JP2608788B2 - Schizophrenia treatment agent - Google Patents

Schizophrenia treatment agent

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JP2608788B2
JP2608788B2 JP28557389A JP28557389A JP2608788B2 JP 2608788 B2 JP2608788 B2 JP 2608788B2 JP 28557389 A JP28557389 A JP 28557389A JP 28557389 A JP28557389 A JP 28557389A JP 2608788 B2 JP2608788 B2 JP 2608788B2
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Inventor
誠司 佐藤
伸幸 倉橋
靖男 大城
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大塚製薬 株式会社
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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は精神分裂病治療剤に関する。 FIELD OF THE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION industry The present invention relates to schizophrenia treatment agent.

従来技術とその課題 精神分裂病は、中枢のドーパミン作動神経系の過剰活動に原因があるとされており(ドーパミン過剰仮説;融道男,代謝,第22巻,p49(1985)、ファルマシアレビュー,No.10,“こころと薬”日本薬学会編集等参照)、クロロプロマジンを始めとするフェノチアジン系、ハロペリドールで代表されるブチロフェノン系及びスルピライドのようなベンズアミド系化合物等の抗ドーパミン作用、即ち中枢のドーパミン受容体遮断作用のある薬剤が数多く開発され、精神分裂病の幻覚妄想、興奮等の所謂急性期の陽性症状の改善の目的で広範囲に使用されている。 Its problem schizophrenia prior art is that the cause lies hyperactivity of the dopaminergic nervous system in the central (dopamine excess hypothesis; ToruMichio, metabolism, Vol. 22, p49 (1985), Pharmacia Review, No.10, see "heart and drugs" Pharmaceutical Society of Japan edited, etc.), phenothiazines, including chlorpromazine, antidopaminergic benzamide compounds such as butyrophenone and sulpiride represented by haloperidol, namely central dopamine receptor blocking agents with effect been developed many, schizophrenia hallucinations delusions, are widely used for the purpose of improving the positive symptoms of the so-called acute phase of excitement like.

しかしながら、これらの薬剤の多くは、慢性期の陽性症状及び感情の鈍麻、情動の平板化、思考解体等の所謂陰性症状の改善に対しては無効であると言われている。 However, many of these agents, desensitizing the positive symptoms and feelings of chronic phase, flattened emotions, are said to be ineffective against improvement of a so-called negative symptoms of thinking dismantling.
更にこれらの薬剤は、線状体のドーパミン受容体を遮断することにより、アカシジア、ジストニア、パーキンソン様の運動障害及び遅発性ジスキネシア等の重大な副作用が多く、更に過プロラクチン血症等の副作用が問題となっており(GMSimpson,EHPi,JJSramek,Jr.Drug Further these agents, by blocking dopamine receptors of the linear body, akathisia, dystonia, many serious side effects, such as Parkinson-like motor disorders and tardive dyskinesia, are further side effects such as excessive prolactin viremia has become a problem (GMSimpson, EHPi, JJSramek, Jr.Drug
s,21,p138(1981)参照)、より安全で臨床的に有効な薬剤の開発が望まれている。 s, 21, p138 (1981) references), the development of safer and more clinically effective drug is desired.

本発明者は、精神分裂病の陰性症状の改善のみならず、陽性症状の改善にも有効で、且つ従来の薬剤の有しているような副作用の少ない精神分裂病治療薬の開発を目的とし、強力なドーパミン受容体遮断作用を有するカルボスチリル誘導体を見い出すべく鋭意研究を重ねてきた。 The present inventors not only improve negative symptoms of schizophrenia, it is also effective in improving positive symptoms, for the purpose of and with few side effects develop schizophrenia therapeutics such as has a conventional drug , we have conducted extensive studies to find a carbostyril derivative with potent dopamine receptor blocking action. ここで、従来の薬剤の有している副作用とは、フェノチアジン系薬剤では、強力なα遮断作用に基づく起立性低血圧及び過鎮静であり、また強力なドーパミン受容体遮断作用を有する薬剤では、線状体のドーパミン受容体を遮断することによるカタレプシー、アカシジア、ジストニア等の所謂錐体外路症状等の副作用である。 Here, the side effects have the conventional drugs, the phenothiazines are orthostatic hypotension and excessive sedation based on a strong α-blocking effect, and in drugs with blocking action potent dopamine receptors, catalepsy by blocking the dopamine receptors of the linear body, akathisia, and side effects such as the so-called extrapyramidal symptoms dystonia like.

しかして、従来より各種のカルボスチリル誘導体が、 Thus, conventional than various carbostyril derivatives,
例えば抗ヒスタミン剤(特開昭54−130587号公報、特開昭55−127371号公報、特開昭55−124766号公報等参照)、中枢神経抑制剤乃至鎮痛剤(特開昭54−130587号公報、特開昭56−46812号公報、特開昭56−49361号公報、特開昭62−149664号公報等参照)、抗アレルギー剤(特開昭55−2693号公報等参照)、低酸素症治療剤(特開昭62−135423号公報等参照)等の医薬用途に提案、開発されており、それらの中には精神分裂病治療剤としての用途の示唆されたものもある(特開昭56−46812号公報及び特開昭56−49361号公報)が、之等各公報に具体的に開示されたカルボスチリル誘導体は、精神分裂病治療剤に要求される最も重要な作用であるドーパミン受容体遮断作用がいずれも尚不充分であり、しかも之等は副作用であるα遮断作用がかなり強く、その安全使用範囲の For example antihistamines (JP 54-130587, JP-Sho 55-127371, JP-see JP-A-55-124766, etc.), central nervous inhibitors or analgesics (JP 54-130587, JP- JP 56-46812, JP-Sho 56-49361, JP-see JP-A-62-149664, etc.), antiallergic agents (see JP-A-55-2693, etc.), hypoxia treatment agent (JP see Patent Publication 62-135423) proposed for pharmaceutical use, such as have been developed, among them some of which have been suggested for use as schizophrenia therapeutic agent (JP 56 -46812 and JP 56-49361 JP) is carbostyril derivatives specifically disclosed in JP like this dopamine receptor is the most important action required for schizophrenia therapeutics blocking action is both noted insufficient, yet this like a side effect α blocking effect is quite strong, its safe use range さより、精神分裂病治療剤としての臨床的利用は困難であった。 Halfbeak, clinical use as schizophrenia therapeutic agents has been difficult.

即ち、上記α遮断作用の強さをエピネフィリン投与によるマウスの致死の50%抑制するに要する化合物の投与量(ED 50 mg/kg、経口投与)で示し、主作用であるドーパミン受容体遮断作用の強さを、ドーパミンアゴニストであるアポモルフィネ投与によって誘起されるマウスの常同行動を50%抑制するに要する化合物の投与量(ED 50 That is, the dose of compound required the strength of the α blocking action 50% inhibition of killing of mice by epinephrine administration (ED 50 mg / kg, orally) indicated, dopamine receptor blocking action is mainly acting the dosage strength of the compound required stereotypic behavior in mice induced by Apomorufine administered a dopamine agonist which inhibits 50% (ED 50
mg/kg、経口投与)で示した時、前記各公報に開示されたカルボスチリル誘導体は、総じてドーパミン受容体遮断作用が弱すぎ、また該作用の強いものではそれだけ副作用であるα遮断作用も強く、所望の治療効果及び安全性の面で実用的ではなかった。 When shown in mg / kg, oral administration), carbostyril derivatives disclosed in the above respective publications, generally too weak dopamine receptor blocking action, also intended strong for the acting also α blocking action is much side effects strongly was not practical in terms of the desired therapeutic effect and safety.

しかるに、本発明者らは引き続く研究の結果、前記各公報に具体的に開示のないある特定のカルボスチリル誘導体が、実に驚くべきことに、上記ドーパミン受容体遮断作用が強くしかもα遮断作用は弱く、目的に合致する精神分裂病治療剤として有効であるという事実を発見した。 However, the present inventors have results of subsequent research, the specific carbostyril derivatives with no specific disclosure of each publication is to be really surprising, the dopamine receptor blocking action is strong yet α blocking action is weak found the fact that effective as schizophrenia therapeutic agent that meets the purpose. 本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。 The present invention has been completed based on such findings.

発明が解決しようとする課題 即ち、本発明は、下式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有する精神分裂病治療剤を提供するものである。 SUMMARY OF THE INVENTION That is, the present invention is to provide a schizophrenia treating agent containing at least one as an active component selected from the carbostyril derivatives and salts thereof represented by the following formula (1) .

〔式中Rは2,3−ジクロロフェニル基を示す。 [Wherein R represents a 2,3-dichlorophenyl group. 〕 上記式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体は、 ] Carbostyril derivative represented by the above formula (1)
種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば例えば下記反応式で示される方法に従い製造される。 Various may be prepared by methods, it is prepared according to the method shown One example thereof For example, the following reaction formula.

〔反応式−1〕 [Reaction Formula-1] [式中Rは前記に同じ。 [Wherein R is as defined above. X 1はハロゲン原子又はメシチルオキシ、トシルオキシ基等のハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。 X 1 represents a halogen atom or a mesityloxy, group which causes the same substitution reaction as halogen atom such as a tosyloxy group. ] 上記において式(3)で表わされる化合物と式(4) A compound represented by the formula (3) in the above the formula (4)
で表わされる化合物との反応は、無溶媒又は通常の不活性溶媒中、室温〜200℃、好ましくは60〜120℃の温度条件下、数時間〜24時間程度で完結する。 Reaction of a compound represented by in the absence of a solvent or usually in an inert solvent, at room temperature to 200 DEG ° C., preferably a temperature of 60 to 120 ° C., to complete in several hours to 24 hours. 不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル等の極性溶剤をいずれも使用できる。 The inert solvent, such as dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, benzene, toluene, xylene and the like aromatic hydrocarbons, methanol, ethanol, lower alcohols such as isopropanol, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), both polar solvents such as acetonitrile may be used. 上記反応はより有利には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれる。 The reaction is more advantageously carried out by using a basic compound as a dehydrohalogenating agent. 該塩基性化合物としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の有機塩基等を使用できる。 The basic compound, such as calcium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium amide, an inorganic base such as sodium hydride, triethylamine, tripropylamine, pyridine, an organic base such as quinoline or the like can be used . また上記反応は、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して行ない得る。 The above reaction as a reaction accelerator if necessary, potassium iodide, may perform the addition of iodide alkali metal compounds such as sodium iodide. 上記反応における式(3)で表わされる化合物と式(4)で表わされる化合物との使用割合は、通常前者に対し後者を等モル以上、好ましくは等モル〜5倍モル、より好ましくは等モル〜1.2倍モルとすればよい。 The ratio of the compound represented by formula (3) and the compound represented by Formula (4) in the above reaction is usually former to equimolar or more of the latter, preferably equimolar to 5-fold mol, more preferably equimolar it may be set to 1.2-fold molar.

〔反応式−2〕 [Reaction Scheme-2] [式中、Rは前記に同じ、X 2はハロゲン原子を示す。 [Wherein, R is as defined above, X 2 is a halogen atom. ] 反応式−2において式(5)で表わされる化合物と式(6)で表わされる化合物との反応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし、適当な溶媒中室温〜200℃、好ましくは50〜150℃で数時間〜15時間内に行なわれる。 The reaction of a compound of the formula with a compound represented by Formula (5) in Reaction Scheme-2 (6), preferably a basic compound as a dehydrohalogenating agent in a suitable solvent at room temperature to 200 DEG ° C., preferably it takes place within a few hours to 15 hours at 50 to 150 ° C.. 上記において適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、DMF、DMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。 Suitable solvents in the above, such as methanol, ethanol, lower alcohols such as isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as dioxane and diethylene glycol dimethyl ether, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, DMF, DMSO, hexamethylphosphoric triamide or the like can be exemplified. また脱ハロゲン化炭化水素として利用できる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、 As the basic compound which can be used as de-halogenated hydrocarbons, such as sodium hydroxide,
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の第三級アミン類等を例示できる。 Potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium hydride, metallic potassium, sodium amide, pyridine, quinoline, triethylamine, tertiary amines such as tripropylamine etc. It can be exemplified. 上記反応においては、反応促進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を使用することもできる。 In the above reaction, potassium iodide as a reaction accelerator, it is also possible to use iodide alkali metal compounds such as sodium iodide. 式(5)で表わされる化合物と式(6)で表わされる化合物との使用割合は特に制限はないが、前者1モル当り後者を1モル以上、通常は1〜5 It is not particularly limited use ratio of the compound represented by the formula (5) compound represented by the formula (6), the former per mole latter one mol or more, usually 1 to 5
モル、好ましくは1〜1.2モル程度用いるのがよい。 Mol, and it is preferably used in an amount of about 1 to 1.2 moles.

〔反応式−3〕 [Reaction scheme-3] [式中、R及びX 2は前記に同じ。 [Wherein, R and X 2 are as defined above. ] 式(7)の化合物と式(8)の化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわれる。 ] With a compound of formula (8) of the formula (7) in an appropriate solvent, it is carried out in the presence or absence of a basic compound. 使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、 The solvent to be used, for example, benzene,
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級アルコール類、ピリジン、アセトン、DMF、DMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。 Toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, can be exemplified methanol, ethanol, propanol, lower alcohols such as butanol, pyridine, acetone, DMF, DMSO, hexamethylphosphoric triamide or the like. 使用される塩基性化合物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 The basic compound to be used, sodium carbonate, potassium carbonate,
炭酸水素ナトリアム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基等を例示できる。 Bicarbonate Natoriamu, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, inorganic bases such as potassium hydride, organic bases such as triethylamine and the like. 式(8)の化合物の使用量としては、式(7)の化合物に対して少なくとも等モル、好ましく等モル〜3倍モル量使用するのがよい。 The amount of a compound of formula (8), at least equimolar to the compound of the formula (7), it is preferable to use preferably equimolar to 3-fold molar amount. 該反応は、通常室温〜180℃、好ましくは80〜150℃付近にて、3〜30時間程度にて反応は終了する。 The reaction is usually room temperature to 180 ° C., preferably at about 80 to 150 ° C., the reaction at about 3 to 30 hours is completed.

〔反応式−4〕 [Reaction Scheme -4] [式中、R及びX 1は前記に同じ。 [Wherein, R and X 1 are as defined above. ] 式(9)の化合物と式(10)の化合物の反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在又は非存在下に行なうことができる。 ] With a compound of formula (10) of the formula (9) may be carried out in a suitable solvent, in the presence or absence of a basic compound. ここで使用される溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸、酢酸エチル、DMF、DMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。 Examples of the solvent used, water, methanol, ethanol, isopropanol, a lower alcohol, benzene, toluene, xylene and the like aromatic hydrocarbons, such as butanol, acetic acid, ethyl acetate, DMF, DMSO, hexamethylphosphoric triamide or the like the can be exemplified. 使用される塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノネン−5−(DB The basic compound to be used, for example sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, sodium ethylate, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene - 5- (DB
N)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7(D N), 1,8- diazabicyclo [5,4,0] undecene -7 (D
BU)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABC BU), 1,4- diazabicyclo [2,2,2] octane (DABC
O)等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等を例示できる。 O) or the like inorganic base, pyridine, and organic bases such as triethylamine and the like. 式(10)の化合物の使用量は、 The amount of the compound of formula (10),
式(9)の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜5倍モル量使用するのがよい。 Generally at least equimolar to the compound of the formula (9), and it is preferably used equimolar to 5-fold molar amount. 該反応は、通常40〜120℃、好ましくは70〜100℃付近にて、1 The reaction is usually 40 to 120 ° C., preferably at around 70 to 100 ° C., 1
〜15時間程度にて反応は終了する。 Reaction at about 15 hours is completed.

〔反応式−5〕 [Reaction Scheme-5] [式中、R及びX 1は前記に同じ。 [Wherein, R and X 1 are as defined above. ] 式(11)の化合物と式(12)の化合物の反応は、前記式(9)の化合物と式(10)の化合物との反応と同様の条件下に行なわれる。 The reaction of formula (11) compound with a compound of formula (12) is carried out under the same conditions as in the reaction of a compound of compound of formula of formula (9) (10).

上記反応式−1において、出発原料として用いられる式(4)の化合物は、例えば下記反応式−6に示す方法により製造される。 In the above Reaction Scheme-1, the compound of formula used as a starting material (4) is produced by the following method, for example reaction scheme -6.

〔反応式−6〕 [Reaction Scheme -6] [式中、R及びX 1は前記に同じ。 [Wherein, R and X 1 are as defined above. ] 式(10)の化合物と式(13)の化合物の反応は、前記式(9)の化合物と式(10)の化合物の反応と同様の条件下に行なわれる。 ] With a compound of formula (13) of the formula (10) is carried out under the same conditions as in the reaction of the compound with a compound of formula (10) of the formula (9).

本発明の式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とすることができる。 Carbostyril derivative represented by the formula (1) of the present invention can easily be an acid addition salt by the action of a pharmaceutically acceptable acid. 該酸としては例えば、 As the acid, for example,
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。 Hydrochloric acid, can be sulfuric acid, phosphoric acid, inorganic acids such as hydrobromic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, and organic acids such as benzoic acid.

また本発明の式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。 The compound having an acidic group of the carbostyril derivative represented by the formula (1) of the present invention, it is possible to easily form the salt by the action of a pharmaceutically acceptable basic compound. 該塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、 The basic compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide,
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 Sodium carbonate, and potassium hydrogen carbonate.

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製することができる。 Thus was the objective compound in the stroke of each obtained can easily be isolated and purified by conventional separation means. 該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プロパラテイブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。 As the separation means, such as solvent extraction method, dilution method, recrystallization method, column chromatography, the Puroparateibu thin layer chromatography and the like.

式(1)の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。 Compounds of formula (1) is usually used in the form of ordinary pharmaceutical preparation. 製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。 Fillers formulations normally used, bulking agents, binder, humectant, disintegrator, surfactant, are prepared using diluents or excipients such as lubricants. この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、 As the pharmaceutical preparations can be selected according to various forms of therapeutic purposes, the tablets as a typical, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions,
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等) Granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.)
等が挙げられる。 Etc. The. 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、 When forming into the form of tablets, carriers can use are widely known in the art, for example lactose, saccharose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose,
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、 Excipients such as silicate, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, binders such as polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters,
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、 Sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, disintegrating agents such as lactose, white sugar, stearin, cacao butter, disintegrating inhibitors such as hydrogenated oils, quaternary ammonium bases, absorption enhancers such as sodium lauryl sulfate,
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、 Glycerin, humectants, such as starch, starch, lactose, kaolin, bentonite, adsorbent such as colloidal silicic acid,
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。 Purification talc, stearate, boric acid powder, lubricant and the like such as polyethylene glycol can be exemplified. 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。 Furthermore tablets may be coated tablet conventional capsule shell optionally, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric coated tablets, film-coated tablets or double tablets and multilayer tablets. 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。 In forming pills, carriers can use are widely known in the art, such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hardened vegetable oil, kaolin and talc, gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, binding agents such as ethanol, disintegrators such as laminaran, agar can be exemplified. 坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。 In shaping into the form of suppositories, it can be widely used in conventionally known as carriers, such as polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin and semi-synthetic glyceride. 注射剤として調製される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、丸剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、 Solutions and suspensions when prepared as injectables are sterilized and are preferably isotonic with the blood, when for shaping into the form of these solutions, pills and suspensions, as the diluent all what is customary in the art can be used, for example water, ethyl alcohol,
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。 Propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxy isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like. 尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを本発明薬剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。 Incidentally, a sufficient amount of sodium chloride to prepare the case isotonic solution may glucose or glycerin for the additional inclusion in the present invention in the drug, also conventional solubilizer, buffers, added soothing agent, etc. it may be. 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該治療中に含有せしめてもよい。 Further, coloring agents, preservatives, perfumes, flavors, sweeteners and other pharmaceuticals may be contained in the treatment.

本発明の精神分裂病治療剤中に含有されるべき式(1)の化合物の量は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中1〜70重量%、好ましくは1〜30 The amount of the compound of formula (1) to be contained in schizophrenia therapeutic agents of the invention are widely selected without particular limitation, usually the total composition 1-70 wt%, preferably 1 to 30
重量%である。 In weight percent.

本発明の精神分裂病治療剤の投与方法には特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、 The administration of schizophrenia therapeutic agents of the present invention is not particularly limited, various preparation forms, patient age, sex and other conditions,
疾患の程度等に応じた方法で投与される。 It is administered in a manner depending on the degree of diseases and the like. 例えば錠剤、 For example, tablets,
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。 Pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. また注射剤の場合には単独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、 Further alone or glucose in the case of injections, mixed with conventional replacement fluid such as an amino acid is administered intravenously, even intramuscular alone if necessary, intradermal,
皮下もしくは腹腔内投与される。 It is administered subcutaneously or intraperitoneally. 坐剤の場合には直腸内投与される。 Suppositories are administered intrarectally.

本発明の精神分裂病治療剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である式(1)の化合物の量は1日当り体重1kg当り約0.1〜10mgとするのがよい。 The amount of dosage of schizophrenia therapeutics usage, the patient's age, sex and other conditions, but is appropriately selected depending on the degree of diseases and the like, the compound of formula (1) is usually effective ingredient of the present invention is 1 it is preferable to the day body weight 1kg per approximately 0.1~10mg. また、投与単位形態中に有効成分を1〜200mg含有するのがよい。 Further, it is preferable to contain 1~200mg the active ingredient in dosage unit form.

実施例 以下に本発明有効成分化合物の製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験結果及び製剤例を挙げる。 Mentioned Production Examples of the present active ingredient compound as the following examples Examples, then pharmacological test results and formulations examples.

実施例 1 (1) 炭酸カリウム4.06gの水400ml溶液に7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル40g及び1,4−ジブロモブタン158gを加え3時間加熱還流する。 Example 1 (1) heating for 3 hours under reflux with water 400ml solution of 7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril 40g and 1,4-dibromobutane 158g of potassium carbonate 4.06 g. 反応混合物をジクロロメタンにて抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。 The reaction mixture is extracted with dichloromethane, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ジクロロメタン)にて精製後、n−ヘキサン−エタノールより再結晶して、50g The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: dichloromethane) and recrystallized at, n- hexane - was recrystallized from ethanol, 50g
の7−(4−ブロモブトキシ)−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得る。 Bruno 7- (4-bromobutoxy) -3,4 obtain dihydrocarbostyril.

無色針状晶 mp.110.5〜111.0℃ (2) 7−(4−ブロモブトキシ)−3,4−ジヒドロカルボスチリル47g及び沃化ナトリウム35gのアセトニトリル600ml懸濁液を30分間加熱還流する。 Colorless needles mp.110.5~111.0 ℃ (2) 7- (4- bromobutoxy) -3,4-acetonitrile 600ml suspension dihydrocarbostyril 47g and sodium iodide 35g is heated at reflux for 30 minutes. 更に1−(2,3 Furthermore, 1- (2, 3
−ジクロロフェニル)ピペラジン40g及びトリエチルアミン33mlを加え、3時間加熱還流する。 - dichlorophenyl) piperazine 40g and triethylamine 33ml was added and heated to reflux for 3 hours. 溶媒を留去後、 After distilling off the solvent,
得られた残渣をクロロホルムに溶かし、水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥する。 The resulting residue was dissolved in chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate. 溶媒を留去して得られた残渣をエタノールより2回再結晶して、57.1gの7−{4− The solvent residue obtained by removing recrystallized twice from ethanol, the 57.1 g 7- {4-
[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得る。 Obtain [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril.

無色鱗片状晶 mp139.0〜139.5℃ (3) 7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル) Colorless flake JoAkira mp139.0~139.5 ℃ (3) 7- {4- [4- (2,3- dichlorophenyl)
−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル1.0gを20mlのエタノールに加熱溶解し、撹拌下、飽和塩酸エタノール溶液を加え、析出する結晶を濾取、これをエタノールより再結晶して0.75gの7−{4 -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril 1.0g was heated and dissolved in ethanol 20 ml, stirring, saturated hydrochloric acid ethanol solution was added, filtered and the precipitated crystals, which recrystallized from ethanol Te of 0.75g 7- {4
−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩を得る。 - obtain [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril hydrochloride.

mp214〜222℃(分解) 白色粉末状 (4) 7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル) Mp214~222 ° C. (decomposition) white powder (4) 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl)
−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル1.0gを10mlのエタノールに溶解し、硫酸−エタノール(1ml濃硫酸/10mlエタノール)4mlを加え、溶媒を留去する。 -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril 1.0g were dissolved in ethanol 10 ml, sulfate - ethanol (1ml of concentrated sulfuric acid / 10 ml ethanol) 4 ml was added, the solvent was distilled off. エタノール10ml及び水30mlを加え、加熱して溶液とし、再結晶し、結晶を濾取後、更にエタノール−水より再結晶して1.02gの7−{4−[4−(2,3− Ethanol 10ml and water 30ml was added and heated to give a solution, and recrystallized, after filtration the crystals of ethanol - water than recrystallized 1.02g of 7- {4- [4- (2,3
ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}− Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -
3,4−ジヒドロカルボスチリル・硫酸塩を得る。 Obtain 3,4-dihydrocarbostyril-sulfate.

mp220〜225℃ 白色粉末状 (5) 7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル) Mp220~225 ° C. White powdery (5) 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl)
−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル1.0g及びフマル酸290mgを用いて前記硫酸塩と同様に処理して、エタノールより再結晶して0.97gの7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル・フマル酸塩を得る。 -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril 1.0g and was treated similarly as the sulfate salt using fumaric acid 290 mg, ethanol recrystallized to 0.97g of 7- {4- [4 - obtain (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril · fumarate.

mp196〜198℃ 白色粉末状 (6) 7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル) Mp196~198 ° C. White powdery (6) 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl)
−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル1.0g及びマレイン酸290mgを用いて、前記硫酸塩と同様に処理して、エタノールより再結晶して0.98 -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril with styryl 1.0g and 290mg maleic acid, and the was treated similarly as sulfate, and recrystallized from ethanol 0.98
gの7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1− g of 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-
ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル・マレイン酸塩を得る。 Obtaining piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril · maleate.

mp172〜180℃ 白色粉末状 薬理試験方法 a)マウスにおける抗アポモルフィネ作用 1群6匹として実験を行なった。 An experiment was conducted as an anti Apomorufine action 1 group of 6 animals at Mp172~180 ° C. White powdery Pharmacological Test method a) mice. 試験化合物を経口投与1時間後にアポモルフィネ(1.25mg/kg)を皮下投与し、発現する常同行動をPuechらの方法(Neuropharmaco Test compounds Apomorufine a (1.25 mg / kg) was subcutaneously administered after oral administration 1 hour, Puech et al ways stereotyped behavior expressed (Neuropharmaco
logy,Vol.20,p1279,1981)に従ってスコア化し、そのスコアを指標として試験化合物の抗アポモルフィネ作用を検討した。 logy, Vol.20, and scored according p1279,1981), was examined anti Apomorufine effect of the test compound that score as an indicator. コントロール群のスコアの平均値の50%以下のスコアを動物を抗アポモルフィネ作用陽性と判定し、 50% or less of the scores of the average values ​​of the scores of the control group was determined as anti Apomorufine effect positive animals,
50%有効用量(ED 50値)を求めた。 It was determined 50% effective dose (ED 50 value).

b)マウスにおける抗エピネフィリン致死作用 Janssen,P.et al.Arzneim.Forsch., 13 ,205(1963)に従い、1群6匹として実験を行なった。 b) Anti-epinephrine lethal effect Janssen in mice, P.et al.Arzneim.Forsch., 13, in accordance with 205 (1963), experiments were performed as 6 per group. 試験化合物を経口投与1時間後に、致死量であるエピネフィリン(1.5m The test compound after oral administration 1 hour, a lethal dose epinephrine (1.5m
g/kg)を静脈内投与し4時間後のマウスの生存の有無を観察した。 g / kg) were observed whether the survival of mice after intravenous administration to 4 hours. 生存したマウスを抗エピネフィリン致死作用陽性と判定し、50%有効用量(ED 50値)を求めた。 Surviving mice were determined anti epinephrine lethal effect positive, determine the 50% effective dose (ED 50 value).

供試化合物として実施例1の(2)で得られた化合物(フリー)(表中、化合物1という)を用いて得られた上記試験の結果を下記第1表に示す。 The compound obtained in (2) of Example 1 as a test compound (free) (in the table, referred to as the compound 1) shows the results obtained in the tests in Table 1 below using.

尚、第1表には、比較のため以下の各比較化合物及び対照としてクロロプロマジンをそれぞれ用いて、同様の試験を行なって得られた結果を併記する。 Note that Table 1, using chlorpromazine respectively as the comparative compound and the control of the following for comparison, also shown the results obtained by performing the same test.

比較No.1:7−{3−〔4−(2−メチルフェニル)−1 Comparison No.1: 7- {3- [4- (2-methylphenyl) -1
−ピペラジニル〕プロポキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリル(特開昭55−127371号実施例143の化合物) 比較No.2:7−{3−〔4−(2−メトキシフェニル)− - comparison No.2 (compounds of JP 55-127371 Patent Example 143) piperazinyl] propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril: 7- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -
1−ピペラジニル〕プロポキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリル(特開昭62−149664号実施例8、特開昭56− 1-piperazinyl] propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril (JP 62-149664 Patent Example 8, JP 56 -
46812号実施例50、特開昭55−127371号実施例50、特開昭55−124766号実施例50及び特開昭54−130587号実施例 46812 No. Example 50, JP 55-127371 Patent Example 50, JP 55-124766 Nos Examples Nos 50 and JP 54-130587 Example
66の化合物) 比較No.3:7−{3−〔4−(2−エトキシフェニル)− Compound 66) compared No.3: 7- {3- [4- (2-ethoxyphenyl) -
1−ピペラジニル〕プロポキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリル(特開昭56−46812号実施例44、特開昭55−1 1-piperazinyl] propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril (JP 56-46812 No. Example 44, JP 55-1
27371号実施例44、特開昭55−124766号実施例44及び特開昭54−130587号実施例77の化合物) 比較No.4:7−{4−〔4−フェニル−1−ピペラジニル〕ブトキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリル(特開昭62−149664号実施例9、特開昭56−46812号実施例5 27371 No. Example 44, the compound of JP-A-55-124766 Examples 44 and JP 54-130587 Patent Example 77) Comparative No.4: 7- {4- [4-phenyl-1-piperazinyl] butoxy ] -3,4-dihydrocarbostyril (JP 62-149664 example 9 A, JP 56-46812 example 5
4、特開昭55−127371号実施例54、特開昭55−124766号実施例54及び特開昭54−130587号実施例71の化合物) 比較No.5:7−{3−〔4−(3−クロロフェニル)−1 4, JP 55-127371 Patent Example 54, the compounds of JP 55-124766 Patent Examples 54 and JP 54-130587 Patent Example 71) Comparative No.5: 7- {3- [4- (3-chlorophenyl) -1
−ピペラジニル〕プロポキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリル(特開昭62−135423号のNo.6、特開昭62−1496 - piperazinyl] propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril (JP 62-135423 issue of No.6, JP 62-1496
64号実施例7、特開昭56−46812号実施例48、特開昭55 64 No. Example 7, JP 56-46812 No. Example 48, JP 55
−127371号実施例48、特開昭55−124766号実施例48及び特開昭54−130587号実施例64の化合物) 比較No.6:7−{4−〔4−(2−ニトロフェニル)−1 -127371 No. Example 48, the compound of JP-A-55-124766 Examples 48 and JP 54-130587 Patent Example 64) Comparative No.6: 7- {4- [4- (2-nitrophenyl) -1
−ピペラジニル〕プロポキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリル(特開昭56−49361号記載の化合物) 比較No.7:7−{3−〔4−(3−クロロフェニル)−1 - piperazinyl] propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril (Compound described in JP-A 56-49361) Comparison No.7: 7- {3- [4- (3-chlorophenyl) -1
−ピペラジニル〕プロポキシ]カルボスチリル(特開昭 - piperazinyl] propoxy] carbostyril (JP
55−2693号記載の化合物) Compounds described in JP 55-2693) 但し、第1表中、*印は3mg/kg経口投与後の%コントロール値(3mg/kg投与では50%有効用量に達しない)を示し、**印は64mg/kg経口投与後の%コントロール値(同様に64mg/kg投与では50%有効用量に達しない)を示す。 However, in Table 1, * mark indicates% control values ​​after 3 mg / kg orally (3 mg / kg does not reach 50% effective dose is administered), the mark **% Control after 64 mg / kg orally indicating a value (does not reach 50% effective dose is similarly 64 mg / kg dose).

上記第1表より、本発明化合物は、比較No.1〜7の化合物及び対照としたクロロプロマジンのいずれに対しても、主作用であるドーパミン受容体遮断作用の指標とする抗アポモルフィネ作用(A)において、非常に優れたものであり、しかも副作用であるα遮断作用の指標とする抗エピネルフィリン作用(B)も非常に少なく、主作用の選択性を示すB/Aの点でもすべての比較化合物及び対照化合物に比して有意に優れていることが明らかである。 From the Table 1, the compounds of the present invention, for either chlorpromazine was with the compound and control comparison Nanba1~7, indicators that anti Apomorufine effects of dopamine receptor blocking action is mainly the action ( all in a), and which was very good, yet anti Epinerufirin act as an indicator of α blocking action as a side effect (B) is also very small, in terms of B / a indicating selection of the main action it is clear that the superior to the comparative compounds and reference compound significantly.

製剤例 1 7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200mg常法により、1錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。 The Formulation Example 1 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril 5mg Starch 132mg Magnesium stearate 18mg Lactose 45mg Total 200mg conventional manner, one tablet tablets were prepared containing the above composition into.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−130587(JP,A) 特開 昭55−2693(JP,A) 特開 昭55−127371(JP,A) 特開 昭55−124766(JP,A) 特開 昭56−46812(JP,A) 特開 昭56−49361(JP,A) 特開 昭62−135423(JP,A) 特開 昭62−149664(JP,A) ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (56) reference Patent Sho 54-130587 (JP, a) JP Akira 55-2693 (JP, a) JP Akira 55-127371 (JP, a) JP Akira 55- 124766 (JP, A) JP Akira 56-46812 (JP, A) JP Akira 56-49361 (JP, A) JP Akira 62-135423 (JP, A) JP Akira 62-149664 (JP, A)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】 (57) [the claims]
  1. 【請求項1】式 According to claim 1 of formula 〔式中Rは2,3−ジクロロフェニル基を示す。 [Wherein R represents a 2,3-dichlorophenyl group. 〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とする精神分裂病治療剤。 Schizophrenia therapeutic agent characterized by containing at least one as an active component selected from the carbostyril derivatives and salts thereof represented by].
  2. 【請求項2】有効成分が7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4 Wherein the active ingredient is 7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4
    −ジヒドロカルボスチリルである特許請求の範囲第1項に記載の精神分裂病治療剤。 - schizophrenia therapeutic agent according to paragraph 1 claims a dihydrocarbostyril.
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