MXPA05006857A

MXPA05006857A - Derivados de carbostirilo e inhibidores de la recaptacion de serotonina para el tratamiento de desordenes en el humor.

Info

Publication number: MXPA05006857A
Application number: MXPA05006857A
Authority: MX
Inventors: Iwamoto Taro
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2002-12-27
Filing date: 2003-12-25
Publication date: 2005-08-18
Also published as: HK1145291A1; NZ556779A; ECSP055885A; CN1726039A; NZ540054A; KR20070093001A; CY1108060T1; AU2003295235B2; JP2004217650A; CN1989968B; EP1575590A1; IL169358A; BR0317771A; KR100858852B1; US9387182B2; US9694009B2; RU2008131331A; PE20040923A1; ES2295677T3; AU2003295235A1

Abstract

Se proporciona una composicion farmaceutica de la presente invencion que comprende: (1) un derivado de carbostirilo y (2) un inhibidor de recaptacion de serotonina en un portador farmaceuticamente aceptable. El derivado de carbostirilo puede ser aripiprazol o un metabolito del mismo, el cual es un estabilizante del sistema dopamina-serotonina. El inhibidor de recaptacion de serotonina puede ser fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o escitalopram. La composicion farmaceutica de la presente invencion es util para tratar a pacientes con desordenes del humor, particularmente depresion o desorden depresivo mayor.

Description

DERIVADOS DE CARBOSTI ILO E INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA PARA EL TRATAMIENTO DE DESORDENES EN EL HUMOR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de carbostirilo que actúan como estabilizantes del sistema dopamina-serotonina en combinación con inhibidores de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona métodos de uso de las composiciones de la presente invención para tratar desórdenes del humor tales como depresión y desorden depresivo mayor. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El número de personas con desórdenes en el humor tales como desorden depresivo mayor y que muestran diversos síntomas de depresiones aumenta cada año por muchas razones tales como estrés social, desempleo, enfermedades y pobreza. La depresión es un problema social mayor en el mundo. Por ejemplo, en Japón, la tasa de presentación de depresión en la generación mayor de 65 años es de 5% o más, incluyendo desórdenes depresivos mayores . Parte de la depresión en esta población se asocia con alteraciones mentales que representan enfermedades seniles asociadas con demencia y neurosis. Muchos pacientes deprimidos muestran una alta tasa de recurrencia y los síntomas depresivos graves son las causas REF. : 163767 principales de suicidios y abuso de drogas (Nishimura Ken, "NIPPON ROÑEN IGAKUZASSHI " , Vol . 33, pp 503-504 (1996)). Desde el periodo de 1950, se han desarrollado medicamentos antidepresivos tricíclicos (por ejemplo imipramina, desipramina, amitriptilina, etc.) para actuar para inhibir la recaptación de monoamina. Con frecuencia se les utiliza para tratar a pacientes que padecen de desórdenes del humor tales como depresión y un desorden depresivo mayor. No obstante, estos medicamentos tienen efectos secundarios tales como los siguientes: boca seca, ojos opalescentes, disuria, extreñimiento, alteración del reconocimiento y similares debido a actividad anticolinérgica efectos secundarios cardiovasculares tales como hipotensión ortost tica, taquicardia y similares en base a la actividad antagonista del adrenorreceptor al7- los efectos secundarios tales como sedación, incremento en el peso corporal y similares en base a la actividad antagonista del receptor de histamina ¾. Desde 1980, se han desarrollado inhibidores de recaptación de serotonina que incluyen pero que no se limitan a fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y estos inhibidores tienen efectos secundarios tales como alteración del reconocimiento, alteración del sueño y exacerbación de ansiedad y agitación. Adicionalmente, estos inhibidores tienen otros efectos secundarios en los órganos digestivos tales como náusea, vómito y similares. Por la razón de que los desórdenes del humor tales como los síntomas depresivos, depresiones y similares son enfermedades con dolor físico fuerte y grave, la manifestación de síntomas nuevos en base en estos efectos secundarios son problemas muy graves en el tratamiento de los desórdenes del humor (Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko, "SHIN EI SEISHIN YAKURI", Vol . 11, pp 37-48 (1989); Yamada Mitsuhiko, Ueshima unitoshi, "RINSHOU SEISHIN YAKURI " , Vol. 1, pp 355-363 (1998) ) . Aunque los desórdenes del humor que incluyen depresión y desorden depresivo mayor son enfermedades heterogéneas y las causas de estas enfermedades no se han comprendido completamente, es probable que las anormalidades del sistema nervioso central monoarainérgico causadas por la serotonina, noradrenalina y dopamina y similares, así como las anomalías de diversas hormonas y péptidos así como diversos estresantes son las causas de depresión y de los diversos desórdenes del humor (Kubota Masaharu et al., "RINSHOU SEISHIN IGAKU" , Vol . 29, pp 891-899 (2000)). Por estas razones, aunque se utilizan medicamentos antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la recaptación de serotonina, estos medicamentos no siempre son eficaces para tratar a todos los pacientes deprimidos.

Aproximadamente 30% de los pacientes deprimidos no responden a los depresivos seleccionados de manera primaria (Nelson, J. C, et al., J. Clin. Psychiatry, 55, pp 12-19 (1994)). Además, cuando se administra a estos pacientes un segundo o tercer antidepresivo, se presenta mejora insuficiente de los síntomas en aproximadamente 10% de estos pacientes (Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN IGAKU" , Vol . 38, pp 868-870 (1996) ) . A estos pacientes se les denomina como pacientes con depresión refractaria. En algunos casos se utiliza el tratamiento de choques eléctricos para tratar depresión refractaria y se ha reportado la eficacia de este tratamiento. No obstante, de hecho, la condición de muchos pacientes no mejora (Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN YAKURI " , Vol. 2, pp 979-984 (1999) ) . Adicionalmente, la angustia psicológica experimentada por estos pacientes y sus familias respecto al uso del tratamiento con choques eléctricos puede ser grave. Los ensayos terapéuticos nuevos involucran tratamientos combinados propuestos que utilizan un medicamento antipsicótico atipico tal como olanzapina, el cual es un agente para tratar esquizofrenia (un medicamento antipsicótico) , junto con un medicamento antidepresivo tal como un inhibidor de recaptación de serotonina (EP 0 367 141, WO 98/11897, WO99/61027, W099/62522, E.U.A. 2002/0123490A1 y similares) . No obstante, los medicamentos antipsicóticos atlpicos disponibles comercialmente tienen problemas significativos en relación a su seguridad. Por ejemplo, la clozapina, olanzapina y quetiapina incrementan el peso corporal y aumentan el riesgo de diabetes mellitus (Newcomer, J.W. (Traducción supervisada por Aoba Anri) , " INSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 5, pp 911-925 (2002); Haupt, D. W. y Newcomer, J. W (Traducido por Fuji Yasuo y Misawa Fuminari) , "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 5, pp . 1063-1082 (2002)). De hecho, se han emitido en Japón advertencias de seguridad urgentes en relación a la hiperglucemia, cetoacidosis diabética y coma diabético causado por la olanzapina y la quetiapina, lo que indica que estos medicamentos están sometidos a una contraindicación en dosificación a pacientes con diabetes mellitus y pacientes con anamnesis de diabetes mellitus. La risperidona provoca incrementos en los niveles séricos de prolactina y produce efectos secundarios extrapiramidales a altas dosificaciones. La ziprasidona incrementa el riesgo de arritmia grave en base en la prolongación de la acción cardio-QTc . Además, la clozapina induce a granulocitosis de manera que el uso clínico de la misma está limitado estrictamente (van Kammen, D. P. (Compilado bajo la supervisión de Murasaki Mitsuroh) , "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol. 4, pp 483-492 (2001)). En consecuencia, lo que se necesita son composiciones nuevas útiles para tratar desórdenes del humor, particularmente depresión y desorden depresivo mayor, 1 cuales sean eficaces y no provoquen los efectos secundarios perjudiciales relacionados con los compuestos de la técnica anterior . DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención resuelve el problema descrito en lo anterior al proporcionar compuestos novedosos y métodos de uso de estas composiciones para tratar desórdenes del humor, particularmente depresión y desorden depresivo mayor. La presente invención proporciona soluciones a los problemas antes mencionados y demuestra que los desórdenes del humor tales como la depresión, depresión mayor y similares pueden ser tratados eficazmente al administrar al paciente con tal desorden una composición farmacéutica que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo que es un estabilizante de sistema de dopamina-serotonina en combinación con por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable. Un derivado de carbostirilo preferido de la presente invención que es un estabilizante del sistema dopamina-serotonina es aripiprazol o un metabolito del mismo. Otro derivado de carbostirilo preferido de la presente invención que es un estabilizante del sistema dopamina-serotonina es un metabolito de aripiprazol denominado deshidroaripiprazol , también conocido como OPC-14857. Otros de tales metabolitos de aripiprazol se incluyen dentro de la presente invención y se muestran en la figura 8. Los metabolitos preferidos se muestran en la figura 8 indicado por las siguientes designaciones: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 y DCPP . El aripiprazol, también denominado 7- {4- [4- (2 , 3-diclorofenil) -1-piperazinil] butoxi} -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, es un compuesto de carbostirilo y es útil para tratar esquizofrenia (EP 0 367 141, patente de E.U.A. No. 5,006,528). El aripiprazol también se conoce como 7-{4-[4- (2 , 3-diclorofenil) -1-piperazinil] utoxi} -3 , 4-dihidrocarbostirilo, Abilify, OPC-14597, OPC-31 y BMS-337039. El aripiprazol posee una actividad agonista de receptor 5-HT1A y se sabe que es un compuesto útil para tratar tipos de depresión y depresiones refractarias, tales como depresión endógena, depresión mayor, melancolía y similares (WO 02/060423, solicitud de patente de E.U.A. 2002/0173513A1) . El aripiprazol tiene actividad como un agonista en los receptores de serotonina y receptores de dopamina y actúa como un agonista o agonista parcial en el receptor de serotonina 5-HT1A y como un agonista o agonista parcial en el receptor de dopamina D2. El aripiprazol es un estabilizante del sistema dopamina-serotonina . Los metabolitos de aripripazol están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Uno de tales metabolitos de aripripazol se denomina deshidroaripiprazol . Uno de tales metabolitos de aripripazol incluido dentro de la presente invención se muestra en la figura 8. Los metabolitos preferidos que se muestran en la figura 8 están indicados por las siguientes designaciones: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 y DCPP. Por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina utilizado en la presente invención incluye pero no se limita a los siguientes: fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram y sales de los mismos. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende aripriprazol y citalopram en un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones novedosas de la presente invención comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable y se pueden combinar en una forma de dosificación, por ejemplo una pildora. De manera alternativa, por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema de dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina pueden estar en formas de dosificación separadas, cada uno en un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se administran a un paciente con un desorden en el humor, particularmente depresión o desorden depresivo mayor, en una cantidad y régimen de dosificación eficaz para tratar el desorden del humor. En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar un desorden del humor. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición útil para tratar un desorden del humor, en donde el desorden del humor es depresión o desorden depresivo mayor. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable . Todavía otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de carbostirilo es aripripazol o un metabolito del mismo.

Todavía otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de carbostirilo es aripripazol y el inhibidor de la recaptación de serotonina es citalopram. Todavía otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina, en donde el derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema de dopamina-serotonina es un metabolito de aripripazol y es deshidroaripiprazol (OPC-14857) , DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP . Todavía otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina, en donde el derivado de carbostirilo es deshidroaripripazol . Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un uso de una composición útil para tratar un desorden del humor en la preparación de un medicamento para tratamiento de un desorden del humor, en donde el desorden del humor es depresión o un desorden depresivo mayor. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un uso de una composición que comprende un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden de humor. Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un uso de una composición que comprende un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes del humor, en donde el derivado de carbostirilo es aripripazol o un metabolito del mismo. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar el uso de una composición que comprende un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de la serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable y la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes del humor, en donde por lo menos un derivado de carbostirilo es aripripazol y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina es citalopram. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un uso de una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes del humor, en donde el derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina es un metabolito de aripripazol y es deshidroaripiprazol (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un uso de una composición que comprende un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes del humor, en donde el derivado de carbostirilo es deshidroaripripazol . Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden del humor.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden del humor en donde el desorden del humor es depresión o un desorden depresivo mayor. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden del humor que comprende la administración a un paciente con un desorden en el humor de una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden del humor que comprende la administración a un paciente con un desorden del humor de una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina juntos en un portador f rmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de carbostirilo es aripripazol o un metabolito del mismo. Otro objetivo de la. presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden depresivo mayor que comprende la administración a un paciente con un desorden depresivo mayor de una composición que comprende un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de la serotonina junto con un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de carbostirilo es aripripazol y el inhibidor de la recaptación de serotonina es citalopram. Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden del humor que comprende la administración a un paciente con un desorden en el humor de una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de la serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de carbostirilo es un metabolito de aripripazol y es deshidroaripripazol (OPC-14857) , DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP. Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden depresivo mayor que comprende la administración a un paciente con un desorden depresivo mayor de una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el desorden del humor es un desorden depresivo mayor. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden depresivo mayor que comprende la administración a un paciente con un desorden depresivo mayor de una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamente aceptable . Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden depresivo mayor que comprende la administración a un paciente con un desorden depresivo mayor de una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina junto con un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de carbostirilo es aripiprazol o un metabolito del mismo. Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar un desorden depresivo mayor que comprende la administración a un paciente con un desorden depresivo mayor de una composición que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo con actividad como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y por lo menos un inhibidor de la recaptación de serotonina en un portador farmacéuticamen e aceptable, en donde el derivado de carbostirilo es un metabolito de aripripazol y es deshidroaripiprazol (OPC-14857) , DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP. Estos y otros objetos, ventajas y usos de la presente invención se revelarán por si mismos a una persona habitualmente experta en la técnica después de la lectura de la descripción detallada de las modalidades preferidas y reivindicaciones anexas . DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS La figura 1 es un termograma termogravimétrico/diferencial del hidrato A de aripiprazol que se obtiene en el Ejemplo de referencia 4. La figura 2 es el espectro de la RMN ¾ (DMS0-d6, T S) del hidrato A de aripiprazol que se obtiene en el Ejemplo de referencia 4. La figura 3 es el diagrama de difracción de rayos X en polvo del hidrato A de aripiprazol que se obtiene en el Ejemplo de referencia 4. La figura 4 es el espectro RMN XH (DMSO-dg, TMS) de los cristales B de aripiprazol anhidro que se obtienen en el Ejemplo 1. La figura 5 es el diagrama de difracción de rayos X en polvo de los cristales B de aripiprazol anhidro que se obtienen en el Ejemplo 1.

La . figura 6 es el termograma termogravimétrico/diferencial del hidrato A de aripripazol que se obtiene en el Ejemplo de referencia 3. La figura 7 es el diagrama de difracción rayos X en polvo de hidrato de aripiprazol que se obtiene en el Ejemplo de referencia 3. La figura 8 es una representación esquemática de las estructuras químicas de aripiprazol y metabolitos de los mismos. Algunos de los metabolitos se pueden formar a través de otras vías posibles; por ejemplo, DM-1431 se puede formar por N-desalquilación de DM-1451 y DM-1459. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La composición farmacéutica de la presente invención comprende un primer gradiente que comprende un derivado de carbostirilo activo como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina y un segundo ingrediente que comprende un inhibidor de la recaptación de serotonina, en un portador f rmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar desórdenes del humor que incluyen depresión y desorden depresivo mayor. La composición farmacéutica: el primer ingrediente El primer ingrediente comprende un derivado de carbostirilo activo como un estabilizante del sistema dopamina-serotonina . Tal derivado de carbostirilo tiene actividad como un agonista o agonista parcial en algunos receptores de serotonina y algunos receptores de dopamina, preferiblemente como un agonista o agonista parcial en el receptor de serotonina 5-HT1A y como un agonista o un agonista parcial en el receptor D2 de dopamina. Los derivados de carbostirilo se describen en la patente de E.U.A. No. 5,006,528 y en la solicitud de patente publicada de E.U.A. 2002/0173513A1. En una modalidad de la presente invención se utilizan los derivados de carbostirilo representados por la siguiente fórmula (1) : en donde la unión carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 en la estructura principal de carbostirilo es un enlace sencillo o doble. En una modalidad preferida, esta actividad del derivado de carbostirilo es como un agonista o agonista parcial en el receptor 5-HTlA y un agonista o agonista parcial en el subtipo del receptor D2 de dopamina. En otra modalidad preferida, el derivado de carbostirilo gue se va a utilizar como un primer componente en la presente invención es aripiprazol o un derivado metabólico del mismo. Los derivados metabólicos de aripiprazol incluyen, pero no se limitan a deshidroaripiprazol , también denominado OPC-14857. Otros derivados metabólicos de aripiprazol incluyen, pero no se limitan a las estructuras químicas que se muestran en la figura 8 como OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 y DCPP. La totalidad de los derivados de carbostirilo mencionados en lo anterior se pueden utilizar como un primer componente en la práctica de la presente invención. El aripiprazol, también denominado 7- {4- [4- (2 , 3-diclorofenil) -1-piperazinil] butoxi} -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, es un compuesto de carbostirilo útil como el ingrediente efectivo para tratar esquizofrenia (JP-A-2-191256, patente de E.U.A. 5,006,528). El aripiprazol también se conoce como 7- [4- [4- (2,3-diclorofenil) -1-piperazinil]butoxi] -3,4-dihidrocarbostirilo, Abilify, OPC-14597, OPC-31 y BMS-337039. El aripiprazol posee actividad agonista receptora de 5-HT1A y es conocido como un compuesto útil para tratar tipos de depresión y depresión refractaria tales como depresión endógena, depresión mayor, melancolía y similares (WO 02/060423A2 ; Jordán et al. solicitud de patente de E.U.A. 2002/0173513A1) . El aripiprazol tiene actividad como un agonista de receptores de serotonina y receptores de dopamina y actúa como un agonista o agonista parcial en el receptor de serotonina 5-HT1A y como un agonista o agonista parcial en el receptor de dopamina D2.

El aripiprazol es un medicamento antipsicótico que tiene un mecanismo de acción nuevo el cual es diferente del de otros medicamentos antipsicóticos atípleos (Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), pp 974-977, 2003). Los medicamentos antipsicóticos típicos y atípicos disponibles actúan como antagonistas en los receptores de dopamina-D2. En contraste, el aripripazol actúa como un agonista parcial en el receptor de dopamina-D2 (Por Ishigooka Jyunya e Inada Ken, RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol . 4, pp 1653-1664 (2001); Burris, K. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 302, p' 381-389 (2002) ) . Además de la acción de agonista parcial en los receptores de dopamina D2, el aripiprazol tiene actividad como un agonista parcial en los receptores de serotonina 5-HT1A así como una acción antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A. En consecuencia, el aripiprazol es un medicamento que pertenece a una categoría nueva definida coramo un estabilizante del sistema dopamin -serotonina (estabilizante de dopamina-serotonina (Burris, K. D. et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 302, pp 381-389, 2002; Jordán, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp 137-140, 2002; Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), pp 974-977, 2003). Métodos de preparación de aripiprazol El aripiprazol y los metabolitos de aripiprazol que se van a utilizar en la presente invención pueden ser de cualquier forma, por ejemplo, bases libres, polimorfismos de cualquier tipo de cristal, hidrato, sales (sales de adición de ácido, etc.) y similares. Entre estas formas, una forma preferida son los cristales B de aripiprazol anhidro. Respecto al método de preparación de los cristales B de aripiprazol anhidro, por ejemplo, se preparan al calentar hidrato A de aripiprazol como sigue. Hidrato A de aripiprazol El hidrato A de aripiprazol tiene las siguientes propiedades fisicoquímicas que se muestran en los incisos (1) - (5) como sigue: (1) Tiene una curva endotérmica la cual es sustancialmente idéntica al análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento 5°C/min) de la curva endotérmica que se muestra en la figura 1. Específicamente, se caracteriza por la aparición de un pico pequeño a aproximadamente 71°C y un pico endotérmico gradual aproximadamente 60 °C a 120 °C. (2) Tiene un espectro de RMN ¾ el cual es sustancialmente idéntico respecto al espectro RMN XH (DMSO-d6, TMS) que se muestra en la figura 2. Específicamente, tiene picos característicos a 1.55-1.63 ppm (m, 2H) , 1.68-1.78 ppm (m, 2H) , 2.35-2.46 ppm (m, 4H) , 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.97 ppm (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.49 ppm (dd, J = ,8.4 , Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.11-7.17 ppm (m, 1H) , 7.28-7.32 ppm (m, 2H) y 10.00 ppm (s, 1H) . (3) Tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo el cual es sustancialmente idéntico al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la figura 3. Específicamente, tiene los picos característicos en 2T = 12.6°, 15.4°, 17.3o, 18.0°, 18.6°, 22.5° y 24.8°. (4) Tiene bandas de absorción infrarroja claras a 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 y 784 crrf1 en el espectro IR ( Br) . (5) Tiene un tamaño de partícula medio de 50 ]im o menos . Método para preparar hidrato A de aripiprazol El hidrato A de aripiprazol se prepara al moler hidrato de aripiprazol convencional. Se pueden utilizar métodos convencionales de molido para moler hidrato de aripiprazol convencional. Por ejemplo, el hidrato de aripiprazol convencional se puede moler en una máquina de molienda. Se puede utilizar una máquina de molienda utilizada ampliamente tal como un atomizador, un molino de perno, un molino de chorro o un molino de bolas. Entre estos, el que se utiliza preferiblemente es el atomizador. Respecto a las condiciones específicas del molido cuando se utiliza un atomizador se puede utilizar una velocidad rotacional de 5000-15000 rpm para el eje principal, por ejemplo, con una rotación de alimentación de 10-30 rpm y un tamaño de orificio de tamiz de 1-5 mm. El tamaño de partícula medio del hidrato A de aripiprazol obtenido por molido normalmente puede ser de 50 µp? o menos, de manera preferible de 30 µt? o menos. El tamaño de partícula medio se puede determinar por el método de medición de tamaño de partícula descrito en lo siguiente. Cristales B de aripiprazol anhidro Los cristales B de aripiprazol anhidro de la presente invención tienen las propiedades fisicoquímicas que se indican en los incisos (S) - (10) siguientes. (6) Tienen un espectro de RMN 1H el cual es sustancxalmente idéntico al espectro RMN ¾ (DMS0-d6, TMS) que se muestra en la figura 4. Específicamente, tienen picos característicos en 1.55-1.63 ppm (m, 2H) , 1.68-1.78 ppm (m, 2H) , 2.35-2.46 ppm (m, 4H) , 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2.78 ppm (t, J, = 7.4 Hz, 2H) , 2.97 ppm (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.11-7.17 ppm (m, 1H) , 7.28-7.32 ppm (m, 2H) y 10.00 ppm (s, 1H) . (7) Tienen un espectro de difracción de rayos X en polvo el cual es sustancialmente idéntico al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la figura 5. Específicamente, tienen los picos característicos en 2T = 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° y 22.1°. (8) Tienen bandas de absorción infrarrojo claras en 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm"1 en el espectro de IR (KBr) . (9) Muestran un pico endotérmico cerca de aproximadamente 141.5 °C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento, 5°C/min) . (10) Muestran un pico endotérmico cerca de aproximadamente 140.7°C en la calorimetría de exploración diferencial (velocidad de calentamiento, 5°C/min). Cuando se requiere un tamaño de partícula pequeño para preparación sólido, tales como tabletas y otras formulaciones en dosis sólidas se incluyen, por ejemplo, formulaciones de fusión instantánea, 'y el tamaño de partícula medio preferiblemente es de 50 µt? o menos. Métodos para preparar cristales B de aripiprazol anhidro Los cristales B de aripiprazol anhidro de la presente invención se preparan, por ejemplo, al calentar el hidrato A de aripiprazol mencionado antes a 90-125°C. El tiempo de calentamiento generalmente es de aproximadamente 3-50 horas, pero no se puede establecer incondicionalmente, debido a que difiere, dependiendo de la temperatura de calentamiento . El tiempo de calentamiento y la temperatura de calentamiento se relacionan de manera inversa, de manera que, por ejemplo, cuando el tiempo de calentamiento es más prolongado, entonces la temperatura de calentamiento es menor y cuando la temperatura de calentamiento es mayor entonces el tiempo de calentamiento es más breve. Específicamente, si la temperatura de calentamiento del hidrato A de aripiprazol es de 100°C, el tiempo de calentamiento puede ser de 18 horas o más, o de manera preferible, de aproximadamente 24 horas. Por otra parte, si la temperatura de calentamiento del hidrato A de aripiprazol es de 120 °C, el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 3 horas. Los cristales B de aripiprazol anhidro de la presente invención se pueden preparar con certidumbre al calentar hidrato A de aripiprazol durante aproximadamente 18 horas a 100 °C y después calentarlo durante aproximadamente 3 horas a 120 °C. Los cristales B de aripiprazol anhidro de la presente invención también se pueden obtener si el tiempo de calentamiento se extiende aún más, pero este método no es económico. Cuando no se requiere tamaño de partícula pequeño para la formulación, por ejemplo, cuando la sustancia de medicamento que se va a preparar para formulaciones en solución inyectable o bucal, los cristales B de aripiprazol anhidro también se pueden obtener por el siguiente procedimiento . Los cristales B de aripiprazol anhidro de la presente invención se preparan, por ejemplo, al calentar cristales de aripiprazol anhidro a 90-125°C. El tiempo de calentamiento generalmente es de aproximadamente 3-50 horas, pero no se puede establecer incondicionalmente debido a que difiere en base en la temperatura de calentamiento. El tiempo de calentamiento de la temperatura de calentamiento se encuentran en relación inversa, de manera que, por ejemplo, si el tiempo de calentamiento es más prolongado, la temperatura de calentamiento es menor, y si el tiempo de calentamiento es más corto, la temperatura de calentamiento es mayor. Específicamente, si la temperatura de calentamiento de los cristales de aripiprazol anhidro es de 100 °C, el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 4 horas y si la temperatura de calentamiento es de 120 °C, el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 3 horas. Además, los cristales B de aripiprazol anhidro de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, al calentar hidrato de aripiprazol convencional a 90-125°C. El tiempo de calentamiento generalmente es de aproximadamente 3-50 horas, pero no se puede establecer incondicionalmente debido a que difiere dependiendo de la temperatura de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de calentamiento presentan una relación inversa de manera que, por ejemplo, si el tiempo de calentamiento es más prolongado, la temperatura de calentamiento es menor y si el tiempo de calentamiento es* más breve, la temperatura de calentamiento es mayor. Específicamente, si la temperatura de calentamiento del hidrato de aripiprazol es de 100 °C, el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 24 horas, y si la temperatura de calentamiento es de 120 °C, el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 3 horas . Los cristales de aripiprazol anhidro los cuales son la materia prima para preparar cristales B de aripiprazol anhidro de la presente invención se preparan, por ejemplo, por el método A o B siguientes . "Método a" : Procedimiento para preparar cristales crudos de aripiprazol Los cristales de aripiprazol anhidro convencionales se preparan por métodos bien conocidos, como se describen en el Ejemplo 1 de la publicación de patente japonesa no examinada No. 191256/1990. Se hace reaccionar 7- (4-bromobutoxi) -3 , 4-dihidrocarbostirilo con 1- (2 , 3-dicloro enil) iperazina y los cristales de aripiprazol crudo que se obtienen se recristalizan a partir de etanol . "Método b" : Procedimiento para la preparación de aripiprazol anhidro, convencional El método b se describe en Proceedings at the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (octubre 6-8, 1996) . El hidrato de aripiprazol, el cual es la materia prima para preparar cristales B de aripiprazol anhidro de la presente invención se prepara, por ejemplo, por el método c siguiente . "Método c" : Método para preparar hidrato de aripiprazol convencional El hidrato de aripiprazol se obtiene fácilmente al disolver los cristales de aripiprazol anhidro que se obtienen por el método anterior en un solvente hídrico, y al calentar y después enfriar la solución resultante. Utilizando este método se precipita hidrato de aripiprazol como cristales en el solvente hídrico. Habitualmente se utiliza como el solvente hídrico un solvente orgánico que contiene agua. El solvente orgánico preferiblemente es aquel el cual es miscible con agua, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, una cetona tal como acetona, un éter tal como tetrahidrof rano, dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, es particularmente deseable el etanol. La cantidad de agua en el solvente hídrico puede ser 10-25% en volumen del solvente o preferiblemente cercanas a 20% en volumen. El aripiprazol puede formar fácilmente una sal de adición de ácido con un ácido farmacéuticamente aceptable. Respecto a dicho ácido se pueden ejemplificar, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, etc.; un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulf nico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido succínico, etc. De manera similar al aripiprazol de las formas libres, estas sales de adición de ácido también se pueden utilizar como los compuestos del ingrediente activo en la presente invención. El compuesto objetivo obtenido de esta manera a través de cada una de las etapas de producción se prepara a partir del sistema de reacción por un medio de separación habitual y se puede purificar adicionalmente . Respecto al medio de separación y purificación, se pueden ejemplificar, por ejemplo, el método de destilación, el método de extracción por solvente, el método de dilución, el método de recristalización, el método de cromatografía en columna, la cromatografía de intercambio iónico, la cromatografía en gel, la cromatografía de afinidad, la cromatografía preparativa en capa delgada y similares. La composición f rmacéutica: el segundo ingrediente En la composición de la presente invención se utiliza como el segundo ingrediente un inhibidor de la recaptación de serotonina. Los compuestos los cuales funcionan como inhibidores de recaptación de serotonina pueden ser utilizados ampliamente como los inhibidores de recaptación de serotonina y se conocen por una persona habitualmente experta en la técnica.

Entre los inhibidores de recaptación de serotonina son preferibles aquellos que tienen un valor CI50 (una concentración del medicamento que inhibe la recaptación de serotonina en aproximadamente 50%) , medido por el método de Wong et al. (Neuropsychopharmacology, 8, pp 337-344 (1993)), el método de ensayo farmacológico estándar, el cual es de aproximadamente 1000 nM o menor. Respecto a tales inhibidores de recaptación de serotonina, por ejemplo, se pueden utilizar fluvoxamina (5-metoxi-1- [4- (trifluorometil) fenil] -1-pentanona-O- (2-aminoetil) oxima) , fluoxetina (N-metil-3- (p-trifluorometilfenoxi) -3-fenilpropilamina) , paroxetina (trans- (-) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-iloxi)metil] -4- (4-fluorofenil) -piperidina) , sertralina (clorhidrato de lS-cis) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-N-metil-l-naftililamina) , venlafaxina, milnacipran (N, -dietil-2-aminometil-1-fenilciclopropancarboxamida) , citalopram, escitalopram, duloxetina y similares. El inhibidor de recaptación de serotonina puede estar en forma de una base libre o una sal (una sal de adición de ácido o similar) . Además, el inhibidor de recaptación de serotonina puede ser una modificación racémica o los enantiómeros R y S . Los inhibidores de recaptación de serotonina pueden ser de uso único o un inhibidor de recaptación de serotonina y, en caso de necesidad, se pueden utilizar combinados dos o más inhibidores de recaptación de serotonina. Se prefiere el uso de un inhibidor de recaptación de serotonina. El inhibidor de recaptación de serotonina puede formar fácilmente una sal de adición de ácido con un ácido farmacéuticamente aceptable. Respecto a dicho ácido se pueden ejemplificar, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, etc.; un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido succínico, etc. De manera similar al inhibidor de recaptación de formas libres, estas sales de adición de ácido también pueden ser utilizadas como los compuestos de ingrediente activo en la presente invención. Entre los inhibidores de recaptación de serotonina un compuesto que tiene un grupo ácido puede formar fácilmente una sal al reaccionar con un compuesto básico farmacéuticamente aceptable. Respecto a un compuesto básico, por ejemplo un hidróxido de metal, se pueden ejemplificar hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio y similares; un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio y similares; un alcoholato de metal por ejemplo metilato de sodio, etilato de potasio y similares. La forma de sal obtenida de esta manera del inhibidor de recaptación de serotonina se separa del sistema de reacción por un medio de separación habitual y se puede purificar adicionalmente . Respecto al medio de separación y purificación, por ejemplo, se pueden ejemplificar el método de destilación, el método de extracción por solventes, el método de dilución, el método de recristalización, la cromatografía en columna, la cromatografía de intercambio iónico, la cromatografía en gel, la cromatografía de afinidad, la cromatografía preparativa en capa delgada y similares . Combinación del primer ingrediente con el segundo ingrediente Respecto a la combinación de derivados de carbostirilo con actividad como estabilizantes del sistema de dopamina-serotonina, se describen en la presente ejemplos no limitantes de aripiprazol y deshidroaripiprazol . Cuando se combina aripiprazol con por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina, los siguientes son ejemplos no limitantes de dichas combinaciones: aripiprazol/fluoxetina, aripiprazol/duloxetina, aripiprazol/venlafaxina, aripiprazol/milnacipran, aripiprazol/citalopram, aripiprazol/fluvoxamina, aripiprazol/paroxetina y aripiprazol/sertralina. Una modalidad preferida comprende una combinación de aripiprazol/citalopram.

En otra modalidad de la presente invención el aripiprazol o un metabolito del mismo se puede combinar con más de un inhibidor de la recaptación de serotonina. Los metabolitos de aripiprazol que se pueden utilizar en la presente invención incluyen pero no se limitan a OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 y DCPP como se muestra en la figura 8. Cualquiera de estos metabolitos se puede utilizar en la presente invención. Los siguientes párrafos describen una combinación de deshidroaripiprazol con inhibidores específicos de recaptación de serotonina, no obstante, debe entenderse que cualquiera de DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP, como se muestran en la figura 8, se puede sustituir por deshidroaripiprazol en estas combinaciones descritas. El deshidroaripiprazol (también denominado OPC-14857 en la figura 8) es un metabolito preferido de aripiprazol . Respecto a la combinación de deshidroaripiprazol por inhibidor de recaptación de serotonina, los siguientes son ejemplos no limitantes de dichas combinaciones : deshidroaripiprazol/fluoxetina, deshidroaripiprazol/duloxetina, deshidroaripiprazol/venlafaxina, deshidroaripiprazol/milnacipran, deshidroaripiprazol/citalopram, deshidroaripiprazol/fluvoxamin , deshidroaripiprazol/paroxetina y deshidroaripiprazol/sertralina . Una modalidad preferida comprende una combinación de deshidroaripiprazol y citalopram. Método para tratar un desorden del humor, especialmente un desorden depresivo mayor Los pacientes con desórdenes del humor pueden ser tratados con las composiciones de la presente invención. Un desorden preferido tratado con el método y las composiciones de la presente invención es la depresión o un desorden depresivo mayor. El tratamiento comprende la administración de las composiciones de la presente invención a un paciente con un desorden de humor tal como depresión o un desorden depresivo mayor, en una cantidad y un régimen de dosis eficaz para tratar el desorden del humor. Dosificación La dosificación del medicamento utilizado en la presente invención se decide al considerar las propiedades de cada medicamento constitutivo que se va a combinar, las propiedades de los medicamentos que existen después de la combinación y los síntomas del paciente (existencia de otras enfermedades además de los desórdenes del humor tal como depresión o desorden depresivo mayor) . Las reglas generales de la dosificación se pueden aplicar a los siguientes lineamientos .

El aripiprazol o un metabolito tal como deshidroaripiprazol , DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP : de manera general aproximadamente 0.1 a 100 mg/una vez al día (o aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/dos veces al día) , de manera preferible aproximadamente 1 a 30 mg/una vez al día (o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 mg/dos veces al día) . El aripiprazol o un metabolito del mismo, se puede combinar con por lo menos uno de cualquiera de los siguientes S I en los intervalos de dosificación indicados : Fluoxetina: de manera general aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg/una vez al día, de manera preferible aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg/una vez al día; Duloxetina : de manera general aproximadamente 1 a 160 mg/una vez al día (u 80 mg/dos veces al día) , de manera preferible aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg/una vez al día; Venlafaxina: de manera general aproximadamente 10 a 150 mg/l a 3 veces al día, de manera preferible aproximadamente 25 a aproximadamente 125 mg/tres veces al día; Milnacipran : de manera general aproximadamente 10 a 100 mg/l a 2 veces al día, de manera preferible aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg/dos veces al día; Citalopram: de manera general aproximadamente 5 a 50 mg/una vez al día, de manera preferible aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg/una vez al día; Escitalopram: de manera general aproximadamente 5 a 30 mg/una vez al día, de manera preferible aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/una vez al día; Fluvoxamina : de manera general aproximadamente 20 a 500 mg/una vez al día, de manera preferible aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg/una vez al día; Paroxetina: de manera general aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg/una vez al día, de manera preferible aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mg/una vez al día; o Sertralina: de manera general aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg/una vez al día, de manera preferible aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/una vez al día. Generalmente, la proporción en peso del primer ingrediente respecto al segundo ingrediente se selecciona de acuerdo con el lineamiento mencionado en lo anterior. Respecto a la proporción del primer ingrediente y al segundo ingrediente, si el primer ingrediente está en aproximadamente 1 parte en peso respecto al primero, el segundo ingrediente se utiliza en aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 partes en peso, de manera preferible aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 partes en peso. Portadores farmacéuticamente aceptables Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes y excipientes utilizados generalmente en preparaciones farmacéuticas, tales como rellenos, diluyentes, aglutinantes, humectantes, desintegradores, tensioactivos y lubricantes . La composición farmacéutica de la presente invención se puede formular como una preparación farmacéutica habitual., por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas de fusión instantánea, pildoras, polvo, líquido, suspensión, emulsión, gránulos, cápsulas, supositorios e inyección (líquido, suspensión, etc .)," trociscos, aspersión intranasal, parche percutáneo y similar. En el caso de conformación a una formulación de tableta, se conoce en este campo una amplia variedad de portadores los cuales pueden ser utilizados. Los ejemplos incluyen lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, xilitol, manitol, eritritol, sorbitol, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico y otros excipientes; agua, etanol, propanol, jarabe sencillo, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona y otros aglutinantes; almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminarano, carbonato ácido de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón, lactosa y otros desintegradores; azúcar blanca, estearina, manteca de cacao, aceite hidrogenado y otros inhibidores de desintegración; sales de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio y otro acelerador de absorción; glicerina, almidón y otros retenedores de humedad; almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y otros adsorbentes; y talco refinado, estearato, ácido bórico en polvo, polietilenglicol y otros lubricantes y similares. Las tabletas también se pueden formular si es necesario como tabletas con recubrimientos habituales tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas recubiertas con gelatina, tabletas con recubrimiento entérico y tabletas recubiertas con polícula así como tabletas dobles y tabletas multiestratificadas . En el caso de conformación de pildoras se conocen en este campo una amplia variedad de portadores los cuales pueden ser utilizados. Los ejemplos incluyen glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal endurecido, caolín, talco y otros excipientes; polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina, etanol y otros aglutinantes; y laminarano, agar y otros desintegradores y similares. En el caso de conformación en una formulación de supositorio, se conocen en el campo una amplia variedad de portadores que pueden ser utilizados. Los ejemplos incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcohol superior, ésteres de alcohol superior, glicérido de gelatina semisintética y similares . Las cápsulas se preparan de acuerdo con métodos habituales al mezclar derivados de carbostirilo tales como cristales de aripiprazol anhidro como el primer ingrediente e inhibidor de recaptación de serotonina como el segundo ingrediente y los diversos portadores descritos en lo anterior y se empacan en cápsulas de gelatina dura, cápsulas suaves, cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (cápsulas de HPMC) y similares. Además, los colorantes, conservadores, perfumes, saborizantes, edulcorantes y similares así como otros medicamentos pueden estar contenidos en la composición farmacéutica . Las cantidades del primer ingrediente y del segundo ingrediente que van a estar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención se seleccionan adecuadamente de una amplia gama que depende de las enfermedades que van a ser tratadas. Generalmente, aproximadamente 1 a 70 partes en peso, de manera preferible aproximadamente 1 a 30 partes en peso del primer ingrediente y del segundo ingrediente en la cantidad total en base en la composición farmacéutica. Los métodos para administración de la composición farmacéutica de la presente invención no se limitan específicamente. La composición se administra dependiendo de cada tipo de forma de preparación así como la edad, género y otras condiciones del paciente (grado y condiciones de la enfermedad, etc.). Por ejemplo, se administran por vía bucal tabletas, pildoras, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas. En el caso de preparación por inyección, se administra intravenosamente ya sea solo o mezclado con un líquido auxiliar común tal como soluciones de glucosa o aminoácidos. Además, si es necesario, la preparación de inyección se administra sola por vía intracutánea, subcutánea o intraperitoneal . En el caso de un supositorio se administra por vía intrarrectal . Las formas de administración de la composición farmacéutica de la presente invención pueden ser cualquier tipo por medio del cual se puedan proporcionar concentraciones eficaces tanto de los derivados de carbostirilo como de los inhibidores de recaptación de serotonina in vivo, al mismo tiempo. En una modalidad, un derivado de carbostirilo junto con un inhibidor de recaptación de serotonina están contenidos en una composición farmacéutica y esta composición se puede administrar. Por otra parte, cada uno de un derivado de carbostirilo y un inhibidor de recaptación de serotonina están contenidos individualmente en una preparación farmacéutica respectivamente, y cada una de estas preparaciones se puede administrar al mismo tiempo o en intervalos adecuados.

La dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención para tratar y mejorar la depresión o el desorden depresivo mayor se puede utilizar relativamente en una cantidad pequeña, debido a que la composición posee excelente eficacia. Por lo tanto, la composición tiene menos efectos secundarios y un excelente perfil de seguridad. La composición farmacéutica de la presente invención es muy eficaz para tratar o mejorar desórdenes del humor tales como síntomas depresivos, depresión, depresión refractaria, desorden de depresión mayor y similares. La composición farmacéutica de la presente invención puede manifestarse en una amplia gama de acciones de adaptación de neurotransmisión. Como un resultado, la composición de la presente invención establece neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica pseudohomeostática (como un resultado de agonismo parcial) , lo cual, como resultado de procesos neuropatofisiológicos ha cesado de funcionar normalmente . Los desórdenes del humor los cuales pueden ser tratados por la composición farmacéutica de la presente invención incluyen desórdenes del humor que se clasifican en "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" cuarta edición (DSM-IV) publicada por la American Psychiatric Association. Estos desórdenes en el humor incluyen, por ejemplo, desorden depresivo mayor, todos los desórdenes del humor, desorden esquizoafectivo, demencia con síntomas depresivos y similares. Un desorden preferido a ser tratado con la presente invención es un desorden depresivo mayor. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para tratar desorden depresivo mayor, depresión endógena, melancolía, depresión en combinación con episodios psicóticos, desorden bipolar con fase depresiva, depresión refractaria, demencia del tipo de Alzheimer con síntomas depresivos, enfermedad de Parkinson con síntoma depresivo, demencia senil, desórdenes de humor asociados con vasos sanguíneos cerebrales y desorden de humor posterior a daño en la cabeza y similar. Además de los métodos para tratamiento que se describen en la presente, la descripción adicional para diseñar estudios clínicos se proporciona en J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (12), pp 1164-1170; J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (8), pp 733-736; y J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (5), pp 391-395. EJEMPLOS La presente invención se explicará de manera más detallada por medio de los Ejemplos de referencia ilustrativos, Ejemplo y Ejemplos de muestra de formulación. En primer lugar, se explican los métodos analíticos. Métodos analíticos (1) El espectro de RM 1H se mide en DMS0-d6 mediante la utilización de TMS como el estándar. (2) Difracción de rayos X en polvo Mediante la utilización de un medidor de . difracción RAD-2B fabricado por Rigaku Denki, se mide el patrón de difracción de rayos X en polvo a temperatura ambiente mediante la utilización de un tubo rellenado con Cu Ka (35 kV 20mA) como la fuente de rayos X con un goniómetro de ángulo amplio, una ranura de dispersión de 1°, una ranura de intercepción de luz de 0.15 rrm, un monocromador secundario de grafito y un contador de centelleo. La recolección de datos se realiza en modo de exploración continuo 2T a una velocidad de exploración de 5 "/minuto en etapas de exploración de 0.02° en el intervalo de 3 ° a 40°. (3) Se mide el espectro IR por el método KBr. (4) Análisis termogravimétrico/térmico diferencial . El análisis termogravimétrico/térmico diferencial se mide mediante la utilización de una unidad de control SSC 5200 y TG/DTA 220 para una unidad de medición simultánea térmica diferencial/termogravimétrica fabricada por Seiko Corp. Se colocan las muestras (5-10 mg) en bandejas de aluminio abiertas y se calienta de 20°C a 200°C en una atmósfera de nitrógeno seco a una velocidad de calentamiento de 5°C/minuto. Se utiliza alúmina c¿ como la sustancia estándar. (5) Calorimetría de exploración diferencial El análisis termogravimétrico/térmico diferencial se mide mediante la utilización de una unidad de control SSC 5200 y un calorímetro de exploración diferencial DSC 220C fabricado por Seiko Corp. Las muestras se colocan (5-10 mg) en bandejas de aluminio corrugadas y se calientan de 20 °C a 200 °C en una atmósfera de nitrógeno seco a una velocidad de calentamiento de 5°C/minuto. Se utiliza alúmina OÍ como la sustancia estándar. (6) Medición del tamaño de partícula Las partículas (0.1 g) que se van a medir se suspenden en 20 mi de una solución de n-hexano de 0.5 g de lecitina de soya y se manufactura el tamaño de partícula mediante la utilización de un medidor de medición de distribución de tamaño (Microtrack HRA, fabricado por Microtrack Co . ) . Ejemplo de referencia 1 Se agregan 19.4 g de 7- (4-clorobutoxi) -3 , 4-dihidrocarbostirilo y monoclorhidrato de 16.2 g de clorhidrato de 1- (2 , 3-diclorofenil) piperadina 1 a una solución de 8.39 g de carbonato de potasio disuelto en 140 mi de agua y se somete a reflujo durante 3 horas bajo agitación. Después de que la reacción es completa, la mezcla se enfría y los cristales precipitados se recolectan por filtración. Estos cristales se disuelven en 350 mi de acetato de etilo y se separa bajo reflujo aproximadamente 210 mi del azeótropo de agua/acetato de etilo. La solución remanente se enfría y los cristales precipitados se recolectan por filtración. Los cristales resultantes se secan a 60 °C durante 14 horas para obtener 20.4 g (74.2%) del producto crudo de aripiprazol . El producto crudo de aripirazol (30 g) obtenido en lo anterior se recristaliza a partir de 450 mi de etanol de acuerdo con los métodos descritos en la publicación de patente japonesa no examinada No. 191256/1990, y los cristales resultantes se secan a 80 °C durante 40 horas para obtener cristales de aripiprazol anhidros . El rendimiento es de 29.4 g (98.0%) . El punto de fusión (p.f.) de estos cristales de aripiprazol anhidros es de 140 °C, lo cual es idéntico al punto de fusión de los cristales de aripiprazol anhidros descritos en la publicación de patente japonesa no examinada No. 191256/1990. Ejemplo de referencia 2 El producto crudo de 6930 g de aripiprazol obtenido en el ejemplo de referencia 1 se disuelve con calor al calentar en 138 litros de etanol hidratado (contenido de agua, 20% en volumen) de acuerdo con el método presentado en la 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, la solución se enfría gradualmente (2-3 horas) hasta la temperatura ambiente y después se enfría a casi 0°C. Los cristales precipitados se recolectan por filtración, aproximadamente 7200 g de hidrato de aripiprazol (estado húmedo) .

Los cristales de hidrato de aripiprazol en estado húmedo obtenidos en lo anterior se secan a 80 °C durante 30 horas para obtener 6480 g (93.5%) de cristales de aripiprazol anhidro. El punto de fusión (p.f.) de estos cristales es de 139.5°C. Además, la forma cristalina de estos cristales son escamas incoloras . Se confirma el contenido de agua de los cristales por el método de Karl Fischer, el valor de humedad es de 0.03%, y por lo tanto se confirman los cristales como un producto anhidro . Ejemplo de referencia 3 Una cantidad de 820 g de hidrato de aripiprazol en estado húmedo obtenido del Ejemplo de referencia 2 se seca a 50 °C durante 2 horas para obtener 780 g de cristales de hidrato de aripiprazol . El valor de humedad de los cristales tiene un valor de humedad de 3.82% medido de acuerdo con el método de Karl Fischer. Como se muestra en la figura 6, el análisis termogravimétrico/térmico diferencial muestra picos endotérmicos a 75.0, 123.5 y 140.5 °C. Debido a que la deshidratación comienza cerca de 70 °C, no se observa un punto de fusión (p.f.) claro. Como se muestra en la figura 7, el espectro de difracción de rayos X en polvo de hidrato de aripiprazol obtenido por este método muestra picos característicos a 2T = 12.6°, 15.1°, 17.4o, 18.2o," 18.7°, 24.8° y 27.5°. El espectro de difracción de rayos X en polvo de este hidrato de aripiprazol es idéntico al espectro de difracción de rayos X en polvo de hidrato de aripiprazol presentado en el 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology. Ejemplo de referencia 4 Se muelen 500.3 g de cristales de hidrato de aripiprazol obtenidos en el Ejemplo de referencia 3 mediante la utilización de un molino de muestra (atomizador de tamaño pequeño) . La velocidad de rotación del eje principal se establece en 12,000 rpm y la velocidad de rotación de alimentación a 17 rpm, y se utiliza un tamiz de 1.0 mm de espina de pescado. El molido finaliza en 3 minutos y se obtienen 474.6 (94.9%) de polvo de hidrato A de aripiprazol. El hidrato ? de aripiprazol (polvo) obtenido de esta manera tiene un tamaño de partícula medio de 20-25 µp?. El punto de fusión (p . f . ) no está determinado debido a que se observa deshidratación que comienza cerca de 70 °C. El hidrato A de aripiprazol (polvo) obtenido antes muestra un espectro de RMN 1H (DMSO-ds, TMS) el cual es sustancialmente idéntico al espectro de RMN ¾ que se muestra en la figura 2. Específicamente, tiene picos característicos a un 1.55-1.63 ppm (m, 2H) , 1.68-1.78 ppm (ra, 2H) , 2.35-2.46 ppm (m, 4H) , 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.97 ppm (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.11-7.17 ppm (m, 1H) , 7.28-7.32 ppm (m, 2H) y 10.00 ppm (s, 1H) . El hidrato A de aripiprazol (polvo) obtenido en lo anterior tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo el cual es sustancialmente idéntico al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la figura 3. Específicamente, tiene picos característicos en 2T = 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5° y 24.8°. Este patrón es diferente del espectro de rayos X en polvo de hidrato de aripiprazol no molido que se muestra en la figura 7. El hidrato A de aripiprazol (polvo) que se obtiene en lo anterior tiene bandas de absorción del infrarrojo en 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 y 784 ctrf1 en el espectro IR (KBr) . Como se muestra en la figura 1, el hidrato A de aripiprazol (polvo) que se obtiene de lo anterior tiene un pico débil a 71.3°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial y un pico endotérmico amplio (pérdida de peso observada que corresponde a una molécula de agua) entre 60-120°C, lo cual es claramente diferente de la curva endotérmica de hidrato de aripiprazol no molido (véase la figura 6) .

Se apreciará que otras modalidades y usos serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y que la invención no se limita a estos ejemplos ilustrativos específicos . Ejemplo 1 El hidrato A de aripiprazol (polvo) (44.29 kg) que se obtiene en el Ejemplo de referencia 4 se seca a 100 °C durante 18 horas mediante la utilización de un secador de aire caliente y se calienta adicionalmente a 120 °C durante 3 horas, para obtener 42.46 kg (rendimiento; 99.3%) de cristales B de aripiprazol anhidro. Estos cristales B de aripiprazol anhidro tienen un punto de fusión (p.f.) de 139.7°C. Los cristales B de aripiprazol anhidro obtenidos en lo anterior tienen un espectro de N 1H (DMSO-ds, TMS) el cual es sustancialmente idéntico al esectro de RMN aH que se muestra en la figura 4. Específicamente, presentan picos característicos 1.55-1.63 ppm (m, 2H) , 1.68-1.78 ppm (m, 2H) , 2.35-2.46 ppm (4, 4H) , 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO) , 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (t amplio, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.11-7.17 ppm (m, 1H) , 7.28-7.32 ppm (m, 2H) y 10.00 ppm (s, 1H) . Los cristales B de aripiprazol anhidro obtenidos en lo anterior tienen un espectro de difracción de rayos X en polvo el cual es sustancialmente idéntico al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la figura 5. Específicamente, tienen picos característicos en 2T = 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° y 22.1°. Los cristales B de aripiprazol anhidro obtenidos en lo anterior tienen bandas de absorción infrarrojas notables en 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm"1 del espectro IR (KBr) . Los cristales B de aripiprazol anhidro obtenidos en lo anterior muestran un pico endotérmico cerca de aproximadamente 141.5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial. Los cristales B de aripiprazol anhidro obtenidos en lo anterior muestran un pico endotérmico cerca de aproximadamente 140.7 °C en calorimetría de exploración diferencial . Ejemplo 2 Unión de receptor en el receptor 5-HT1A 1. Materiales y métodos 1.1 Compuesto de prueba Se utiliza como compuesto de prueba 7- {4- [4- (2 , 3-diclorofenil) -1-piperazinil] -butoxi} -3 , 4-dihidrocarbostirilo (aripiprazol) . 1.2 Compuestos de referencia Se utilizan como compuestos de referencia serotonina (5-HT) y WAY-100635 (N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] etil] -N- (2-piridil) -ciclohexancarboxamida, un antagonista receptor de 5-??1?, fabricado por RBI (Natick, Mass . ) . 1.3 Vehículo Se utiliza como vehículo sulfóxido de dimetilo (DMSO) fabricado por Sigma Chemical Co . (St. Louis, Mo) . 1.4 Preparación de los compuestos de prueba y de referencia El compuesto de prueba se disuelve en sulfóxido de dimetilo 100% (DMSO) para proporcionar soluciones concentradas 100 µ? (concentración final de DMSO en todos los tubos que contienen compuestos de prueba es de 1%, v/v) . Todos los otros compuestos de referencia se preparan por el mismo método utilizando agua bidestilada en vez de DMSO. 1.5 Procedimiento experimental para el ensayo de unión de [35S]GTPVS Los compuestos de prueba y de referencia se estudian por triplicado a 10 concentraciones diferentes (0.01, 0.1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 y 50000 nM) para determinar sus efectos sobre la unión basal de [35S]GTPYS a membranas de células CHO con h5-HTlA. Las reacciones se llevan a cabo en tubos de ensayo de vidrio de 5 mi que contienen 8 µ? del medicamento de prueba/referencia mezclado con 792 µ? de amortiguador (Tris HCl 25 mM, NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 0.1 mM, pH = 7.4) que contiene GDP (1 µ?) , [35S]GTPYS (0.1 nM) y membranas de células CHO con h5-HTlA (10 µg proteína/reacción; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; catálogo # CRM035, lote # 501-60024, GenBank # X13556) . Las reacciones se llevan a cabo durante 60 min a temperatura ambiente y finalizan por filtración rápida a través de papel filtro Whatman GF/B utilizando un cosechador Brandel y lavados de amortiguador enfriado con hielo de 4 X 3 mi . Se mide la radioactividad de 35S unida al papel filtro utilizado conteo de centelleo líquido (1272 Clinigamma, LKB/Wallach) . 1.6 Procedimiento experimental para determinar la afinidad de unión del compuesto de prueba (aripiprazol) en el receptor h5-HTlA El compuesto de prueba se estudia por triplicado a 10 concentraciones diferentes (0.01, 0.1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 y 10000 nM) para determinar su desplazamiento de t¾] 8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences;, catálogo # NET 929, lote # 3406035, Actividad específica = 124.9 Ci/mmol) que se une a receptores h5-HTlA en membranas de células CHO (15-20 µg de proteína; NEN Life Science Products, catálogo # CRM035, lote # 501-60024) . Se incuban 396 µ? de membranas en tubos de vidrio de 5 mi que contienen 396 µ? de [3H] 8-OH-DPAT, 8 µ? de compuesto de prueba o vehículo y amortiguador A (Tris.HCl 50 mM, MgS04 10 mM, EDTA 0.5 mM, ácido ascórbico 0.1% (p/v) , pH = 7.4) . Todos los ensayos se llevan a cabo durante 60 minutos a temperatura ambiente y finalizan por filtración rápida a través de papel filtro (Whatman GF/B (prehumedecido en amortiguador B; Tris.HCl 50 mM, pH = 7.4), utilizando un cosechador Brandel y lavados enfriados con hielo 4 1 mi con amortiguador B. Se determina la unión no específica en presencia de (+)8-0H-DPAT 10 µ?. 1.7 Parámetros determinados La serotonina (5-HT) es un agonista receptor 5-HT1A completo el cual estimula incrementos en la unión de [35S]GTPYS basal a receptores h5-HT17A en membranas de células CHO recombinantes . El compuesto de prueba se estudia a 10 concentraciones para determinar los efectos sobre la unión de [35S]GTPYS basal en relación al producido por 5-HT 10 µ?. Se calculan para cada compuesto la potencia relativa (CE50, 95% de intervalo de confianza) y la actividad agonista intrínseca (% de Emax para 5-HT 10 µ?) para cada compuesto por medio de análisis de regresión no lineal computarizado de los datos de efecto concentración completos. La afinidad de unión del compuesto de prueba en el receptor h5-HTlA se determina por su capacidad para evitar la unión de [3H] 8-OH-DPAT a membranas de células CHO que expresan este receptor. El análisis de regresión no lineal de los datos de unión de competencia se utiliza para calcular la constante de inhibición (CI50, 95% de intervalo de confianza), el cual es la concentración del compuesto de prueba que ocupa la mitad de los sitios h5-HTlA unidos específicamente por [3H]8-OH-DPAT. Se calcula la afinidad de los receptores h5-HTlA para el compuesto de prueba (Ki, 95% de intervalo de confianza) por la ecuación, Ki = (CIS0) / (1+ ( [ [3H] 8-OH-DPAT] /Kd) , en donde Kd para [3H] 8-OH-DPAT a h5-HTAlA = 0.69 nM (NEN Life Sciences) . Todas las determinaciones de afinidad de unión del medicamento, potencia y eficacia intrínseca en el receptor h.5-HT1A se calculan utilizando el programa GraphPad Prism versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif . ) . 2. Resultados Los compuestos de prueba 5-HT producen incrementos dependientes de la concentración por encima de la unión basal de [35S]GTPYS. DMSO 1% probado solo no tiene efecto sobre la unión basal o inducida por medicamento de [35S] GTPYS . El compuesto de prueba (CE50 = 2.12 nM) , 5-HT (CE5 = 3.67 nM) , estimula de manera potente la unión basal de [35S]GTPYS. Los cálculos de la potencia y la eficacia agonista intrínseca se derivan por la análisis de regresión no lineal con coeficientes de correlación (r2)>0.98 en cada caso (tabla 1) . El compuesto de prueba ejerce eficacias agonistas parciales en el intervalo de 65-70%. WAY-100635 no produce un cambio significativo (prueba t de Student no pareada) en la unión basal de [35S]GTPYS a todas las concentraciones probadas (tabla 1) . No obstante, WAY-101635 inhibe completamente los efectos de 5-HT y el compuesto de prueba ante la unión de [35S]GTPYS a los receptores h5-HTlA en membranas de célula CHO (tabla 2) . Las tablas 1 y 2 se muestran a continuación. El compuesto de prueba demuestra una unión de alta afinidad a receptores h5-HTlA en membranas de células CHO (CI50 = 4.03 nM, intervalo de confianza de 95% = 2.67 a 6.08 nM; Ki = 1.65 nM, 95% de intervalo de confianza = 1.09 a 2.48 nM) . Tabla 1 Potencia (CE50) y Eficacia Agonista Intrínseca (?^) del compuesto de prueba y medicamentos de referencia en un ensayo de unión de membrana de células CHO con h5-HTlA y [35S]GTPYS.

Tabla 2 Potencia inhibidora (CI50) de WAY-100635 versus concentración 1 µ? de 5-HT y compuesto de prueba en un ensayo de unión en membranas de células CHO para h-5-???? y [35S]GTPYS.

Combinación de Inhibición de la potencia Adecuación de medicamentos WAY-100635, CI5o, nM (95% de ajuste (r2) intervalo de confianza) 5-HT + WAY 217.1 0.988 100635 (127.4 a 369.7) Compuesto de 392.2 0.989 prueba + (224.1 a 686.2) WAY.100635 Ejemplo 3 Prueba farmacológica La prueba de natación forzada propuesta por Porsolt et al. (Porsolt, . D. et al.:Arch. Int. Pharmacodyn. , 229, 327-336, 1977) se utiliza ampliamente en un modelo de animal experimental para predecir la actividad antidepresiva en ambientes clínicos . En este modelo experimental se coloca un ratón de prueba en un cilindro en el cual hay una cantidad adecuada de agua, y se detecta la acción antidepresiva del medicamento de prueba al medir el tiempo de inmovilidad, como la indicación, mostrada por el ratón. Se reporta que la acción de acortamiento del tiempo de inmovilidad se relaciona con la acción antidepresiva observada clínicamente (Willner, P.: Psychopharmacology, 83: 1-16, 1984) . La crisis de depresión se relaciona estrechamente con una disminución de la acción de neurotransmisión de receptor 5-HT1A de serotonina, y los presentes inventores han encontrado los hechos de que la acción antidepresiva de los antidepresivos los cuales afectan al sistema de serotonina se pueden detectar con mayor precisión utilizando prolongación del tiempo de inmovilidad realizado con WAY-100635, el cual es un antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT1A. La prolongación del tiempo de inmovilidad realizada por WAY-100635 se define como la indicación. De esta manera, se determina la acción antidepresiva de los antidepresivos de prueba al tomar la prolongación del tiempo de inmovilidad realizada por WAY-100635 en la prueba de natación forzada como la indicación. En un cilindro con un diámetro de 9 cm y una altura de 20 cm se coloca agua en el mismo hasta una altura de 9.5 cm, desde la ,parte inferior, y después se coloca en el cilindro una ratón de la cepa ICR. Después de colocar al ratón en el cilindro se mide el tiempo de inmovilidad de 6 minutos. Durante la prueba, se mantiene la temperatura del agua a 23 a 24°C. El medicamento de prueba se administra oralmente al ratón 1 ó 2 horas antes de colocar al ratón en el agua. Se administra WAY-100635 subcutáneamente en el ratón 30 minutos antes de colocar al ratón en el agua. Durante esta prueba, se utiliza aripiprazol combinado junto con citalopram, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o milnacipran. Posterior a tal administración de dicha combinación, se observa una disminución en el tiempo de inmovilidad (la actividad antidepresiva) en comparación con el caso del uso único de cada uno de aripiprazol, citalopram, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o milnacipran, respectivamente . Además, cuando se utiliza aripiprazol en combinación con citalopram, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o milnacipran se observa una disminución en el tiempo de inmovilidad (la actividad antidepresiva) en comparación con la administración de los medicamentos antipsicóticos atípicos disponibles tales como olanzapina, quetiapina, risperidona en combinación con citalopram, fluoxetina, venlafaxina o milnacipran. Ejemplo 4 Ejemplos de formulación Se presentan a continuación varios ejemplos de formulación no limitantes de aripiprazol, deshidroaripiprazol y otros metabolitos con inhibidores de recaptación de serotonina. Muestra de Formulación del ejemplo 1 Cristales B de aripiprazol anhidro 5 mg Fluoxetina 20 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa . 60 mg Total 220 mg De acuerdo con un método de preparación el cual es bien conocido por una persona con habilidad eventual en la técnica, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterior. Muestra de Formulación del ejemplo 2 Cristales B de aripiprazol anhidro 5 mg Duloxetina 20 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 220 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterio . Muestra de Formulación del ejemplo 3 Cristales B de aripiprazol anhidro 5 mg Venlafaxina 75 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 275 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterior . Muestra de Formulación del ejemplo 4 Cristales B de aripiprazol anhidro 5 mg Milnacipran 50 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 250 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterior.

Muestra de Formulación del ejemplo 5 Cristales B de aripiprazol anhidro 5 mg Citalopram · 20 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 220 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterior. Muestra de Formulación del ejemplo 6 Cristales B de aripiprazol anhidro 5 mg Fluvoxamina 50 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 250 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterior. Muestra de Formulación del ejemplo 7 Cristales B de aripiprazol anhidro 5 mg Paroxetina 20 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 220 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterior . Muestra de Formulación del ejemplo 8 Cristales B de aripiprazol anhidro 5 mg Sertralina 50 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 250 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterio . Muestra de Formulación del ejemplo 9 Cristales B de aripiprazol anhidro 5 mg Escitalopram 10 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 210 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterior . Varios ejemplos de formulación no limitantes de deshidroaripiprazol e inhibidores de recaptación de serotonina se presentan a continuación. Debe entenderse que cualquiera de DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP, como se muestran en la figura 8, puede sustituir a deshidroaripiprazol en estas formulaciones descritas. Muestra de Formulación del ejemplo 10 Deshidroaripiprazol 5 mg Fluoxetina 20 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa ¦ 60 mg Total 220 mg De acuerdo con un método de preparación el cual es bien conocido por una persona con habilidad habitual en la técnica, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada antes .

Muestra de Formulación del ejemplo 11 Deshidroaripiprazol 5 mg Duloxetina 20 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 220 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada antes.

Muestra de Formulación del ejemplo 12 Deshidroaripiprazol 5 mg Venlafaxina 75 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 275 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada antes. Muestra de Formulación del ejemplo 13 Deshidroaripiprazol 5 mg Milnacipran 50 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 250 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada en lo anterior. Muestra de Formulación del ejemplo 14 Deshidroaripiprazol 5 mg Citalopram 20 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 220 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada antes.

Muestra de Formulación del ejemplo 15 Deshidroaripiprazol 5 mg Flovoxamina 50 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 250 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada antes .

Muestra de Formulación del ejemplo 16 Deshidroaripiprazol 5 mg Paroxetina 20 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 220 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada antes.

Muestra de Formulación del ejemplo 17 Deshidroaripiprazol 5 mg Sertralina 50 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 250 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada antes .

Muestra de Formulación del ejemplo 18 Deshidroaripiprazol 5 mg Escitalopram 10 mg Almidón 131 mg Estereato de Magnesio 4 mg Lactosa 60 mg Total 210 mg De acuerdo con un método común, se prepara la tableta que contiene la formulación mencionada antes.

Ej emplo 5 Método de Tratamiento de Pacientes en quienes se ha Diagnosticado Desorden Depresivo Mayor quienes previamente no Respondían o Respondían Parcialmente a Medicamentos antidepresivos Se evalúa aripiprazol como un tratamiento de aumento en pacientes deprimidos con desorden depresivo mayor quienes previamente no respondían o respondían parcialmente a la medicación antidepresiva que comprende inhibidores de recaptación de serotonina. Estos pacientes actualmente reciben tratamiento mediante administración de inhibidores de recaptación de serotonina. Se evaluaron pacientes con un intervalo de edades de 18 a 65 años en quienes se había diagnosticado desorden depresivo mayor y quienes recibieron tratamiento con un inhibidor de recaptación de serotonina para asegurar que presentaban una calificación de Hamilton de valor inicial para depresión (inciso 17) de 14 o superior. Únicamente pacientes con tales calificaciones de Hamilton reciben tratamiento. Se realizan entrevistas con estos pacientes para obtener antecedentes médicos y psiquiátricos completos . El aripiprazol se administró por primera vez a una dosis de 10 mg/día y se incrementó a 30 mg/día según se necesitó en opinión del siquiatra que atiende. Se administró aripiprazol a estos pacientes en una dosis de 10 mg/día a 30 mg/día por un período de por lo menos cuatro semanas y hasta ocho semanas para pacientes quienes respondieron bien a este tratamiento durante las primeras cuatro semanas . Se observa en estos pacientes una mejoría en el alivio de síntomas de depresión posterior a la administración de aripiprazol, como se muestra por los resultados de la prueba realizada durante y después de la duración de la administración de aripiprazol. Se realizaron en estos pacientes la prueba de Hamilton para depresión y otras medidas tales como la inpresión global clínica (GGI) , escala de movimiento involuntario anormal (AIMS) , escala de Simpson Angus (SAS) y escala de acatecia de Barnes (Barnes) , conocidas comúnmente por aquellos habitualmente expertos en la técnica. Ej emplo 6 Método de Tratamiento de Pacientes con un Diagnóstico Nuevo de Desorden Depresivo Mayor Se evalúa una combinación de aripiprazol y por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina como un tratamiento para depresión en pacientes en quienes se acaba de diagnosticar desorden depresivo mayor. Se evalúan pacientes con un intervalo de edades de 18 a 65 años en quienes se diagnostica desorden depresivo mayor para asegurar que presentan una calificación de Hamilton de valor inicial para depresión (inciso 17) de 14 o mayor. Únicamente pacientes con esta calificación de Hamilton reciben tratamiento. Estos pacientes fueron entrevistados para obtener antecedentes médicos y psiquiátricos completos . Se administró aripiprazol por primera vez en una dosis de 10 mg/dia y se incrementó a 30 mg/día según se necesitó en opinión del siquiatra que atiende. Se administra aripiprazol a estos pacientes a una dosis de 10 mg/d£a a 30 mg/dia por un período de por lo menos cuatro semanas y hasta por ocho semanas para pacientes quienes respondieron bien a este tratamiento durante las primeras cuatro semanas. El aripiprazol se administra junto con por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina, en donde el inhibidor de recaptación de serotonina es fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina, paroxetina o sertralina. Las dosificaciones que van a ser utilizadas para estos inhibidores de recaptación de serotonina se proporcionan en otra parte en esta solicitud de patente. El aripiprazol puede ser administrado en una forma de dosificación, por ejemplo una tableta, y el inhibidor de recaptación de serotonina se puede administrar en una forma de dosificación separada, por ejemplo una tableta. La administración puede presentarse aproximadamente al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el día. De manera alternativa, se puede administrar una forma de dosificación que contenga aripiprazol en combinación con por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina. Tales combinaciones incluyen, sin limitación, las siguientes: aripiprazol/fluoxetina, aripiprazol/duloxetihha, aripiprazol/venlafaxina, aripiprazol/milnacipran, aripiprazol/citalopram, aripiprazol/fluvoxamina, aripiprazol/paroxetina y aripiprazol/sertralina. Una modalidad preferida comprende una combinación de aripiprazol y citalopram.

Se observa una mejoría en el alivio de los síntomas de depresión de estos pacientes posterior a la administración de aripiprazol y uno o más inhibidores de recaptación de serotonina, como se muestra por los resultados en las pruebas realizadas durante y después de la duración de la administración de aripiprazol y el inhibidor de recaptación de serotonina . La prueba de Hamilton para depresión y otras medidas tales como CGI , AIMS, SAS, Simpson & Angus y Barnes, conocidas comúnmente por los expertos en la técnica, se administran a estos pacientes. Los resultados demuestran un alivio de los síntomas de depresión. Ejemplo 7 Método de Tratamiento de Pacientes en . quienes se Diagnostica Desorden Depresivo Mayor y quienes Previamente No Respondían o Responden Parcialmente a Medicación Antidepresiva El deshidroaripiprazol , un metabolito activo de aripiprazol, se evalúa como un tratamiento de aumento en pacientes deprimidos con desorden depresivo mayor en quienes previamente no respondían o respondían parcialmente a medicamento antidepresivo que comprende inhibidores de recaptación de serotonina. Estos pacientes actualmente reciben tratamiento mediante administración de inhibidores de recaptación de serotonina. Los pacientes que varían en edad de 18 a 65 años y quienes se les ha diagnosticado con desorden depresivo mayor y quienes están recibiendo tratamiento con un inhibidor de recaptación de serotonina se evalúa para asegurar que tienen una calificación de Hamilton de valor inicial para depresión (inciso 17) de 14 o superior. Únicamente pacientes con tales calificaciones de Hamilton reciben tratamiento. Se entrevista a estos pacientes para obtener antecedentes médicos y psiquiátricos completos. Se administra por primera vez deshidroaripiprazol a una dosis de 10 mg/día y se incrementa a 30 mg/d£a según se necesita en opinión del siquiatra que atiende. Se administra deshidroaripiprazol a estos pacientes a una dosis de 10 mg/día a 30 mg/día por un período de por lo menos cuatro semanas, y hasta ocho semanas para pacientes que responden bien a este tratamiento durante las primeras cuatro semanas . Se observa una mejoría en el alivio de síntomas de depresión en estos pacientes posterior a la administración de aripiprazol como se muestra por los resultados de las pruebas realizadas durante y después de la duración de la administración de aripiprazol . La prueba de Hamilton para depresión y otras medidas tales como impresión global clínica (CGI) , escala de movimiento involuntario anormal (AIMS) , escala de Simpson Angus (SAS) y escala de clasificación de acatesia de Barnes (BARS) conocida comúnmente por aquellos habitualmente expertos en la técnica, se administran a estos pacientes.

Ejemplo 8 Método de Tratamiento de Pacientes con Diagnóstico Nuevo de Desorden Depresivo Mayor Se evalúa una combinación de deshidroaripiprazol y por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina como un tratamiento para depresión en pacientes en quienes se acaba de diagnosticar desorden depresivo mayor. Los pacientes que varían en una edad de 18 a 65 años y quienes se les diagnostica con desorden depresivo mayor se evalúan para asegurar que tienen una calificación de Hamilton de valor inicial para depresión (inciso 17) de 14 o superior. Únicamente pacientes con esta calificación de Hamilton reciben tratamiento. Se entrevista a estos pacientes para obtener antecedentes médicos y psiquiátricos completos . Se administra por primera vez deshidroaripiprazol a una dosis de 10 mg/día y se incrementa a 30 mg/día según se necesite en opinión del psiquiatra que atiende . Se administra deshidroaripiprazol a estos pacientes a una dosis de 10 mg/día a 30 mg/día por un período de por lo menos cuatro semanas y hasta ocho semanas para pacientes que responden bien a este tratamiento durante las primeras cuatro semanas. Se administra deshidroaripiprazol junto con por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina-, en donde el inhibidor de recaptación de serotonina es fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina, paroxetina o sertralina.

Se puede administrar deshidroaripiprazol en una forma de dosificación, por ejemplo una tableta y se puede administrar el inhibidor de recaptación de serotonina en una forma de dosificación separada, por ejemplo una tableta. La administración puede llevarse a cabo aproximadamente al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el dia. De manera alternativa, se puede administrar una forma de dosificación que contenga deshidroaripiprazol en combinación con por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina. Tales combinaciones incluyen, sin limitación, las siguientes: deshidroaripiprazol/fluoxetina, deshidro aripiprazol/duloxetínha, deshidroaripiprazol/venlafaxina, deshidroaripiprazol/milnacipran, deshidroaripiprazol /citalopram, deshidroaripiprazol/fluvoxamina, deshidrosari piprazol/paroxetina y deshidroaripiprazol/sertralina . Una modalidad preferida comprende una combinación de aripiprazol y citalopram. Se observa una mejoría en el alivio de los síntomas de depresión de estos pacientes posterior a la administración de deshidroaripiprazol y uno o más inhibidores de recaptación de serotonina, como se muestra por los resultados de las pruebas realizadas durante y después de la duración de la administración de deshidroaripiprazol y el inhibidor de recaptación de serotonina. La prueba de Hamilton para depresión y otras medidas tales como CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus y Barnes, conocidas comúnmente por los aquellos habitualmente expertos en la técnica, se administran a estos pacientes . Los resultados demuestran un alivio de los síntomas de depresión. Todas las patentes, solicitudes de patentes, publicaciones científicas y medicas mencionadas en la presente se incorporan en este documento en su totalidad. Por supuesto, debe entenderse que lo anterior se relaciona únicamente con modalidades preferidas de la presente invención y que se pueden realizar numerosas modificaciones o alteraciones en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones anexas . Ejemplo 9 Prueba Farmacológica se realiza la prueba de suspensión de la cola (TST) descrita originalmente por Steru et al. (1985) .1] Se suspende un ratón de su cola, el cual muestra períodos de agitación e inmovilidad. Se puede detectar la actividad antidepresiva del medicamento de prueba como un índice de acortamiento en el tiempo de inmovilidad. Esta prueba se utiliza ampliamente como un modelo de animales de experimentación para predecir la actividad antidepresiva de un medicamento de prueba en ámbitos clínicos. Se desarrolla por los autores de TST (1989) 2) un dispositivo automatizado para realizar la prueba TST. Mejoramos este dispositivo y desarrollamos nuestro propio dispositivo que incorpora una balanza eléctrica, un convertidor A/D, una caja de prueba (30 x 25 x 25 cm) y una computadora personal,. Se suspende el ratón de un gancho que cuelga del techo en la caja de prueba con una cinta adhesiva que se aplica 20 mm de la punta de la cola. Se mide la duración de inmovilidad por la computadora por un período de 15 min después del inicio de la suspensión. Se evalúa el tiempo de inmovilidad por un período de 10 min (5-15 min) . Los experimentos se llevan a cabo en un cuarto a prueba de ruidos. Se suspende aripiprazol en goma arábiga 0.5%-solución salina 0.9% y se disuelve citalopram en solución salina 0.9%. Se administran oralmente 3 mg/kg de aripiprazol y 3 mg/kg de citalopram a un ratón 60 min antes del inicio de la suspensión, en esta prueba, una disminución en el tiempo de inmovilidad de la combinación de aripiprazol con citalopram es un efecto sinergístico estadísticamente significativo- en comparación con los efectos de los grupos tratados con aripiprazol o con citolopran (tabla 3) Referencias 1) Steru L. et al.: The tail suspensión test: A new method for screening antidepressants in mice. Psichopharmacology £35_, 367 (1985) . 2) Steru L. and Porsolt R. D. : The automated tail suspensión test: A computerized device for evaluating psychotropic acitivity profiles. Jpn J Clin Pharmacol Ther 2_0, 77 (1989) .

Tabla 3 Efectos de aripiprazol y citalopram en la duración de inmovilidad de la prueba de suspensión de la cola en ratones N = 7-9, **p<0.01 versus grupo tratado con vehículo (prueba t de dos colas), ##p<0.01 versus aripiprazol solo (prueba t de dos colas) , $p<0.05 versus citalopram solo (prueba t de dos colas). La disminución en el tiempo de inmovilidad de la combinación de aripiprazol con citalopram es un efecto sinergístico estadísticamente significativo en comparación con los efectos de los grupos tratados con aripiprazol y citalopram (p<0.05, ANOVA de una vía) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos un derivado de carbostirilo combinado con por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado de carbostirilo es un estabilizante del sistema dopamina-serotonina.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el derivado de carbostirilo es aripiprazol .

4. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el derivado de carbostirilo es un metabolito de aripiprazol.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el metabolito de aripiprazol es deshidroaripiprazol , DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP .

6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque por lo - lí ¬ menos un inhibidor de recaptación de serotonina se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacripan, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram y sales de los mismos.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina es citalopram.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizada porque es útil para el tratamiento de desórdenes del humor.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el desorden del humor es depresión o un desorden depresivo mayor.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el desorden del humor es un desorden depresivo mayor, todos los desórdenes del humor, un desorden esquizoafectivo o demencia con síntomas depresivos.

12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque es útil para el tratamiento de desorden depresivo mayor, depresión endógena, melancolía, depresión en combinación con episodios psicóticos, desorden bipolar con fase depresiva, depresión refractaria, demencia del tipo de Alzheimer con síntomas depresivos, enfermedad de Parkinson con síntoma depresivo, demencia senil, desorden del humor asociado con vasos sanguíneos cerebrales y desorden del humor posterior a daño en la cabeza.

13. El uso de una composición farmacéutica que comprende por lo menos un derivado de carbostirilo en combinación con por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina, en la preparación de un medicamento para tratar desórdenes. 1 . El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el derivado de carbostirilo es un estabilizante del sistema dopamina-serotonina. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el derivado de carbostirilo es aripiprazol . 16. El uso de conformidad con la reivindicación 14 , en donde el derivado de carbostirilo es un metabolito de aripiprazol. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el metabolito de aripiprazol es deshidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP. 18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en donde por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram y sales de los mismos. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde por lo menos un inhibidor de recaptación de serotonina es citalopram. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 13 , en donde la composición farmacéutica comprende además por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable . 21. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde el medicamento es útil para tratamiento de desórdenes del humor. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el desorden del humor es depresión o un desorden depresivo mayor. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el desorden del humor es un desorden depresivo mayor, todos los desórdenes del humor, un desorden esquizoafectivo o demencia con síntomas depresivos. 24. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde el medicamento es útil para el tratamiento de un desorden depresivo mayor, depresión endógena, melancolía, depresión en combinación con episodios psicóticos, desorden bipolar con fase depresiva, depresión refractaria, demencia del tipo de Alzheimer con síntomas depresivos, enfermedad de Parkinson con síntoma depresivo, demencia senil, desorden del humor asociado con vasos sanguíneos cerebrales y desorden del humor posterior a daño en la cabeza.