JP2002530340A - オランザピン−ｎ−オキサイドを含む医薬組成物 - Google Patents
オランザピン−ｎ−オキサイドを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
ヒトの精神病の治療にオランザピン−Ｎ−オキサイドを利用する方法及び組成物が開示される。オランザピン−Ｎ−オキサイドはオランザピンよりも薬物−薬物相互作用を示す不都合が少なくそしてオランザピンよりもより予測可能な投与計画を可能とする。オランザピン−Ｎ−オキサイドは急性躁病、軽度の不安状態、不安障害、精神分裂症、双極性障害、多動性注意欠陥障害、自閉性障害、過剰攻撃、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害及び真菌性皮膚炎の治療にも有用である。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は精神病、急性躁病、軽度の不安状態、精神分裂症、双極性障害、自閉
性障害、過剰攻撃、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害
及び真菌性皮膚炎を治療する方法に関する。
性障害、過剰攻撃、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害
及び真菌性皮膚炎を治療する方法に関する。
【０００２】 発明の背景 オランザピンＩは経口的に活性な、強力な抗精神薬である。
【０００３】
【外１】
【０００４】 オランザピンはイーライ・リリー社から Zyprexa（登録商標）として市販されて
いる。文献によれば、オランザピンの抗精神効果は、ドーパミンＤ2 受容体の遮
断及び５−ＨＴ拮抗作用に帰せられる。
いる。文献によれば、オランザピンの抗精神効果は、ドーパミンＤ2 受容体の遮
断及び５−ＨＴ拮抗作用に帰せられる。
【０００５】 オランザピンの主要な血清代謝物の一つはオランザピン−４’−Ｎ−オキサイ
ドIIであり、ピペラジニル環の４−位の窒素の酸化により形成される。IIの化学
名は２−メチル−４−（４−メチル−４−オキシド−１−ピペラジニル）−１０
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンであり、以下にはオラン
ザピン−Ｎ−オキサイドと呼ばれる。
ドIIであり、ピペラジニル環の４−位の窒素の酸化により形成される。IIの化学
名は２−メチル−４−（４−メチル−４−オキシド−１−ピペラジニル）−１０
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンであり、以下にはオラン
ザピン−Ｎ−オキサイドと呼ばれる。
【０００６】
【外２】
【０００７】 オランザピンはＰ４５０酵素により肝臓でオランザピン−Ｎ−オキサイドに酸
化されるから、薬物−薬物相互作用はＰ４５０を刺激若しくは阻害する他の薬物
の同時投与から生じ、又はその素因としてのＰ４５０酵素に依存する。ヒトの肝
臓のフラビン含有モノオキシゲナーゼ（ＦＭＯ３）はオランザピン−Ｎ−オキサ
イドの代謝に関与する。ＦＭＯ３酵素により代謝される典型的薬物にはシメチジ
ン及びタモクシフェンが含まれる。
化されるから、薬物−薬物相互作用はＰ４５０を刺激若しくは阻害する他の薬物
の同時投与から生じ、又はその素因としてのＰ４５０酵素に依存する。ヒトの肝
臓のフラビン含有モノオキシゲナーゼ（ＦＭＯ３）はオランザピン−Ｎ−オキサ
イドの代謝に関与する。ＦＭＯ３酵素により代謝される典型的薬物にはシメチジ
ン及びタモクシフェンが含まれる。
【０００８】 従って、患者集団において予測可能性のより高い用量計画を可能とし且つ薬物
−薬物相互作用の機会を減少させ、且つ、オランザピンの長所を持つ化合物を発
見することが望まれている。
−薬物相互作用の機会を減少させ、且つ、オランザピンの長所を持つ化合物を発
見することが望まれている。
【０００９】 発明の概要 本発明は精神病、急性躁病、軽度の不安状態、不安障害、精神分裂症、双極性
障害、自閉性障害、多動性注意欠陥障害（「ＡＤＨＤ」）、過剰攻撃、物質乱用
、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害及び真菌性皮膚炎を治療する
ためのオランザピン−Ｎ−オキサイドの使用に関する。この化合物は有効な治療
を提供する一方、それは、重篤な害作用を示す頻度がオランザピンよりも少なく
その程度も軽く、薬物−薬物相互作用を伴う不都合がオランザピンよりも少なく
、そして用量計画の予測可能性がオランザピンよりも大きい。
障害、自閉性障害、多動性注意欠陥障害（「ＡＤＨＤ」）、過剰攻撃、物質乱用
、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能性腸障害及び真菌性皮膚炎を治療する
ためのオランザピン−Ｎ−オキサイドの使用に関する。この化合物は有効な治療
を提供する一方、それは、重篤な害作用を示す頻度がオランザピンよりも少なく
その程度も軽く、薬物−薬物相互作用を伴う不都合がオランザピンよりも少なく
、そして用量計画の予測可能性がオランザピンよりも大きい。
【００１０】 本発明はオランザピン−Ｎ−オキサイドを含む医薬組成物にも関する。一つの
実施態様では、該医薬組成物は、オランザピン−Ｎ−オキサイドを含む錠剤又は
カプセルなどの固体の単位投与剤形を含む。
実施態様では、該医薬組成物は、オランザピン−Ｎ−オキサイドを含む錠剤又は
カプセルなどの固体の単位投与剤形を含む。
【００１１】 発明の詳細な説明 本発明の組成物及び方法の活性化合物はオランザピン−Ｎ−オキサイドである
。それはカリガロら〔Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-30 (1997)〕によっ
て記述されたようにして調製しうる。この文献の開示は参照により本明細書にイ
ンコーポレートされる。カリガロは「全ての代謝物はオランザピンよりも活性が
有意に小さいことをデータが証明する。従って、これらの物質がその親化合物の
全体としての薬理学的特性に寄与することはありそうにない。」と結論する。ギ
ャラシス〔 Annual Reports in Medicinal Chemistry 32, 313 (1997) 〕もオラ
ンザピンの「１０種の代謝産物は不活性である」と述べる。カンドら〔 The Ann
als of Pharmacotherapy, 31, 1325-1334 (1997)〕は、その代謝物類が「観察さ
れた濃度では抗精神活性を欠いている」と報告する。
。それはカリガロら〔Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-30 (1997)〕によっ
て記述されたようにして調製しうる。この文献の開示は参照により本明細書にイ
ンコーポレートされる。カリガロは「全ての代謝物はオランザピンよりも活性が
有意に小さいことをデータが証明する。従って、これらの物質がその親化合物の
全体としての薬理学的特性に寄与することはありそうにない。」と結論する。ギ
ャラシス〔 Annual Reports in Medicinal Chemistry 32, 313 (1997) 〕もオラ
ンザピンの「１０種の代謝産物は不活性である」と述べる。カンドら〔 The Ann
als of Pharmacotherapy, 31, 1325-1334 (1997)〕は、その代謝物類が「観察さ
れた濃度では抗精神活性を欠いている」と報告する。
【００１２】 今や、オランザピン−Ｎ−オキサイドが急性躁病及び精神分裂症などの精神病
、軽度の不安状態、不安障害、双極性障害、自閉性障害、過剰攻撃、多動性注意
欠陥障害（「ＡＤＨＤ」）、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能
性腸障害及び真菌性皮膚炎を治療するための優れた薬剤であることが発見された
。とりわけ、本発明の方法及び組成物はこのような状態を患う人を治療するため
に使用しうる。オランザピン−Ｎ−オキサイドはこの有効な治療を提供する一方
、それは、重篤な害作用を示す頻度がオランザピンよりも少なくその程度も軽く
、薬物−薬物相互作用を伴う不都合がオランザピンよりも少なく、そして用量計
画の予測可能性がオランザピンよりも高い。
、軽度の不安状態、不安障害、双極性障害、自閉性障害、過剰攻撃、多動性注意
欠陥障害（「ＡＤＨＤ」）、物質乱用、抑鬱的徴候及び症状、チック障害、機能
性腸障害及び真菌性皮膚炎を治療するための優れた薬剤であることが発見された
。とりわけ、本発明の方法及び組成物はこのような状態を患う人を治療するため
に使用しうる。オランザピン−Ｎ−オキサイドはこの有効な治療を提供する一方
、それは、重篤な害作用を示す頻度がオランザピンよりも少なくその程度も軽く
、薬物−薬物相互作用を伴う不都合がオランザピンよりも少なく、そして用量計
画の予測可能性がオランザピンよりも高い。
【００１３】 オランザピンの害作用には、体位低血圧症、便秘、口腔乾燥、体重増加、めま
い、急速心拍、人格障害、及び静座不能が含まれる。オランザピンの他の副作用
には、頻拍、不整脈拍、発汗、不整脈、流感症候群、悪心、嘔吐、血尿、子宮出
血、尿失禁、腹痛、月経前症候群、傾眠、興奮、不眠症、神経質、頭痛、呼吸困
難、振せん、ミオグロブリン尿症（横紋筋融解症）、薬物誘導振せん麻痺、弱視
、及び無力症が含まれる。
い、急速心拍、人格障害、及び静座不能が含まれる。オランザピンの他の副作用
には、頻拍、不整脈拍、発汗、不整脈、流感症候群、悪心、嘔吐、血尿、子宮出
血、尿失禁、腹痛、月経前症候群、傾眠、興奮、不眠症、神経質、頭痛、呼吸困
難、振せん、ミオグロブリン尿症（横紋筋融解症）、薬物誘導振せん麻痺、弱視
、及び無力症が含まれる。
【００１４】 本発明は精神病の治療を必要とするヒトにオランザピン−Ｎ−オキサイド又は
薬学的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含む、精神病を治療する方
法であって、該量がその精神状態の症状を緩和するのに充分なものである方法を
包含する。人で特に利益のある精神状態としては、ＡＤＨＤ、精神分裂症及び急
性躁病が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含む、精神病を治療する方
法であって、該量がその精神状態の症状を緩和するのに充分なものである方法を
包含する。人で特に利益のある精神状態としては、ＡＤＨＤ、精神分裂症及び急
性躁病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】 本発明は薬学的に許容しうる経口投与用の担体とオランザピン−Ｎ−オキサイ
ド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量を含む経口組成物をも包含する
。この組成物は錠剤又はカプセルの剤形であることが好ましく、その錠剤又はカ
プセル中のオランザピン−Ｎ−オキサイドの量は約１〜１５０ｍｇであることが
好ましい。
ド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量を含む経口組成物をも包含する
。この組成物は錠剤又はカプセルの剤形であることが好ましく、その錠剤又はカ
プセル中のオランザピン−Ｎ−オキサイドの量は約１〜１５０ｍｇであることが
好ましい。
【００１６】 本発明の医薬組成物は、治療上有効量のオランザピン−Ｎ−オキサイド又は薬
学的に許容しうるその塩、及び経口投与用の薬学的に許容しうる担体に加えて、
選択的なセロトニン再吸収阻害剤の治療上有効量をも含みうる。選択的なセロト
ニン再吸収阻害剤としては、パロキセチン（ PAXIL（登録商標))、フルオキセチ
ン（ PROZAC(登録商標))、セルタリン（ ZOLOFT ( 登録商標))、フルボキサミン
（ LUVOX (登録商標))、ベンラファクシン（ EFFEXOR (登録商標))、及びネファ
ゾドン( SERZONE(登録商標))並びにこれらの化合物のいずれかの光学的に純粋な
異性体又は代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。
学的に許容しうるその塩、及び経口投与用の薬学的に許容しうる担体に加えて、
選択的なセロトニン再吸収阻害剤の治療上有効量をも含みうる。選択的なセロト
ニン再吸収阻害剤としては、パロキセチン（ PAXIL（登録商標))、フルオキセチ
ン（ PROZAC(登録商標))、セルタリン（ ZOLOFT ( 登録商標))、フルボキサミン
（ LUVOX (登録商標))、ベンラファクシン（ EFFEXOR (登録商標))、及びネファ
ゾドン( SERZONE(登録商標))並びにこれらの化合物のいずれかの光学的に純粋な
異性体又は代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】 本発明は双極性障害、不安障害、チック障害、自閉性障害、過剰攻撃、ＡＤＨ
Ｄ、物質乱用、及び抑鬱の徴候及び症状を治療する方法、及びこれらのいずれか
により惹起され又は寄与される状態を治療する方法をさらに包含する。この方法
はこのような治療を必要とするヒトにオランザピン−Ｎ−オキサイド又は薬学的
に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含み、この量はその特定の状態の
症状を緩和するのに充分な量である。
Ｄ、物質乱用、及び抑鬱の徴候及び症状を治療する方法、及びこれらのいずれか
により惹起され又は寄与される状態を治療する方法をさらに包含する。この方法
はこのような治療を必要とするヒトにオランザピン−Ｎ−オキサイド又は薬学的
に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含み、この量はその特定の状態の
症状を緩和するのに充分な量である。
【００１８】 本発明は真菌性皮膚炎及び機能性腸障害を治療する方法をさらに包含する。こ
の方法はこのような治療を必要とするヒトにオランザピン−Ｎ−オキサイド又は
薬学的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含み、この量はその特定の
状態の症状を緩和するのに充分なものである。
の方法はこのような治療を必要とするヒトにオランザピン−Ｎ−オキサイド又は
薬学的に許容しうるその塩のある量を投与する工程を含み、この量はその特定の
状態の症状を緩和するのに充分なものである。
【００１９】 オランザピン−Ｎ−オキサイドを利用すると、結果として用量予測性の向上及
び治療指数の改善が得られる。とりわけ、オランザピン−Ｎ−オキサイドは、フ
ラビン含有モノオキシゲナーゼ阻害剤又は誘導物質を同時投与すると、オランザ
ピンよりも薬物−薬物相互作用の可能性が減少することを示す。オランザピン−
Ｎ−オキサイドは、オランザピンの投与と関連する有害な心臓事象を最小にし又
は回避しながら、種々の状態又は障害を治療するためにも用いうる。さらに、オ
ランザピン−Ｎ−オキサイドは、肝臓機能に対する影響（例えば、肝臓の酵素異
常）をも最小にし又は回避しつつ、種々の状態又は障害を治療するために投与す
ることができる。
び治療指数の改善が得られる。とりわけ、オランザピン−Ｎ−オキサイドは、フ
ラビン含有モノオキシゲナーゼ阻害剤又は誘導物質を同時投与すると、オランザ
ピンよりも薬物−薬物相互作用の可能性が減少することを示す。オランザピン−
Ｎ−オキサイドは、オランザピンの投与と関連する有害な心臓事象を最小にし又
は回避しながら、種々の状態又は障害を治療するためにも用いうる。さらに、オ
ランザピン−Ｎ−オキサイドは、肝臓機能に対する影響（例えば、肝臓の酵素異
常）をも最小にし又は回避しつつ、種々の状態又は障害を治療するために投与す
ることができる。
【００２０】 本明細書で用いるとき用語「精神状態」とは、精神病の又は精神病の特性と関
連がある病理学的精神状態を意味する。このような状態には、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ
，即ち「改訂精神障害の診断的及び統計的マニュアル」第４版（１９９４年）で
特性決定された、精神分裂症及び急性躁症などの精神障害が含まれるが、これら
に限定されない。このＤＳＭ−ＩＶ−Ｒはアメリカ学会の命名法及び統計に関す
るタスクフォースにより作成され、診断のカテゴリーの明解な記述を提供する。
熟練した技術者は病理学的精神状態に対する別の命名法、疾病分類学、及び分類
系があること、そしてこれらの系が医学的科学的進歩と共に発展することを認識
するはずである。
連がある病理学的精神状態を意味する。このような状態には、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ
，即ち「改訂精神障害の診断的及び統計的マニュアル」第４版（１９９４年）で
特性決定された、精神分裂症及び急性躁症などの精神障害が含まれるが、これら
に限定されない。このＤＳＭ−ＩＶ−Ｒはアメリカ学会の命名法及び統計に関す
るタスクフォースにより作成され、診断のカテゴリーの明解な記述を提供する。
熟練した技術者は病理学的精神状態に対する別の命名法、疾病分類学、及び分類
系があること、そしてこれらの系が医学的科学的進歩と共に発展することを認識
するはずである。
【００２１】 本明細書で用いるとき用語「双極性障害」とは、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒのカテゴリ
ー296.xxに双極性障害として特徴付けられている状態を指し、双極性障害Ｉ及び
双極性障害IIの両方を含む。
ー296.xxに双極性障害として特徴付けられている状態を指し、双極性障害Ｉ及び
双極性障害IIの両方を含む。
【００２２】 本明細書で用いるとき用語「自閉性障害」とは、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒのカテゴリ
ー299.xxに自閉性障害として特徴付けられた状態を意味し、299.00、299.80、及
び299.10を含み、299.00が好ましい。
ー299.xxに自閉性障害として特徴付けられた状態を意味し、299.00、299.80、及
び299.10を含み、299.00が好ましい。
【００２３】 用語「不安障害」には、脅迫観念障害、精神活性薬物不安障害、外傷後ストレ
ス障害、広範性不安障害、不安障害ＮＯＳ、及び器官不安障害が含まれるが、こ
れらに限定されない。
ス障害、広範性不安障害、不安障害ＮＯＳ、及び器官不安障害が含まれるが、こ
れらに限定されない。
【００２４】 本明細書で用いられるとき用語「物質乱用」とは、望ましくない肉体的及び／
又は精神的薬物依存性を意味する。この用語はコカイン、精神異常発現性薬物、
マリファナ、アンフェタミン、幻覚誘発性薬物、フェンシクリジン、ベンゾジア
ゼピン、アルコール及びニコチンなどの物質への依存性を指す。
又は精神的薬物依存性を意味する。この用語はコカイン、精神異常発現性薬物、
マリファナ、アンフェタミン、幻覚誘発性薬物、フェンシクリジン、ベンゾジア
ゼピン、アルコール及びニコチンなどの物質への依存性を指す。
【００２５】 本明細書で用いられるとき用語「多動性注意欠陥障害」及び「ＡＤＨＤ」とは
、不注意、機能亢進、衝動性、又はこれらの組合せの持続的パターンにより特徴
付けられる状態又は障害を意味する。
、不注意、機能亢進、衝動性、又はこれらの組合せの持続的パターンにより特徴
付けられる状態又は障害を意味する。
【００２６】 本明細書で用いられるとき用語「過剰攻撃」とは、個人の日常の職務、関係を
妨害する程に過剰な、そして例えば、暴力的自殺が予想される状態での個人の安
全を脅かすような攻撃により特徴付けられる状態を意味する。ここに請求された
方法を用いて治療しうる過剰攻撃は精神病の状態とは無関係であり、薬物又は他
の物質の服用とは直接の関係はない。
妨害する程に過剰な、そして例えば、暴力的自殺が予想される状態での個人の安
全を脅かすような攻撃により特徴付けられる状態を意味する。ここに請求された
方法を用いて治療しうる過剰攻撃は精神病の状態とは無関係であり、薬物又は他
の物質の服用とは直接の関係はない。
【００２７】 チックは、種々の長さの時間にわたって抑えきれずに経験する、突然の、直ぐ
に再発する、無周期の、常同症的運動又は発声である。普通の単純な運動性チッ
クには、目の瞬き、首を動かすこと、肩をすくめること、顔をゆがめること、及
び咳をすることが含まれる。普通の単純な発声チックには、のどの清掃、うなる
こと、鼻をすすること、鼻を鳴らすこと、及び吠えることが含まれる。普通の複
雑運動性チックには、顔のジェスチュア、身繕い動作、ジャンプ、接触、足を踏
みならすこと、及び物体の匂いを嗅ぐことが含まれる。普通の複雑発声チックに
は、脈絡のない言葉又はフレーズの反復、醜語症（社会的に許容されない言葉、
しばしば卑猥な言葉の使用）、言語反復症（自分の音又は言葉を反復すること）
、及び反響音声症（最後に聞いた音、言葉又はフレーズを繰り返すこと）が含ま
れる。本明細書で用いられるとき用語「チック障害」とは、一つ以上の運動性チ
ック及び一つ以上の運動性チックと複数の発声チック、及び複数の発声チックを
特徴とするチック障害を意味する。例としては、一過性チック障害、トゥーレッ
ト障害、クロニック発声チック障害、及びＤＳＭ−ＩＶ−Ｒに記述されたように
別に特定されていないチック障害が挙げられる。
に再発する、無周期の、常同症的運動又は発声である。普通の単純な運動性チッ
クには、目の瞬き、首を動かすこと、肩をすくめること、顔をゆがめること、及
び咳をすることが含まれる。普通の単純な発声チックには、のどの清掃、うなる
こと、鼻をすすること、鼻を鳴らすこと、及び吠えることが含まれる。普通の複
雑運動性チックには、顔のジェスチュア、身繕い動作、ジャンプ、接触、足を踏
みならすこと、及び物体の匂いを嗅ぐことが含まれる。普通の複雑発声チックに
は、脈絡のない言葉又はフレーズの反復、醜語症（社会的に許容されない言葉、
しばしば卑猥な言葉の使用）、言語反復症（自分の音又は言葉を反復すること）
、及び反響音声症（最後に聞いた音、言葉又はフレーズを繰り返すこと）が含ま
れる。本明細書で用いられるとき用語「チック障害」とは、一つ以上の運動性チ
ック及び一つ以上の運動性チックと複数の発声チック、及び複数の発声チックを
特徴とするチック障害を意味する。例としては、一過性チック障害、トゥーレッ
ト障害、クロニック発声チック障害、及びＤＳＭ−ＩＶ−Ｒに記述されたように
別に特定されていないチック障害が挙げられる。
【００２８】 「機能性腸障害」という用語は、（１）腹痛又は（２）排便妨害症状（排便逼
迫、緊張、不完全排便の感じ、便の変形（堅さ）及び排便頻度及び時間の変更）
又は（３）鼓脹（膨満）又はそれらの組合せにより現れる機能性胃腸障害を指す
。「機能性腸障害」という用語には、刺激性腸症候群、過剰運動性、イクラシア
（ichlasia) 、高張性食道下部括約筋、急性胃炎、便秘、及び刺激性腸症候群と
関連する過剰運動性が含まれるが、これらに限定されない。
迫、緊張、不完全排便の感じ、便の変形（堅さ）及び排便頻度及び時間の変更）
又は（３）鼓脹（膨満）又はそれらの組合せにより現れる機能性胃腸障害を指す
。「機能性腸障害」という用語には、刺激性腸症候群、過剰運動性、イクラシア
（ichlasia) 、高張性食道下部括約筋、急性胃炎、便秘、及び刺激性腸症候群と
関連する過剰運動性が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】 本明細書で用いられるとき用語「治療する」には、列挙された状態の予防又は
一旦発生した状態の緩和又は完治が含まれる。
一旦発生した状態の緩和又は完治が含まれる。
【００３０】 病気の急性の処置又は長期にわたる処置におけるオランザピン−Ｎ−オキサイ
ドの予防又は治療のための用量の大きさは、処置すべき状態の重篤度及び投与経
路により変わる。この用量及びおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重
及び応答に従って変動する。一般に、本明細書に記載の状態に対するオランザピ
ン−Ｎ−オキサイドの総一日用量範囲は１回投与又は分割投与で約１ｍｇから１
５０ｍｇまでである。患者を処置する場合、その治療は低い用量で、おそらく約
１ｍｇで開始し、患者の全身的応答に応じて所望の用量まで増加すべきである。
さらに、子供や６５歳を超える患者及び腎機能又は肝機能に損傷を持つ患者には
、最初低い用量を与え、個体の応答及び血中レベルに基づいて投与することが推
奨される。当業者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲外の用量
を用いることが必要となることがある。さらに、臨床医又は治療医は個々の患者
の応答との関連で何時如何にして治療を中断し、調整し、又は停止すべきかを知
っていることに注意すべきである。
ドの予防又は治療のための用量の大きさは、処置すべき状態の重篤度及び投与経
路により変わる。この用量及びおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重
及び応答に従って変動する。一般に、本明細書に記載の状態に対するオランザピ
ン−Ｎ−オキサイドの総一日用量範囲は１回投与又は分割投与で約１ｍｇから１
５０ｍｇまでである。患者を処置する場合、その治療は低い用量で、おそらく約
１ｍｇで開始し、患者の全身的応答に応じて所望の用量まで増加すべきである。
さらに、子供や６５歳を超える患者及び腎機能又は肝機能に損傷を持つ患者には
、最初低い用量を与え、個体の応答及び血中レベルに基づいて投与することが推
奨される。当業者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲外の用量
を用いることが必要となることがある。さらに、臨床医又は治療医は個々の患者
の応答との関連で何時如何にして治療を中断し、調整し、又は停止すべきかを知
っていることに注意すべきである。
【００３１】 オランザピン−Ｎ−オキサイドの相対活性、効能、及び特異性は、ナイベルグ
ら〔Psychopharmacology 119, 345-348 (1995)〕の方法に従って動物における薬
理学的研究により求めることができる。このテストにより、相対活性、効能が評
価され、特異性の尺度を通じて治療指数が評価される。使用しうる他の動物研究
としては、条件回避行動、アポモルフィン誘導クライミング、及び５ーヒドロキ
シトリプトファン誘導頭ひきつり行動を含む研究が挙げられるが、これらに限定
されない。患者集団の中における代謝の相違は人の臨床研究により求めることが
できるが、時間はかかるがより安価な代替方法がカーら〔Biochem. Pharmacol. 47 , 1969-1979 (1994)〕及びカラムら〔Drug Metab. Dispos. 24, 1081-1087 (1
996)〕の方法により提供される。同様に、薬物ー薬物相互作用の可能性は臨床的
にはリーチら〔Epilepsia 37, 1100-1106 (1996)〕の方法により、また、インビ
トロではカーら〔上掲〕及びターナーとレントン〔Can. J. Physiol. Pharmacol
. 67, 582-586 (1989)〕の方法により評価しうる。さらに、オランザピン−Ｎ−
オキサイドの相対活性、効能、及び特異性は、ドーパミン受容体、セロトニン受
容体、アドレナリン性受容体、及びムスカリン性受容体に関する検定法を含む、
しかしこれらに限定されない、種々のインビトロ受容体検定法を用いてテストし
うる。
ら〔Psychopharmacology 119, 345-348 (1995)〕の方法に従って動物における薬
理学的研究により求めることができる。このテストにより、相対活性、効能が評
価され、特異性の尺度を通じて治療指数が評価される。使用しうる他の動物研究
としては、条件回避行動、アポモルフィン誘導クライミング、及び５ーヒドロキ
シトリプトファン誘導頭ひきつり行動を含む研究が挙げられるが、これらに限定
されない。患者集団の中における代謝の相違は人の臨床研究により求めることが
できるが、時間はかかるがより安価な代替方法がカーら〔Biochem. Pharmacol. 47 , 1969-1979 (1994)〕及びカラムら〔Drug Metab. Dispos. 24, 1081-1087 (1
996)〕の方法により提供される。同様に、薬物ー薬物相互作用の可能性は臨床的
にはリーチら〔Epilepsia 37, 1100-1106 (1996)〕の方法により、また、インビ
トロではカーら〔上掲〕及びターナーとレントン〔Can. J. Physiol. Pharmacol
. 67, 582-586 (1989)〕の方法により評価しうる。さらに、オランザピン−Ｎ−
オキサイドの相対活性、効能、及び特異性は、ドーパミン受容体、セロトニン受
容体、アドレナリン性受容体、及びムスカリン性受容体に関する検定法を含む、
しかしこれらに限定されない、種々のインビトロ受容体検定法を用いてテストし
うる。
【００３２】 オランザピン−Ｎ−オキサイドの有効用量を患者に投与するには、任意の適切
な投与経路を採用することができる。経直腸、経口、非経口（皮下、筋肉内、静
脈内）、経皮などの投与の形態が可能であるが、経口投与が好ましい。経口投与
剤型には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、柔らかい弾性ゼ
ラチンカプセル、などが含まれる。
な投与経路を採用することができる。経直腸、経口、非経口（皮下、筋肉内、静
脈内）、経皮などの投与の形態が可能であるが、経口投与が好ましい。経口投与
剤型には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、柔らかい弾性ゼ
ラチンカプセル、などが含まれる。
【００３３】 本発明の医薬組成物は活性成分としてオランザピン−Ｎ−オキサイド又は薬学
的に許容しうるその塩を含み、且つ、薬学的に許容しうる担体、及び任意選択的
に他の治療用成分をも含みうる。好ましい態様では、本発明の医薬組成物は選択
的なセロトニン再吸収阻害剤と組み合わせてオランザピン−Ｎ−オキサイドを含
有する。
的に許容しうるその塩を含み、且つ、薬学的に許容しうる担体、及び任意選択的
に他の治療用成分をも含みうる。好ましい態様では、本発明の医薬組成物は選択
的なセロトニン再吸収阻害剤と組み合わせてオランザピン−Ｎ−オキサイドを含
有する。
【００３４】 「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうるその塩」という用語は薬
学的に許容しうる非毒性の酸から調製される塩を指す。本発明の化合物は塩基性
であるから、塩は無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容しうる非毒性の酸から調
製されうる。本発明の化合物のための薬学的に許容しうる適切な酸付加塩として
は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン
酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化
水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸
、メタンスルホン酸（メシレート）、ムチン酸、硝酸、パモ酸（pamoic）、パン
トテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げ
られる。
学的に許容しうる非毒性の酸から調製される塩を指す。本発明の化合物は塩基性
であるから、塩は無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容しうる非毒性の酸から調
製されうる。本発明の化合物のための薬学的に許容しうる適切な酸付加塩として
は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン
酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化
水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸
、メタンスルホン酸（メシレート）、ムチン酸、硝酸、パモ酸（pamoic）、パン
トテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げ
られる。
【００３５】 本発明の組成物には、懸濁液、溶液、エリキシル又は固体の投与剤型が含まれ
る。澱粉類、糖類、及び微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、
崩壊剤などの担体は、経口用固体調製物（粉末、カプセル、及び錠剤など）の場
合に適切であり、経口用固体調製物は経口用液体調製物よりも好ましい。オラン
ザピン−Ｎ−オキサイドに適切な経口用投与剤型は米国特許第５，２２９，３８
２号及び第５，６０５，８９７号、及びＰＣＴ出願ＷＯ９７／１１７００に記述
されている。これらの開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
る。澱粉類、糖類、及び微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、
崩壊剤などの担体は、経口用固体調製物（粉末、カプセル、及び錠剤など）の場
合に適切であり、経口用固体調製物は経口用液体調製物よりも好ましい。オラン
ザピン−Ｎ−オキサイドに適切な経口用投与剤型は米国特許第５，２２９，３８
２号及び第５，６０５，８９７号、及びＰＣＴ出願ＷＯ９７／１１７００に記述
されている。これらの開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００３６】 上述の普通の投与剤型に加え、本発明の化合物は当分野で周知の放出制御製剤
により投与することもできる。直腸投与に適切な組成物は欧州出願６４５１４０
に記述されている。この開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
により投与することもできる。直腸投与に適切な組成物は欧州出願６４５１４０
に記述されている。この開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００３７】 経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェー、又は錠剤など
の分離された単位として提供されうる。その単位のそれぞれは、予め定められた
量の該活性成分を、粉末又は顆粒として、又は溶液として若しくは水溶液、非水
溶液、水中油乳剤若しくは油中水液状乳剤中の懸濁液として含んでいる。このよ
うな組成物は薬学の任意の方法により調製されうるが、全ての方法が一つ以上の
必要成分からなる担体と活性成分を混合する工程を含む。一般に、この組成物は
活性成分と液体担体若しくは微粉化された固体担体又はその両方とを均一に且つ
完全に混合し、次いで必要なときはその生産物を所望の剤型に成形することによ
り調製される。
の分離された単位として提供されうる。その単位のそれぞれは、予め定められた
量の該活性成分を、粉末又は顆粒として、又は溶液として若しくは水溶液、非水
溶液、水中油乳剤若しくは油中水液状乳剤中の懸濁液として含んでいる。このよ
うな組成物は薬学の任意の方法により調製されうるが、全ての方法が一つ以上の
必要成分からなる担体と活性成分を混合する工程を含む。一般に、この組成物は
活性成分と液体担体若しくは微粉化された固体担体又はその両方とを均一に且つ
完全に混合し、次いで必要なときはその生産物を所望の剤型に成形することによ
り調製される。
【００３８】 例えば、錠剤は任意選択的に一つ以上の補助成分と共に圧縮又は成形すること
により調製されうる。圧縮錠剤は、粉末若しくは顆粒などの自由流動型の活性成
分を、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意選択的に
混合して、適当な機械中で圧縮することにより調製されうる。成形された錠剤は
湿らせた粉末の化合物と不活性な液体希釈剤の混合物を適当な機械中で成形する
ことにより調製されうる。錠剤及びカプセルはそれぞれ約１ｍｇから約１５０ｍ
ｇまでの活性成分を含むことが望ましい。
により調製されうる。圧縮錠剤は、粉末若しくは顆粒などの自由流動型の活性成
分を、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意選択的に
混合して、適当な機械中で圧縮することにより調製されうる。成形された錠剤は
湿らせた粉末の化合物と不活性な液体希釈剤の混合物を適当な機械中で成形する
ことにより調製されうる。錠剤及びカプセルはそれぞれ約１ｍｇから約１５０ｍ
ｇまでの活性成分を含むことが望ましい。
【００３９】 ポリアクリレート Eudragit L ( 登録商標) 及び Eudragit S ( 登録商標) シ
リーズなどの腸溶被覆剤はこの被覆用ポリマーの水性分散剤を用いて適用するこ
とが好ましい。他の強度の錠剤は、賦形剤又はその錠剤の最終重量に対する活性
成分の割合を変えることにより調製されうる。
リーズなどの腸溶被覆剤はこの被覆用ポリマーの水性分散剤を用いて適用するこ
とが好ましい。他の強度の錠剤は、賦形剤又はその錠剤の最終重量に対する活性
成分の割合を変えることにより調製されうる。
【００４０】 別の一実施態様では、経口投与に適する本発明の医薬組成物は従来の方法（例
えば、エバート， Pharm. Tech., 1(5): 44-50 (1977) を参照) に従って柔らか
い弾力姓のあるゼラチンカプセルの単位投与剤型に製剤化されうる。柔らかい弾
力姓のあるゼラチンカプセルは、固いゼラチンカプセルの殻よりも幾らか厚い、
柔らかい、球状のゼラチン殻を持つ。このゼラチンはグリセリン、ソルビトール
又は類似のポリオールの添加により可塑性が与えられている。カプセルの殻の固
さはゼラチンの型や可塑剤及び水の量を変えることにより変えることができる。
柔らかいゼラチン殻には黴の成長を防止するため、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンやソルビン酸などの保存剤を含めうる。活性成分は、植物油若しくは鉱油
、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類、トリグ
リセリド類、ポリソルベートなどの界面活性剤、又はそれらの組み合わせなどの
適切な液体ビークル若しくは液体担体に溶解又は懸濁させることができる。
えば、エバート， Pharm. Tech., 1(5): 44-50 (1977) を参照) に従って柔らか
い弾力姓のあるゼラチンカプセルの単位投与剤型に製剤化されうる。柔らかい弾
力姓のあるゼラチンカプセルは、固いゼラチンカプセルの殻よりも幾らか厚い、
柔らかい、球状のゼラチン殻を持つ。このゼラチンはグリセリン、ソルビトール
又は類似のポリオールの添加により可塑性が与えられている。カプセルの殻の固
さはゼラチンの型や可塑剤及び水の量を変えることにより変えることができる。
柔らかいゼラチン殻には黴の成長を防止するため、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンやソルビン酸などの保存剤を含めうる。活性成分は、植物油若しくは鉱油
、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類、トリグ
リセリド類、ポリソルベートなどの界面活性剤、又はそれらの組み合わせなどの
適切な液体ビークル若しくは液体担体に溶解又は懸濁させることができる。
【００４１】 本発明は、本発明の組成物の調製を詳細に述べる下記の実施例を参照して、そ
れらの利用性と共にさらに明らかにする。本発明から逸脱することなく、物質及
び方法の両面で多くの変更がなされうることは当業者には明らかである。
れらの利用性と共にさらに明らかにする。本発明から逸脱することなく、物質及
び方法の両面で多くの変更がなされうることは当業者には明らかである。
【００４２】 実施例 実施例１−２０ｍｇ錠剤
【００４３】
【表１】
【００４４】 実施例１ オランザピン−Ｎ−オキサイドと二酸化ケイ素を乾燥混合し、クロスカルメロ
ースの第一の部分を添加し、この混合物を更に乾燥混合する。ステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、乾燥混合する。この混合物をローラーコンパクター及び粉砕
機に通す。得られる乾燥顆粒を残りの三つの成分と混合し、錠剤に圧縮する。
ースの第一の部分を添加し、この混合物を更に乾燥混合する。ステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、乾燥混合する。この混合物をローラーコンパクター及び粉砕
機に通す。得られる乾燥顆粒を残りの三つの成分と混合し、錠剤に圧縮する。
【００４５】 実施例２−１０ｍｇ錠剤
【００４６】
【表２】
【００４７】 実施例２ 上記の成分を上記の割合で高剪断ミキサー中で均一な顆粒が生ずるまでよく混
合する。この混合物を真空下４０℃で所望の固さになるまでトレー乾燥する。こ
の顆粒をスクリーンミルを用いて６０メッシュより小さくなるまで粉砕し、錠剤
に圧縮する。
合する。この混合物を真空下４０℃で所望の固さになるまでトレー乾燥する。こ
の顆粒をスクリーンミルを用いて６０メッシュより小さくなるまで粉砕し、錠剤
に圧縮する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年６月１５日（２０００．６．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 31/10 31/10 // Ｃ０７Ｄ 249/12 ５０６ Ｃ０７Ｄ 249/12 ５０６ 495/04 １０８ 495/04 １０８ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC02 CC21 EE13 FF07 HH17 JJ08 LL01 4C084 AA19 MA02 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA43 MA52 MA60 MA63 MA66 NA05 NA06 ZA022 ZA032 ZA112 ZA122 ZA182 ZA662 ZB322 ZC142 4C086 AA01 AA02 BA13 BB02 BC50 BC56 BC60 GA02 GA07 MA01 MA02 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA63 MA66 NA05 NA06 ZA03 ZA11 ZA12 ZA18 ZA66 ZB32 ZC14 4C206 AA01 AA02 FA08 FA10 FA27 KA01 MA01 MA02 MA04 MA14 MA17 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA55 MA56 MA57 MA63 MA72 MA80 MA83 MA86 NA05 NA06 ZA03 ZA11 ZA12 ZA18 ZA66 ZB32 ZC14
Claims (23)
- 【請求項１】 オランザピン−Ｎ−オキサイド又は薬学的に許容しうるその
塩の治療上有効量をヒトに投与する工程を含む精神病を治療する方法。 - 【請求項２】 精神分裂症が治療されるものである請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 急性躁病が治療されるものである請求項１記載の方法。
- 【請求項４】 軽度の不安状態を治療する方法であって、オランザピン−Ｎ
−オキサイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工
程を含む方法。 - 【請求項５】 双極性障害を治療する方法であって、オランザピン−Ｎ−オ
キサイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工程を
含む方法。 - 【請求項６】 自閉性障害を治療する方法であって、オランザピン−Ｎ−オ
キサイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工程を
含む方法。 - 【請求項７】 多動性注意欠陥障害を治療する方法であって、オランザピン
−Ｎ−オキサイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与す
る工程を含む方法。 - 【請求項８】 過剰攻撃を治療する方法であって、オランザピン−Ｎ−オキ
サイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工程を含
む方法。 - 【請求項９】 物質乱用を治療する方法であって、オランザピン−Ｎ−オキ
サイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工程を含
む方法。 - 【請求項１０】 抑鬱性徴候及び症状を治療する方法であって、オランザピ
ン−Ｎ−オキサイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与
する工程を含む方法。 - 【請求項１１】 チック障害を治療する方法であって、オランザピン−Ｎ−
オキサイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工程
を含む方法。 - 【請求項１２】 機能性腸障害を治療する方法であって、オランザピン−Ｎ
−オキサイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工
程を含む方法。 - 【請求項１３】 真菌性皮膚炎を治療する方法であって、オランザピン−Ｎ
−オキサイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工
程を含む方法。 - 【請求項１４】 不安障害を治療する方法であって、オランザピン−Ｎ−オ
キサイド又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効量をヒトに投与する工程を
含む方法。 - 【請求項１５】 該不安障害が脅迫観念障害、外傷後ストレス障害、精神活
性薬物障害、広汎性不安障害、器官性不安障害、及び不安障害ＮＯＳから成る群
より選択されるものである、請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 オランザピン−Ｎ−オキサイドが経口的に投与されるもの
である、請求項１〜請求項１５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１７】 投与されるオランザピン−Ｎ−オキサイド又は薬学的に許
容しうるその塩の量が１日当たり約１ｍｇから約１５０ｍｇまでである請求項１
６記載の方法。 - 【請求項１８】 オランザピン−Ｎ−オキサイドが選択的なセロトニン再吸
収阻害剤の治療上有効量と組合せて投与されるものである請求項１〜請求項１５
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１９】 ２−ヒドロキシメチルオランザピンがパロキセチン (paro
xetine) 、フルオキセチン (fluoxetine) 、セルタリン (sertaline)、フルボキ
サミン (fluvoxamine)、ベンラファクシン (venlafaxine)及びネファゾドン (ne
fazodone) から選ばれる一つの薬物と組み合わせて投与されるものである請求項
１〜請求項１５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項２０】 オランザピン−Ｎ−オキサイド又は薬学的に許容しうるそ
の塩、及び一つ以上の薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項２１】 一錠剤又は一カプセルの剤形中に経口治療用の薬学的に許
容しうる担体及びオランザピン−Ｎ−オキサイド又は薬学的に許容しうるその塩
の治療上有効量を含む請求項２０記載の医薬組成物。 - 【請求項２２】 選択的なセロトニン再吸収阻害化合物又は薬学的に許容し
うるその塩の治療上有効量をさらに含む、請求項２０記載の医薬組成物。 - 【請求項２３】 パロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサ
ミン、ベンラファクシン及びネファゾドンから選択される一つの薬物の治療上有
効量をさらに含む、請求項２０記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10955198P | 1998-11-23 | 1998-11-23 | |
| US60/109,551 | 1998-11-23 | ||
| PCT/US1999/027644 WO2000030649A1 (en) | 1998-11-23 | 1999-11-22 | Pharmaceutical compositions containing olanzapine-n-oxide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002530340A true JP2002530340A (ja) | 2002-09-17 |
Family
ID=22328264
Family Applications (1)
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