DE60317098T2 - Carbostyril-derivate mit selektiven serotonin-aufnahmeinhibitoren zur behandlung von gemütskrankheiten - Google Patents

Carbostyril-derivate mit selektiven serotonin-aufnahmeinhibitoren zur behandlung von gemütskrankheiten Download PDF

Info

Publication number
DE60317098T2
DE60317098T2 DE60317098T DE60317098T DE60317098T2 DE 60317098 T2 DE60317098 T2 DE 60317098T2 DE 60317098 T DE60317098 T DE 60317098T DE 60317098 T DE60317098 T DE 60317098T DE 60317098 T2 DE60317098 T2 DE 60317098T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aripiprazole
depression
ppm
serotonin reuptake
reuptake inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60317098T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60317098D1 (de
Inventor
Tetsuro Tokushima-shi KIKUCHI
Taro Princeton IWAMOTO
Tsuyoshi Tokushima-shi HIROSE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32716306&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60317098(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE60317098D1 publication Critical patent/DE60317098D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60317098T2 publication Critical patent/DE60317098T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend die hierin definierten Carbostyril-Derivate, die als Stabilisatoren des Dopamin-Serotonin-Systems wirken, in Kombination mit den hierin definierten Serotonin-Wiederaufnahmehemmern in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stimmungserkrankungen, wie z. B. Depression und Major Depression.
  • Stand der Technik
  • Die Zahl der Menschen mit Stimmungserkrankungen, wie z. B. Major Depression, und verschiedenen Symptomen von Depressionen nimmt aus verschiedenen Gründen, wie z. B. sozialer Stress, Arbeitslosigkeit, Krankheit und Armut, jährlich zu. Die Depression ist weltweit ein wesentliches soziales Problem. Zum Beispiel beträgt die Häufigkeit von Depressionen, einschließlich Major Depression, in Japan in der Generation von über 65 Jahren 5% oder mehr. Einige der Depressionen in dieser Bevölkerungsgruppe sind mit Geistesstörungen verbunden, die Alterserkrankungen verbunden mit Demenz und Neurose darstellen. Viele deprimierte Patienten zeigen eine hohe Widerholungsrate, und schwere depressive Symptome sind die Hauptursachen für Selbstmord und Drogenmissbrauch (Nishimura Ken, "Nippon Ronen Igakuzasshi", Bd. 33, S. 503–504 (1996)).
  • Seit 1950 wurden Antidepressiva (z. B. Imipramin, Desipramin, Amitriptylin, usw.) entwickelt, die die Monoamin-Wiederaufnahme inhibieren. Sie werden häufig zur Behandlung von Patienten verwendet, die unter Stimmungserkrankungen, wie z. B. Depression und Major Depression, leiden. Allerdings weisen diese Arzneimittel die folgenden Nebenwirkungen auf: Mundtrockenheit, trübe Augen, Dysurie, Verstopfung, Wiedererkennungsstörungen (recognition disturbance) und dergleichen aufgrund der antichilonergen Wirkung; kardiovaskuläre Nebenwirkungen, wie z. B. orthostatische Hypotonie, Tachykardie und dergleichen gravierend auf die antagonistische Wirkung gegenüber dem α1-Adreno-Rezeptor; Nebenwirkungen, wie z. B. Sedierung, Gewichtszunahme und dergleichen, basierend auf die antagonistische Wirkung gegenüber dem Hystamin-H1-Rezeptor.
  • Seit 1980 wurden Serotonin-Wiederaufnahmehemmer entwickelt, die Fluoxetin, Duloxetin, Venlafaxin, Milnacipran, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin einschließen jedoch nicht auf diese beschränkt sind, und diese Hemmer weisen Nebenwirkungen, wie z. B. Widererkennungsstörung (recognition disturbance), Schlafstörung und Verschlimmerung von Angstgefühl und Ruhelosigkeit auf. Zudem weisen diese Hemmer weitere Nebenwirkungen in den Verdauungsorganen, wie z. B. Brechreiz, Erbrechen und dergleichen, auf.
  • Aufgrund dessen, dass die Stimmungserkrankungen, wie z. B. depressive Symptome, Depression und dergleichen, Erkrankungen mit einer äußerst starken Psychalgie sind, ist das Auftreten von neuen Symptomen basierend auf diesen Nebenwirkungen ein recht ernsthaftes Problem der Therapie von Stimmungserkrankungen (Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko, "Shinkei Seishin Yakuri", Bd. 11, S. 37–48 (1989); Yamada Mitsuhiko, Ueshima Kunitoshi, "Rinshou Seishin Yakuri", Bd. 1, S. 355–363 (1998)).
  • Obgleich Stimmungserkrankungen, einschließlich Depression und Major Depression, verschiedenartige Erkrankungen sind und die Ursachen für diese Erkrankungen nicht vollständig verstanden sind, ist es wahrscheinlich, dass die Abnormalitäten des monoaminergen zentralen Nervensystems, die durch Serotonin, Norepinephrin und Dopamin und dergleichen verursacht werden, und die Abnormalität verschiedene Hormone und Peptide sowie verschiedene Stressoren die Ursachen für Depression und verschiedenartige Stimmungserkrankungen sind (Kubota Masaharu et al., "Rinshou Seishin Igaku", Bd. 29, S. 891–899 (2000)). Selbst wenn Antidepressiva, wie z. B. tricyklische Antidepressiva und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, verwendet werden, sind diese Arzneimittel aus diesen Gründen in der Behandlung nicht für alle deprimierten Patienten immer wirksam. Etwa 30% der deprimierten Patienten reagieren nicht auf primär ausgewählte Antidepressiva (Nelson, J. C, et al., J. Clin. Psychiatry, 55, S. 12–19 (1994)). Wenn diesen Patienten darüber hinaus ein zweites oder drittes Antidepressivum verabreicht wird kommt es zu unzureichenden Verbesserungen der Symptome bei etwa 10% dieser Patienten (Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, "Rinshou Seishin Igaku", Bd. 38, S. 868–870 (1996)). Diese Patienten werden als Patienten der refraktären Depression bezeichnet.
  • In einigen Fällen wird die Elektroschock-Therapie zur Behandlung der refraktären Depression verwendet, und die Wirksamkeit dieser Behandlung wurde berichtet. Tatsächlich wird allerdings der Zustand zahlreicher Patienten nicht verbessert (Inoue Takeshi, Koyama Tsukasa, "Rinshou Seishin Yakuri", Bd. 2, S. 979–984 (1999)). Außerdem kann die psychologische Qual, die diese Patienten und ihre Familien aufgrund der Verwendung der Elektroschock-Therapie erfahren, sehr ernsthaft sein.
  • Neue therapeutische Untersuchungen beziehen vorgeschlagene Kombinationstherapien unter Verwendung eines atypischen Antipsychotikums, wie z. B. Olanzapin, das ein Mittel zur Behandlung von Schizophrenie ist (Antipsychotikum), zusammen mit einem Antidepressivum, wie z. B. einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ( EP 0 367 141 , WO 98/11897 , WO 99/61027 , WO 99/62522 , US 2002/0123490A1 und dergleichen) ein. Allerdings weisen kommerziell erhältliche atypische Antipsychotika signifikante Probleme bezüglich ihrer Sicherheit auf. Zum Beispiel führen Clozapin, Olanzapin und Quetiapin zu einer Gewichtszunahme und erhöhen das Risiko von Diabetis Mellitus (Newcomer, J. W. (geprüfte Übersetzung von Aoba Anri), "Rinshou Seishin Yakuri", Bd. 5, S. 911–925 (2002); Haupt, D. W. und Newcomer, J. W. (übersetzt von Fuji Yasuo und Misawa Fuminari), "Rinshou Seishin Yakuri", Bd. 5, S. 1063–1082 (2002)). Tatsächlich wurden in Japan dringende Sicherheitswarnungen bezüglich durch Olanzapin und Quetiapin verursachte Hyperglykämie, diabetische Ketoacidose und diabetisches Koma erlassen, die zeigen, dass diese Arzneimittel bei Patienten mit Diabetis Mellitus und Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetis Mellitus einer Dosierungskontraindikation unterzogen wurden. Risperidon verursacht Zunahmen der Serum-Prolaktinspiegel und erzeugt extrapyramidale Nebenwirkungen bei hohen Dosierungen. Ziprasidon erhöht das Risiko von schweren Rhythmusstörungen basierend auf einer Kardio-QTc-Verlängerungswirkung. Ferner induziert Clozapin Agranulocytose, so dass seine klinische Verwendung strengstens beschränkt ist (van Kammen, D. P. (Zusammengefasst unter Aufsicht von Murasaki Mitsuroh), "Rinshou Seishin Yakuri", Bd. 4, S. 483–492 (2001)).
  • US 2002/01156067 A1 betrifft eine Zusammensetzung, umfassend (a) einen oder mehrere Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer und (b) ein oder mehrere Neuroleptika. Von der Zusammensetzung wird behauptet, dass sie zur Behandlung von Störungen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems und insbesondere zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar ist.
  • C. P. Lawler et al., Neuropsychopharmacology, 1999, 20 (6), 612–627 berichten von Wechselwirkungen von Aripiprazol mit Dopamin- und Serotonin-Rezeptorsubtypen.
  • K. D. Burris et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 302 (1), 381–389 berichten von Aripiprazol als hoch-affinen partiellen Agonisten von humanen Dopamin-D2-Rezeptoren.
  • Goodman et al., "The Pharmacological Basis of Therapeutics", New York, Pergamon Press, 10. Ausgabe, 451, 468 beschreiben neuere Antidepressiva als Hemmer der aktiven Wiederaufnahme von Serotonin in die Nervenenden sowie "atypische" Antidepressiva mit einer weniger gut definierten Neuropharmakologie.
  • Demzufolge besteht ein Bedarf an neuen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Stimmungserkrankungen, insbesondere Depression und Major Depression, verwendbar sind und die wirksam sind und keine schädlichen Nebenwirkungen verursachen, die mit den Verbindungen des Stands der Technik verbunden sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung löst das obige Problem durch Bereistellen von neuen Zusammensetzungen zur Behandlung von Stimmungserkrankungen, insbesondere Depression und Major Depression.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Lösungen der oben erwähnten Probleme bereit und zeigt, dass Stimmungserkrankungen, wie Depression und Major Depression, wirksam durch Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend mindestens ein hierin definiertes Carbostyril-Derivat, das ein Stabilisator des Dopamin-Serotonin-Systems ist, in Kombination mit mindestens einem hierin definierten Serotonin-Wiederaufnahmehemmers in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, an einem Patienten mit einer solchen Störung.
  • Das erfindungsgemäß verwendete Carbostyril-Derivat, das ein Stabilisator des Dopamin-Serotonin-Systems ist, ist Aripiprazol.
  • Aripiprazol, das auch als 7-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon bezeichnet wird, ist eine Carbostyril-Verbindung und zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar ( EP 0 367 141 , US-Patent Nr. 5,006,528 ). Aripiprazol ist auch als 7-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy-3,4-dihydrocarbostyril, Abilify, OPC-14597, OPC-31 und BMS-337039 bekannt. Aripiprazol besitzt eine agonistische Wirkung gegenüber dem 5-HT1A-Rezeptor und ist als nützliche Verbindung zur Behandlung von Typen der Depression und refraktären Depressionen, wie z. B. endogene Depression, Major Depression, Melancholie und dergleichen bekannt ( WO 02/060423 , US-Patentanmeldung 2002/0173513A1). Aripiprazol weist eine Aktivität als Antagonist an Serotonin-Rezeptoren und Dopamin-Rezeptoren auf und wirkt als Agonist oder partieller Agonist Serotonin-5HT1A-Rezeptor und als Agonist oder partieller Agonist Dopamin-D2-Rezeptor. Aripiprazol ist ein Stabilisator des Dopamin-Serotonin-Systems.
  • Der mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus Fluoxetin, Duloxetin, Venlafaxin, Milnacipran, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Escitalopram und Salzen davon besteht. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Aripiprazol und Citalopram in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, umfassend mindestens ein hierin definiertes Carbostyril-Derivat mit einer Wirkung als Stabilisator des Dopamin-Serotonin-Systems und mindestens einen hierin definierten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, kann in einer Einzeldosisform, z. B. einer Pille, kombiniert werden. Alternativ können das hierin definierte mindestens eine Carbostyril-Derivat mit einer Wirkung als Stabilisator des Dopamin-Serotonin-Systems und der hierin definierte mindestens eine Serotonin-Wiederaufnahmehemmer in getrennten Dosierungsformen jeweils in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen. Diese Zusammensetzungen werden einem Patienten mit einer Stimmungserkrankung, insbesondere Depression oder Major Depression, in einer Menge und einem Dosierungsplan verabreicht, die zur Behandlung der Stimmungserkrankung effektiv sind.
  • Demzufolge ist es ein erfindungsgemäßes Ziel, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die zur Behandlung einer Stimmungserkrankung verwendbar ist.
  • Es ist ein erfindungsgemäßes Ziel, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die zur Behandlung einer Stimmungserkrankung verwendbar ist, wobei die Stimmungserkrankung Depression oder Major Depression ist.
  • Eine weiteres erfindungsgemäßes Ziel ist es, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die mindestens ein Carbostyril-Derivat mit einer Wirkung als Stabilisator des Dopamin-Serotonin-Systems und mindestens einen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, wobei das Carbostyril-Derivat Aripiprazol und der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram ist.
  • Ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel ist es, die Verwendung einer Zusammensetzung, die ein Carbostyril-Derivat mit einer Wirkung als Stabilisator des Dopamin-Serotonin-Systems und mindestens einen hierin definierten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stimmungserkrankungen bereitzustellen, wobei das Carbostyril-Derivat Aripiprazol ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist das thermogravimetrische/Differential-Thermogramm des in Referenzbeispiel 4 erhaltenen Aripiprazol-Hydrats.
  • 2 ist das 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, TMS) des in Referenzbeispiel 4 erhaltenen Aripiprazol-Hydrats.
  • 3 ist das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des in Referenzbeispiel 4 erhaltenen Aripiprazol-Hydrats.
  • 4 ist das 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, TMS) der in Beispiel 1 erhaltenen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B.
  • 5 ist das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm der in Beispiel 1 erhaltenen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B.
  • 6 ist das thermographimetrische/Differential-Thermogramm des in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Aripiprazol-Hydrats.
  • 7 ist das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm des in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Aripiprazol-Hydrats.
  • 8 ist eine schematische Darstellung der chemischen Strukturen von Aripiprazol und seinen Metaboliten. Einige der Metaboliten können über weitere mögliche Wege gebildet werden; z. B. könnte DM-1431 durch N-Dealkylierung von DM-1451 und DM-1459 gebildet werden.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst Aripiprazol und einen zweiten Inhaltsstoff, umfassend einen hierin definierten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Behandlung von Stimmungserkrankungen, einschließlich Depression und Major Depression, verwendbar.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung: Der erste Inhaltsstoff
  • Der erste Inhaltsstoff umfasst ein Carbostyril-Derivat, das als Stabilisator des Dopamin-Serotonin-Systems wirksam ist. Ein solches Carbostyril-Derivat weist eine Wirkung als Agonist oder partieller Agonist an einigen Serotonin-Rezeptoren und einigen Dopamin-Rezeptoren, vorzugsweise als Agonist oder partieller Agonist Serotonin-5-HT1A-Rezeptor und als Agonist oder partieller Agonist Dopamin-D2-Rezeptor, auf. Carbostyril-Derivate werden in US-Patent 5,006,528 und der veröffentlichten US-Patentanmeldung 2002/0173513A1 beschrieben. Erfindungsgemäß wird das durch die folgende Formel (1) dargestellte Carbostyril-Derivat verwendet:
    Figure 00070001
    worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position in dem Carbostyril-Grundgerüst eine Einfachbindung ist.
  • Das als erste Komponente in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Carbostyril-Derivat ist Aripiprazol.
  • Aripiprazol, das auch als 7-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon bezeichnet wird, ist eine Carbostyril-Verbindung, die als wirksamer Inhaltsstoff zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar ist ( JP-A-2-191256 , US-Patent 5,006,528 ). Aripiprazol ist auch als 7-[4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, Abilify, OPC-14597, OPC-31 und BMS-337039 bekannt. Aripiprazol besitzt eine agonistische Wirkung gegenüber dem 5-HT1A-Rezeptor und ist als nützliche Verbindung zur Behandlung von Typen der Depression und refraktärer Depression, wie z. B. endogene Depression, Major Depression, Melancholie und dergleichen bekannt ( WO 02/060423A2 ; Jordan et al. US-Patentanmeldung 2002/0173513A1). Aripiprazol weist eine Wirkung als Agonist an Serotonin-Rezeptoren und Dopamin-Rezeptoren auf und wirkt als Agonist oder partieller Agonist Serotonin-5-HT1A-Rezeptor und als Agonist oder partieller Agonist Dopamin-D2-Rezeptor.
  • Aripiprazol ist ein Antipsychotikum mit einem neuen Wirkmechanismus, der sich von dem anderer atypischer Antipsychotika unterscheidet (Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), S. 974–977, 2003). Die verfügbaren typischen und atypischen Antipsychotika wirken als Antagonisten am Dopamin-D2-Rezeptoren. Dagegen wirkt Aripiprazol als partieller Agonist am Dopamin-D2-Rezeptor (Ishigooka Jyunya und Inada Ken, Rinsho Seishin Yakuri, Bd. 4, S. 1653–1664 (2001)). Zusätzlich zu der partiellen agonistischen Wirkung an Dopamin-Rezeptoren weist Aripiprazol eine Wirkung als partieller Agonist an Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren sowie eine antagonistische Wirkung an Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren auf. Demzufolge ist Aripiprazol ein Arzneimittel, das zu einer neuen Kategorie gehört, die als Stabilisatoren des Dopamin-Serotonin-Systems definiert wird (Dopamin-Serotonin-Stabilisator (Burrie, K. D. et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 302, S. 381–389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, S. 137–140, 2002; Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), S. 974–977, 2003)).
  • Herstellungsverfahren für Aripiprazol
  • Das erfindungsgemäß zu verwendende Aripiprazol kann in jeglicher Form vorliegen, z. B. als freie Basen, Polymorphismen von jedem Kristalltyp, Hydrat, Salzen (Säureadditionssalze, usw.) und dergleichen. Unter diesen Formen sind die wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B eine bevorzugte Form.
  • Was das Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B betrifft, so werden sie z. B. durch Erhitzen des Aripiprazol-Hydrats A wie folgt hergestellt.
  • Aripiprazol-Hydrat A
  • Das Aripiprazol-Hydrat A mit den unter den folgenden (1) bis (5) dargestellten physikochemischen Eigenschaften:
    • (1) Es weist eine endotherme Kurve auf, die im Wesentlichen identisch mit der durch thermogravimetrische/Differential-Thermoanalyse (Erwärmungsgeschwindigkeit: 5°C/min) ermittelten endothermen Kurve ist, die in 1 dargestellt ist. Insbesondere ist es durch das Auftreten eines kleinen Peaks bei etwa 71°C und eines graduellen endothermen Peaks um 60°C bis 120°C gekennzeichnet.
    • (2) Es weist ein 1H-NMR-Spektrum auf, das im Wesentlichen identisch mit dem in 2 gezeigten 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, TMS) ist. Insbesondere weist es charakteristische Peaks bei 1,55–1,63 ppm (m, 2H), 1,68–1,78 ppm (m, 2H), 2,35–2,46 ppm (m, 4H), 2,48–2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J =) 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11–7,17 ppm (m, 1H), 7,28–7,32 ppm (m, 2H) und 10,00 ppm (s, 1H) auf.
    • (3) Es weist ein Pulver-Röntgenbeugungsspektrum auf, das im Wesentlichen identisch mit dem in 3 gezeigten Pulver-Röntgenbeugungsspektrum ist. Insbesondere weist es charakteristische Peaks bei 2θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° und 24,8° auf.
    • (4) Es weist deutliche Infrarot-Absorptionsbanden bei 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 und 784 cm–1 in einem IR (KBr)-Spektrum auf.
    • (5) Es weist eine mittlere Partikelgröße von 50 μm oder weniger auf.
  • Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol-Hydrat A
  • Aripiprazol-Hydrat A wird durch Mahlen von herkömmlichen Aripiprazol-Hydrat hergestellt. Herkömmliche Mahlverfahren können zum Mahlen von herkömmlichem Aripiprazol-Hydrat verwendet werden. Zum Beispiel kann herkömmliches Aripiprazol-Hydrat in einer Mühle gemahlen werden. Eine weit verbreitet verwendete Mühle, wie z. B. ein Zerstäuber, eine Stiftmühle (pin mill), eine Strahlmühle oder Kugelmühle kann verwendet werden. Unter diesen wird der Zerstäuber bevorzugt verwendet.
  • Im Hinblick auf die spezifischen Mahlbedingungen unter Verwendung eines Zerstäubers könnte eine Rotationsgeschwindigkeit von 5000 bis 15000 U/min für die Hauptachse, z. B. bei einer Zufuhrrotation von 10–30 U/min und einer Sieböffnungsgröße von 1–5 mm, verwendet werden.
  • Die mittlere Partikelgröße des durch Mahlen erhaltenen Aripiprazol-Hydrats A kann normalerweise 50 μm oder weniger, vorzugsweise 30 μm oder weniger, betragen. Die mittlere Partikelgröße kann durch das nachfolgend beschriebene Partikelgrößenmessverfahren bestimmt werden.
  • Wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B
  • Die verwendungsgemäßen "wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B" weisen die unten angegebenen physikalischen Eigenschaften (6) bis (10) auf.
    • (6) Sie weisen ein 1H-NMR-Spektrum auf, das im Wesentlichen identisch mit dem in 4 dargestellten 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, TMS) ist. Insbesondere weisen sie charakteristische Peaks bei 1,55–1,63 ppm (m, 2H), 1,68–1,78 ppm (m, 2H), 2,35–2,46 ppm (M, 4H), 2,48–2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11–7,17 ppm (m, 1H), 7,28–7,32 ppm (m, 2H) und 10,00 ppm (s, 1H) auf.
    • (7) Sie weisen ein Pulver-Röntgenbeugungsspektrum auf, das im Wesentlichen identisch mit dem in 5 gezeigten Pulver-Röntgenbeugungsspektrum ist. Insbesondere weisen sie charakteristische Peaks bei 2θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° und 22,1° auf.
    • (8) Sie weisen deutliche Infrarot-Absorptionsbanden bei 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 und 779 cm–1 in einem IR (KBr)-Spektrum auf.
    • (9) Sie besitzen einen endothermischen Peak in der Nähe von 141,5°C in der thermogravimetrischen/Differential-Thermoanalyse (Erwärmungsgeschwindigkeit: 5°C/min).
    • (10) Sie besitzen einen endothermen Peak in der Nähe von 140,7°C in der Differential-Scanning-Kalorimetrie (Erwärmungsgeschwindigkeit: 5°C/min).
  • Wenn eine kleine Partikelgröße für feste Zubereitungen, wie z. B. Tabletten oder andere feste Dosierungsformen, einschließlich z. B. Schnellschmelz-Formulierungen (flash melt formulations), erforderlich ist, beträgt die mittlere Partikelgröße vorzugsweise 50 μm oder weniger.
  • Verfahren zur Herstellung von wasserfreien Aripiprazol-Kristallen B
  • Die erfindungsgemäßen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B werden z. B. durch Erwärmen des zuvor erwähnten Aripiprazol-Hydrats A bei 90 bis 125°C hergestellt. Die Erwärmungszeit beträgt im Allgemeinen 3 bis 50 Stunden, kann jedoch nicht bedingungslos festgelegt werden, da sie sich in Abhängigkeit von der Erwärmungstemperatur ändert. Die Erwärmungszeit und die Erwärmungstemperatur stehen umgekehrt miteinander in Beziehung, so dass z. B., wenn die Erwärmungszeit länger ist, die Erwärmungstemperatur niedriger ist und wenn die Erwärmungstemperatur höher ist, die Erwärmungszeit kürzer ist. Insbesondere wenn die Erwärmungstemperatur des Aripiprazol-Hydrats A 100°C beträgt, kann die Erwärmungszeit 18 Stunden oder mehr oder vorzugsweise etwa 24 Stunden betragen. Wenn die Erwärmungstemperatur des Aripiprazol-Hydrats andererseits 120°C beträgt, kann die Erwärmungszeit etwa 3 Stunden betragen. Die erfindungsgemäßen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B können mit Gewissheit durch Erwärmen des Aripiprazol-Hydrats A für etwa 18 Stunden bei 100°C und anschließendes Erwärmen für etwa 3 Stunden bei 120°C hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B können ebenso erhalten werden, wenn die Erwärmungszeit weiter ausgedehnt wird, jedoch ist dieses Verfahren nicht ökonomisch.
  • Wenn eine kleine Partikelgröße für die Formulierung nicht erforderlich ist, z. B. wenn die Arzneimittelsubstanz für injizierbare oder orale Lösungsformulierungen hergestellt wird, können die wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B auch durch das folgende Verfahren erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B werden beispielsweise durch Erwärmen von herkömmlichen wasserfreien Aripiprazol-Kristallen bei 90 bis 125°C hergestellt. Die Erwärmungszeit beträgt im Allgemeinen etwa 3 bis 50 Stunden, kann jedoch nicht bedingungslos festgelegt werden, da sie sich in Abhängigkeit von der Erwärmungstemperatur ändert. Die Erwärmungszeit und die Erwärmungstemperatur stehen umgekehrt miteinander in Beziehung, so dass z. B. wenn die Erwärmungszeit länger ist, die Erwärmungstemperatur niedriger ist, und wenn die Erwärmungszeit kürzer ist, die Erwärmungstemperatur höher ist. Insbesondere wenn die Erwärmungstemperatur der wasserfreien Aripiprazol-Kristalle 100°C beträgt, kann die Erwärmungszeit etwa 4 Stunden betragen, und wenn die Erwärmungstemperatur 120°C beträgt, kann die Erwärmungszeit etwa 3 Stunden betragen.
  • Ferner werden die erfindungsgemäßen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B z. B. durch Erwärmen von herkömmlichem Aripiprazol-Hydrat bei 90 bis 125°C hergestellt. Die Erwärmungszeit beträgt im Allgemeinen 3 bis 50 Stunden, kann jedoch nicht bedingungslos festgelegt werden, da sie sich in Abhängigkeit von der Erwärmungstemperatur ändert. Die Erwärmungszeit und die Erwärmungstemperatur stehen umgekehrt miteinander in Beziehung, so dass z. B. wenn die Erwärmungszeit länger ist, die Erwärmungstemperatur niedriger ist, und wenn die Erwärmungszeit kürzer ist, die Erwärmungstemperatur höher ist. Insbesondere wenn die Erwärmungstemperatur des Aripiprazol-Hydrats 100°C beträgt, kann die Erwärmungszeit etwa 24 Stunden betragen, und wenn die Erwärmungstemperatur 120°C beträgt, kann die Erwärmungszeit etwa 3 Stunden betragen.
  • Die wasserfreien Aripiprazol-Kristalle, die das Rohmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B sind, werden z. B. durch das unten angegebenen Verfahren a oder b hergestellt.
  • "Verfahren a": Verfahren zur Herstellung von rohen Kristallen von Aripiprazol
  • Herkömmliche wasserfreie Aripiprazol-Kristalle werden durch wohl bekannte Verfahren hergestellt, die in Beispiel 1 der nicht-geprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 191256/1990 beschrieben sind.
  • 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wird mit 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin umgesetzt und die so erhaltenen rohen Aripiprazol-Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert.
  • "Verfahren b": Verfahren zur Herstellung von konventionellem wasserfreiem Aripiprazol
  • Das Verfahren b wird in dem Tagungsband des 4. Gemeinsamen Japanisch-Koreanischen Symposium über Trennungstechnologie (6.–8. Oktober 1996) beschrieben.
  • Das Aripiprazol-Hydrat, das das Rohmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B ist, wird z. B. durch das unten angegebene Verfahren c hergestellt.
  • "Verfahren c": Verfahren zur Herstellung von herkömmlichen Aripiprazol-Hydrat
  • Aripiprazol-Hydrat wird auf einfache Weise durch Lösen der durch das Verfahren a erhaltenen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle in einem wässrigen Lösungsmittel und Erhitzen und anschließendes Abkühlen der resultierenden Lösung erhalten. Unter Verwendung dieses Verfahrens wird das Aripiprazol-Hydrat als Kristalle in dem wässrigen Lösungsmittel ausgefällt.
  • Ein organisches Lösungsmittel, das Wasser enthält, wird gewöhnlich als wässriges Lösungsmittel verwendet. Das organische Lösungsmittel kann vorzugsweise eines sein, das mit Wasser mischbar ist, z. B. ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ein Keton, wie Aceton, ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder eine Mischung davon, wobei Ethanol besonders wünschenswert ist. Die Wassermenge in dem wässrigen Lösungsmittel kann 10 bis 25 Volumen-% des Lösungsmittels oder vorzugsweise nahezu 20 Volumen-% betragen.
  • Aripiprazol kann auf einfache Weise aus einem Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet werden. Als Säure können z. B. eine anorganische Säure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure usw., eine organische Säure, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure usw., beispielhaft genannt werden. Ähnlich wie das Aripiprazol in freien Formen können die Säureadditionssalze als Wirkstoff in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die über einen der Herstellungsschritte so erhaltene Zielverbindung wird von dem Reaktionssystem durch ein gewöhnliches Trennmittel entfernt und kann weiter gereinigt werden. Als Trenn- und Reinigungsmittel können z. B. das Destillationsverfahren, das Lösungsmittelextraktionsverfahren, das Verdünnungsverfahren, das Umkristallisationsverfahren, Säulenchromatographie, Ionenaustauschchromatographie, Gelchromatographie, Affinitätschromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und dergleichen genannt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung: Der zweite Inhaltsstoff
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer als zweiter Inhaltsstoff verwendet. Verbindungen, die als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer fungieren, können weit verbreitet als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer verwendet werden, und sind dem Fachmann bekannt.
  • Unter den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sind solche mit einem IC50-Wert (Konzentration des Arzneimittels, die die Serotonin-Wiederaufnahme um etwa 50% inhibiert), gemessen durch das Verfahren von Wong et al. (Neuropsychopharmacology, 8, S. 337–344 (1993)), das Standardverfahren für einen pharmakologischen Essay, von etwa 1000 nM oder geringer bevorzugt.
  • Als solche Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wird mindestens einer von Fluvoxamin (5-Methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-pentanon-O- (2-aminoethyl)oxim), Fluoetin (N-Mehtyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamin), Paroxetin (trans-(–)-3-[(1-,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)-piperidin), Sertralin (1S-cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylylaminhydrochlorid), Venlafaxin, Milnacipran (N,N-Diethyl-2-aminomethyl-1-phenylcyclopropancarboxyamid), Citalopram, Escitalopram und Duloxetin verwendet.
  • Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer kann entweder in Form einer freien Base oder als Salz (Säureadditionssalz oder dergleichen) vorliegen. Des Weiteren kann der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer entweder in einer racemischen Modifikation oder R- und S-Enantiomeren vorliegen.
  • Die Serotonin-Wiederaufnahmehemmer können entweder in einer Einzelanwendung eines Serotonin-Wiederaufnahmehemmers vorliegen, und bei Bedarf können zwei oder mehrere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer in Kombination verwendet werden. Die Verwendung von einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wird bevorzugt.
  • Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer kann auf einfache Weise ein Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bilden. Als eine solche Säure kann beispielsweise eine anorganische Säure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure usw., eine organische Säure, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, uws., genannt werden. Ähnlich wie der Wiederaufnahmehemmer in freien Formen können diese Säureadditionssalze als Wirkstoffverbindungen in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Unter den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern kann eine Verbindung mit einer aciden Gruppe auf einfache Weise durch Reagieren mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung ein Salz bilden. Als eine solche basische Verbindung kann eine Metallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen, ein Alkalimetallcarbonat oder -Bicarbonat, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen, ein Metallalkoholat, z. B. Natriummethylat, Kaliumethylat und dergleichen, genannt werden.
  • Die so erhaltene Salzform des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers wird von dem Reaktionssystem durch ein gewöhnliches Trennmittel getrennt und kann weiter gereinigt werden. Als Trenn- und Reinigungsmittel könne z. B. das Destillationsverfahren, das Lösungsmittelextraktionsverfahren, das Verdünnungsverfahren, das Umkristallisationsverfahren, Säulenchromatographie, Ionenaustauschchromatographie, Gelchromatographie, Affinitätschromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und dergleichen genannt werden.
  • Kombination des ersten Inhaltsstoffs mit dem zweiten Inhaltsstoff
  • Wenn Aripiprazol mit mindestens einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer kombiniert wird, sind die folgenden Beispiele für solche Kombinationen: Aripiprazol/Fluoxetin, Aripiprazol/Duloxetin, Aripiprazol/Venlafaxin, Aripiprazol/Milnacipran, Aripiprazol/Citalopram, Aripiprazol/Fluvoxamin, Aripiprazol/Paroxetin und Aripiprazol/Sertralin eine bevorzugte Ausführungsform umfasst eine Kombination von Aripiprazol/Citalopram.
  • In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform kann Aripiprazol mit mehr als einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer kombiniert werden.
  • Verfahren zur Behandlung einer Stimmungserkrankung, insbesondere Major Depression.
  • Patienten mit Stimmungserkrankungen können mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelt werden. Eine mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bevorzugt behandelte Erkrankung ist die Depression oder Major Depression. Die Behandlung umfasst die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen an einem Patienten mit einer Stimmungserkrankung, wie z. B. Depression oder Major Depression, in einer Menge und einem Dosierungsplan, die zur Behandlung der Stimmungserrankung wirksam sind.
  • Dosierung
  • Die Dosierung des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels wird unter Berücksichtigung der Eigenschaften jedes zu kombinierenden Bestandteils Arzneimittels, der Eigenschaften der Arzneimittel nach ihrer Kombination und der Symptome des Patienten (Auftreten weiterer Krankheiten neben Stimmungserkrankungen, wie z. B. Depression oder Major Depression) entschieden. Allgemeine Leitfäden für die Dosierung können die folgenden Richtlinien anwenden.
    • Aripiprazol: Gewöhnlich etwa 0,1 bis 100 mg/einmal täglich (oder etwa 0,05 bis etwa 50 mg/zweimal täglich), vorzugsweise etwa 1 bis 30 mg/einmal täglich (oder etwa 0,5 bis etwa 15 mg/zweimal täglich).
  • Das Aripiprazol kann mit mindestens einem der folgenden SRIs bei den angegebenen Dosierungsbereichen kombiniert werden:
    • Fluoxetin: Gewöhnlich etwa 1 bis etwa 80 mg/einmal täglich, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 40 mg/einmal täglich;
    • Duloxetin: Gewöhnlich etwa 1 bis 160 mg/einmal täglich (oder 80 mg/zweimal täglich), vorzugsweise 5 bis etwa 20 mg/einmal täglich;
    • Venlafaxin: Gewöhnlich etwa 10 bis 150 mg/ein- bis dreimal täglich (vorzugsweise etwa 25 bis 125 mg/dreimal täglich);
    • Milnacipran: Gewöhnlich etwa 10 bis 100 mg/ein- bis zweimal täglich, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 50 mg/zweimal täglich;
    • Citalopram: Gewöhnlich etwa 5 bis etwa 50 mg/einmal täglich, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 mg/einmal täglich;
    • Escitalopram: Gewöhnlich etwa 5 bis etwa 30 mg/einmal täglich, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20 mg/einmal täglich;
    • Fluvoxamin: Gewöhnlich etwa 20 bis 500 mg/einmal täglich, vorzugsweise 50 bis 300 mg/einmal täglich;
    • Paroxetin: Gewöhnlich etwa 20 bis etwa 50 mg/einmal täglich, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 30 mg/einmal täglich oder
    • Sertralin: Gewöhnlich etwa 20 bis etwa 500 mg/einmal täglich, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 200 mg/einmal täglich.
  • Gewöhnlich wird das Gewichtsverhältnis des ersten Inhaltsstoffs zu dem zweiten Inhaltsstoff gemäß der oben erwähnten Richtlinie gewählt. Was das Verhältnis des ersten Inhaltsstoffs und des zweiten Inhaltsstoffs betrifft, so wird der zweite Inhaltsstoff zu etwa 0,01 bis etwa 500 Gewichtsanteilen, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 100 Gewichtsanteilen verwendet, wenn der erste Inhaltsstoff etwa ein Gewichtsanteil beträgt.
  • Pharmazeutisch annehmbare Träger
  • Pharmazeutisch annehmbare Träger schließen Verdünnungsmittel und Hilfsmittel ein, die gewöhnlich in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, wie Füllstoffe, Extender, Bindemittel, Feuchtigkeitsmittel, Desintegratoren, Tenside und Schmiermittel.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann als gewöhnliche Zubereitung, z. B. in Form von Tabletten, Schnellschmelztabletten (flash melt tablets), Pillen, Pulver, Flüssigkeit, Suspension, Emulsion, Granalien, Kapseln, Zäpfchen oder Injektion (Flüssigkeit, Suspension, usw.), Pastillen, intranasales Spray, perkutanes Pflaster und dergleichen formuliert werden.
  • Wenn eine Tablettenformulierung geformt wird kann eine Vielzahl von Trägern, die auf diesem Gebiet bekannt sind, verwendet werden. Beispiele schließen Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Xylit, Mannit, Erythritol, Sorbitol, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und weiter Hilfsstoffe; Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und weitere Bindemittel; getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitan Fettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke, Lactose und weitere Desintegratoren; weißer Zucker, Stearin, Kakaobutter, hydriertes Öl und weitere Desintegrationsinhibitoren; quarternäres Ammoniumsalz, Natriumlaurylsulfat und weitere Absorptionsbeschleuniger; Glycerin, Stärke und weitere Feuchthaltemittel; Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und weitere Absorbentien und verfeinerter Talk, Stearat, Borsäurepulver, Polyethylenglycol und weitere Schmiermittel und dergleichen ein. Tabletten können nötigenfalls ebenso als Tabletten mit gewöhnlichen Beschichtungen, wie z. B. zuckerbeschichtete Tabletten, gelatinebeschichtete Tabletten, magensaftresistente Tabletten und filmbeschichtete Tabletten, sowie als Doppeltabletten und Mehrschicht-Tabletten formulierte werden.
  • Wenn Pillen geformt werden, kann eine Vielzahl von Trägern, die auf diesem Gebiet verwendet werden, verwendet werden. Beispiele schließen Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtetes Pflanzenöl, Kaolin, Talk und weiter Hilfsmittel, Gummiarabikum-Pulver, Tragantpulver, Gelatine, Ethanol und weitere Bindemittel und Laminaran, Agar und weitere Desintegratoren und dergleichen ein.
  • Wenn eine Zäpfchenformulierung geformt wird, kann eine Vielzahl von Trägern, die auf diesem Gebiet bekannt sind, verwendet werden. Beispiele schließen Polyethylenglycol, Kakaobutter, einen höheren Alkohol, Ester eines höheren Alkohols, halbsynthetisches Gelatinglycerid und dergleichen ein.
  • Kapseln können gemäß gewöhnlichen Verfahren durch Mischen der Carbostyril-Derivate, wie z. B. wasserfreie Aripiprazol-Kristalle als ersten Inhaltsstoff und ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer als zweiten Inhaltsstoff, und verschiedenen oben beschriebenen Trägern und das Packen in harte Gelatinekapseln, weiche Kapseln, Hydroxypropylmethylcellulose-Kapseln (HPMC-Kapseln) und dergleichen hergestellt.
  • Zusätzlich können Färbemittel, Konservierungsmittel, Parfüme, Aromastoffe, Süßungsmittel und dergleichen sowie weitere Arzneimittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein.
  • Die Mengen des in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenen ersten Inhaltsstoffs und zweiten Inhaltsstoffs werden in angemessener Weise aus einem breiten Bereich je nach den zu behandelnden Krankheiten ausgewählt. Gewöhnlich werden etwa 1 bis 70 Gewichtsanteile, vorzugsweise etwa 1 bis 30 Gewichtsanteile des ersten und zweiten Inhaltsstoffs in der Gesamtmenge basierend auf der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
  • Die Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sind nicht besonders beschränkt. Die Zusammensetzung wird je nach Typ der Zubereitungsformen und dem Alter, Geschlecht und weiteren Zustand des Patienten (Grad und Zustände der Krankheit, usw.) verabreicht. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granalien und Kapseln oral verabreicht. Im Falle einer Injektionszubereitung wird intravenös entweder einzeln oder gemischt mit einer gewöhnlichen Hilfsflüssigkeit, wie z. B. Lösungen aus Glucose oder einer Aminosäure, verabreicht. Ferner wird die Injektionszubereitung nötigenfalls einzeln intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht. Im Falle eines Zäpfchens wird intrarektal verabreicht.
  • Verabreichungsformen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können jene Typen sein, durch die die wirksamen Spiegel sowohl der Carbostyril-Derivate als auch der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer gleichzeitig in vivo verabreicht werden können. In einer Ausführungsform ist ein Carbostyril-Derivat zusammen mit einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten, und diese Zusammensetzung kann verabreicht werden. Andererseits sind das Carbostyril-Derivat und ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer jeweils einzeln in einer pharmazeutischen Zubereitung enthalten, und jede dieser Zubereitungen kann gleichzeitig oder in geeigneten Intervallen verabreicht werden.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und Verbesserung von Depression oder Major Depression kann in einer relativ kleinen Menge verwendet werden, da die Zusammensetzung eine ausgezeichnete Wirksamkeit aufweist. Daher weist die Zusammensetzung weniger Nebenwirkungen und ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist zur Behandlung oder Verbesserung von Stimmungserkrankungen, wie z. B. depressive Symptomatik, Depression, refraktäre Depression und Major Depression, ziemlich wirksam.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in einem weiten Bereich von Neurotransmissionsakommodationsvorgängen manifest werden. Im Ergebnis etabliert die erfindungsgemäße Zusammensetzung pseudo-homöostatische dopaminerge und serotoninerge Neurotransmission (als Folge eines partiellen Agonismus), die in Folge von neuropathophysiologischen Prozessen aufgehört hat, normal zu funktionieren.
  • Die Stimmungserkrankungen, die durch die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung behandelt werden können schließen die Stimmungserkrankungen ein, die im "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" 4. Ausgabe (DSM-IV) veröffentlicht von The American Psychiatric Association, klassifiziert werden. Diese Stimmungserkrankungen schließen z. B. Major Depression, alle Stimmungserkrankungen, schizoaffektive Störung, Demenz mit depressiver Symptomatik und dergleichen ein. Eine bevorzugte erfindungsgemäß zu behandelnde Erkrankung ist die Major Depression.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist zur Behandlung von Major Depression, endogener Depression, Melancholie, Depression in Kombination mit psychotischen Schüben, bipolarer Störung mit depressiver Phase, refraktärer Depression, Demenz vom Alzheimer-Typ mit depressiver Symptomatik, Parkinson-Krankheit mit depressiver Symptomatik, Altersdemenz, Stimmungserkrankung verbunden mit zerebralen Blutgefäßen und Stimmungserkrankung infolge einer Kopfverletzung und dergleichen verwendbar. Zusätzlich zu den hierin beschriebenen Behandlungsverfahren wird eine zusätzliche Offenbarung zum Gestalten klinischer Studien in J. Clin. Psychiatry, 2002, 63(12), S. 1164–1170; J. Clin. Psychiatry, 2002, 63(8), S. 733–736; und J. Clin. Psychiatry, 2002, 63(5), S. 391–395 bereitgestellt.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter erklärt, indem Referenzbeispiele, Beispiele und Formulierungsprobenbeispiele illustriert werden. Zunächst werden die analytischen Verfahren erklärt.
  • Analytische Verfahren
    • (1) Das 1H-NMR-Spektrum wurde in DMSO-d6 unter Verwendung von TMS als Standard gemessen.
    • (2) Pulver-Röntgenbeugung Unter Verwendung eines RAD-2B Beugungsmessgeräts, hergestellt von Rigaku Denki, wurde das Pulver-Röntgenbeugungsbild bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Cu-Ka gefüllten Röhrchens (35 kV, 20 mA) als Röntgenquelle mit einem Weitwinkelgoniometer, einer Streublende von 1°, einer Lichtunterbrechungsblende von 0,15 mm, einem sekundären Graphitmonochromator und einem Szintilationszähler gemessen. Die Datenerfassung wurde mit einem 2θ-kontinuierlichen Scan-Modus bei einer Scan-Geschwindigkeit von 5°/min in Scan-Schritten von 0,02° im Bereich von 3° bis 40° vorgenommen.
    • (3) Das IR-Spektrum wurde mit dem KBr-Verfahren gemessen.
    • (4) Thermogravimetrische/Differential-Thermoanalyse Die gravimetrische/Differential-Thermoanalyse wurde unter Verwendung eines Kontrollelements SSC 5200 und eines simultanen Differential-Thermo/thermogravimetrischen Messelements TG/DTA 220, hergestellt von Seiko Corp., gemessen. Proben (5–10 mg) wurden in eine offene Aluminiumschale gegeben und bei 20°C bis 200°C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei einer Heizrate von 5°C/min erhitzt. α-Aluminiumoxid wurde als Standardsubstanz verwendet.
    • (5) Differential-Scanning-Kalorimetrie Die thermogravimetrisch/Differential-Thermoanalyse wurde unter Verwendung eines Kontrollelements SSC 5200 und eines Differential-Scanning-Calorimeters DSC 220C, hergestellt von Seiko Corp., gemessen. Proben (5–10 mg) wurden in gefalzte Aluminiumschalen gegeben und von 20°C auf 200°C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei einer Heizrate von 5°C/min erhitzt. α-Aluminiumoxid wurde als Standardsubstanz verwendet.
    • (6) Partikelgrößenmessung Die zu messenden Partikel (0,1 g) wurden in 20 ml einer n-Hexan-Lösung von 0,5 g Sojalecithin suspendiert, und die Partikelgröße wurde unter Verwendung eines Größenverteilungsmessgeräts (Microtrack HRA, hergestellt von Microtrack Co.) gemessen.
  • Referenzbeispiel 1
  • 7-(4-Chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (19,4 g) und 16,2 g des Monohydrochlorids von 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperadin-1-hydrochlorid wurden zu einer Lösung von 8,39 g Kaliumcarbonat, gelöst in 140 ml Wasser, gegeben und für 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gesetzt. Nachdem die Reaktion vollendet war, wurde die Mischung abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle mittels Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden in 350 ml Ethylacetat gelöst, und etwa 210 ml eines Wasser/Ethylacetat-Azeotrops wurden unter Rückfluss entfernt. Die verbleibende Lösung wurde gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt. Die resultierenden Kristalle wurden bei 60°C für 14 Stunden getrocknet, um 20,4 g (74,2%) eines Rohprodukts von Aripiprazol zu erhalten.
  • Das oben erhaltene Rohprodukt von Aripiprazol (30 g) wurde aus 450 ml Ethanol gemäß den in der nicht-geprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 191256/1990 beschriebenen Verfahren umkristallisiert, und die resultierenden Kristalle wurden bei 80°C für 40 Stunden getrocknet, um wasserfreie Aripiprazol-Kristalle zu erhalten. Die Ausbeute betrug 29,4 g (98,0%).
  • Der Schmelzpunkt (Schmp.) dieser wasserfreien Aripiprazol-Kristalle betrug 140°C, was mit dem Schmelzpunkt der in der nicht-geprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 191256/1990 beschriebenen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle identisch ist.
  • Referenzbeispiel 2
  • Das in Referenzbeispiel 1 erhaltene Rohprodukt von Aripiprazol (6930 g) wurde gemäß dem bei den 4. Gemeinsamen Japanisch-Koreanischen Symposium über Trennungstechnologie durch Erhitzen in 138 l wässrigem Ethanol (Wassergehalt: 20 Vol.-%) in der Hitze gelöst, die Lösung wurde allmählich (2–3 Stunden) auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf etwa 0°C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle, etwa 7200 g Aripiprazol-Hydrat (feuchter Zustand), wurden mittels Filtration gesammelt.
  • Die oben erhaltenen Aripiprazol-Hydrat-Kristalle im feuchten Zustand wurden bei 80°C für 30 Stunden getrocknet, um 6480 g (93,5%) wasserfreie Aripiprazol-Kristalle zu erhalten. Der Schmelzpunkt (Schmp.) dieser Kristalle betrug 139,5°C.
  • Ferner war die kristalline Form dieser Kristalle eine farblose Schuppe.
  • Der Wassergehalt der Kristalle wurde mittels des Karl Fischer-Verfahrens ermittelt, der Feuchtigkeitswert betrug 0,03%, so dass die Kristalle als wasserfreies Produkt bestätigt wurden.
  • Referenzbeispiel 3
  • Das in Referenzbeispiel 2 erhaltene Aripiprazol-Hydrat in feuchtem Zustand (820 g) wurde bei 50°C für 2 Stunden getrocknet um 780 g Aripiprazol-Hydrat-Kristalle zu erhalten. Der Feuchtigkeitswert der Kristalle betrug 3,82%, gemessen mit dem Karl Fischer-Verfahren. Wie in 6 dargestellt, zeigt die thermogravimetrische/Differential-Thermoanalyse endotherme Peaks bei 75,0, 123,5 und 140,5°C. Da die Dehydratation in der Nähe von 70°C begann, wurde kein deutlicher Schmelzpunkt (Schmp.) beobachtet.
  • Wie in 7 dargestellt, weist das Pulver-Röntgenbeugungsspektrum des durch dieses Verfahren erhaltenen Aripiprazol-Hydrats charakteristische Peaks bei 2θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° und 27,5° auf.
  • Das Pulver-Röntgenbeugungsspektrum diese Aripiprazoe-Hydrates war mit dem Pulver-Röntgenbeugungsspektrum von Aripiprazol-Hydrat identisch, das bei dem 4. Gemeinsamen Japanisch-Koreanischen Symposium über Isolierungstechnologie vorgestellt wurde.
  • Referenzbeispiel 4
  • Die in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Aripiprazol-Hydrat-Kristalle (500,3 g) wurden unter Verwendung einer Probenmühle (Kleiner Zerstäuber) gemahlen. Die Rotationsgeschwindigkeit der Hauptachse wurde auf 12000 U/min und die Zufuhr-Rotationsgeschwindigkeit auf 17 U/min eingestellt, und ein 1,0 mm-Fischgrätenmuster-Sieb wurde verwendet. Das Mahlen wurde nach 3 Minuten beendet, und 474,6 g (94,9%) eines Pulvers von Aripiprazol-Hydrat A wurden erhalten.
  • Das auf diese Weise erhaltene Aripiprazol-Hydrat A (Pulver) wies eine mittlere Partikelgröße von 20–25 μm auf. Der Schmelzpunkt (Schmp.) blieb unbestimmt, da eine in der Nähe von 70°C beginnende Dehydratation beobachtet wurde.
  • Das oben erhaltene Aripiprazol-Hydrat A (Pulver) wies ein 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, TMS) auf, das im Wesentlichen identisch mit dem in 2 gezeigten 1H-NMR-Spektrum war. Insbesondere wies es charakteristische Peaks bei 1,55–1,63 ppm (m, 2H), 1,68–1,78 ppm (m, 2H), 2,35–62,46 ppm (m, 4H), 2,48–2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4, Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11–7,17 ppm (m, 1H), 7,28–7,32 ppm (m, 2H) und 10,00 ppm (s, 1H) auf.
  • Das oben erhaltene Aripiprazol-Hydrat A (Pulver) wies ein Pulver-Röntgenbeugungsspektrum auf, das im Wesentlichen identisch mit dem in 3 gezeigten Pulver-Röntgenbeugungsspektrum war. Insbesondere wies es charakteristische Peaks bei 2θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° und 24,8° auf. Dieses Muster unterscheidet sich von dem Pulver-Röntgenspektrum des in 7 gezeigten nicht-gemahlenen Aripiprazol-Hydrats.
  • Das oben erhaltene Aripiprazol-Hydrat A (Pulver) wies Infrarot-Absorptionsbanden bei 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 und 784 cm–1 in dem IR (KBr)-Spektrum auf.
  • Wie in 1 gezeigt, wies das oben erhaltene Aripiprazol-Hydrat A (Pulver) einen schwachen Peak bei 71,3°C in der thermogravimetrischen/Differential-Thermoanalyse auf, und einen breiten endothermen Peak (beobachteter Gewichtsverlust entsprechend einem Wassermolekül) zwischen 60–120°C, der sich deutlich von der endothermen Kurve des nicht-gemahlenen Aripiprazol-Hydrats unterschied (s. 6).
  • Beispiele 1
  • Das in Referenzbeispiel 4 erhaltene Aripiprazol-Hydrat A (Pulver) (44,29 kg) wurde bei 100°C für 18 Stunden unter Verwendung eines Heißlufttrockners getrocknet und weiter bei 120°C für 3 Stunden erhitzt, um 42,46 kg (Ausbeute: 99,3%) wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B zu erhalten. Diese wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B wiesen einen Schmelzpunkt (Schmp.) von 139,7°C auf.
  • Die oben erhaltenen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B wiesen ein 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6, TMS) auf, das im Wesentlichen mit dem in 4 gezeigten 1H-NMR-Spektrum identisch war. Insbesondere wiesen sie charakteristische Peaks bei 1,55–1,63 ppm (m, 2H), 1,68–1,78 ppm (m, 2H), 2,35–2,46 ppm (m, 4H), 2,48–2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11–7,17 ppm (m, 1H), 7,28–7,32 ppm (m, 2H) und 10,00 ppm (s, 1H) auf.
  • Die oben erhaltenen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B wiesen ein Pulver-Röntgenbeugungsspektrum auf, das im Wesentlichen identisch mit dem in 5 gezeigten Pulver-Röntgenbeugungsspektrum war. Insbesondere wiesen sie charakteristische Peaks bei 2θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° und 22,1° auf.
  • Die oben erhaltenen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B wiesen auffallende Infrarot-Absorptionsbanden bei 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 und 779 cm–1 in dem IR (KBr)-Spektrum auf.
  • Die oben erhaltenen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B wiesen einen endothermen Peak in der Nähe von etwa 141,5°C in der thermogravimetrischen/Differential-Thermoanalyse auf. Die oben erhaltenen wasserfreien Aripiprazol-Kristalle B wiesen einen endothermen Peak in der Nähe von etwa 140,7°C in der Differential-Scanning-Kalorimetrie auf.
  • Beispiel 2
  • Rezeptorbindung an dem 5-HT1A-Rezeptor
  • 1. Materialien und Verafahren
  • 1.1 Testverbindung
  • 7-(4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Aripiprazol) wurde als Testverbindung verwendet.
  • 1.2 Referenzverbindungen
  • Serotonin (5-HT) und WAY-100635 (N-(2-[4(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid, ein 5-HT1A-Rezeptor- Antagonist, hergestellt von RBI (Natick, Mass.) wurden als Referenzverbindungen verwendet.
  • 1.3 Vehikel
  • Dimethylsulfoxid (DMSO), hergestellt von Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), wurde als Vehikel verwendet.
  • 1.4 Herstellung der Test- und Referenzverbindungen
  • Die Testverbindung wurde in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) glöst um 100 μm-Stammlösungen (Endkonzentration von DMSO in allen Röhrchen, die die Testverbindung enthielten, betrug 1%, v/v) zu erhalten. Alle weiteren Referenzverbindungen wurden mittels desselben Verfahrens unter Verwendung von doppelt destilliertem Wasser anstelle von DMSO hergestellt.
  • 1.5 Experimentelle Prozedur für den [35S]GTPγS-Bindungsassay
  • Die Test- und Referenzverbindungen wurden dreifach bei 10 verschiedenen Konzentrationen (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 und 50000 nM) hinsichtlich ihrer Wirkungen auf die basale [35S]GTPγS-Bindung an h5-HT1A-CHO-Zellmembranen untersucht. Die Reaktionen wurden in 5 ml-Reagenzgläsern durchgeführt, die 8 μl des Test-/Referenzarzneimittels, gemischt mit 792 μl eines Puffers (25 mM Tris HCl, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,1 mM EGTA, pH = 7,4), der GDP (1 μM), [35S]GTPγS (0,1 nM) und h5-HT1A-CHO-Zellmembrane (10 μg Protein/Reaktion; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; Katalog-# CRM035, Chargen-# 501-60024, GenBank # X13556). Die Reaktionen wurden für 60 min bei Raumtemperatur durchgeführt und durch schnelle Filtration durch ein Whatman GF/B-Filterpapier unter Verwendung eines Brendel Harvesters und Waschen mit 4 × 3 ml eiskaltem Puffer beendet. Die am Filterpapier gebundene 35S-Radioaktivität, wurde unter Verwendung von flüssiger Szintillationszählung (1272 Clinigamma, LKB/Wallach) gemessen.
  • 1.6 Experimentelle Prozedur zur Bestimmung der Bindungsaffinität der Testverbindung (Aripiprazol) an den h5-HT1A-Rezeptor
  • Die Testverbindung wurde dreifach bei 10 verschiedenen Konzentrationen (0,01, 0,1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 und 10000 nM) zur Bestimmung ihrer Verdrängung der [3H]8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; Katalog-# NET 929, Chargen-# 3406035, spezifische Aktivität = 124,9 Ci/mmol)-Bindung an h5-HT1A-Rezeptoren in CHO-Zellmembranen (15–20 μg Protein; NEN Life Science Products, Katalog-# CRM035, Chargen-# 501-60024) untersucht. Die Membranen (396 μl) wurden in 5 ml-Reagenzgläsern, die [3H]8-OH-DPAT (396 μl), die Testverbindung oder ein Vehikel (8 μl) und den Puffer A (50 mM Tris.HCl, 10 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,1% (w/v) Ascorbinsäure, pH = 7,4) enthielten, inkubiert. Alle Assays wurden für 60 min bei Raumtemperatur durchgeführt und durch schnelle Filtration durch ein Whatman-GF/B-Filterpapier (vorher mit dem Puffer B vollgesaugt: 50 mM Tris.HCl, pH = 7,4) unter Verwendung eines Brandel Harvesters und Waschen mit 4 × 1 ml eiskaltem Puffer B beendet. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM (+)8-OH-DPAT bestimmt.
  • 1.7 Bestimmte Parameter
  • Serotonin (5-HT) ist ein vollständiger 5-HT1A-Rezeptor-Agonist, der die Zunahme der basalen [35S]GTPγS-Bindung an h5-HT1A-Rezeptoren in rekombinanten CHO-Zellmembranen stimuliert. Die Testverbindung wurde bei 10 Konzentrationen zur Bestimmung der Wirkungen auf die basale [35S]GTPγS-Bindung bezogen auf die durch 10 μM 5-HT erzeugte untersucht. Die relative Wirksamkeit (EC50, 95% Konfidenzintervall) und die agonistische Grenzaktivität (% von Emax für 10 μM 5-Hat) wurde für jede Verbindung durch nicht lineare Computer-Regressionsanalyse der kompletten Konzentrations-Wirkungs-Daten berechnet. Die Bindungsaktivität der Testverbindung an dem h5-HT1A-Rezeptor wurde durch ihre Fähigkeit, die [3H]8-OH-DPAT-Bindung an CHO-Zellmembranen zu verhindern, die diesen Rezeptor exprimieren, bestimmt. Die nicht-lineare Regressionsanalyse der Verdrängungsdaten wurde zur Berechnung einer Inhibierungskonstante (IC50, 95% Konfidenzintervall) verwendet, die die Konzentration der Testverbindung ist, die Hälfte der spezifisch an [3H]8-OH-DPAT gebundenen h5-HT1A-Bindungsstellen besetzt. Die Affinität der h5-HT1A-Rezeptoren zur Testverbindung (Ki, 95% Konfidenzintervall) wurde durch die Gleichung Ki = (IC50)/(1 + ([[3H]8-OH-DPAT]/Kd) bestimmt, worin Kd für [3H]8-OH-DPAT an h5-HT1A = 0 nM ist (NEN Life Science). Alle Schätzungen der Wirkstoffbindungsaffinität, Wirksamkeit und Grenzwirkung an dem h5-HT1A-Rezeptor wurden unter Verwendung von GraphPad Prism, Version 3.00 für Windows (GraphPad Sofware, San Diego, Calif.) berechnet.
  • 2. Ergebnisse
  • Die Testverbindung und 5-HT erzeugten konzentrationsabhängige Zunahmen der basalen [35S]GTPγS-Bindung. 1% DMSO, allein getestet, wies keine Wirkung auf die basale oder Wirkstoff-induzierte [35S]GTPγS-Bindung auf.
  • Die Testverbindung (EC50 = 2,12 nM), 5-HT (EC50 = 3,67 nM) stimulierten die basale [35S]GTPγS-Bindung wirksam. Die Abschätzungen der Wirksamkeit und agonistischen Grenzwirkung wurden mittels nicht-linearer Regressionsanalyse mit Korrelationskoeffizienten (r2) > 0,98 in jedem der Fälle hergeleitet (Tabelle 1). Die Testverbindung übte partielle agonistische Wirkungen im Bereich von 65 bis 70% auf. WAY-100635 erzeugte keine signifikante Änderung (ungepaarter t-Test eines Studenten) der basalen [35S]GTPγS-Bindung bei allen getesteten Konzentrationen auf (Tabelle 1). WAY-100635 inhibierte allerdings vollständig die Wirkungen von 5-HT und der Testverbindung auf die [35S]GTPγS-Bindung an h5-HT1A-Rezeptoren in CHO-Zellmembranen (Tabelle 2). Die Tabellen 1 und 2 werden unten dargestellt.
  • Die Testverbindung zeigte eine hohe Affinitätsbindung an h5-HT1A-Rezeptoren in CHO-Zellmembranen (EC50 = 4,03 nM, 95% Konfidenzintervall = 2,67 bis 6,08 nM; Ki = 1,65 nM, 95% Konfidenzinvervall = 1,09 bis 2,48 nM). Tabelle 1 Wirksamkeit (EC50) und agonistische Grenzwirkung (Emax) der Testverbindung und der Referenzwirkstoffe in einem h5-HT1A [35S]GTPγS CHO-Zellmembran-Bindunsassa.
    Arzneimittel EC50, nM (95% Konfidenzintervall) Emax (% ± SEM) Anpassungsgüte (r2)
    Testverbindung 2,12 (0,87 bis 5,16) 68,13 ± 3,16 0,986
    5-HT 3,67 (1,56 bis 0,63) 98,35 ± 4,47 0,986
    WAY-100635 - - -
    Tabelle 2 Inhibierungswirksamkeit (IC50) von WAY-100635 gegenüber einer Konzentration von 1 μM von 5-HT und der Testverbindung in einem [35S]GTPγS-CHO-Zellmembran-Bindungsassa.
    Arzneimittelkombination WAY-100635 Inhibierungswirksamkeit, IC50, nM (95% Konfidenzintervall) Anpassungsgüte (r2)
    5-HT + WAY-100635 217,1 (127,4 bis 369,7) 0,988
    Testverbindung + WAY-100635 392,2 (224,1 bis 686,2) 0,989
  • Beispiel 3
  • Pharmakoligischer Test
  • Der von Porsolt et al. vorgeschlagene Forced Swimming Test (Porsolt, R. D. et al.: Arch. Int. Pharmacodyn., 229, 327–336, 1977) wird weit verbreitet als experimentelles Tiermodell zur Vorhersage der antidepressiven Aktivität unter klinischen Bedingungen verwendet. In diesem Versuchsmodell wird eine Testmaus in einen Zylinder gesetzt, in dem eine geeignete Menge an Wasser enthalten ist, und die antidepressive Wirkung eines Testarzneimittels wird durch Messen der von der Maus gezeigten Immobilitätszeit als Indikation nachgewiesen. Es wurde berichtet, dass die Verkürzungswirkung der Immobilitätszeit mit der klinisch beobachteten antidepressiven Wirkung korreliert (Willner, P.: Psychopharmacology, 83: 1–16, 1984). Die Depressionskrise ist eng mit der Erniedrigung der Serotonin-5-HT1A-Rezeptor-Neurtransmissionswirkung verbunden, und die hiesigen Erfinder haben Fakten gefunden, dass die antidepressive Wirkung von Antidepressiva, die das Serotonin-System beeinflusst, bei einer Verlängerung der Immobilitätszeit, durchgeführt mit WAY-100635, welches ein selektiver Serotonin-5-HT1A-Rezeptor-Antagonist ist, präziser nachgewiesen werden kann. Die Verlängerung der Immobilitätszeit, durchgeführt mit WAY-100635, wird als Nachweis definiert. Auf diese Weise wurde die antidepressive Wirkung von Test-Antidepressiva bestimmt, indem die durch WAY-100635 herbeigeführte Verlängerung der Immobilitätszeit in dem Forced Swimming Test als Nachweis genommen wurde.
  • In einem Zylinder (Durchmesser: 9 cm, Höhe: 20 cm) wurde Wasser bis zu einer Höhe von 9,5 cm vom Boden aus gegossen, dann wurde eine ICR-Maus in den Zylinder gesetzt. Nachdem die Maus in den Zylinder gesetzt wurde, wurde die Immobilitätszeit von 6 min gemessen. Während des Tests wurde die Wassertemperatur bei 23 bis 24°C gehalten. Ein Test-Arzneimittel wurde der Maus 1 oder 2 Stunden, bevor die Maus in das Wasser gesetzt wurde, oral verabreicht. WAY-100635 wurde der Maus 30 min, bevor sie in das Wasser gesetzt wurde, subkutan verabreicht.
  • Während dieses Tests wird Aripiprazol in Kombination zusammen mit Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Milnacipran verwendet. Als Folge einer solchen Kombinationsverabreichung wurde eine Abnahme der Immobilitätszeit (antidepressive Aktivität) im Vergleich mit dem Fall einer Einzelverwendung von Aripiprazol, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin, bzw. Milnacipran beobachtet.
  • Wenn Aripiprazol in Kombination mit Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Milnacipran verwendet wird, wird ferner eine Abnahme der Immobilitätszeit (antidepressive Aktivität) im Vergleich zur Verabreichung von verfügbaren atypischen Antipsychotika, wie z. B. Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, in Kombination mit Citalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Milnacipran beobachtet.
  • Beispiel 4
  • Formulierungsbeispiele
  • Verschiedene Formulierungsbeispiele von Aripiprazol mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern werden unten dargestellt. Formulierungsprobenbeispiel 1
    wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B 5 mg
    Fluoxetin 20 mg
    Stärke 131 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    Lactose 60 mg
    Gesamt 220 mg
  • Gemäß einem Herstellungsverfahren, das dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt ist, wurde eine Tablette hergestellt, die die oben erwähnte Formulierung enthielt. Formulierungsprobenbeispiel 2
    wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B 5 mg
    Duloxetin 20 mg
    Stärke 131 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    Lactose 60 mg
    Gesamt 220 mg
  • Gemäß einem gewöhnlichen Verfahren wurde die Tablette hergestellt, die die oben erwähnte Formulierung enthielt. Formulierungsprobenbeispiel 3
    wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B 5 mg
    Venlafaxin 75 mg
    Stärke 131 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    Lactose 60 mg
    Gesamt 275 mg
  • Gemäß einem gewöhnlichen Verfahren wurde die Tablette hergestellt, die die oben erwähnte Formulierung enthielt. Formulierungsprobenbeispiel 4
    wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B 5 mg
    Milnacipran 50 mg
    Stärke 131 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    Lactose 60 mg
    Gesamt 250 mg
  • Gemäß einem gewöhnlichen Verfahren wurde die Tablette hergestellt, die die oben erwähnte Formulierung enthielt. Formulierungsprobenbeispiel 5
    wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B 5 mg
    Citalopram 20 mg
    Stärke 131 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    Lactose 60 mg
    Gesamt 220 mg
  • Gemäß einem gewöhnlichen Verfahren wurde die Tablette hergestellt, die die oben erwähnte Formulierung enthielt. Formulierungsprobenbeispiel 6
    wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B 5 mg
    Fluvoxamin 50 mg
    Stärke 131 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    Lactose 60 mg
    Gesamt 250 mg
  • Gemäß einem gewöhnlichen Verfahren wurde die Tablette hergestellt, die die oben erwähnte Formulierung enthielt. Formulierungsprobenbeispiel 7
    wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B 5 mg
    Paroxetin 20 mg
    Stärke 131 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    Lactose 60 mg
    Gesamt 220 mg
  • Gemäß einem gewöhnlichen Verfahren wurde die Tablette hergestellt, die die oben erwähnte Formulierung enthielt. Formulierungsprobenbeispiel 8
    wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B 5 mg
    Sertralin 50 mg
    Stärke 131 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    Lactose 60 mg
    Gesamt 250 mg
  • Gemäß einem gewöhnlichen Verfahren wurde die Tablette hergestellt, die die oben erwähnte Formulierung enthielt. Formulierungsprobenbeispiel 9
    wasserfreie Aripiprazol-Kristalle B 5 mg
    Escitalopram 10 mg
    Stärke 131 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    Lactose 60 mg
    Gesamt 210 mg
  • Gemäß einem gewöhnlichen Verfahren wurde die Tablette hergestellt, die die oben erwähnte Formulierung enthielt.
  • Beispiel 5
  • Behandlungsverfahren für Patienten, bei denen Major Depression diagnostiziert wurde und, die auf eine antidepressive Medikation zunächst nicht oder partiell ansprachen
  • Aripiprazol wurde als Steigerungstherapie bei depressiven Patienten mit Major Depression bewertet, die auf eine antidepressive Medikation, umfassend Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, zunächst nicht ansprachen oder partiell ansprachen. Diese Patienten bekommen nun eine Therapie über die Verabreichung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern.
  • Patienten in einem Alter von 18 bis 65 Jahren, bei denen Major Depression diagnostiziert wurde und die eine Therapie mit einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer bekommen, werden bewertet, um sicher zu stellen, dass sie eine Hamilton-Grundwert für Depression (Punkt 17) von 14 oder höher aufweisen. Lediglich Patienten mit solchen Hamilton-Werten bekommen eine Behandlung. Diese Patienten werden befragt, um eine vollständige medizinische und psychiatrische Vorgeschichte zu erhalten. Aripiprazol wird zunächst bei einer Dosis von 10 mg/Tag verabreicht und bei Bedarf auf 30 mg/Tag nach Meinung des beobachtenden Psychiaters erhöht. Aripiprazol wird diesen Patienten bei einer Dosis von 10 mg/Tag bis 30 mg/Tag für eine Dauer von mindestens 4 Wochen verabreicht, und bis zu 8 Wochen für Patienten, die auf diese Behandlung während der ersten 4 Wochen gut ansprachen.
  • Eine Verbesserung der Linderung der Symptome für Depression wird bei diesen Patienten als Folge der Verabreichung von Aripiprazol beobachtet, wie durch die Ergebnisse des Versuchs gezeigt wird, der während und nach der Verabreichung von Aripiprazol durchgeführt wurde. Der Hamilton-Test für Depression und weitere Messgrößen, wie z. B. Clinical Global Impression (CGI), Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS), Simpson Angus-Skala (SAS) und Garnes-Akathesie-Skala (Barnes), die dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt sind werden an diesen Patienten durchgeführt.
  • Beispiel 6
  • Behandlungsverfahren für Patienten mit einer neuerlichen Diagnose von Major Depression
  • Eine Kombination von Aripiprazol und mindestens einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wird als eine Therapie für Depression bei Patienten bewertet, bei denen Major Depression neuerlich diagnostiziert wird. Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren, bei denen Major Depression diagnostiziert wurde, werden bewertet, um sicherzustellen, dass sie einen Hamilton-Grundwert für Depression (Punkt 17) von 14 oder höher aufweisen. Lediglich Patienten mit diesem Hamilton-Wert bekommen eine Behandlung.
  • Diese Patienten werden befragt, um eine vollständige medizinische und psychiatrische Vorgeschichte zu erhalten. Aripiprazol wird zunächst bei einer Dosis von 10 mg/Tag verabreicht und auf 30 mg/Tag bei Bedarf nach Meinung des beobachtenden Psychiaters erhöht. Aripiprazol wird diesen Patienten bei einer Dosis von 10 mg/Tag bis 30 mg/Tag für eine Dauer von mindestens 4 Wochen verabreicht, und bis zu 8 Wochen für Patienten, die auf diese Behandlung während der ersten 4 Wochen gut ansprechen. Das Aripiprazol wird zusammen mit mindestens einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer verabreicht, wobei der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin, Duloxetin, Venlafaxin, Milnacipran, Citalopram, Fluxoxamin, Paroxetin oder Sertralin ist. Die zu verwendenden Dosierungen für diese Serotonin-Wiederaufnahmehemmer werden an anderer Stelle dieser Patentanmeldung angegeben.
  • Das Aripiprazol kann in einer Dosierungsform, z. B. einer Tablette, verabreicht werden, und der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer kann in einer getrennten Dosierungsform, z. B. einer Tablette, verabreicht werden. Die Verabreichung kann gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten während des Tages vorgenommen werden.
  • Alternativ kann eine Dosierungsform verabreicht werden, die Aripiprazol in Kombination mit mindestens einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer enthält. Solche Kombinationen schließen ohne Einschränkung die folgenden ein: Aripiprazol/Fluoxetin, Aripiprazol/Duloxetin, Aripiprazol/Venlafaxin, Aripiprazol/Milnacipran, Aripiprazol/Citalopram, Aripiprazol/Fluvoxamin, Aripiprazol/Paroxetin, und Aripiprazol/Sertralin. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst eine Kombination von Aripiprazol und Citalopram.
  • Eine Verbesserung der Linderung der Symptome von Depression wird bei diesen Patienten infolge einer Verabreichung von Aripiprazol und einem oder mehreren Serotonin-Wiederaufnahmehemmern beobachtet, wie durch die Ergebnisse des Versuchs gezeigt wird, der während und nach der Verabreichung von Aripiprazol und dem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer durchgeführt wird. Der Hamilton-Test für Depression und andere Messgrößen, wie z. B. CGI, AIMS, SAS, Simpson and Angus und Barnes, die dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt sind, werden bei diesen Patienten durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen eine Linderung der Symptome von Depression.
  • Beispiel 7
  • Pharmakologischer Test
  • Der Tail-Suspensions-Test (TST) wurde ursprünglich von Steru et al. (1985) beschrieben. eine an ihrem Schwanz aufgehängte Maus zeigte Phasen von Ruhelosigkeit und Immobilität. Die antidepressive Aktivität eines Test-Arzneimittels konnte als Index der Verkürzung der Immobilitätszeit nachgewiesen werden. Dieser Test wird als experimentelles Tiermodell zur Vorhersage der antidepressiven Aktivität eines Test-Arzneimittels unter klinischen Bedingungen weit verbreitet verwendet. Eine automatisierte Vorrichtung zur Durchführung des TST wurde durch die Autoren des TST entwickelt (1989). Wir haben diese Vorrichtung verbessert und unsere eigene Vorrichtung entwickelt, die eine elektrische Waage, einen A/D-Wandler, eine Testbox (30 × 25 × 25 cm) und einen Personalcomputer enthält. Die Maus wurde an einem Haken, der von der Decke der Testbox hing, mit einem Klebeband aufgehängt, das 20 mm von der Spitze des Schwanzes entfernt angebracht war. Die Dauer der Immobilität wurde mit dem Computer für eine Dauer von 15 min nach dem Start der Hängelage gemessen. Die Immobilitätszeit für eine Dauer von 10 min (5–15 min) wurde bewertet. Das Experiment wurde in einem schalldichten Raum durchgeführt.
  • Aripiprazol wurde in einer 0,5%-igen Gummiarabikum/0,9%-igen Kochsalz-Lösung suspendiert, und Citalopram wurde in einer 0,9%-igen Kochsalzlösung gelöst. Aripiprazol (3 mg/kg) und Citalopram (3 mg/kg) wurden den Mäusen 60 min vor Beginn der Hängelage verabreicht. In diesem Test war die Abnahme der Immobilitätszeit bei der Kombination von Aripiprazol mit Citalopram eine statistisch signifikante synergistische Wirkung im Vergleich mit den Wirkungen der mit Aripiprazol und der mit Citalopram behandelten Gruppe (Tabelle 3). Tabelle 3 Wirkungen von Aripiprazol und Citalopram auf die Dauer der Immobilität in dem Tail-Suspensions-Test bei Mäusen
    Arzneimittel Dosis (mg/kg, p. o.) Immobilitätszeit (Sek, Durchschnitt ± SE) % der Verkürzung der Immobilitätszeit
    Vehikel - 499,2 ± 13,6 -
    Aripiprazol (Aripi.) 3 486,4 ± 12,3 3
    Citalopram (Citalo.) 3 468,7 ± 24,2 6
    Arip. + Citalo. 3 + 3 380,6 ± 19,2 **##$ 24
    • N = 7–9, **p < 0,01 vs. Vehikelgruppe (Two-Tailed-t-Test),
    • ##p < 0,01 vs. Aripiprazol allein (Two-Tailed-t-Test),
    • $p < 0,05 vs. Citalopram allein (Two-Tailed-t-Test).
  • Die Abnahme der Immobilitätszeit bei der Kombination von Aripiprazol mit Citalopram war im Vergleich mit den Effekten der mit Aripiprazol und der mit Citalopram behandelten Gruppe (p < 0,05, einweg ANOVA) ein statistisch signifikanter synergistischer Effekt.

Claims (17)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Aripiprazol in Kombination mit mindestens einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Fluoxetin, Duloxetin, Venlafaxin, Milnacipran, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Salzen davon besteht.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Aripiprazol in Kombination mit mindestens einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der aus Escitalopram und einem Salz davon ausgewählt wird.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der mindestens eine Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram ist.
  4. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Aripiprazol als wasserfreie Aripiprazolkristalle B vorliegt.
  5. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, die ferner mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  6. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, die zur Behandlung von stimmungserkrankungen verwendbar ist.
  7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin die Stimmungserkrankung Depression oder Major Depression ist.
  8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin die Stimmungserkrankung Major Depression, alle Stimmungserkrankungen, eine schizoaffektive Störung oder Demenz mit depressiver Symptomatik ist.
  9. Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, die zur Behandlung von Major Depression, endogener Depression, Melancholie, Depression in Kombination mit psychotischen Schüben, bipolarer Störung mit depressiver Phase, refraktärer Depression, Demenz vom Alzheimertyp mit depressiver Symptomatik, Parkinson-Krankheit mit depressiver Symptomatik, seniler Demenz, Stimmungserkrankung verbunden mit cerebralen Blutgefäßen und Stimmungserkrankung in Folge einer Kopfverletzung nützlich ist.
  10. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Aripiprazol in Kombination mit mindestens einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Fluoxetin, Duloxetin, Venlafaxin, Milnacipran, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Salzen davon besteht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stimmungserkrankungen.
  11. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Aripiprazol in Kombination mit mindestens einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der aus Escitalopram und einem Salz davon ausgewählt wird, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stimmungserkrankungen.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 10, worin mindestens ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram ist.
  13. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 10 bis 12, worin Aripiprazol als wasserfreie Aripiprazolkristalle B vorliegt.
  14. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 10 bis 13, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ferner mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  15. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 10 bis 14, worin die Stimmungserkrankung Depression oder Major Depression ist.
  16. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 10 bis 14, worin die Stimmungserkrankung Major Depression, alle Stimmungserkrankungen, schizoaffektive Störung oder Demenz mit depressiver Symptomatik ist.
  17. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 10 bis 14, worin das Medikament zur Behandlung von Major Depression, endogener Depression, Melancholie, Depression in Kombination mit psychotischen Schüben, bipolarer Störung mit depressiver Phase, refraktärer Depression, Demenz vom Alzheimertyp mit depressiver Symptomatik, Parkinson-Krankheit mit depressiver Symptomatik, seniler Demenz, Stimmungserkrankung verbunden mit cerebralen Blutgefäßen und Stimmungserkrankung in Folge einer Kopfverletzung nützlich ist.
DE60317098T 2002-12-27 2003-12-25 Carbostyril-derivate mit selektiven serotonin-aufnahmeinhibitoren zur behandlung von gemütskrankheiten Expired - Lifetime DE60317098T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002379003 2002-12-27
JP2002379003 2002-12-27
US47048103P 2003-05-14 2003-05-14
US470481P 2003-05-14
PCT/JP2003/016724 WO2004060374A1 (en) 2002-12-27 2003-12-25 Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60317098D1 DE60317098D1 (de) 2007-12-06
DE60317098T2 true DE60317098T2 (de) 2008-08-07

Family

ID=32716306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60317098T Expired - Lifetime DE60317098T2 (de) 2002-12-27 2003-12-25 Carbostyril-derivate mit selektiven serotonin-aufnahmeinhibitoren zur behandlung von gemütskrankheiten

Country Status (27)

Country Link
US (5) US9387182B2 (de)
EP (2) EP1723957A3 (de)
JP (1) JP4284524B2 (de)
KR (2) KR100842694B1 (de)
CN (2) CN1989968B (de)
AT (1) ATE376419T1 (de)
AU (1) AU2003295235B2 (de)
BR (1) BR0317771A (de)
CA (1) CA2511619C (de)
CY (1) CY1108060T1 (de)
DE (1) DE60317098T2 (de)
DK (1) DK1575590T3 (de)
EC (1) ECSP055885A (de)
ES (1) ES2295677T3 (de)
HK (3) HK1082411A1 (de)
IL (1) IL169358A (de)
MX (1) MXPA05006857A (de)
MY (1) MY152919A (de)
NO (1) NO333291B1 (de)
NZ (2) NZ556779A (de)
PE (1) PE20040923A1 (de)
PL (1) PL211975B1 (de)
PT (1) PT1575590E (de)
RU (2) RU2356554C2 (de)
SI (1) SI1575590T1 (de)
WO (1) WO2004060374A1 (de)
ZA (1) ZA200503873B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20084567B (en) 2003-05-23 2008-12-25 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
EP1797039A1 (de) * 2004-09-13 2007-06-20 Matrix Laboratories Ltd Verfahren zur herstellung von polymorphen, solvaten von aripiprazol unter verwendung von aripiprazolsäuresalzen
RU2007119648A (ru) 2004-10-28 2008-12-10 СК Холдингз Ко. Способ лечения депрессии
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
AR085840A1 (es) * 2011-04-05 2013-10-30 Otsuka Pharma Co Ltd Medicamento que contiene un compuesto que es 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1h-quinolin-2-ona
JO3227B1 (ar) 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
WO2014002553A1 (ja) 2012-06-29 2014-01-03 丸石製薬株式会社 アリピプラゾールの経口医薬製剤
GB2542155B (en) 2015-09-09 2018-08-01 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of mental disorders
CN111455019A (zh) * 2018-05-03 2020-07-28 杭州端丽生物技术有限公司 化合物fty720在制备治疗行为和运动异常检测标记物中的应用
JP7211136B2 (ja) * 2019-02-14 2023-01-24 ニプロ株式会社 錠剤、および、その製造方法
EP3970710A4 (de) 2019-05-13 2023-06-14 VASTHERA Co. Ltd. Pharmazeutische zusammensetzung zur vorbeugung oder behandlung von degenerativen hirnerkrankungen durch autophagieaktivierung
EP3970711A4 (de) 2019-05-15 2023-07-05 VASTHERA Co. Ltd. Zusammensetzung zur vorbeugung oder behandlung kardiovaskulärer erkrankungen miz autophagenaktivator als wirkstoff
US11080484B1 (en) * 2020-10-08 2021-08-03 Omniscient Neurotechnology Pty Limited Natural language processing of electronic records

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4310524A (en) 1980-04-11 1982-01-12 Richardson-Merrell, Inc. TCA Composition and method for rapid onset antidepressant therapy
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5591884A (en) 1989-05-31 1997-01-07 Abbott Laboratories Dopamine agonists
US5500343A (en) 1990-02-07 1996-03-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Allelic association of the human dopamine(D2) receptor gene in compulsive disorders
US5780051A (en) 1992-04-02 1998-07-14 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use
US5663167A (en) 1992-12-09 1997-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antipsychotic composition and method of treatment
IE930485A1 (en) 1993-06-28 1994-12-28 Hemisphere Ltd Antidepressant agents with a rapid onset of action
ZA948357B (en) 1994-06-16 1996-04-24 Lilly Co Eli Potentiation of drug response
US5958921A (en) 1995-12-22 1999-09-28 Eli Lilly And Company Method for treating depression with olanzapine
CZ296263B6 (cs) 1996-03-25 2006-02-15 Eli Lilly And Company Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6159963A (en) 1996-03-29 2000-12-12 Eli Lilly And Company Method for treating substance abuse
IL121076A (en) * 1996-06-19 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
ZA977967B (en) 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
ZA982368B (en) 1997-03-27 1998-09-23 Akzo Nobel Nv New therapeutic combinations
EP0919234A3 (de) 1997-10-17 1999-08-25 Eli Lilly And Company Potenzierung von Wirkstoffen durch Moxonidine
GB9801538D0 (en) 1998-01-23 1998-03-25 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical product
EP2338482A3 (de) 1998-04-14 2011-12-21 The General Hospital Corporation Verfahren zur Behandlung neuropsychischer Erkrankungen
GB2336534A (en) 1998-04-24 1999-10-27 Alec James Coppen Anti-depressant - Folic Acid Combination
US6500827B2 (en) 1998-05-08 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Drug combinations
EP1075264B1 (de) 1998-05-08 2004-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Neue arzneimittelkombinationen aus reboxetin und pindolol
EP1077704A4 (de) 1998-05-21 2002-01-30 Lilly Co Eli Kombinationstherapie zur behandlung der depression
JP2002516282A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 難治性鬱病の処置のための組合せ治療
US6960577B2 (en) 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
EP0966967A3 (de) 1998-05-29 2000-05-31 Eli Lilly And Company Olanzapin (zyprexa) und Fluoxetin (prozac) als Kombinationtherapeutika für die Behandlung der bipolare Erkrankungen
US20030027817A1 (en) 1998-05-29 2003-02-06 Tollefson Gary Dennis Combination therapy for treatment of bipolar disorders
US6420349B1 (en) 1998-08-24 2002-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazolinone antibacterial agents
JP2002530339A (ja) 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． ２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法
JP2002530340A (ja) 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． オランザピン−ｎ−オキサイドを含む医薬組成物
JP2002530341A (ja) 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． デスメチルオランザピン組成物及び方法
EP1165090A2 (de) 1999-03-18 2002-01-02 Children's Hospital Research Foundation Verfahren zur behandlung von bulimia nervosa und damit in verbindung stehende esstörungen durch die verabreichung von atypischen antipsychotika
WO2000059489A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites
US6281207B1 (en) 1999-09-15 2001-08-28 Reed Richter Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
US6599532B2 (en) 2000-01-13 2003-07-29 Osmotica Corp. Osmotic device containing alprazolam and an antipsychotic agent
US6322503B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 G. Roger Sparhawk, Jr. Method of diagnosing, tracking, and treating depression
DE10018834A1 (de) 2000-04-15 2001-10-25 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale oder transmucosale Darreichungsformen mit einer nicotinhaltigen Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung
CA2431041A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
AR032641A1 (es) 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
US20020123490A1 (en) 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
WO2002072145A1 (fr) 2001-03-14 2002-09-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes antidepresseurs contenant un antagoniste ep1 en tant que principe actif
TNSN03094A1 (fr) 2001-04-19 2005-12-23 Warner Lambert Co Amino-acides condenses bicycliques ou tricycliques
WO2002087590A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of psychotic disorders comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and atypical antipsychotics
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US6582737B2 (en) 2001-09-25 2003-06-24 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition containing two active ingredients for smoking cessation
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
EP1480629A1 (de) 2002-02-08 2004-12-01 Abbott Laboratories Kombinationstherapie für die behandlung der schizophrenie
EP1336406A1 (de) 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partieller Dopamin-D2 Rezeptoragonist plus Substanzen mit Serotonin- und/oder Noradrenalin inhibitorischer Aktivität
WO2003101492A2 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Neurosearch A/S Combination of atypical antipsychotic and serotonin reuptake inhibitor for the treatment of chronic pain
CA2494109A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Potomac, Pharma, Llc. Antipsychotic combination therapies and compositions of an alpha-2 adrenergic receptor antagonist and an atypical antipsychotic neuroleptic
MXPA05000294A (es) 2002-07-30 2005-08-19 Peter Migaly Terapia combinada para la depresion, prevencion de suicidios y varias condiciones medicas y psiquiatricas.
US20040132826A1 (en) 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
MXPA05004422A (es) 2002-10-25 2007-11-22 Collegium Pharmaceutical Inc Composiciones de milnacipran de liberacion pulsatil.
GEP20084567B (en) 2003-05-23 2008-12-25 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
MXPA06002778A (es) 2003-09-09 2006-06-14 Pfizer Prod Inc Combinacion de inhibidores de recaptacion de serotonina e inhibidores de recaptacion de norepinefrina.
WO2005051488A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
EP1713486A4 (de) 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James Kombinationstherapie für demenz, depression und apathie

Also Published As

Publication number Publication date
EP1575590A1 (de) 2005-09-21
US20190151308A1 (en) 2019-05-23
RU2008131331A (ru) 2010-02-10
DE60317098D1 (de) 2007-12-06
RU2389490C2 (ru) 2010-05-20
NZ540054A (en) 2007-09-28
RU2005123808A (ru) 2006-02-20
NO20052359D0 (no) 2005-05-12
HK1145291A1 (en) 2011-04-15
CN1726039B (zh) 2010-08-18
ECSP055885A (es) 2005-11-22
US9387182B2 (en) 2016-07-12
NO333291B1 (no) 2013-04-29
HK1101550A1 (en) 2007-10-18
KR20050085906A (ko) 2005-08-29
US20160310489A1 (en) 2016-10-27
NZ556779A (en) 2008-12-24
SI1575590T1 (sl) 2008-04-30
CN1989968A (zh) 2007-07-04
KR100842694B1 (ko) 2008-07-01
CN1989968B (zh) 2011-05-11
PE20040923A1 (es) 2005-01-22
BR0317771A (pt) 2005-11-22
MY152919A (en) 2014-12-15
WO2004060374A1 (en) 2004-07-22
KR20070093001A (ko) 2007-09-14
EP1575590B1 (de) 2007-10-24
CA2511619C (en) 2011-07-12
ATE376419T1 (de) 2007-11-15
AU2003295235B2 (en) 2008-06-19
US20200289501A1 (en) 2020-09-17
ES2295677T3 (es) 2008-04-16
PL378214A1 (pl) 2006-03-20
CA2511619A1 (en) 2004-07-22
IL169358A0 (en) 2007-07-04
ZA200503873B (en) 2006-08-30
US20170258788A1 (en) 2017-09-14
CY1108060T1 (el) 2014-02-12
PL211975B1 (pl) 2012-07-31
MXPA05006857A (es) 2005-08-18
EP1723957A3 (de) 2013-01-23
HK1082411A1 (en) 2006-06-09
AU2003295235A1 (en) 2004-07-29
EP1723957A2 (de) 2006-11-22
RU2356554C2 (ru) 2009-05-27
CN1726039A (zh) 2006-01-25
NO20052359L (no) 2005-07-18
US9694009B2 (en) 2017-07-04
DK1575590T3 (da) 2008-02-11
JP4284524B2 (ja) 2009-06-24
JP2004217650A (ja) 2004-08-05
PT1575590E (pt) 2007-12-06
IL169358A (en) 2013-04-30
US20140221388A1 (en) 2014-08-07
KR100858852B1 (ko) 2008-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240024310A1 (en) Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
US9694009B2 (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
CA2716966C (en) Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition