многослойных таблеток. If necessary, the tablets may also be prepared as tablets with ordinary coatings, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric coated tablets and film-coated tablets, as well as double tablets and multilayered tablets.

В случае приготовления пилюль можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. In case of preparing pills can use wide variety of carriers that are known in the art. Примеры включают глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, затвердевшее растительное масло, каолин, тальк и другие наполнители; Examples include glucose, lactose, starch, cacao butter, hardened vegetable oil, kaolin, talc and other excipients; порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие вещества; gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol and other binders; ламинаран, агар и другие дезинтеграторы и тому подобное. laminaran, agar and other disintegrators and the like.

В случае приготовления препарата суппозитория можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. In case of preparing the suppository preparation can use wide variety of carriers that are known in the art. Примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высший спирт, сложные эфиры высшего спирта, желатин, полусинтетический глицерид и тому подобное. Examples include polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semisynthetic glyceride and the like.

Капсулы получают по обычным способам смешиванием безводных кристаллов арипипразола в качестве первого ингредиента и второго ингредиента и различных носителей, описанных выше, и заполнением их в твердые желатиновые капсулы, мягкие капсулы, гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы (НРМС-капсулы) и тому подобные. Capsules are prepared by conventional methods by mixing anhydrous aripiprazole crystals as the first ingredient and the second ingredient, and the various carriers described above and filling them into hard gelatine capsules, soft capsules, hydroxypropylmethyl cellulose capsules (HPMC capsules) and the like.

Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать красители, консерванты, ароматы, вкусовые вещества, подсластители и тому подобное, а также другие лекарственные средства. Furthermore, the pharmaceutical composition may contain colorants, preservatives, fragrances, flavorings, sweeteners and the like, as well as other drugs.

Количество первого ингредиента и второго ингредиента, которое должно быть заключено в фармацевтической композиции по данному изобретению, соответственно выбирают из широкого диапазона в зависимости от заболеваний, которые лечат. The amount of the first ingredient and the second ingredient to be negotiated in the pharmaceutical composition of the present invention is appropriately selected from a wide range depending on the disease being treated. Вообще, приблизительно от 1 до 70 массовых частей, предпочтительно приблизительно от 1 до 30 массовых частей первого ингредиента и второго ингредиента комбинируют в общей массе фармацевтической композиции. Generally, from about 1 to 70 parts by weight, preferably from about 1 to 30 parts by weight of the first ingredient and the second ingredient are combined in the total weight of the pharmaceutical composition.

Способы введения фармацевтической композиции по данному изобретению специально не ограничивают. Methods of administration of the pharmaceutical composition is not particularly limited according to the present invention. Композицию вводят в зависимости от каждого типа формы препарата и возраста, пола и других особенностей пациента (степени и состояния заболевания и т.д.). The composition is administered depending on each type of preparation forms, and the age, sex and other characteristics of the patient (degree and state of the disease, etc.). Например, таблетки, пилюли, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. For instance, tablets, pills, liquids, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. В случае инъекционного препарата его вводят внутривенно или отдельно, или в смеси с обычной вспомогательной жидкостью, такой как растворы глюкозы или аминокислоты. In case of injection preparation, it is administered intravenously either alone or in admixture with an ordinary auxiliary liquid such as solutions of glucose or amino acid. Кроме того, если необходимо, инъекционный препарат вводят отдельно внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. In addition, if necessary, the injection preparation is administered alone intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. В случае суппозитория, препарат вводят интраректально. In the case of a suppository formulation administered intrarectally.

Вводимые формы фармацевтической композиции по данному изобретению могут быть любого типа, с помощью которого в то же самое время можно обеспечить эффективные уровни как арипипразола, так и стабилизаторов настроения in vivo. Input forms of the pharmaceutical compositions of this invention may be of any type, by which at the same time can provide effective levels of both aripiprazole and mood stabilizers in vivo. В одном воплощении арипипразол вместе со стабилизатором настроения содержится в одной фармацевтической композиции и в упомянутую композицию может быть введен. In one embodiment, aripiprazole together with a mood stabilizer is contained in one pharmaceutical composition and said composition can be administered. С другой стороны, любой из арипипразола и стабилизатора настроения может быть заключен индивидуально в фармацевтическом препарате, соответственно, и каждый один из названных препаратов можно вводить в одно и то же или разное время. On the other hand, any one of aripiprazole and a mood stabilizer may be enclosed individually in a pharmaceutical preparation respectively, and each one of these preparations may be administered in the same or different times.

Можно применять относительно небольшую дозировку фармацевтической композиции по данному изобретению для лечения и улучшения статуса при расстройствах настроения, так как композиция обладает хорошей эффективностью. It is possible to apply a relatively small dosage of the pharmaceutical compositions of this invention for treating and improving mood disorders status with, since the composition has a good efficiency. Поэтому композиция проявляет незначительные побочные явления и имеет хороший профиль безопасности. Therefore, the composition exhibits few side effects and has a good safety profile.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению может проявлять широкий спектр нейротрансмиттерных аккомодационных действий. The pharmaceutical composition of the present invention can exhibit a wide range of neurotransmitter accommodative action. Как результат, композиция по данному изобретению устанавливает псевдогомеостатическую допаминергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию (как результат частичного агонизма), которая в результате нейропатофизиологических процессов может прекратить функционировать нормально. As a result, the composition of the present invention sets psevdogomeostaticheskuyu dopaminergic and serotoninergic neurotransmission (as a result of partial agonism), which as a result neuropathophysiological processes may cease to function normally. Расстройства настроения, которые можно лечить фармацевтической композицией по данному изобретению, включают расстройства настроения, классифицируемые в "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", четвертое издание (DSM-IV), опубликованное Американской ассоциацией психиатров. Mood disorders which can be treated with a pharmaceutical composition of the present invention include mood disorders classified in "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", Fourth Edition (DSM-IV), published by the American Psychiatric Association. Упомянутые расстройства настроения включают, например, биполярное расстройство, такое как биполярное расстройство I и II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями или без таковых, маниакальный синдром, острый маниакальный синдром, биполярную депрессию или смешанные эпизоды. These mood disorders include, for example, bipolar disorder such as bipolar disorder I and II, bipolar disorder with or without psychotic features thereof, mania, acute mania, bipolar depression or mixed episodes.

Кроме того, фармацевтическая композиция по данному изобретению эффективна при лечении шизофрении и других психотических нарушений. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention is effective in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. Упомянутые нарушения включают, например, депрессивные расстройства, такие как большое депрессивное расстройство, эндогенная депрессия, меланхолия, депрессию в сочетании с психотическими проявлениями, рефракторную депрессию, деменцию при болезни Альцгеймера с симптомами депрессии, болезнь Паркинсона с симптомами депрессии, старческую деменцию, расстройство настроения, ассоциированное с церебральными кровеносными сосудами, расстройство настроения после травмы головы и тому подобное; These disorders include, for example, depressive disorders such as major depressive disorder, endogenous depression, melancholia, depression in combination with psychotic features, refractory depression, dementia in Alzheimer's disease with depressive symptoms, Parkinson's disease with symptoms of depression, senile dementia, mood disorder, associated with cerebral blood vessels and mood disorder following head injury and the like; тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальная фобия, специфическая фобия и тому подобное; anxiety disorders such as panic disorder, obsessive-compulsive disorder, generalized anxiety disorder, posttraumatic stress disorder, social phobia, specific phobia, and the like; расстройства приема пищи; eating disorders; нарушения сна, регулируемые расстройства; sleep disorders, adjustment disorders; расстройство личности, умственная отсталость; personality disorder, mental retardation; расстройства обучаемости; learning disorders; глубокое расстройство развития; profound developmental disorder; дефицит внимания и разрушительное расстройство поведения; attention deficit and disruptive behavior disorder; тик, делирий; teak, delirium; деменцию, нарушения, вызывающие потерю памяти; dementia, disorders that cause memory loss; другие нарушения познавательной способности; other cognitive disorders; нарушения, связанные с алкоголем; disorders related to alcohol; амфетамин-индуцированные нарушения; amphetamine-induced disorders; индуцированные кокаином нарушения; cocaine-induced disorders; нарушения, связанные с никотином; disorders related to nicotine; нарушения, связанные с седативными средствами, снотворными средствами или транквилизаторами; disorders associated with sedatives, hypnotics and tranquilizers; сексуальные расстройства и нарушения половой идентификации. sexual disorders and gender identity. Перечисленные нарушения классифицируют в "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", четвертое издание (DSM-IV), опубликованное Американской ассоциацией психиатров. These disorders are classified in the "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", fourth edition (DSM-IV), published by the American Psychiatric Association.

Данное изобретение объясняют более подробно с помощью иллюстрирующих контрольных примеров, примеров и примеров образца препарата. The invention is explained in more detail by illustrating Reference Examples, Example and sample preparation. Сначала описаны аналитические способы. First, analytical methods are described.

Аналитические способы Analytical methods

(1) Спектр 1 H-ЯМР определяли в DMSO-d 6 , используя TMS как стандарт. (1) The 1 H-NMR measured in DMSO-d 6 using TMS as the standard.

(2) Порошковая дифракционная рентгенография. (2) Powder X-ray diffraction.

Используя дифракционный измеритель RAD-2B фирмы Rigaku Denki, порошковую дифракционную рентгенограмму оценивали при комнатной температуре с помощью заполненной трубки Cu Ka (35 кВ, 20 мА) в качестве источника рентгеновского излучения с широкоугловым гониометром, щелью рассеивания 1°, 0,15 мм задерживающей свет щелью, графитовым вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Using diffraction meter company RAD-2B Rigaku Denki, the powder X-ray diffraction was evaluated at room temperature using a tube filled with Cu Ka (35 KV, 20mA) as the x-ray source with a wide-angle goniometer, scattering slit of 1 °, 0,15 mm retarding light slit, a graphite secondary monochromator and a scintillation counter. Сбор данных производили в 2θ непрерывном режиме сканирования при скорости сканирования 5°/минуту при интервалах сканирования 0,02° в диапазоне от 3° до 40°. Data acquisition was performed in 2θ continuous scan mode at a scan speed of 5 ° / minute in scan intervals of 0.02 ° between 3 ° to 40 °.

(3) ИК-спектр оценивали по KBr-способу. (3) IR KBr-evaluated by the method.

(4) Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ. (4) Thermogravimetric / differential thermal analysis.

Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили, используя контрольную камеру SSC 5200 и дифференциальную термическую/термогравиметрическую камеру одновременного измерения фирмы Seiko Corp. Thermogravimetric / differential thermal analysis was performed using SSC 5200 control chamber and a differential thermal / thermogravimetric camera company Seiko Corp. simultaneous measurement Образцы (5-10 мг) помещали в открытые алюминиевые лотки и нагревали при температуре от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагревания 5°С/минуту. Samples (5-10 mg) were placed in open aluminum pans and heated at a temperature of from 20 ° C to 200 ° C in a dry nitrogen atmosphere at a heating rate of 5 ° C / minute. Оксид алюминия-α использовали как стандартное вещество. aluminum oxide-α was used as the standard substance.

Дифференциальная сканирующая калориметрия Differential Scanning Calorimetry

Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили, используя контрольную камеру SSC 5200 и дифференциальный сканирующий калориметр DSC 220C фирмы Seiko Corp. Thermogravimetric / differential thermal analysis was performed using SSC 5200 control chamber and a differential scanning calorimeter DSC 220C company Seiko Corp. Образцы (5-10 мг) помещали в открытые алюминиевые лотки и нагревали при температуре от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагревания 5°С/минуту. Samples (5-10 mg) were placed in open aluminum pans and heated at a temperature of from 20 ° C to 200 ° C in a dry nitrogen atmosphere at a heating rate of 5 ° C / minute. Оксид алюминия-α использовали как стандартное вещество. aluminum oxide-α was used as the standard substance.

Измерение размера частиц Measurement of particle size

Частицы (0,1 г), которые следует измерить, суспендировали в 20 мл н-гексанового раствора 0,5 г соевого лецитина, а размер частицы определяли, используя прибор для определения распределения по размеру (Microtrack HRA фирмы Microtrack Co.). The particles (0.1 g) to be measured was suspended in 20 ml n-hexane solution of 0.5 g soy lecithin, and particle size was determined using a device for determining the size distribution (Microtrack HRA firm Microtrack Co.).

Контрольный пример 1 REFERENCE EXAMPLE 1

7-(4-Хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил (19,4 г) и 16,2 г гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперадина 1 добавляли к раствору 8,39 г карбоната калия, растворенного в 140 мл воды, и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. 7- (4-chlorobutoxy) -3,4-dihydrocarbostyril (19.4 g) and 16.2 g of 1- (2,3-dichlorophenyl) piperadine 1 was added to a solution of 8.39 g of potassium carbonate dissolved in 140 ml water, and refluxed for 3 hours with stirring. После завершения реакции смесь охлаждали, а выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. After the reaction mixture was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration. Полученные кристаллы растворяли в 350 мл этилацетата и приблизительно 210 мл азеотропа вода/этилацетат удаляли при кипячении с обратным холодильником. The resulting crystals were dissolved in 350 mL ethyl acetate and about 210 ml of the azeotrope water / ethyl acetate was removed under reflux. Оставшийся раствор охлаждали, а выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. The remaining solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration. Полученные кристаллы высушивали при 60°С в течение 14 часов, чтобы получить 20,4 г (74,2%) неочищенного арипипразола. The resulting crystals were dried at 60 ° C for 14 hours to obtain 20.4 g (74.2%) of crude aripiprazole.

Неочищенный арипипразол (30 г), полученный выше, перекристаллизовывали из 450 мл этанола по способам, описанным в японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990, а полученные кристаллы высушивали при 80°С в течение 40 часов, чтобы получить безводные кристаллы арипипразола. Crude aripiprazole (30 g) obtained above was recrystallized from 450 ml of ethanol according to the methods described in Japanese Unexamined Patent Publication №191256 / 1990, and the crystals obtained are dried at 80 ° C for 40 hours to obtain anhydrous aripiprazole crystals. Выход составил 29,4 г (98,0%). The yield was 29.4 g (98.0%).

Точка плавления (mp) полученных безводных кристаллов арипипразола была 140°С, которая идентична точке плавления безводных кристаллов арипипразола, описанных в японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990. Melting point (mp) obtained anhydrous aripiprazole crystals was 140 ° C, which is identical to the melting point of the anhydrous aripiprazole crystals described in Japanese Unexamined Patent Publication №191256 / 1990.

Контрольный пример 2 Reference Example 2

Неочищенный арипипразол (6930 г), полученный в контрольном примере 1, растворяли при нагревании в 138 л водного этанола (содержание воды 20 об.%) по способу, представленному на 4-м совместном японско-корейском симпозиуме по технологии разделения, раствор постепенно (2-3 часа) охлаждали до комнатной температуры, а затем остужали приблизительно до 0°С. Crude aripiprazole (6930 g) obtained in Reference Example 1 was dissolved by heating in 138 liters of hydrous ethanol (water content 20 vol.%) According to the method presented at the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, the solution was gradually (2 -3 hours) cooled to room temperature, and then allowed to cool to about 0 ° C. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, получали приблизительно 7200 г гидрата арипипразола (влажное состояние). The precipitated crystals were collected by filtration, to give about 7200 g of aripiprazole hydrate (wet state).

Влажные кристаллы гидрата арипипразола, полученные выше, высушивали при 80°С в течение 30 часов, чтобы получить 6480 г (93,5%) кристаллов гидрата арипипразола. The wet-state aripiprazole hydrate crystals obtained above were dried at 80 ° C for 30 hours to obtain 6480 g (93.5%) of aripiprazole hydrate crystals. Точка плавления (mp) полученных кристаллов составляла 139,5°С. Melting point (mp) of the crystals obtained amounted to 139,5 ° C.

Содержание воды в кристаллах подтверждали по способу Карла Фишера, влажность составляла 0,03%, таким образом, подтвердили, что кристаллы представляют собой безводный продукт. The water content in the crystals was confirmed by the method of Karl Fischer moisture content was 0.03%, thus, confirmed that the crystals are anhydrous product.

Контрольный пример 3 Reference Example 3

Гидрат арипипразола (820 г) в увлажненном состоянии, полученный в контрольном примере 2, высушивали при 50°С в течение 2 часов, чтобы получить 780 г кристаллов гидрата арипипразола. The aripiprazole hydrate (820 g) in wet state obtained in Reference Example 2, dried at 50 ° C for 2 hours to obtain 780 g of aripiprazole hydrate crystals. Величина влажности кристаллов составляла 3,82% при определении по способу Карла Фишера. Size of the crystals was 3.82% moisture as determined by the Karl Fischer method. Как показано на фиг.6, при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе выявлены эндотермические пики при 75,0, 123,5 и 140,5°С. As shown in Figure 6, thermogravimetric / differential thermal analysis revealed endothermic peaks at 75.0, 123.5 and 140,5 ° C. Так как дегидратация начиналась приблизительно при 70°С, никакой четкой точки плавления (mp) не наблюдали. Because dehydration began at about 70 ° C, no clear melting point (mp) was observed.

Как показано на фиг.7, спектр порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, полученного описанным способом, продемонстрировал характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° и 27,5°. As shown in Figure 7, the powder diffraction X-ray spectrum of aripiprazole hydrate obtained by the method described above has demonstrated characteristic peaks at 2θ = 12.6 °, 15.1 °, 17.4 °, 18.2 °, 18.7 °, 24 8 ° and 27.5 °.

Спектр порошковой дифракционной рентгенографии полученного гидрата арипипразола идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, представленному на 4-м совместном японско-корейском симпозиуме по технологии выделения. X-ray powder diffraction spectrum of aripiprazole hydrate obtained identical to that of the powder X-ray diffraction of aripiprazole hydrate presented at the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on isolation technology.

Контрольный пример 4 REFERENCE EXAMPLE 4

Кристаллы гидрата арипипразола (500,3 г), полученные в контрольном примере 3, измельчали, используя простую мельницу (небольшого размера установку для тончайшего измельчения). Aripiprazole hydrate crystals (500.3 g) obtained in Reference Example 3 were milled using a single mill (small size atomizer). Основную скорость осевого вращения устанавливали до 12000 об/мин, а скорость подающего вращения до 17 об/мин и использовали сито «в елку» 1,0 мм. The main axial rotation speed was adjusted to 12,000 revolutions / min, and the speed of rotation of the feed to 17 rev / min was used and sieve "herringbone" 1.0mm. Измельчение завершали в течение 3 минут и получали 474,6 г (94,9%) гидрата А арипипразола. Milling was completed in 3 minutes, and obtained 474.6 g (94.9%) of Aripiprazole Hydrate A.

Полученный таким образом гидрат А арипипразола (порошок) имел средний размер частиц 20-25 мкм. The thus obtained Aripiprazole Hydrate A (powder) had a mean particle size of 20-25 microns. Точка плавления (mp) не установлена, так как дегидратацию наблюдали, начиная приблизительно при 70°С. Melting point (mp) is not installed, as dehydration was observed beginning at approximately 70 ° C.

Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, показал спектр 1 H-ЯМР (DMSO-d 6 , TMS), который, по существу, идентичен спектру 1 Н-ЯМР, представленному на фиг.2. The Aripiprazole Hydrate A (powder) obtained above showed a spectrum 1 H-NMR (DMSO-d 6, TMS), which is substantially identical to that of 1 H-NMR, shown in Figure 2. Точнее, спектр имел характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. More specifically, the spectrum has characteristic peaks at 1,55-1,63 ppm (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (M, 2H), 1.68-1.78 ppm (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (M, 2H), 2.35-2.46 ppm (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (M, 4H), 2.48-2.56 ppm (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (M, 4H + DMSO), 2.78 ppm (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (T, J = 7,4 Hz, 2H), 2.97 ppm (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (Brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3.92 ppm (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (T, J = 6,3 Hz, 2H), 6.43 ppm (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (D, J = 2,4 Hz, 1H), 6.49 ppm (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (Dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7.04 ppm (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (D, J = 8, l Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (M, 1H), 7.28-7.32 ppm (м, 2Н) и 10,00 м.д. (M, 2H) and 10.00 ppm (с, 1Н). (S, 1H).

Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, имел спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.3. The Aripiprazole Hydrate A (powder) obtained above had a powder X-ray diffraction, which is substantially identical to that of the powder X-ray diffraction, illustrated in Figure 3. Точнее, спектр имел характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°. More specifically, the spectrum has characteristic peaks at 2θ = 12.6 °, 15.4 °, 17.3 °, 18.0 °, 18.6 °, 22.5 ° and 24,8 °. Описанный спектр отличается от спектра порошковой дифракционной рентгенографии неизмельченного гидрата арипипразола, представленного на фиг.7. Described spectrum differs from the spectrum of the powder X-ray diffraction of unmilled aripiprazole hydrate shown in Figure 7.

Полученный выше гидрат А арипипразола (порошок) продемонстрировал зоны захвата инфракрасных лучей при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см -1 на спектре ИК (KBr). The above Aripiprazole Hydrate A (powder) makes a capture zone with infrared rays 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 and 784 cm -1 on the IR spectrum (KBr).

Как показано на фиг.1, полученный выше гидрат А арипипразола (порошок) имел слабый пик при 71,3°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе и широкий эндотермический пик (наблюдали потерю массы, соответствующую одной молекуле воды) между 60-120°С, который четко отличался от эндотермической кривой неизмельченного гидрата арипипразола (см. фиг.6). As shown in Figure 1, the aripiprazole hydrate A (powder) obtained above had a weak peak at 71,3 ° C in thermogravimetric / differential thermal analysis and a broad endothermic peak (weight loss observed corresponding to one water molecule) between 60-120 ° C which is clearly different from the endothermic curve of unmilled aripiprazole hydrate (see FIG. 6).

Следует оценивать, что другие воплощения и применения станут очевидными специалистам в данной области и что изобретение не ограничено приведенными специальными иллюстративными примерами. It should be evaluated that other embodiments and applications will become apparent to those skilled in the art and that the invention is not limited to the specific illustrative examples.

Пример 1 EXAMPLE 1

Гидрат А арипипразола (порошок) (44,29 кг), полученный в контрольных примерах, высушивали при 100°С в течение 24 часов, используя сушку горячим воздухом и еще нагревали при 120°С в течение 3 часов, чтобы получить 42,46 кг (выход 99,3%) безводных кристаллов В арипипразола. The Aripiprazole Hydrate A (powder) (44.29 kg) obtained in Reference Examples was dried at 100 ° C for 24 hours using a hot air dryer and further heated at 120 ° C for 3 hours to obtain 42.46 kg (yield 99.3%) of anhydrous aripiprazole crystals B. Полученные безводные кристаллы В арипипразола имели точку плавления (mp) 139,7°С. The resulting Anhydrous Aripiprazole Crystals B had a melting point (mp) 139,7 ° C.

Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола продемонстрировали спектр 1 H-ЯМР (DMSO-d 6 , TMS), который, по существу, идентичен спектру 1 H-ЯМР, представленному на фиг.4. Obtained above in anhydrous aripiprazole crystals demonstrated spectrum 1 H-NMR (DMSO-d 6, TMS), which is substantially identical to that of 1 H-NMR, shown in Figure 4. Точнее, кристаллы имели характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. More precisely, the crystals had characteristic peaks at 1,55-1,63 ppm (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (M, 2H), 1.68-1.78 ppm (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (M, 2H), 2.35-2.46 ppm (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (M, 4H), 2.48-2.56 ppm (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (M, 4H + DMSO), 2.78 ppm (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (T, J = 7,4 Hz, 2H), 2.97 ppm (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (Brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3.92 ppm (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (T, J = 6,3 Hz, 2H), 6.43 ppm (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (D, J = 2,4 Hz, 1H), 6.49 ppm (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (Dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7.04 ppm (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (D, J = 8,1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (M, 1H), 7.28-7.32 ppm (м, 2Н) и 10,00 м.д. (M, 2H) and 10.00 ppm (с, 1Н). (S, 1H).

Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола показали спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.5. Obtained above in anhydrous aripiprazole crystals showed a powder X-ray diffraction, which is substantially identical to that of the powder X-ray diffraction, illustrated in Figure 5. Точнее, они имели характеристические пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°. Specifically, they had characteristic peaks at 2θ = 11.0 °, 16.6 °, 19.3 °, 20.3 ° and 22,1 °.

Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола имели значительные зоны захвата инфракрасных лучей при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см -1 на спектре ИК (KBr). Obtained above in anhydrous aripiprazole crystals had significant infrared rays capture zone at 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 and 779 cm -1 on the IR (KBr) spectrum. Полученные выше безводные кристаллы В арипипразола показали эндотермический пик приблизительно при 141,5°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе. Obtained above in anhydrous aripiprazole crystals showed the endothermic peak at about 141,5 ° C in thermogravimetric / differential thermal analysis. Безводные кристаллы В арипипразола, полученные выше, показали эндотермический пик приблизительно при 140,7°С при дифференциальной сканирующей калориметрии. Anhydrous Aripiprazole Crystals B obtained above showed an endothermic peak at about 140,7 ° C in differential scanning calorimetry.

Пример 2 EXAMPLE 2

Связывание рецептора на рецепторе 5HT 1A . Binding of receptor to receptor 5HT 1A.

Материалы и методы Materials and methods

Тестируемое соединение test compound

7-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил (арипипразол) использовали как тестируемое соединение. 7- {4- [4- (2,3-Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril (aripiprazole) was used as test compound.

1.2 Контрольные соединения 1.2 Control Connection

Серотонин (5-НТ) и WAY-100635 (N-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-(2-пиридил)циклогексанкарбоксамид, антагонист рецептора 5-HT 1A , выпускаемый фирмой RBI (Natick, Mass.), использовали как контрольные соединения. Serotonin (5-HT) and WAY-100635 (N- [2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethyl] -N- (2-pyridyl) cyclohexanecarboxamide, receptor antagonist 5-HT 1A, manufactured by RBI (Natick, Mass.), was used as reference compound.

1.3 Наполнитель 1.3 filler

Диметилсульфоксид (DMSO), выпускаемый фирмой Sigma Chemical Со. Dimethyl sulfoxide (DMSO), commercially available from Sigma Chemical Co. (St. Louis, Мо.), использовали как наполнитель. (St. Louis, Mo.) Was used as a filler.

1.4 Приготовление тестируемых и контрольных соединений 1.4 Preparation of test and reference compounds

Тестируемое соединение растворяли в 100% диметилсульфоксиде (DMSO), чтобы получить 100 мкМ растворы образца (конечная концентрация DMSO во всех пробирках, содержащих тестируемое соединение, составляла 1%, об./об.). Test compound dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO), to obtain sample solutions 100 uM (final concentration of DMSO in all tubes containing test compound was 1% vol. / Vol.). Все другие контрольные соединения готовили таким же образом, используя двойную дистиллированную воду, а не DMSO. All other reference compounds were prepared in the same manner using double distilled water rather than DMSO.

1.5 Экспериментальная методика проведения исследования связывания [ 35 S]GTPγS 1.5 Experimental methods of study of [35 S] GTPγS

Тестируемые и контрольные соединения исследовали в трех экземплярах при 10 различных концентрациях (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 и 50000 нМ) относительно их действия на базальное связывание [ 35 S]GTPγS с h5-HT 1A мембран клеток СНО. Test and reference compounds was studied in triplicate at 10 different concentrations (0.01, 0.1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 and 50000 nM) with respect to their effects on basal binding of [35 S] GTPγS with h5-HT 1A CHO cell membranes. Реакции проводили в стеклянных опытных пробирках на 5 мл, содержащих 8 мкл тестируемого/контрольного лекарственного средства, смешанного с 792 мкл буфера (25 мМ Трис HCl, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl 2 , 0,1 мМ EGTA, рН=7,4), содержащего GDP (1 мкМ), [ 35 S]GTPS (0,1 нМ) и h5-HT 1A мембран клеток СНО (10 мкг белка/реакцию; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; каталог #CRM035, lot #501-60024, GenBank #X13556). Reactions were carried out in glass test tubes by 5 ml, containing 8 l of test / reference drug mixed with 792 .mu.l of buffer (25 mM Tris HCl, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2, 0.1 mM EGTA, pH = 7.4 ) containing GDP (1 mM) and [35 S] GTPS (0,1 nM) and h5-HT 1A CHO cell membranes (10 ug protein / reaction; NEN Life Science Products, Boston, Mass .; catalog # CRM035, lot # 501-60024, GenBank # X13556). Реакции проводили в течение 60 минут при комнатной температуре и завершали быстрым фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman GF/B, используя харвестер Brandel и промывки охлажденным льдом буфером 4×3 мл. Reactions were carried out for 60 minutes at room temperature and were terminated by rapid filtration through a filter paper Whatman GF / B, Brandel harvester using and washing with ice-cold buffer 4 × 3 ml. Радиоактивность S, связанную с фильтровальной бумагой, измеряли, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик (1272 Clinigamma, LKB/Wallach). Radioactivity S, bound to the filter paper was measured using liquid scintillation counting (1272 Clinigamma, LKB / Wallach).

1.6 Экспериментальная процедура определения аффинности связывания тестируемого соединения арипипразола на рецепторе h5-HT 1A 1.6 experimental procedure for determining the binding affinity of the test compound aripiprazole on the receptor h5-HT 1A

Тестируемое соединение исследовали с тремя повторами при 10 различных концентрациях (0,01, 0,1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 и 10000 нМ), чтобы определить его замещение [ 3 Н]8-OH-DPAT (1 нМ; NEN Life Sciences; каталог #NET 929, lot #3406035, удельная активность =124,9 Ки/ммоль) при связывании с рецепторами h5-HT 1A на мембранах клеток СНО (15-20 мкг белка; NEN Life Science Products, каталог #CRM035, lot #501-60024). Test compound was studied triplicate at 10 different concentrations (0.01, 0.1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 and 10000 nM) to determine its displacement of [3 H] 8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; catalog #NET 929, lot # 3406035, specific Activity = 124.9 Ci / mmol) for binding to receptors h5-HT 1A CHO cells on the membranes (15-20 .mu.g protein; NEN Life Science Products , catalog # CRM035, lot # 501-60024). Мембраны (396 мкл) инкубировали в стеклянных пробирках на 5 мл, содержащих [ 3 Н]8-OH-DPAT (396 мкл), тестируемое соединение или наполнитель (8 мкл) и буфер А (50 мМ Трис HCl, 10 мМ MgSO 4 , 0,5 мМ EDTA, 0,1% (мас./об.) аскорбиновая кислота, рН=7,4). Membranes (396 l) were incubated in glass vials in 5 ml containing [3 H] 8-OH-DPAT (396 l), test compound or vehicle (8 l) and buffer A (50 mM Tris HCl, 10 mM MgSO 4, 0.5 mM EDTA, 0,1% (wt. / vol.) ascorbic acid, pH = 7.4). Все исследования проводили в течение 60 минут при комнатной температуре и завершали быстрым фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman GF/B (предварительно пропитанную буфером В; 50 мМ Трис HCl, рН=7,4), используя харвестер Brandel и промывки охлажденным льдом буфером В 4×3 мл. All studies were performed for 60 minutes at room temperature and were terminated by rapid filtration through a filter paper Whatman GF / B (presoaked in buffer B; 50 mM Tris HCl, pH = 7.4) using a Brandel harvester and washing with ice-cold buffer B 4 × 3 ml. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ (+)8-OH-DRAT. Nonspecific binding was determined in the presence of 10 .mu.M (+) 8-OH-DRAT.

1.7 Определенные параметры 1.7 Certain parameters

Серотонин (5-НТ) является полным агонистом рецептора 5-HT 1A , который стимулирует увеличение базального связывания [ 35 S]GTPγS с рецепторами h5-HT 1A на мембранах рекомбинантных клеток СНО. Serotonin (5-HT) receptor agonist is a full 5-HT 1A, which stimulates an increase in basal binding of [35 S] GTPγS to receptors h5-HT 1A on the membranes of recombinant CHO cells. Тестируемое соединение исследовали при 10 различных концентрациях, чтобы установить действие на базальное связывание [ 35 S]GTPγS, сравниваемое со связыванием, вызванным 10 мкМ 5-НТ. Test compound was studied at 10 different concentrations to establish the effect upon basal binding of [35 S] GTPγS, is compared to the binding caused by 10 uM 5-HT. Относительную активность (EC 50 , 95% доверительный интервал) и присущую эффективность агониста (% Е макс для 10 мкМ 5-НТ) рассчитывали для каждого соединения с помощью компьютерного нелинейного регрессионного анализа полных данных концентрация-эффект. The relative activity (EC 50, 95% confidence interval) and intrinsic agonist efficacy (% E max of 10 uM 5-HT) was calculated for each compound by computer linear regression analysis of complete concentration-effect data. Аффинность связывания тестируемого соединения на рецепторе h5-HT 1A определяли по его способности предотвращать связывание [ 3 H]8-OH-DPAT с мембранами клеток СНО, которые экспрессируют упомянутый рецептор. The binding affinity of test compound at h5-HT 1A receptor was determined by its ability to prevent the binding of [3 H] 8-OH-DPAT from the membranes of CHO cells which express said receptor. Нелинейный регрессионный анализ данных конкурентного связывания использовали, чтобы рассчитать константу ингибирования (IC 50 , 95% доверительный интервал), которая представляет собой концентрацию тестируемого соединения, которое занимает половину участков h5-HT 1A , специфически связанных [ 3 Н]8-OH-DPAT. Nonlinear regression analysis of data competitive binding assays were used to calculate the inhibition constant (IC 50, 95% confidence interval), which is the concentration of test compound that occupies half sections h5-HT 1A, specifically bound [3 H] 8-OH-DPAT. Сродство рецепторов h5-HT 1A относительно тестируемого соединения (Ki, 95% доверительный интервал) рассчитывали по уравнению Ki=(IC 50 )/(1+([[ 3 H] 8-OH-DPAT]/Kd), где Kd для [ 3 Н]8-OH-DPAT на h5-HT 1A =0,69 нМ (NEN Life Sciences). Все показатели аффинности связывания лекарственного средства, активности и свойственной эффективности на рецепторе h5-HT 1A рассчитывали, используя версию GraphPad Prism 3.00 для Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif.). The affinity of h5-HT 1A receptors relative to the test compound (Ki, 95% confidence interval) was calculated according to the equation Ki = (IC 50) / (1 + ([[3 H] 8-OH-DPAT] / Kd) , where the Kd for [ 3 H] 8-OH-DPAT at h5-HT 1A = 0.69 nM (NEN Life Sciences). All indicators of binding affinity of drug activity and intrinsic efficacy at the receptor h5-HT 1A were calculated using GraphPad Prism 3.00 version for Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif.).

Результаты results

Тестируемое соединение и 5-НТ вызывали зависимое от концентрации увеличение вышеупомянутого базального связывания [ 35 S]GTPγS. The test compound and 5-HT caused a concentration-dependent increase in binding above basal [35 S] GTPγS. 1% DMSO, тестируемый отдельно, не оказывал никакого действия на базальное или индуцированное лекарственным средством связывание [ 35 S]GTPγS. 1% DMSO, tested separately, has no effect upon basal or drug-induced binding of [35 S] GTPγS.

Тестируемое соединение (ЕС 50 =2,12 нМ), 5-НТ (ЕС 50 =3,67 нМ) сильно стимулировали базальное связывание [ 35 S]GTPγS. The test compound (EC50 = 2.12 nM), 5-HT (EC 50 = 3.67 nM) binding is strongly stimulated basal [35 S] GTPγS. Оценку активности и свойственной эффективности агониста производили с помощью нелинейного регрессионного анализа с коэффициентами корреляции (r 2 )>0,98 в каждом случае (таблица 1). Evaluation of activity and intrinsic agonist efficacy was performed by nonlinear regression analysis with correlation coefficients (r 2)> 0.98 in each case (Table 1). Тестируемое соединение проявляло эффективность частичного агониста в пределах 65-70%. The test compounds exhibit partial agonist efficacy within 65-70%. WAY-100635 не вызывал никакого значительного изменения (t критерий Стьюдента несвязанных выборок) в базальном связывании [ 35 S]GTPγS 5 при всех исследуемых концентрациях (таблица 1). WAY-100635 did not cause any significant change (t Student criterion unbound samples) in basal binding of [35 S] GTPγS 5 at all tested concentrations (Table 1). Однако WAY-100635 полностью ингибировал действие 5-НТ и тестируемого соединения при связывании [ 35 S]GTPγS с рецепторами h5-HT 1A на мембранах клеток СНО (таблица 2). WAY-100635 did, however, completely inhibit the effects of 5-HT and test compound upon binding of [35 S] GTPγS to receptors h5-HT 1A CHO cells on the membranes (Table 2). Таблицы 1 и 2 представлены ниже. Tables 1 and 2 below.

Тестируемое соединение продемонстрировало высокоаффинное связывание с рецепторами h5-HT 1A на мембранах клеток СНО (IC 50 4,03 нМ, 95% доверительный интервал = от 2,67 до 6,08 нМ; Ki=1,65 нМ, 95% доверительный интервал = от 1,09 до 2,48. Test compound demonstrated high affinity binding to receptors h5-HT 1A CHO cells on the membranes (IC 50 4.03 nM, 95% confidence interval = from 2.67 to 6.08 nM; Ki = 1,65 nM, 95% confidence interval = from 1.09 to 2.48.

Таблица 1 Table 1
Активность (EC 50 ) и внутренняя эффективность агониста (Е макс ) тестируемого соединения и контрольных лекарственных средств в исследовании связывания [ 35 S]GTPγS с h5-HT 1A мембран клеток СНО Activity (EC 50) and the inner agonist efficacy (E max) of Test compound and control drugs in the binding assay [35 S] GTPγS to h5-HT 1A CHO cell membranes
Лекарственное средство Medicine EC 50 , нМ (95% доверительный интервал) EC 50, nM (95% confidence interval) Е макс (% + SEM) E max (% + SEM) Улучшение настроения (г 2 ) Mood improvement (2 g)
Тестируемое соединение test compound 2,12 (0,87-5,16) 2,12 (0,87-5,16) 68,13±3,16 68.13 ± 3.16 0,986 0.986
5-НТ 5-HT
WAY-100635 WAY-100635
3,67 (1,56-8,63) 3,67 (1,56-8,63)
- -
98,35±4,47 98.35 ± 4.47
- -
0,986 0.986
- -

Таблица 2 table 2
Ингибиторная эффективность (IC 50 ) WAY-100635 против 1 мкМ концентрации 5-НТ и тестируемого соединения в исследовании связывания [ 35 S]GTPγS с h5-HT 1A мембран клеток СНО Inhibitory efficacy (IC 50) WAY-100635 versus 1 M concentration of 5-HT and test compound in the binding assay [35 S] GTPγS to h5-HT 1A CHO cell membranes
Лекарственная комбинация Drug combination Ингибиторная эффективность WAY-100635, IC 50 , нМ (95% доверительный интервал) Inhibitor efficiency WAY-100635, IC 50, nM (95% confidence interval) Улучшение настроения (r 2 ) Mood improvement (r 2)
5-НТ + WAY-100635 5-HT + WAY-100635 217,1 (127,4-369,7) 217.1 (127,4-369,7) 0,988 0.988
Тестируемое соединение + WAY-100635 Test compound + WAY-100635 392,2 (224,1-686,2) 392.2 (224,1-686,2) 0,989 0,989

Пример 3 EXAMPLE 3

Примеры композиций. Examples of compositions.

Ниже представлено несколько не ограничивающих примеров композиций арипипразола или дегидроарипипразола со стабилизаторами настроения. Below are some non-limiting examples of aripiprazole formulations or degidroaripiprazola with mood stabilizers.

Пример 1 образца композиции Example 1 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Литий Lithium 600 мг 600 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 800 мг 800 mg

Согласно способу приготовления, который хорошо известен специалистам в данной области, получали таблетку, содержащую приведенную выше композицию. According to the method of preparation, which is well known to those skilled in the art, the tablet containing the above composition.

Пример 2 образца композиции Example 2 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Вальпроевая кислота valproic acid 1000 мг 1000 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 1200 мг 1200 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом. In accordance with a conventional method was prepared with the above tablet composition.

Пример 3 образца композиции Example 3 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Дивальпроекс натрия sodium Divalproeks 750 мг 750 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 950 мг 950 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом. In accordance with a conventional method was prepared with the above tablet composition.

Пример 4 образца композиции EXAMPLE 4 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Карбамазепин carbamazepine 500 мг 500 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 700 мг 700 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом. In accordance with a conventional method was prepared with the above tablet composition.

Пример 5 образца композиции EXAMPLE 5 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Окскарбамазепин oxcarbamazapine 800 мг 800 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 1000 мг 1000 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом. In accordance with a conventional method was prepared with the above tablet composition.

Пример 6 образца композиции EXAMPLE 6 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Зонисамид zonisamide 300 мг 300 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 500 мг 500 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом. In accordance with a conventional method was prepared with the above tablet composition.

Пример 7 образца композиции EXAMPLE 7 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Ламотригин lamotrigine 250 мг 250 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 450 мг 450 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом. In accordance with a conventional method was prepared with the above tablet composition.

Пример 8 образца композиции EXAMPLE 8 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Топирамат topiramate 250 мг 250 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 450 мг 450 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом. In accordance with a conventional method was prepared with the above tablet composition.

Пример 9 образца композиции EXAMPLE 9 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Габапентин gabapentin 800 мг 800 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 1000 мг 1000 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетки с вышеприведенным составом. In accordance with a conventional method to give tablets with the above composition.

Пример 10 образца композиции EXAMPLE 10 Sample compositions

Безводные кристаллы В арипипразола Anhydrous Aripiprazole Crystals B 5 мг 5 mg
Леветирацетам levetiracetam 600 мг 600 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 800 мг 800 mg

В соответствии с обычным способом получали таблетку с вышеприведенным составом. In accordance with a conventional method was prepared with the above tablet composition.

Ниже представлены несколько примеров композиций дегидроарипипразола и стабилизаторов настроения, которые не ограничивают изобретение. Below are some examples degidroaripiprazola mood stabilizers and compositions that do not limit the invention. Следует понимать, что любой из DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, которые представлены на фиг.8, может быть замещен дегидроарипипразолом в описываемых композициях. It should be understood that any one of DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, which are represented in Figure 8, can be substituted in the described compositions degidroaripiprazolom.

Пример 11 образца композиции EXAMPLE 11 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Литий Lithium 600 мг 600 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 800 мг 800 mg

Согласно способу получения, который хорошо известен специалистам в данной области, готовили таблетку с вышеприведенным составом. According to the preparation method which is well known to those skilled in the art, tablet were prepared with the above composition.

Пример 12 образца композиции EXAMPLE 12 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Вальпроевая кислота valproic acid 1000 мг 1000 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 1200 мг 1200 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом. According to the general method to give a tablet composition above.

Пример 13 образца композиции EXAMPLE 13 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Дивальпроекс натрия sodium Divalproeks 750 мг 750 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 950 мг 950 mg

Согласно общему способу получали таблетку с вышеприведенным составом. According to the general method above to give a tablet formulation.

Пример 14 образца композиции EXAMPLE 14 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Карбамазепин carbamazepine 500 мг 500 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 700 мг 700 mg

Согласно общему способу получали таблетку с вышеприведенным составом. According to the general method above to give a tablet formulation.

Пример 15 образца композиции EXAMPLE 15 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Окскарбамазепин oxcarbamazapine 800 мг 800 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 1000 мг 1000 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом. According to the general method to give a tablet composition above.

Пример 16 образца композиции EXAMPLE 16 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Зонисамид zonisamide 300 мг 300 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 500 мг 500 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом. According to the general method to give a tablet composition above.

Пример 17 образца композиции EXAMPLE 17 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Ламотригин lamotrigine 250 мг 250 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 450 мг 450 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом. According to the general method to give a tablet composition above.

Пример 18 образца композиции EXAMPLE 18 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Топирамат topiramate 250 мг 250 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 450 мг 450 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом. According to the general method to give a tablet composition above.

Пример 19 образца композиции EXAMPLE 19 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Габапентин gabapentin 800 мг 800 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 1000 мг 1000 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом. According to the general method to give a tablet composition above.

Пример 20 образца композиции EXAMPLE 20 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Леветирацетам levetiracetam 600 мг 600 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 800 мг 800 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом. According to the general method to give a tablet composition above.

Пример 21 образца композиции EXAMPLE 21 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Клоназепам clonazepam 600 мг 600 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 800 мг 800 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом. According to the general method to give a tablet composition above.

Пример 22 образца композиции EXAMPLE 22 Sample compositions

Дегидроарипипразол Degidroaripiprazol 5 мг 5 mg
Клоназепам clonazepam 600 мг 600 mg
Крахмал Starch 131 мг 131 mg
Стеарат магния magnesium stearate 4 мг 4 mg
Лактоза Lactose 60 мг 60 mg
Всего Total 800 мг 800 mg

Согласно общему способу получали таблетку с приведенным выше составом. According to the general method to give a tablet composition above.

Пример 4 EXAMPLE 4

Способ лечения пациентов с новым диагнозом, рецидивирующим или резистентным эпизодом биполярного расстройства (I или II) с психотическими проявлениями или без них, маниакальным или смешанным эпизодом, которые установлены согласно критерию DSM-IV-R. A method of treating patients with a new diagnosis, recurrent or refractory episode of bipolar disorder (I or II) with or without psychotic features them, manic or mixed episode, who are set according to DSM-IV-R criteria.

Комбинацию арипипразола или метаболита арипипразола и, по меньшей мере, одного стабилизатора настроения оценивали как терапию для пациентов с новым диагнозом, рецидивирующим или резистентным эпизодом биполярного расстройства (I или II), острым маниакальным синдромом или биполярной депрессией. A combination of aripiprazole, or aripiprazole metabolite, and at least one mood stabilizer was evaluated as a therapy for patients with a new diagnosis, recurrent or refractory episode of bipolar disorder (I or II), acute mania or bipolar depression. Пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, у которых установлено биполярное расстройство (I или II), острый маниакальный синдром или биполярная депрессия, оценивали, чтобы гарантировать, что они имеют базовый показатель шкалы для оценки новой мании (YMRS) выше 24. Только пациенты с таким показателем YMRS получали лечение. Patients aged 18 to 65 years who have installed bipolar disorder (I or II), acute mania or bipolar depression, were assessed to ensure that they have a base scale indicator for evaluating new mania (YMRS) higher than 24. Only patients with such indicator YMRS treated. Названных пациентов интервьюировали, чтобы получить полную историю болезни и психиатрический анамнез. These patients were interviewed to obtain a complete medical history and psychiatric history. Арипипразол или метаболит арипипразола сначала вводили в дозе 10 мг/день и увеличивали дозу до 30 мг/день, когда оказывалось необходимо, по мнению наблюдающего психиатра. Aripiprazole, or aripiprazole metabolite, is first administered at a dose of 10 mg / day and the dose was increased to 30 mg / day when it turns necessary, according to the monitoring psychiatrist. Арипипразол или метаболит арипипразола вводили названным пациентам в дозе от 10 мг/день до 30 мг/день, по меньшей мере, в течение периода четырех недель и вплоть до восьми недель для пациентов, которые хорошо реагировали на проводимое лечение во время первых четырех недель. Aripiprazole or a metabolite of aripiprazole called administered to patients at a dose of 10 mg / day to 30 mg / day, at least during the period of four weeks and up to eight weeks for patients who respond well to treatment during the first four weeks. Арипипразол или метаболит арипипразола вводили вместе, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения, причем стабилизатор настроения представлял собой литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам или клоназепам. Aripiprazole, or aripiprazole metabolite administered together with at least one mood stabilizer, wherein the mood stabilizer is lithium, valproic acid sodium divalproeks, carbamazepine, oxcarbamazapine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam or clonazepam.

Арипипразол или метаболит арипипразола можно вводить в одной лекарственной форме, например в таблетке, а стабилизатор настроения можно вводить в самостоятельной лекарственной форме, например в таблетке. Aripiprazole, or aripiprazole metabolite, can be administered in a single dosage form, for example a tablet, and the mood stabilizer may be administered in separate dosage form, for example in a tablet. Введение можно проводить в одно и то же время или в разное время в течение дня. The introduction can be carried out at the same time or at different times during the day. Дозирование можно осуществлять в пределах области, указанной выше для каждого из арипипразола, метаболита арипипразола и для стабилизатора настроения. Dosing can be carried out within the area specified above for each of aripiprazole, aripiprazole metabolite and for the mood stabilizer.

Альтернативно лекарственную форму, содержащую арипипразол или метаболит арипипразола, вводят в комбинации, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения и фармацевтически приемлемым носителем. Alternatively, a dosage form containing aripiprazole, or aripiprazole metabolite, is administered in combination with at least one mood stabilizer and a pharmaceutically acceptable carrier. Такие комбинации, не ограничиваясь, включают следующее: арипипразол/литий, арипипразол/вальпроевая кислота, арипипразол/дивальпроекс натрия, арипипразол/карбамазепин, арипипразол/окскарбамазепин, арипипразол/зонисамид, арипипразол/ламотригин, арипипразол/топирамат, арипипразол/габапентин, арипипразол/леветирацетам и арипипразол/клоназепам. Such combinations are not limited to, include the following: aripiprazole / lithium, aripiprazole / valproic acid, aripiprazole / sodium divalproeks, aripiprazole / carbamazepine, aripiprazole / oxcarbamazapine, aripiprazole / zonisamide, aripiprazole / lamotrigine, aripiprazole / topiramate, aripiprazole / gabapentin, aripiprazole / levetiracetam and aripiprazole / clonazepam. Положительную динамику в смягчении симптомов биполярного расстройства (I или II), острой мании или биполярной депрессии наблюдали у упомянутых пациентов после введения арипипразола или метаболита арипипразола и одного или более стабилизаторов настроения, как показали результаты исследования, проведенного во время и после периода введения арипипразола или метаболита арипипразола и стабилизатора настроения. Positive dynamics in alleviating the symptoms of bipolar disorder (I or II), acute mania or bipolar depression were observed in the mentioned patients following administration of aripiprazole or a metabolite of aripiprazole and one or more mood stabilizers, as shown by the results of a study conducted during and after the period of administration of aripiprazole or a metabolite aripiprazole and mood stabilizer. YMRS и другие критерии, такие как CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus и Barnes, обычно известные специалистам в данной области, применяли в отношении наблюдаемых пациентов. YMRS and other criteria, such as CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus and Barnes, commonly known to those skilled in the art, was used in respect of the examined patients. Результаты служат доказательством нормализации настроения. The results serve as a proof of the normalization of mood.

Пример 5 EXAMPLE 5

Эффективность арипипразола в комбинации с вальпроатом или литием при лечении маниакального синдрома у пациентов частично нечувствительных к монотерапии вальпроатом или литием. Efficacy of Aripiprazole in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially insensitive to valproate or lithium monotherapy.

6-Недельное двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое клиническое испытание проводили, чтобы определить эффективность комбинированной терапии арипипразолом и/или вальпроатом или литием по сравнению с только вальпроатом или литием при лечении острых маниакальных или смешанных биполярных эпизодов. 6-week double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial was conducted to determine the efficacy of combined therapy with aripiprazole and / or valproate or lithium compared with valproate or lithium alone in treating acute manic or mixed bipolar episodes. Используемые методы, в основном, были такими, которые описаны Tohen et al. Useful techniques were mainly those which are described Tohen et al. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59 (1): 62-9). (Arch Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59 (1). 62-9). Цель заключалась в оценке эффективности арипипразола (1-30 мг/день) против плацебо при добавлении к уже проводимой терапии стабилизатором настроения, что оценивали по снижению показателей шкалы для оценки новой мании (YMRS). The aim was to assess the efficacy of aripiprazole (1-30 mg / day) versus placebo when added to therapy with a mood stabilizer already done, as measured by reduction in the scale of indicators to assess the new mania (YMRS). Пациентов с биполярным расстройством, маниакальным или смешанным эпизодом, которые неадекватно реагировали на более чем 2-недельную терапию литием (600 мг/день) или вальпроатом (500 мг/день), распределяли безвыборочным методом для получения комбинированной терапии (арипипразол + стабилизатор настроения) или монотерапии (плацебо + стабилизатор настроения). Patients with bipolar disorder, manic or mixed episode, who inadequately responsive to more than 2-week treatment with lithium (600 mg / day) or valproate (500 mg / day), partitioned randomization method for combination therapy (aripiprazole + mood stabilizer) or monotherapy (placebo + mood stabilizer). Результаты показали, что комбинированная терапия с арипипразолом улучшает общие показатели YMRS пациентов больше, чем монотерапия. The results showed that combination therapy with aripiprazole improves overall performance YMRS patients more than monotherapy. Степень клинического ответа (> или = 50% улучшению по YMRS) оказалась выше при комбинированной терапии. The degree of clinical response (> or = 50% improvement on YMRS) was higher with combination therapy. Комбинированная терапия с арипипразолом улучшала показатели шкалы для оценки депрессии по Гамильтону из 21 пункта (HAMD-21) больше, чем монотерапия. Combination therapy with aripiprazole improved performance of the scale for the assessment of depression by 21 points from Hamilton (HAMD-21) is greater than monotherapy. У пациентов со смешанными эпизодами с умеренными до тяжелых симптомами депрессии (смешанный эпизод DSM-IV; показатель HAMD-21 > или = 20 на исходном уровне), комбинированная терапия с арипипразолом улучшала показатели HAMD-21 по сравнению с монотерапией. In patients with mixed-episodes with moderate to severe depressive symptoms (DSM-IV mixed episode; HAMD-21 figure> or = 20 at baseline), combination therapy with aripiprazole improves HAMD-21 compared to monotherapy. Экстрапирамидальные симптомы (шкала Симпсона-Ангуса, шкала акатизии по Барнесу, шкала аномального непроизвольного движения) существенно не изменялись от исходного уровня к конечной стадии в любой группе лечения. Extrapyramidal symptoms (Simpson-Angus Scale, Barnes Scale of akathisia, abnormal involuntary movement scale) were not significantly changed from baseline to end point in either treatment group. По сравнению с применением только вальпроата или лития добавление арипипразола обеспечивало хорошую эффективность при лечении маниакальных и смешанных биполярных эпизодов. Compared with the use of valproate or lithium alone addition of aripiprazole provided good efficacy in the treatment of manic and mixed bipolar episodes.

Пример 6 EXAMPLE 6

Эффективность дегидроарипипразола в комбинации с вальпроатом или литием при лечении маниакального синдрома у пациентов частично нечувствительных к монотерапии вальпроатом или литием. Efficacy degidroaripiprazola in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially insensitive to valproate or lithium monotherapy.

6-Недельное двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое клиническое испытание проводили, чтобы определить эффективность комбинированной терапии дегидроарипипразолом и вальпроатом или литием по сравнению с вальпроатом или литием в отдельности при лечении острых маниакальных или смешанных биполярных эпизодов. 6-week double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial was conducted to determine the efficacy of combined therapy degidroaripiprazolom and valproate or lithium compared with valproate or lithium alone in treating acute manic or mixed bipolar episodes. Используемые методы, в основном, были такими, которые описаны Tohen et al. Useful techniques were mainly those which are described Tohen et al. (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59 (1); 62-9). (Arch Gen. Psychiatry, 2002 Jan;. 59 (1), 62-9). Цель заключалась в оценке эффективности дегидроарипипразола (1-30 мг/день) против плацебо при добавлении к уже проводимой терапии стабилизатором настроения, что оценивали по снижению показателей шкалы для оценки новой мании (YMRS). The aim was to assess the effectiveness of degidroaripiprazola (1-30 mg / day) versus placebo when added to therapy with a mood stabilizer already done, as measured by reduction in the scale of indicators to assess the new mania (YMRS). Пациентов с биполярным расстройством, маниакальным или смешанным эпизодом, которые неадекватно реагировали на более чем 2-недельную терапию литием (600 мг/день) или вальпроатом (500 мг/день), распределяли безвыборочным методом для получения комбинированной терапии (дегидроарипипразол+стабилизатор настроения) или монотерапии (плацебо + стабилизатор настроения). Patients with bipolar disorder, manic or mixed episode, who inadequately responsive to more than 2-week treatment with lithium (600 mg / day) or valproate (500 mg / day), partitioned randomization method for combination therapy (degidroaripiprazol + mood stabilizer) or monotherapy (placebo + mood stabilizer). Результаты показали, что комбинированная терапия с дегидроарипипразолом улучшает общие показатели YMRS пациентов больше, чем монотерапия. The results showed that combination therapy improves overall performance degidroaripiprazolom YMRS patients more than monotherapy. Степень клинического ответа (> или = 50% улучшению по YMRS) оказалась выше при комбинированной терапии. The degree of clinical response (> or = 50% improvement on YMRS) was higher with combination therapy. Комбинированная терапия с дегидроарипипразолом улучшала показатели шкалы для оценки депрессии по Гамильтону из 21 пункта (HAMD-21) больше, чем монотерапия. Combination therapy with degidroaripiprazolom improved performance of the scale for the assessment of depression by 21 points from Hamilton (HAMD-21) is greater than monotherapy. У пациентов со смешанными эпизодами с умеренными до тяжелых симптомами депрессии (смешанный эпизод DSM-IV; показатель HAMD-21 > или = 20 на исходном уровне), комбинированная терапия с дегидроарипипразолом улучшала показатели HAMD-21 по сравнению с монотерапией. In patients with mixed-episodes with moderate to severe depressive symptoms (DSM-IV mixed episode; HAMD-21 figure> or = 20 at baseline), combination therapy with degidroaripiprazolom improves HAMD-21 compared to monotherapy. Экстрапирамидные симптомы (шкала Симпсона-Ангуса, шкала акатизии по Барнесу, шкала аномального непроизвольного движения) существенно не изменялись от исходного уровня к конечной стадии в любой группе лечения. Extrapyramidal symptoms (Simpson-Angus Scale, Barnes Scale of akathisia, abnormal involuntary movement scale) were not significantly changed from baseline to end point in either treatment group. По сравнению с применением вальпроата или лития в отдельности добавление дегидроарипипразола обеспечивало превосходную эффективность при лечении маниакальных и смешанных биполярных эпизодов. Compared with the use of valproate or lithium alone adding degidroaripiprazola provided superior efficacy in the treatment of manic and mixed bipolar episodes.

Пример 7 EXAMPLE 7

Двойное слепое, рандомизированное, контролируемое плацебо исследование арипипразола как вспомогательной терапии при подростковом маниакальном синдроме. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial as an adjunct therapy aripiprazole during adolescence manic syndrome.

В проводимом рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании изучали эффективность и переносимость арипипразола в комбинации с дивальпроексом (DVP) относительно острой мании у подростков с биполярным расстройством. An ongoing randomized, double-blind, placebo-controlled study investigated the efficacy and tolerability of aripiprazole in combination with divalproeksom (DVP) relatively acute mania in adolescents with bipolar disorder. Применяемые способы, в основном, являются такими, как описывают Delbello et al. Applicable methods generally are such as described Delbello et al. (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). (... J. Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). Высказано предположение, что DVP в комбинации с арипипразолом более эффективен, чем один DVP для лечения маниакального синдрома, ассоциированного с подростковым биполярным расстройством. It is hypothesized that DVP in combination with aripiprazole is more effective than DVP alone for treating mania associated with adolescent bipolar disorder. Тридцать подростков с маниакальным или смешанным биполярным расстройством I (12-18 лет) получали первоначальную дозу 20 мг/кг, и им безвыборочно назначали в течение 6 недель комбинированную терапию арипипразолом, приблизительно 10 мг/день, или плацебо. Thirty adolescents with manic or mixed bipolar disorder I (12-18 years) receive an initial dose of 20 mg / kg and they were randomly assigned to 6 weeks combination therapy with aripiprazole, about 10 mg / day, or placebo. Основные показатели эффективности изменялись от исходного до окончательного показателя по шкале для оценки новой мании (YMRS) и степени ответа YMRS. Key performance indicators changed from initial to final scale parameter for evaluating new mania (YMRS) and degree YMRS response. Безопасность и переносимость оценивали еженедельно. Safety and tolerability were assessed weekly. Группа DVP + арипипразол продемонстрировала более выраженное снижение показателей YMRS от исходного до окончательного результата, чем группа DVP + плацебо. DVP + aripiprazole group demonstrated a more pronounced reduction in YMRS parameters from baseline to the final result than the DVP + placebo group. Кроме того, степень ответа YMRS была значительно выше у подростков в группе DVP + арипипразол, чем в группе DVP + плацебо. Furthermore, the degree YMRS response was significantly greater in adolescents DVP + aripiprazole group than in the DVP + placebo group. В обеих группах не наблюдали никаких значительных различий в оценках безопасности от исходных до окончательных данных. In both groups, we did not observe any significant differences in safety evaluations from the initial to the final data. Седативный эффект, оцениваемый как слабый или умеренный, оказался более свойственным подросткам в группе DVP + арипипразол, чем в группе DVP + плацебо. Sedation, as measured as a weak to moderate, was more characteristic adolescents DVP + aripiprazole group than in the DVP + placebo group. Результаты показали, что арипипразол в комбинации с DVP является более эффективным при лечении подросткового биполярного маниакального расстройства, чем один DVP. The results showed that aripiprazole in combination with DVP is more effective in the treatment of adolescent bipolar mania than one DVP. Кроме того, результаты позволили предположить, что арипипразол хорошо переносится, если его используют в комбинации с DVP для лечения маниакального синдрома. Furthermore, the results suggest that aripiprazole is well tolerated when used in combination with DVP for the treatment of mania.

Пример 8 EXAMPLE 8

Двойное слепое, рандомизированное, контролируемое плацебо исследование дегидроарипипразола как вспомогательной терапии при подростковом маниакальном синдроме. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial as an adjunct therapy degidroaripiprazola during adolescence manic syndrome.

В проводимом рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании изучали эффективность и переносимость дегидроарипипразола в комбинации с дивальпроексом (DVP) в отношении острой мании у подростков с биполярным расстройством. An ongoing randomized, double-blind, placebo-controlled study investigated the efficacy and tolerability in combination with degidroaripiprazola divalproeksom (DVP) for acute mania in adolescents with bipolar disorder. Применяемые способы, в основном, являются такими, как описывают Delbello et al. Applicable methods generally are such as described Delbello et al. (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). (... J. Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23). Высказано предположение, что DVP в комбинации с дегидроарипипразолом более эффективен, чем один DVP для лечения маниакального синдрома, ассоциированного с подростковым биполярным расстройством. It is hypothesized that DVP in combination with degidroaripiprazolom more effective than DVP alone for treating mania associated with adolescent bipolar disorder. Тридцать подростков с маниакальным или смешанным биполярным расстройством I (12-18 лет) получали первоначальную дозу 20 мг/кг, и им безвыборочно назначали в течение 6 недель комбинированную терапию дегидроарипипразолом, приблизительно 10 мг/день, или плацебо. Thirty adolescents with manic or mixed bipolar disorder I (12-18 years) receive an initial dose of 20 mg / kg and they were randomly assigned to 6 weeks degidroaripiprazolom combination therapy, about 10 mg / day, or placebo. Основные показатели эффективности изменялись от исходного до окончательного показателя по шкале для оценки новой мании (YMRS) и степени ответа YMRS. Key performance indicators changed from initial to final scale parameter for evaluating new mania (YMRS) and degree YMRS response. Безопасность и переносимость оценивали еженедельно. Safety and tolerability were assessed weekly. Группа DVP + дегидроарипипразол продемонстрировала более выраженное снижение показателей YMRS от исходного до окончательного результата, чем группа DVP + плацебо. Group DVP + degidroaripiprazol demonstrated a more pronounced reduction in YMRS parameters from baseline to the final result than the DVP + placebo group. Кроме того, степень ответа YMRS была значительно выше у подростков в группе DVP + дегидроарипипразол, чем в группе DVP + плацебо. Moreover, YMRS response degree was significantly higher in the group of adolescents in the DVP + degidroaripiprazol than in the DVP + placebo group. У обеих групп не наблюдали никаких значительных различий в оценках безопасности от исходных до окончательных данных. Both groups did not show significant differences in safety evaluations from the initial to the final data. Седативный эффект, оцениваемый как слабый или умеренный, оказался более свойственным подросткам в группе DVP + дегидроарипипразол, чем в группе DVP + плацебо. Sedation, as measured as a weak to moderate, was more characteristic adolescents DVP + degidroaripiprazol group than in the DVP + placebo group. Результаты показали, что дегидроарипипразол в комбинации с DVP является более эффективным при лечении подросткового биполярного маниакального расстройства, чем один DVP. The results showed that degidroaripiprazol in combination with DVP is more effective in the treatment of adolescent bipolar mania than one DVP. Кроме того, результаты позволили предположить, что дегидроарипипразол хорошо переносится, если используют в комбинации с DVP для лечения маниакального синдрома. Furthermore, the results suggest that degidroaripiprazol well tolerated when used in combination with DVP for the treatment of mania.

Все патенты, заявки на патент, научные и медицинские публикации, упомянутые в описании, таким образом, включены в их полном объеме. All patents, patent applications, scientific and medical publications mentioned herein are hereby incorporated in their entirety. Конечно, следует понимать, что вышеизложенное относится только к предпочтительным воплощениям данного изобретения и что могут быть произведены многочисленные модификации или изменения без отступления от сущности и объема изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения. Of course, it should be understood that the foregoing relates only to preferred embodiments of the present invention and that numerous modifications or changes without departing from the spirit and scope of the invention may be made as defined in the appended claims.

Claims (42)

  1. 1. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств настроения, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, в комбинации по меньшей мере с одним стабилизатором настроения, выбранным из группы, включающей карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, и его соль, причем фармацевтическая композиция содержит 1 мас.ч. 1. A pharmaceutical composition for treating mood disorders, comprising at least one compound selected from the group consisting of aripiprazole, degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, in combination with at least one mood stabilizer selected from the group consisting of carbamazepine, oxcarbamazapine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam, clonazepam, or a salt thereof, wherein the pharmaceutical composition contains 1 part by weight по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. at least one of said compound and from about 0.01 to 500 parts by weight указанного по меньшей мере одного стабилизатора. said at least one stabilizer.
  2. 2. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол. 2. The composition of claim 1, wherein at least one said compound is aripiprazole.
  3. 3. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP. 3. The composition of claim 1, wherein at least one said compound is degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP.
  4. 4. Композиция по п.2, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола. 4. A composition according to claim 2, wherein the aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств настроения, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, в комбинации по меньшей мере с одним стабилизатором настроения, выбранным из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия и его соль. 5. A pharmaceutical composition for treating mood disorders, comprising at least one compound selected from the group consisting of aripiprazole, degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, in combination with at least one mood stabilizer selected from the group consisting of lithium, valproic acid sodium salt and its divalproeks.
  6. 6. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий. 6. A composition according to claim 5, wherein at least one said compound is aripiprazole and at least one mood stabilizer is lithium.
  7. 7. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий. 7. A composition according to claim 5, wherein at least one said compound is degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is lithium.
  8. 8. Композиция по п.6, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола. 8. A composition according to claim 6, wherein the aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole.
  9. 9. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту или дивальпроекс натрия. 9. A composition according to claim 5, wherein at least one said compound is aripiprazole and at least one mood stabilizer is valproic acid or sodium divalproeks.
  10. 10. Композиция по п.5, в которой по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту или дивальпроекс натрия. 10. The composition of claim 5, wherein at least one said compound is degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is valproic acid or sodium divalproeks.
  11. 11. Композиция по п.9, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола. 11. The composition of claim 9, wherein the aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. 12. A composition according to any one of claims 1-11, further comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  13. 13. Композиция по любому из пп.1-11 для использования в лечении биполярного расстройства. 13. The composition of any one of claims 1-11 for use in the treatment of bipolar disorder.
  14. 14. Композиция по любому из пп.1-11 для использования в лечении маниакального синдрома. 14. The composition of any one of claims 1-11 for use in the treatment of mania.
  15. 15. Применение комбинации по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и по меньшей мере одного стабилизатора настроения, выбранного из группы, включающей карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, и его соль в приготовлении лекарственного средства, предназначенного для использования в способе лечения расстройств настроения у пациента, включающем введение лекарственного средства в количестве, эфф 15. Use of a combination of at least one compound selected from the group consisting of aripiprazole, degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and at least one mood stabilizer selected from the group consisting of carbamazepine, oxcarbamazapine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam, clonazepam, or a salt thereof in the manufacture of a medicament for use in a method of treating a mood disorder in a patient comprising administering the drug in an amount eff ективном для лечения расстройств настроения у пациента, причем указанная комбинация включает 1 мас.ч. projective for treating a mood disorder in a patient, wherein said combination comprises 1 part by weight указанного по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. said at least one of said compound and from about 0.01 to 500 parts by weight указанного по меньшей мере одного стабилизатора. said at least one stabilizer.
  16. 16. Применение по п.15, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол. 16. Use according to claim 15, wherein at least one said compound is aripiprazole.
  17. 17. Применение по п.15, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP. 17. Use according to claim 15, wherein at least one said compound is degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP.
  18. 18. Применение по п.16, где арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола. 18. Use according to claim 16, wherein the aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole.
  19. 19. Применение комбинации по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и по меньшей мере одного стабилизатора настроения, выбранного из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, и его соль в приготовлении лекарственного средства, предназначенного для использования в способе лечения расстройств настроения у пациента, включающем введение лекарственного средства в количестве, эффективном для лечения расстройств настроения у пациента 19. Use of a combination of at least one compound selected from the group consisting of aripiprazole, degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and at least one mood stabilizer selected from the group consisting of lithium, valproic acid sodium divalproeks, and a salt thereof in the manufacture of a medicament for use in a method of treating a mood disorder in a patient comprising administering the drug in an amount effective to treat the mood disorder in a patient , причем указанная комбинация включает 1 мас.ч. , Wherein said combination comprises 1 part by weight указанного по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. said at least one of said compound and from about 0.01 to 500 parts by weight указанного по меньшей мере одного стабилизатора. said at least one stabilizer.
  20. 20. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий. 20. Use according to claim 19, wherein at least one said compound is aripiprazole and at least one mood stabilizer is lithium.
  21. 21. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий. 21. Use according to claim 19, wherein at least one said compound is degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is lithium.
  22. 22. Применение по п.20, где арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола. 22. Use according to claim 20, wherein the aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole.
  23. 23. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия или его соль. 23. Use according to claim 19, wherein at least one said compound is aripiprazole and at least one mood stabilizer is valproic acid, sodium divalproeks or its salt.
  24. 24. Применение по п.19, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, или его соль. 24. Use according to claim 19, wherein at least one said compound is degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is valproic acid divalproeks sodium, or a salt thereof.
  25. 25. Применение по п.23, в которой арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола. 25. Use according to claim 23, wherein the aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole.
  26. 26. Применение по п.15 или 19, где введение является эффективным для лечения биполярного расстройства. 26. Use according to claim 15 or 19, wherein the administration is effective to treat bipolar disorder.
  27. 27. Применение по п.15 или 19, где введение является эффективным для лечения маниакального синдрома. 27. Use according to claim 15 or 19, wherein the administration is effective to treat mania.
  28. 28. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий введение любой из композиций по пп.1-11 в фармацевтически приемлемом носителе, где количество данной композиции является эффективным для лечения расстройства настроения у пациента. 28. A method for treating a mood disorder in a patient comprising administering any of the compositions of claims 1-11 in a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the amount of the composition is effective to treat the mood disorder in the patient.
  29. 29. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий раздельное введение лекарственного средства, содержащего соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один стабилизатор настроения, выбранный из группы, включающей карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам, клоназепам, и его соль, где введение эффективно для лечения расстройства настроения у пациента, причем перв 29. A method for treating a mood disorder in a patient comprising separate administration of a medicament comprising a compound selected from the group consisting of aripiprazole, degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and a medicament containing at least one mood stabilizer selected from the group consisting of carbamazepine, oxcarbamazapine, zonisamide, lamotrigine, topiramate, gabapentin, levetiracetam, clonazepam, or a salt thereof, wherein the administration is effective for treating a mood disorder in a patient, wherein the first е из указанных лекарственных средств содержит 1 мас.ч. e of said medicaments comprising 1 part by weight по меньшей мере одного указанного соединения, а второе из указанных лекарственных средств содержит приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. at least one of said compounds, and the second of said medicaments contain from about 0.01 to 500 parts by weight по меньшей мере одного стабилизатора настроения. at least one mood stabilizer.
  30. 30. Способ по п.28 или 29, в котором указанное соединение представляет собой арипипразол. 30. The method of claim 28 or 29, wherein the compound is aripiprazole.
  31. 31. Способ по п.28 или 29, в котором указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP. 31. The method of claim 28 or 29, wherein the compound is degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP.
  32. 32. Способ по п.30, в котором арипипразол находится в виде безводных кристаллов В арипипразола. 32. The method of claim 30, wherein the aripiprazole is in the form of anhydrous crystals of aripiprazole.
  33. 33. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий введение такого количества комбинации по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и по меньшей мере одного стабилизатора настроения, выбранного из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, и его соль, которое эффективно для лечения расстройства настроения у пациента, причем указанная комбинация включает 1 мас.ч. 33. A method for treating a mood disorder in a patient comprising administering an amount of a combination of at least one compound selected from the group consisting of aripiprazole, degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and at least one mood stabilizer selected from the group consisting of lithium, valproic acid sodium divalproeks, and a salt thereof, which is effective for treating a mood disorder in a patient, wherein said combination comprises 1 part by weight указанного по меньшей мере одного указанного соединения и приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. said at least one of said compound and from about 0.01 to 500 parts by weight указанного по меньшей мере одного стабилизатора. said at least one stabilizer.
  34. 34. Способ лечения расстройства настроения у пациента, включающий раздельное введение лекарственного средства, содержащего соединение, выбранное из группы, включающей арипипразол, дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один стабилизатор настроения, выбранный из группы, включающей литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, и его соль, где указанное введение эффективно для лечения расстройства настроения у пациента, причем первое из указанных лекарственных средств включа 34. A method for treating a mood disorder in a patient comprising separate administration of a medicament comprising a compound selected from the group consisting of aripiprazole, degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 and DCPP, and a medicament containing at least one mood stabilizer selected from the group consisting of lithium, valproic acid sodium divalproeks, and a salt thereof, wherein said administration is effective for treating a mood disorder in a patient, wherein the first of said drugs including т 1 мас.ч. 1 part by weight of t по меньшей мере одного указанного соединения, а второе из указанных лекарственных средств содержит приблизительно от 0,01 до 500 мас.ч. at least one of said compounds, and the second of said medicaments contain from about 0.01 to 500 parts by weight по меньшей мере одного стабилизатора настроения. at least one mood stabilizer.
  35. 35. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий. 35. The method of claim 33 or 34, wherein at least one said compound is aripiprazole and at least one mood stabilizer is lithium.
  36. 36. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой литий. 36. The method of claim 33 or 34, wherein at least one said compound is degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is lithium.
  37. 37. Способ по п.35, где арипипразол представлен в виде безводных кристаллов В арипипразола. 37. The method of claim 35, wherein the aripiprazole is presented in the form of anhydrous crystals of aripiprazole.
  38. 38. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой арипипразол, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия или его соль. 38. The method of claim 33 or 34, wherein at least one said compound is aripiprazole and at least one mood stabilizer is valproic acid, sodium divalproeks or its salt.
  39. 39. Способ по п.33 или 34, где по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой дегидроарипипразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP, и по меньшей мере один стабилизатор настроения представляет собой вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, или его соль. 39. The method of claim 33 or 34, wherein at least one said compound is degidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 or DCPP, and at least one mood stabilizer is valproic acid sodium divalproeks or a salt thereof.
  40. 40. Способ по п.36, где арипипразол представлен в виде безводных кристаллов В арипипразола. 40. The method of claim 36, wherein the aripiprazole is presented in the form of anhydrous crystals of aripiprazole.
  41. 41. Способ по любому из пп.28, 29, 33 и 34, где введение является эффективным для лечения биполярного расстройства. 41. A method according to any of claims 28, 29, 33 and 34, wherein the administration is effective to treat bipolar disorder.
  42. 42. Способ по любому из пп.28, 29, 33 и 34, где введение является эффективным для лечения маниакального синдрома. 42. A method according to any of claims 28, 29, 33 and 34, wherein the administration is effective to treat mania.
RU2005140285A 2003-05-23 2004-05-19 Derivatives of carbostyril and stabilisers of mood for treatment of disorders of mood RU2359675C2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47337803 true 2003-05-23 2003-05-23
US60/473,378 2003-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005140285A true RU2005140285A (en) 2006-06-10
RU2359675C2 true RU2359675C2 (en) 2009-06-27

Family

ID=33490596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005140285A RU2359675C2 (en) 2003-05-23 2004-05-19 Derivatives of carbostyril and stabilisers of mood for treatment of disorders of mood

Country Status (10)

Country Link
US (2) US9125939B2 (en)
EP (2) EP1626721B1 (en)
JP (2) JP4693778B2 (en)
KR (1) KR100881046B1 (en)
CN (5) CN102172401A (en)
CA (1) CA2526562C (en)
DK (1) DK1626721T3 (en)
ES (1) ES2609382T3 (en)
RU (1) RU2359675C2 (en)
WO (1) WO2004105682A3 (en)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053092B2 (en) * 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
DE60317098D1 (en) 2002-12-27 2007-12-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives with selective serotonin uptake inhibitors, for the treatment of mood disorders
CA2595988A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Alembic Limited Extended release formulation of levetiracetam
CA2581831C (en) 2005-07-26 2013-11-12 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation
US20080014264A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
GB0800390D0 (en) * 2008-01-04 2008-02-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in combination with an anti-psychotic medicament
CN102413830A (en) * 2009-02-26 2012-04-11 雷维瓦药品公司 Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
EP2445343A4 (en) * 2009-06-25 2012-12-26 Alkermes Inc Prodrugs of nh-acidic compounds
JP5733841B2 (en) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and mental disorders
US8592427B2 (en) 2010-06-24 2013-11-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
CN103476255A (en) * 2011-02-09 2013-12-25 约翰斯霍普金斯大学 Methods and compositions for improving cognitive function
EP2685979B1 (en) 2011-03-18 2016-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
CA2858787C (en) 2011-12-15 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of tertiary amine compounds
EP2827868A4 (en) 2012-03-19 2015-11-11 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
CA2867137A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US9993556B2 (en) 2012-03-19 2018-06-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty glycerol esters
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN103550778B (en) * 2013-11-18 2015-12-30 四川科瑞德制药有限公司 A method of treating affective disorder illness pharmaceutical compositions
EP3119399A4 (en) 2014-03-20 2017-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2608788B2 (en) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 Schizophrenia treatment agent
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JPH04284524A (en) * 1991-03-14 1992-10-09 Matsushita Electric Ind Co Ltd Key input device
WO1997035584A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US20030027817A1 (en) 1998-05-29 2003-02-06 Tollefson Gary Dennis Combination therapy for treatment of bipolar disorders
CN1302207A (en) 1998-05-29 2001-07-04 伊莱利利公司 Combined therapy for bipolar disorders
WO2000050020A3 (en) 1999-02-24 2000-12-21 Susan L Mcelroy Use of sulfamate derivatives for treating impulse control disorders
EP1165083A2 (en) * 1999-04-06 2002-01-02 Sepracor Inc. Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites
JP2004517112A (en) * 2001-01-02 2004-06-10 フアーマシア アクチエボラグ New drug combination
KR100601073B1 (en) 2001-01-29 2006-07-19 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 5-ht1a receptor subtype agonist
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
CA2445528A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Wayne S. Fenton Treatment of psychotic disorders comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and atypical antipsychotics
CA2689052C (en) 2001-09-25 2011-02-15 Takuji Bando Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
EP1480629A1 (en) 2002-02-08 2004-12-01 Abbott Laboratories Combination therapy for treatment of schizophrenia
DE60317098D1 (en) 2002-12-27 2007-12-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives with selective serotonin uptake inhibitors, for the treatment of mood disorders
CN1791430A (en) * 2003-05-16 2006-06-21 辉瑞产品公司 Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with GABA modulators, anticonvulsants or benzodiazapines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.148, 153. *

Also Published As

Publication number Publication date Type
CN102172401A (en) 2011-09-07 application
US9125939B2 (en) 2015-09-08 grant
WO2004105682A2 (en) 2004-12-09 application
JP2011093920A (en) 2011-05-12 application
RU2005140285A (en) 2006-06-10 application
EP1626721A4 (en) 2008-06-18 application
CN102166359A (en) 2011-08-31 application
KR100881046B1 (en) 2009-01-30 grant
CA2526562C (en) 2011-06-28 grant
EP1626721A2 (en) 2006-02-22 application
EP1626721B1 (en) 2016-12-07 grant
ES2609382T3 (en) 2017-04-20 grant
US20160030423A1 (en) 2016-02-04 application
EP2601953A1 (en) 2013-06-12 application
CN102000336A (en) 2011-04-06 application
US20070031513A1 (en) 2007-02-08 application
JP2007503460A (en) 2007-02-22 application
CN1794994A (en) 2006-06-28 application
KR20060021857A (en) 2006-03-08 application
CA2526562A1 (en) 2004-12-09 application
CN102172402A (en) 2011-09-07 application
WO2004105682A3 (en) 2005-05-12 application
JP4693778B2 (en) 2011-06-01 grant
DK1626721T3 (en) 2017-01-23 grant

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Haddad et al. Adverse effects of atypical antipsychotics
WO2003070246A1 (en) Controlled synthesis of ziprasidone and compositions thereof
Greene et al. Amphetamines and related drugs of abuse
WO2003064393A1 (en) Thio-carbostyril derivative, its n-oxides and the n-oxides of aripiprazole
WO2001013909A2 (en) Compositions and methods for treating opiate intolerance
EP1491212A1 (en) Remedy for sleep disturbance
Janicak et al. Paliperidone ER: a review of the clinical trial data
Elming et al. The importance of the QT interval: a review of the literature
Hansel et al. Glycopyrrolate causes prolonged bronchoprotection and bronchodilatation in patients with asthma
US20090068290A1 (en) Bifeprunox doses for treating schizophrenia
Patteet et al. Therapeutic drug monitoring of common antipsychotics
Kantrowitz et al. Olanzapine: review of safety 2008
WO2009128537A1 (en) Heterocyclic compound
Burkhard Acute and subacute drug-induced movement disorders
WO2009008890A1 (en) METHODS OF MODIFYING AMYLOID β OLIGOMERS USING NON-PEPTIDIC COMPOUNDS
US20070031513A1 (en) Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
WO2009008891A1 (en) Methods of enhancing cognitive function using non-peptidic compounds
US20100016310A1 (en) Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
Lacivita et al. The therapeutic potential of 5-HT1A receptors: a patent review
US20100197704A1 (en) Pharmaceutical compositions and method for treating acute mania
US20070112026A1 (en) Carbostyril derivatives for accelerating salivation
WO2008049856A2 (en) Methods of treating pain using cdk inhibitors
US20050054717A1 (en) Coumarin derivative
US20050154033A1 (en) Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures
US20050154037A1 (en) Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures