PT1575590E - Derivados de carboestirilo e inibidores da reabsorção de serotonina para o tratamento de distúrbios de humor - Google Patents

Derivados de carboestirilo e inibidores da reabsorção de serotonina para o tratamento de distúrbios de humor Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO &quot;DERIVADOS DE CARBOESTIRILO E INIBIDORES DA REABSORÇÃO DE SEROTONINA PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DE HUMOR&quot;
CAMPO TÉCNICO A presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo derivados de carboestirilo, como aqui definido, que actuam como estabilizantes do sistema dopamina-serotonina em combinação com inibidores da reabsorção de serotonina, como aqui definido, num veiculo farmaceuticamente aceitável. Além disso, a presente invenção proporciona a utilização das composições da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios de humor, tais como depressão e distúrbio depressivo major.
TÉCNICA ANTECENDENTE 0 número de pessoas com distúrbios de humor, tais como distúrbio depressivo major e exibindo vários sintomas de depressão está a aumentar de ano para ano por várias razões, tais como stress social, desemprego, doença e pobreza. A depressão é um dos principais problemas sociais em todo o mundo. Por exemplo, no Japão a taxa de ocorrência de depressão na geração com mais de 65 anos é de 5% ou mais, incluindo distúrbio depressivo major. Alguma da depressão nesta população está associada com perturbações mentais, representando doenças senis associadas com demência e neurose. Muitos doentes deprimidos que 1 apresentam uma taxa de recorrência elevada e sintomas de depressão graves, são a causa principal de suicídio e abuso de fármacos. (Nishimura Ken, &quot;NIPPON RONEN IGAKUZASSHI&quot;, Vol. 33, pág. 503-504 (1996)).
Desde o período de 1950, foram desenvolvidos fármacos antidepressivos tricíclicos (e. g., imipramina, desipramina, amitriptilina, etc.) que actuam de modo a inibir a reabsorção de monoamina. São utilizados, frequentemente, para tratar doentes que sofrem de distúrbios de humor, tais como depressão e distúrbio depressivo major. No entanto, estes fármacos apresentam efeitos secundários, tais como os que se seguem: boca seca, olhos enevoados, disúria, obstipação intestinal, distúrbio de reconhecimento e semelhantes, devido à actividade anticolinérgica; efeitos cardiovasculares secundários, tais como hipotensão ortoestática, taquicardia e semelhantes com base na actividade antagonista do cq-adrenorreceptor; efeitos secundários, tais como sedação, aumento do peso corporal e semelhantes, com base na actividade antagonista do receptor histamina-Hi.
Desde 1980, foram desenvolvidos inibidores da reabsorção da serotonina, incluindo mas não limitados a fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina e estes inibidores apresentaram efeitos secundários, tais como distúrbio de reconhecimento, distúrbio do sono e exacerbação da ansiedade e agitação. Adicionalmente, estes inibidores apresentam também outros efeitos secundários nos órgãos digestivos, tais como náuseas, vómitos e semelhantes. 2
Devido aos distúrbios de humor, tais como sintomas depressivos, depressão e semelhantes, serem doenças com psicalgalia muito forte, a manifestação dos novos sintomas, com base nestes efeitos secundários, são problemas bastante sérios na terapia dos distúrbios de humor (Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko, &quot;SHINKEI SEISHIN YAKURI&quot;, Vol. 11, pág. 37-48 (1989); Yamada Mitsuhiko, Ueshima Kunitoshi, &quot;RINSHOU SEISHIN YAKURI&quot;, Vol. 1, pág. 355-363 (1998)).
Embora os distúrbios de humor, incluindo a depressão e distúrbio depressivo major, sejam doenças heterogéneas e a causa destas doenças não esteja completamente esclarecida, é provável que as anormalidades do sistema nervoso central mono-aminérgico provocadas pela serotonina, norepinefrina e dopamina e semelhantes, e a anormalidade de várias hormonas e péptidos, bem como vários stressores, sejam causas de depressão e de vários distúrbios depressivos maiores (Kubota Masaharu et al. , &quot;RINSHOU SEISHIN IGAKU&quot;, Vol. 29, pág. 891-899 (2000)). Por estes motivos, embora sejam utilizados fármacos antidepressivos, tais como antidepressivos triciclicos e inibidores da reabsorção da serotonina, estes fármacos nem sempre são eficazes no tratamento de todos os doentes deprimidos. Cerca de 30% dos doentes deprimidos não respondem aos antidepressivos seleccionados inicialmente (Nelson, J. C, et al., J. Clin. Psychiatry, 55, pág. 12-19 (1994)). Além disso, quando é administrado um segundo ou terceiro antidepressivo a estes doentes, ocorrem melhorias insuficientes dos sintomas em cerca de 10% destes doentes (Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, &quot;RINSHOU SEISHIN IGAKU&quot;, Vol. 38, pág.868-870 (1996)). Estes doentes são denominados como doentes com depressão refractária. 3
Nalguns casos, é utilizada a terapia com choques eléctricos para tratar a depressão refractária e tem sido referida a eficácia deste tratamento. No entanto, na realidade, o estado de vários doentes não é melhorado (Inoue Takeshi, Koyama Tsukasa, &quot;RINSHOU SEISHIN YAKURI&quot;, Vol. 2, pág. 979-984 (1999)). Além disso, a angústia psicológica passada por estes doentes e suas famílias, no que se refere à utilização da terapia com choques eléctricos, pode ser grave.
Novos ensaios terapêuticos envolvem terapias combinadas propostas, utilizando um fármaco antipsicótico atípico, tal como olanzapina que é um agente para o tratamento da esquizofrenia (fármaco antipsicótico) em conjunto com um fármaco antidepressivo, tal como um inibidor da reabsorção da serotonina (documentos EP 0367141, WO 98/11897, W099/61027, W099/62522, U.S. 2002/0123490A1 e semelhantes). No entanto, os fármacos antipsicóticos atípicos disponíveis comercialmente apresentam problemas significativos relacionados com a sua segurança. Por exemplo, clozapina, olanzapina e quetiapina aumentam o peso corporal e aumentam o risco de diabetes mellitus (Newcomer, J.W. (Traduzido por supervisão de Aoba Anri), &quot;RINSHOU SEISHIN YAKURI&quot;, Vol. 5, pág. 911-925 (2002); Haupt, D.W. e Newcomer, J.W (Traduzido por Fuji Yasuo e Misawa Fuminari), &quot;RINSHOU SEISHIN YAKURI&quot;, Vol. 5, pág. 1063-1082 (2002)). De facto, foram emitidos alertas urgentes de segurança no Japão, relacionados com a hiperglicemia, cetoacidose diabética e coma diabético provocados pela olanzapina e quetiapina, indicando que estes fármacos foram sujeitos a contra-indicação na dosagem aos doentes com diabetes mellitus e doentes com anamnésia de diabetes mellitus. A risperidona provoca aumento nos niveis de prolactina no soro e produz efeitos secundários extrapiramidais a doses elevadas. A ziprasidona aumenta o risco de arritmia 4 grave com base na acção do prolongamento do cardio-QTc. Além disso, a clozapina induz agranulocitose, sendo deste modo, a sua utilização clinica estritamente restrita (van Kammen, D.P. (Compilado sob Supervisão por Murasaki Mitsuroh), &quot;RINSHOU SEISHIN YAKURI&quot;, Vol. 4, pág. 483-492 (2001)). O documento US 2002/0156067 Al refere-se a uma composição compreendendo (a) um ou mais inibidores da reabsorção de norepinefrina e (b) um ou mais agentes neurolépticos. A composição é referida como sendo útil no tratamento de distúrbios ou doenças do sistema nervoso central e, particularmente, no tratamento de esquizofrenia. C.P. Lawler et al., Neuropsychopharmacology, 1999, 20 (6) 612-627 referiram as interacções de aripiprazole com os subtipos do receptor da dopamina e serotonina. K.D. Burris et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 302 (1), 381-389 referiram o aripiprazole como um agonista parcial de elevada afinidade nos receptores D2 da dopamina.
Goodman et al., &quot;The Pharmacological Basis of Therapeutics&quot;, Nova Iorque, Pergamon Press, 10a Edição, 451, 468 descreve novos antidepressivos como inibidores da reabsorção activa da serotonina nos terminais nervosos, bem como antidepressivos &quot;atípicos&quot; com uma neurofarmacologia menos bem definida.
Consequentemente, são necessárias novas composições úteis no tratamento de distúrbios de humor, particularmente, depressão e distúrbio depressivo major que sejam eficazes e não provoquem 5 os efeitos secundários prejudiciais associados com os compostos da técnica anterior.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção resolve o problema descrito acima, ao proporcionar novas composições para tratar distúrbios de humor, particularmente, depressão e distúrbio depressivo major. A presente invenção proporciona soluções para os problemas mencionados acima e demonstra que os distúrbios de humor, tais como depressão e distúrbio depressivo major podem ser tratados, de um modo eficaz, por administração de uma composição farmacêutica, a um doente com tal distúrbio, compreendendo, pelo menos, um derivado de carboestirilo, como aqui definido, que é um estabilizador do sistema dopamina-serotonina, em combinação com, pelo menos, um inibidor da reabsorção da serotonina, como aqui definido, num veículo farmaceuticamente aceitável. 0 derivado de carboestirilo utilizado na presente invenção que é um estabilizador do sistema dopamina-serotonina é o aripiprazole. 0 aripiprazole, também denominado 7—{4—[4— (2,3— diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona, é um composto carboestirilo e é útil para o tratamento da esquizofrenia (documentos EP 0367141, Patente U.S. N° 5006528). O aripiprazole é também conhecido como 7—{4— [4 — (2, 3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-di- hidrocarboestirilo, Abilify, OPC-14597, OPC-31 e BMS-337039. O aripiprazole apresenta actividade agonista do receptor 5-HT1A e 6 é conhecido como composto útil para o tratamento de tipos de depressão e depressões refractárias, tais como depressão endógena, depressão maior, melancolia e semelhantes (documentos WO 02/060423, Pedido de Patente U.S. 2002/0173513A1). O aripiprazole apresenta actividade como um agonista nos receptores da serotonina e receptores da dopamina e actua como um agonista ou agonista parcial no receptor 5-HT1A da serotonina e como um agonista ou agonista parcial no receptor D2 da dopamina. O aripiprazole é um estabilizador do sistema dopamina-serotonina.
Pelo menos um inibidor da reabsorção de serotonina utilizado na presente invenção é seleccionado do grupo consistindo de fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram e seus sais. Numa forma de realização preferida, a composição farmacêutica compreende aripiprazole e citalopram num veiculo farmaceuticamente aceitável.
As novas composições da presente invenção compreendendo, pelo menos, um derivado de carboestirilo, como aqui definido, com actividade como um estabilizador do sistema dopamina-serotonina e, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina, como aqui definido, num veiculo farmaceuticamente aceitável, podem ser combinadas numa forma de dosagem, por exemplo, uma pílula. Alternativamente, pelo menos, um derivado de carboestirilo, como aqui definido, com actividade como um estabilizador do sistema dopamina-serotonina e, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina, como aqui definido, podem estar em formas de dosagem separadas, cada um num veículo farmaceuticamente aceitável. Estas composições são administradas a um doente com um distúrbio de humor, particularmente, 7 depressão ou distúrbio depressivo major, numa quantidade e regime de dosagem eficaz para tratar o distúrbio de humor.
Consequentemente, é um objectivo da presente invenção, proporcionar uma composição farmacêutica útil para o tratamento de um distúrbio de humor. É um objectivo da presente invenção proporcionar uma composição útil para o tratamento de um distúrbio de humor, em que o distúrbio de humor é depressão ou distúrbio depressivo major.
Ainda, outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição compreendendo, pelo menos, um derivado de carboestirilo com actividade como um estabilizador do sistema dopamina-serotonina e, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina num veiculo farmaceuticamente aceitável, em que o derivado de carboestirilo é o aripiprazole e o inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram.
Ainda, outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma utilização de uma composição compreendendo um derivado de carboestirilo com actividade como um estabilizador do sistema dopamina-serotonina e, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina, como aqui definido, num veiculo farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios de humor, em que o derivado de carboestirilo é o aripiprazole. 8
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é o termograma termogravimétrico/diferencial do hidrato do aripiprazole obtido no Exemplo de Referência 4. A Figura 2 é o espectro de RMN de :H (DMSO-d6, TMS) do hidrato do aripiprazole obtido no Exemplo de Referência 4. A Figura 3 é o diagrama de difracção de raio X de pó do hidrato do aripiprazole obtido no Exemplo de Referência 4. A Figura 4 é o espectro de RMN de XH (DMS0-d6, TMS) dos
Cristais de Aripiprazole Anidro B obtido no Exemplo 1. A Figura 5 o diagrama de difracção de raio X de pó dos
Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos no Exemplo 1. A Figura 6 é o termograma termogravimétrico/diferencial do hidrato do aripiprazole obtido no Exemplo de Referência 3. A Figura 7 é o diagrama de difracção de raio X de pó do hidrato de aripiprazole obtido no Exemplo de Referência 3. A Figura 8 é uma representação esquemática das estruturas químicas do aripiprazole e seus metabolitos. Alguns dos metabolitos podem ser formados através de outras vias possíveis; por exemplo, o DM-1431 pode ser formado por N-desalquilação do DM-1451 e DM-1459. 9
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A composição farmacêutica da presente invenção compreende aripiprazole e um segundo ingrediente compreendendo um inibidor da reabsorção da serotonina, como aqui definido, num veiculo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da presente invenção são úteis no tratamento de distúrbios de humor, incluindo depressões e distúrbio depressivo major. A composição farmacêutica: o primeiro ingrediente 0 primeiro ingrediente compreende um derivado de carboestirilo activo como estabilizador do sistema dopamina-serotonina. Tal derivado de carboestirilo apresenta actividade como um agonista ou agonista parcial em alguns receptores da serotonina e alguns receptores de dopamina, de um modo preferido, como um agonista ou agonista parcial no receptor 5-HTlA da serotonina e como um agonista ou agonista parcial no receptor D2 da dopamina. Os derivados do carboestirilo estão descritos na Patente U.S. 5006528 e no pedido de patente publicado U.S. 2002/0173513A1. Na presente invenção, é utilizado o derivado de carboestirilo representado pela seguinte fórmula (D :
10 em que a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 no esqueleto do carboestirilo é uma ligação simples. 0 derivado de carboestirilo a ser utilizado como um primeiro componente na presente invenção é o aripiprazole. 0 aripiprazole, também denominado 7—{4—[4— (2,3— diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona, é um composto de carboestirilo útil como o ingrediente eficaz para o tratamento da esquizofrenia (documentos JP-A-2-191256, Patente U.S. 5006528). O aripiprazole é também conhecido como 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-di-hidrocarboestirilo, Abilify,
OPC-14597, OPC-31 e BMS-337039. O aripiprazole apresenta actividade agonista do receptor 5-HT1A e é também conhecido como um composto útil para o tratamento de tipos de depressão e depressão refractária, tais como depressão endógena, depressão maior, melancolia e semelhantes (documento WO 02/060423A2; Jordan et al. Pedido de Patente U.S. 2002/0173513A1). O aripiprazole apresenta actividade como um agonista nos receptores da serotonina e receptores da dopamina e actua com o um agonista ou agonista parcial no receptor 5-HT1A da serotonina e como um agonista ou agonista parcial no receptor D2 da dopamina. O aripiprazole é um fármaco antipsicótico com um novo mecanismo de acção que é diferente em relação ao dos outros fármacos antipsicóticos atípicos (Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60 (10), pág. 974-977, 2003). Os fármacos antipsicóticos tipicos e atipicos disponíveis actuam como antagonistas nos receptores D2 da dopamina. Em contraste, o aripiprazole actua como um agonista parcial no receptor D2 da 11 dopamina (Por Ishigooka Jyunya e Inada Ken, RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol. 4, pág. 1653-1664 (2001); Burris, K.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pág. 381-389 (2002)). Além da acção de agonista parcial nos receptores D2 da dopamina, o aripiprazole apresenta actividade como um agonista parcial nos receptores 5-HT1A da serotonina, bem como acção antagonistica nos receptores 5-HT2A da serotonina. Consequentemente, o aripiprazole é um fármaco que pertence à nova categoria definida como um estabilizador do sistema dopamina-serotonina (dopamine-serotonin stabilizer (Burris, K.D. et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 302, pág. 381-389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pág. 137-140, 2002; Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60 (10), pág. 974-977, 2003). Métodos de Preparação do Aripiprazole O aripiprazole a ser utilizado na presente invenção pode estar em qualquer forma, por exemplo, bases livres, polimorfismos de todo o tipo de cristal, hidrato, sais (sais de adição de ácido, etc.) e semelhantes. Entre estas formas, a de Cristais de Aripiprazole Anidrido B são uma forma preferida.
Em relação ao método para preparar os Cristais de Aripiprazole Anidrido B, por exemplo, é preparado por aquecimento do hidrato do aripiprazole A como se segue.
Hidrato de Aripiprazole A O hidrato de aripiprazole A apresenta as propriedades fisico-quimicas apresentadas em (1)-(5), como se segue: 12 (1) Apresenta uma curva endotérmica que é substancialmente idêntica à curva endotérmica por análise termogravimétrica/térmica diferencial (taxa de aquecimento 5 °C/min) apresentada na Figura 1. Especificamente, é caracterizada pelo aparecimento de um pequeno pico a cerca de 71 °C e um pico endotérmico gradual perto dos 60 °C a 120 °C. (2) Apresenta um espectro de RMN de ΧΗ que é substancialmente idêntico ao espectro de RMN de *Η (DMSO-d6, TMS) apresentado na Figura 2. Especificamente, apresenta picos caracteristicos a 1,55-1, 63 ppm (m, 2H), 1,68-1, 78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H). (3) Apresenta um espectro de difracção de raio X de pó que é substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raio X de pó apresentado na Figura 3. Especificamente, apresentava picos caracteristicos a 2Θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° e 24,8°. (4) Apresenta bandas de absorção de infravermelhos evidentes a 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 e 784 cm-1 no espectro de IR (KBr). (5) Apresenta um tamanho de partícula médio de 50 pm ou menos. 13
Método para preparar Hidrato de Aripiprazole A 0 hidrato de aripiprazole A é preparado por trituração convencional do hidrato de aripiprazole. Os métodos de trituração convencionais podem ser utilizados para triturar o hidrato de aripiprazole convencional. Por exemplo, o hidrato de aripiprazole convencional pode ser triturado numa máquina de trituração. Pode ser utilizada uma máquina de trituração vastamente utilizada, tais como um atomizador, moinho de pinos, moinho de jacto ou moinho de bola. Entre estes é utilizado, de um modo preferido, o atomizador.
Tendo em conta as condições de trituração especificas quando se utiliza um atomizador, pode ser utilizada uma velocidade rotacional de 5000-15000 rpm para o eixo principal, por exemplo, com uma rotação de alimentação de 10-30 rpm e um tamanho de buraco da tela de 1-5 mm. O tamanho de partícula médio do hidrato de aripiprazole A obtido por trituração pode ser, normalmente, de 50 pm ou menos, de um modo preferido, 30 pm ou menos. O tamanho médio de partícula pode ser determinado através do método de determinação aqui descrito anteriormente.
Cristais de Aripiprazole Anidro B &quot;Os Cristais de Aripiprazole Anidro B&quot; da presente invenção apresentam as propriedades físico-químicas apresentadas em (6)-(10) abaixo. 14 (6) Apresentam um espectro de RMN de 1R que é substancialmente idêntico ao espectro de RMN de XH (DMSO-d6, TMS) apresentado na Figura 4. Especificamente, apresentam picos caracteristicos a 1,55-1, 63 ppm (m, 2H), 1, 68-1, 78 ppm (m, 2H), 2,35-2, 46 ppm (m, 4H), 2, 48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, C-i II OA Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7, 04 ppm (d , J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H) , 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (S, 1H). (7) Apresentam um espectro de difracção de raio X de pó que é substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raio X de pó apresentado na Figura 5. Especificamente, apresentam picos caracteristicos a 2Θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° e 22,1°. (8) Apresentam bandas de absorção de infravermelhos nítidas a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 e 779 cnf1 no espectro de IR (KBr). (9) Exibem um pico endotérmico perto de cerca de 141,5 °C na análise termogravimétrica/térmica diferencial (taxa de aquecimento 5 °C/min). (10) Exibem um pico endotérmico perto de cerca de 140,7 °C na calorimetria diferencial de varrimento (taxa de aquecimento 5 °C/min).
Quando é necessário um tamanho de partícula pequeno para preparação sólida, tais como comprimidos e outras formulações de dose sólidas, incluindo, por exemplo, formulações de dissolução 15 flash, o tamanho de partícula médio é, de um modo preferido, 50 pm ou menos.
Método para preparar Cristais de Aripiprazole Anidro B
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção são preparados por exemplo, por aquecimento do hidrato de aripiprazole A, mencionado anteriormente, a 90-125 °C. O tempo de aquecimento é, geralmente, cerca de 3-50 horas, mas não pode ser indicado incondicionalmente, porque difere dependendo da temperatura de aquecimento. O tempo de aquecimento e temperatura de aquecimento estão inversamente relacionadas pelo que, por exemplo, quando o tempo de aquecimento é mais longo, então a temperatura de aquecimento é mais baixa e quando a temperatura de aquecimento é mais elevada, então o tempo de aquecimento é mais curto. Especificamente, se a temperatura de aquecimento do hidrato de aripiprazole A é de 100 °C, o tempo de aquecimento pode ser de 18 horas ou mais ou, de um modo preferido, cerca de 24 horas. Por outro lado, se a temperatura de aquecimento do hidrato de aripiprazole A é de 120 °C, o tempo de aquecimento pode ser de cerca de 3 horas. Os Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção podem ser preparados com certeza por aquecimento do hidrato de aripiprazole A durante cerca de 18 horas a 100 °C e, depois, aquecendo este durante cerca de 3 horas a 120 °C. Os Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção podem também ser obtidos se o tempo de aquecimento for aumentado ainda mais, mas este método pode não ser económico.
Quando não é pretendido um tamanho de partícula pequeno para a formulação, e. g., quando a substância fármaco está a ser preparada para formulações de solução oral ou injectáveis, os 16
Cristais de Aripiprazole Anidro B podem também ser obtidos através do seguinte processo.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção são preparados, por exemplo, por aquecimento dos cristais do aripiprazole anidro convencional a 90-125 °C. O tempo de aquecimento é, geralmente, de cerca de 3-50 horas, mas não pode ser afirmado incondicionalmente, porque difere dependendo da temperatura de aquecimento. O tempo de aquecimento e temperatura de aquecimento estão inversamente relacionados, pelo que, por exemplo, se o tempo de aquecimento é mais longo, a temperatura de aquecimento é mais baixa e se o tempo de aquecimento é mais curto, a temperatura de aquecimento é mais elevada. Especificamente, se a temperatura de aquecimento dos cristais de aripiprazole anidro é de 100 °C, o tempo de aquecimento pode ser de cerca de 4 horas e se a temperatura de aquecimento é de 120 °C, o tempo de aquecimento pode ser de cerca de 3 horas.
Além disso, os Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção são preparados, por exemplo, por aquecimento do hidrato de aripiprazole convencional a 90-125 °C. O tempo de aquecimento é, geralmente, de cerca de 3-50 horas, mas não pode ser afirmado incondicionalmente porque difere dependendo da temperatura de aquecimento. O tempo de aquecimento e temperatura de aquecimento estão inversamente relacionados, pelo que, por exemplo, se o tempo de aquecimento é mais longo, a temperatura de aquecimento é mais baixa e se o tempo de aquecimento é mais curto, a temperatura de aquecimento é mais elevada. Especificamente, se a temperatura de aquecimento do hidrato de aripiprazole é de 100 °C, o tempo de aquecimento pode ser de cerca de 24 horas e, se a temperatura de aquecimento é de 120 °C, o tempo de aquecimento pode ser cerca de 3 horas. 17
Os cristais de aripiprazole anidro que são a matéria prima para a preparação de Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção, são preparados, por exemplo, através do Método a ou b abaixo. &quot;Método a&quot;: Processo para preparar cristais em bruto de Aripiprazole
Os cristais de aripiprazole anidro convencionais são preparados por métodos bem conhecidos, como descrito no Exemplo 1 do Pedido de Patente Japonês não Examinado N° 191256/1990. O 7-(4-bromobutoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo é feito reagir com 1-(2,3-diclorofenil)piperazina e os cristais de aripiprazole em bruto assim obtidos são recristalizados a partir do etanol. &quot;Método b&quot;: Processo de preparação de Aripiprazole anidro convencional O Método b é descrito nos Processos do 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 de Outubro, 1996) . O hidrato de aripiprazole, que é a matéria prima para a preparação dos Cristais de Aripiprazole Anidro B da presente invenção, é preparado, por exemplo, através do Método c abaixo. 18 &quot;Método c&quot;: Método de preparação de Hidrato de Aripiprazole convencional 0 hidrato de Aripiprazole é facilmente obtido por dissolução dos cristais de aripiprazole anidro obtidos pelo Método a acima, num solvente hidrico e aquecendo e, depois, arrefecendo a solução resultante. Utilizando este método, o hidrato de aripiprazole é precipitado como cristais no solvente hidrico. É normalmente utilizado um solvente orgânico contendo água como o solvente hidrico. 0 solvente orgânico pode ser, de um modo preferido, um que seja miscível com água, por exemplo, um álcool, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, uma cetona, tais como acetona, um éter, tais como tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou uma sua mistura, sendo o etanol particularmente desejável. A quantidade de água no solvente hidrico pode ser de 10-25% em volume do solvente ou, de um modo preferido, perto de 20% em volume. O aripiprazole pode facilmente formar um sal de adição de ácido com um ácido farmaceuticamente aceitável. Como tal ácido, por exemplo, podem servir de exemplo, um ácido inorgânico, tais como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, etc.; um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido ρ-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido succínico, etc. Semelhantes ao aripiprazole de formas livres podem também ser utilizados estes sais de adição de ácido como os compostos de ingrediente activo na presente invenção. 19 0 composto do objectivo assim obtido através de cada um dos passos de produção, é separado do sistema reaccional através dos meios de separação normais e pode ser depois purificado. Como meios de separação e purificação, podem ser exemplificados, por exemplo, o método de destilação, método de extracção por solvente, método de diluição, método de recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia de permuta iónica, cromatografia em gel, cromatografia de afinidade, cromatografia em camada fina preparativa e semelhantes. A composição farmacêutica: o segundo ingrediente
Na composição da presente invenção, é utilizado um inibidor da reabsorção de serotonina como o segundo ingrediente. Os compostos que funcionam como inibidores da reabsorção da serotonina podem ser vastamente utilizados como os inibidores da reabsorção de serotonina e são conhecidos dos especialistas na técnica.
Entre os inibidores da reabsorção de serotonina, são preferidos aqueles com um valor de IC50 (uma concentração de fármaco que inibe a reabsorção da serotonina em cerca de 50%), determinado pelo método de Wong et al. (Neuropsychopharmacology, 8, pág. 337-344 (1993)), o método de ensaio farmacológico padrão, de cerca de 1000 nM ou inferior.
Como tais inibidores da reabsorção da serotonina, é utilizado, pelo menos, um de fluvoxamina (5-metoxi-l-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona-O-(2-aminoetil)oxima), fluoxetina (N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3- fenilpropilamina), paroxetina (trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5- 20 iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)-piperidina), sertralina cloridrato de (lS-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-N-metil-l-naftililamina), venlafaxina, milnacipran (N,N-dietil-2-aminometil-l-fenilciclopropanocarboxiamida), citalopram, escitalopram e duloxetina. 0 inibidor da reabsorção de serotonina pode estar na forma de uma base livre ou de um sal (um sal de adição de ácido ou semelhante). Além disso, o inibidor da reabsorção de serotonina pode ser quer modificações racémicas ou enantiómeros R e S.
Os inibidores da reabsorção de serotonina podem ser quer uma utilização individual de um inibidor de reabsorção de serotonina e, em caso de necessidade, podem ser utilizados dois ou mais dos inibidores da reabsorção de serotonina em combinação. É preferida a utilização de um inibidor da reabsorção de serotonina. 0 inibidor da reabsorção de serotonina pode formar facilmente um sal de adição de ácido com um ácido farmaceuticamente aceitável. Como tal ácido pode servir de exemplo, por exemplo, um ácido inorgânico, tais como ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, etc.; um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido succínico, etc. Semelhantes ao inibidor da reabsorção de serotonina de formas livres, podem também ser utilizados estes sais de adição de ácido como os compostos de ingrediente activo na presente invenção. 21
Entre os inibidores da reabsorção de serotonina, um composto com grupo acídico pode formar facilmente um sal por reacção com um composto básico farmaceuticamente aceitável. Como tal composto básico pode servir de exemplo, um hidróxido metálico, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio, hidróxido de cálcio e semelhantes; um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e semelhantes; um alcoolato metálico, por exemplo, metilato de sódio, etilato de potássio e semelhantes. A forma de sal assim obtida do inibidor da reabsorção de serotonina é separada do sistema reaccional através de meios de separação convencionais e pode ser depois purificado. Como meios de separação e purificação, podem ser exemplificados, por exemplo, o método de destilação, método de extracção por solvente, método de diluição, método de recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia de permuta iónica, cromatografia em gel, cromatografia de afinidade, cromatografia em camada fina preparativa e semelhantes.
Combinação do primeiro ingrediente com o segundo ingrediente
Quando o aripiprazole é combinado com, pelo menos, um inibidor da reabsorção da serotonina, os seguintes compostos são exemplo de tais combinações: aripiprazole/fluoxetina, aripiprazole/duloxetina, aripiprazole/milnacipran, aripiprazole/fluvoxamina, e aripiprazole/venlafaxina, aripiprazole/citalopram, aripiprazole/paroxetina 22 aripiprazole/sertralina. Uma forma de realização preferida compreende uma combinação de aripiprazole/citalopram.
Noutra forma de realização da presente invenção, o aripiprazole pode ser combinado com mais de um inibidor da reabsorção da serotonina. Método de Tratamento de um Distúrbio de Humor, Especialmente Distúrbio depressivo major
Os doentes com distúrbios de humor podem ser tratados com as composições da presente invenção. Um distúrbio preferido tratado com o método e composições da presente invenção é depressão ou distúrbio depressivo major. 0 tratamento compreende administração das composições da presente invenção a um doente com um distúrbio de humor, tal como depressão ou distúrbio depressivo major, numa quantidade e regime de dosagem eficaz para tratar o distúrbio de humor.
Dosagem A dosagem do fármaco utilizado na presente invenção é decidida considerando as propriedades de cada fármaco constituinte a ser combinado, sendo as propriedades dos fármacos após combinação e sintomas do doente (existência de outras doenças para além de distúrbios de humor, tais como depressão ou distúrbio depressivo major). As linhas gerais da dosagem podem ser aplicadas de acordo com as seguintes directivas. 23
Aripiprazole: geralmente, cerca de 0,1 a 100 mg/uma vez por dia (ou cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/duas vezes por dia), de um modo preferido, cerca de 1 a 30 mg/uma vez por dia (ou cerca de 0,5 a cerca de 15 mg/duas vezes por dia). O aripiprazole pode ser combinado com, pelo menos, um de qualquer um dos SRI seguintes, nas gamas de dosagem indicadas:
Fluoxetina: geralmente, cerca de 1 a cerca de 80 mg/uma vez por dia, de um modo preferido, cerca de 10 a cerca de 40 mg/uma vez por dia;
Duloxetina: geralmente, cerca de 1 a 160 mg/uma vez por dia (ou 80 mg/duas vezes por dia), de um modo preferido, cerca de 5 a cerca de 20 mg/uma vez por dia;
Venlafaxina: geralmente, cerca de 10 a 150 mg/1 a 3 vezes por dia, de um modo preferido, cerca de 25 a 125 mg/3 vezes por dia;
Milnacipran: geralmente, cerca de 10 a 100 mg/1 a 2 vezes por dia, de um modo preferido, cerca de 25 a cerca de 50 mg/duas vezes por dia;
Citalopram: geralmente, cerca de 5 a cerca de 50 mg/uma vez por dia, de um modo preferido, cerca de 10 a cerca de 30 mg/uma vez por dia;
Escitalopram: geralmente cerca de 5 a cerca de 30 mg/uma vez por dia, de um modo preferido, cerca de 10 a cerca de 20 mg/uma vez por dia; 24
Fluvoxamina: geralmente, cerca de 20 to 500 mg/uma vez por dia, de um modo preferido, cerca de 50 a 300 mg/uma vez por dia;
Paroxetina: geralmente, cerca de 20 a cerca de 50 mg/uma vez por dia, de um modo preferido, cerca de 20 a cerca de 30 mg/uma vez por dia; ou
Sertralina: geralmente, cerca de 20 a cerca de 500 mg/uma vez por dia, de um modo preferido, cerca de 50 a cerca de 200 mg/uma vez por dia.
Geralmente, a proporção em peso do primeiro ingrediente em relação ao segundo ingrediente é seleccionada de acordo com a directriz mencionada acima. De acordo com a proporção do primeiro ingrediente em relação ao segundo ingrediente, se o primeiro ingrediente é de cerca de 1 parte em peso em relação ao outro, o segundo ingrediente é utilizado em cerca de 0,01 a cerca de 500 partes em peso, de um modo preferido, cerca de 0,1 a cerca de 100 partes em peso.
Veículos Farmaceuticamente Aceitáveis
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes e excipientes, utilizados geralmente em preparações farmacêuticas, tais como enchimentos, extensores, ligandos, humidificantes, desintegrantes, tensioactivos e lubrificantes. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada como uma preparação farmacêutica convencional, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos de dissolução instantânea, pílulas, pós, líquido, suspensão, emulsão, grânulos, cápsulas, supositórios ou injecção (líquida, 25 suspensão, etc.), trociscos, vaporizador intranasal, adesivo percutâneo e semelhantes.
No caso de modelagem para uma formulação em comprimido, podem ser utilizados vários veículos que são conhecidos neste campo. Exemplos incluem lactose, sacarose, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, xilitol, manitol, eritritol, sorbitol, carbonato de cálcio, caolina, celulose cristalina, ácido sílico e outros excipientes; água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona e outros ligandos; amido seco, alginato de sódio, pó de agar, pó de laminário, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácido gordo de polioxietilenossorbitano, laurilsulfato de sódio, monoglicérido do ácido esteárico, amido, lactose e outros desintegrantes; açúcar branco, estearina, manteiga de cacau, óleo hidrogenado e outros inibidores de desintegração; sal de amónio quaternário, laurilsulfato de sódio e outro acelerador de absorção; glicerina, amido e outros retentores de humidade; amido, lactose, caolina, bentonite, ácido sílico coloidal e outros absorventes; e talco refinado, estearato, pó de ácido bórico, polietilenoglicol, outros lubrificantes e semelhantes. Os comprimidos podem também ser formulados, se necessário, como comprimidos com revestimentos convencionais, tais como comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos com revestimento entérico e comprimidos revestidos com película, bem como comprimidos duplos e comprimidos de multicamada.
No caso de modelagem para pílulas, podem ser utilizados vários veículos que são conhecidos neste campo. Exemplos incluem 26 glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal endurecido, caolina, talco e outros excipientes; pó de goma arábica, pó de tragacanto, gelatina, etanol e outros ligandos; e laminário, agár e outros desintegrantes e semelhantes.
No caso de modelagem para uma formulação em supositório, podem ser utilizados vários veiculos que são conhecidos no campo. Exemplos incluem polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcool superior, ésteres de álcool superior, glicérido semi-sintético de gelatina e semelhantes.
As cápsulas são preparadas de acordo com métodos convencionais por mistura de derivados de carboestirilo, tal como cristais de aripiprazole anidro, como o primeiro ingrediente e inibidor de reabsorção de serotonina, como o segundo ingrediente, e os vários veiculos descritos acima e embalando estes em cápsulas de gelatina dura, cápsulas moles, cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose (cápsulas HPMC) e semelhantes.
Além disso, podem estar contidos na composição farmacêutica corantes, conservantes, perfumes, aromatizantes, adoçantes e semelhantes.
As quantidades do primeiro ingrediente e do segundo ingrediente a serem contidas na composição farmacêutica da presente invenção são seleccionadas adequadamente a partir de uma vasta gama, dependendo das doenças que se pretende tratar. Geralmente, cerca de 1 a 70 partes em peso, de um modo preferido, cerca de 1 a 30 partes em peso do primeiro ingrediente e do segundo ingrediente na quantidade total com base na composição farmacêutica. 27
Os métodos para administração da composição farmacêutica da presente invenção não estão particularmente limitados. A composição é administrada dependendo de cada tipo de formas de preparação e da idade, género e outras condições do doente (grau e condições da doença, etc.). Por exemplo, comprimidos, pílulas, líquidos, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas são administradas oralmente. No caso de preparação para injecção, é administrada intravenosamente, quer individualmente quer misturada com um auxiliar líquido comum, tais como soluções de glucose ou aminoácido. Além disso, se necessário, a preparação para injecção é administrada individualmente intracutaneamente, subcutaneamente ou intraperitonealmente. No caso de um supositório, é administrado intrarrectalmente.
As formas de administração da composição farmacêutica da presente invenção podem estar em qualquer tipo através do qual possam ser proporcionados in vivo, níveis eficazes de derivados de carboestirilo e inibidores de reabsorção de serotonina, em simultâneo. Numa forma de realização, estão contidos um derivado carboestirilo em conjunto com um inibidor da reabsorção de serotonina numa composição farmacêutica e esta composição pode ser administrada. Por outro lado, cada um dos derivados de carboestirilo e um inibidor da reabsorção de serotonina estão contidos individualmente numa preparação farmacêutica respectivamente, e cada uma destas preparações pode ser administrada em simultâneo ou em intervalos adequados. A dosagem da composição farmacêutica da presente invenção para o tratamento e melhoria da depressão e distúrbio depressivo major pode ser utilizada numa quantidade relativamente pequena, porque a composição apresenta uma excelente eficácia. Por isso, 28 a composição apresenta poucos efeitos secundários e um excelente perfil de segurança. A composição farmacêutica da presente invenção é relativamente eficaz no tratamento ou melhoria de distúrbios de humor, tais como sintomas depressivos, depressão, depressão refractária e distúrbio depressivo major. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser apresentada numa vasta gama de acções de acomodação de neurotransmissão. Como resultado, a composição da presente invenção estabelece neurotransmissão serotoninérgica e dopaminérgica pseudo-homeostática (como resultado de agonismo parcial) que, como resultado dos processos neuropatofisiológicos que pararam de funcionar normalmente.
Os distúrbios de humor que podem ser tratados pela composição farmacêutica da presente invenção incluem os distúrbios de humor classificados em &quot;Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders&quot; Quarta Edição (DSM-IV) publicado por American Psychiatric Association. Estes distúrbios de humor incluem, por exemplo, distúrbio depressivo major, todos os distúrbios de humor, distúrbio esquizoafectivo, demência com sintomas depressivos e semelhantes. Um distúrbio preferido a ser tratado com a presente invenção é o distúrbio depressivo major. A composição farmacêutica da presente invenção é útil para o tratamento de distúrbio depressivo major, depressão endógena, melancolia, depressão em combinação com episódios psicóticos, distúrbio bipolar com fase depressiva, depressão refractária, demência do tipo Alzheimer com sintomas depressivos, doença de Parkinson com sintoma depressivo, demência senil, distúrbio de 29 humor associado com vasos sanguíneos cerebrais e distúrbio de humor seguido a lesão craniana e semelhantes. Além dos métodos para tratamento aqui descritos, é proporcionada uma revelação adicional para planear estudos clínicos em J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (12), pág. 1164-1170; J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (8), pág. 733- 736; e J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (5), pág. 391-395.
EXEMPLOS A presente invenção irá ser explicada em maior detalhe por ilustração dos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Amostra de Formulação. Primeiro, são explicados métodos analíticos . Métodos Analíticos 30 2Θ a uma velocidade de análise de 5°/minuto em passos de análise de 0,02° na gama de 3o a 40°. (3) O espectro de IR foi determinado através do método de KBr. (4) Análise Termogravimétrica/ Térmica Diferencial A análise termogravimétrica/térmica diferencial foi determinada por utilização da unidade de controlo SSC 5200 e unidade de determinação térmica diferencial/termogravimétrica em simultâneo tg/dta 220, fabricada por Seiko Corp. As amostras (5-10 mg) foram colocadas em recipientes de alumínio abertos e aquecidas de 20 °C a 200 °C, numa atmosfera de azoto seco, a uma taxa de aquecimento de 5 °C/minuto. A α-alumina foi utilizada como a substância padrão. (5) Calorimetria Diferencial de Varrimento A análise termogravimétrica/térmica diferencial foi determinada por utilização de unidade de controlo SSC 5200 e calorímetro diferencial de varrimento DSC 220C fabricado por Seiko Corp. As amostras (5-10 mg) foram colocadas em recipientes de alumínio frisados e aquecidas de 20 °C a 200 °C numa atmosfera de azoto seco a uma taxa de aquecimento de 5 °C/minuto. A α-alumina foi utilizada como a substância padrão. 31 (6) Determinação do Tamanho de Partícula
As partículas (0,1 g) a serem determinadas foram suspensas numa solução de 20 mL de n-hexano de 0,5 g de lecitina de soja e tamanho de partícula foi determinado utilizando um dispositivo de medição de distribuição de tamanho (Microtrack HRA, fabricado por Microtrack Co.).
Exemplo de Referência 1
Foram adicionados mono-hidrocloridrato de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo (19,4 g) e 16,2 g de cloridrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperadina a uma solução de 8,39 g de carbonato de potássio dissolvido em 140 mL de água e sujeito a refluxo durante 3 horas sob agitação. Após a reacção ter terminado, a mistura foi arrefecida e os cristais precipitados recolhidos por filtração. Estes cristais foram dissolvidos em 350 mL de acetato de etilo e foram removidos, sob refluxo, cerca de 210 mL do azeotropo água/acetato de etilo. A solução restante foi arrefecida e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais resultantes foram secos a 60 °C durante 14 horas para obter 20,4 g (74,2%) de produto em bruto de aripiprazole. O produto de aripiprazole em bruto (30 g) obtido acima foi recristalizado a partir de 450 mL de etanol de acordo com métodos descritos na Publicação da Patente Japonesa Não Examinada N° 191256/1990 e os cristais resultantes foram secos a 80 °C durante 40 horas para obter cristais de aripiprazole anidro. O rendimento foi de 29,4 g (98,0%). 32 0 ponto de fusão (pf) destes cristais de aripiprazole anidro foi de 140 °C, sendo idêntico ao ponto de fusão dos cristais de aripiprazole anidro descritos na Publicação da Patente Japonesa Não Examinada N° 191256/1990.
Exemplo de Referência 2 O produto de aripiprazole em bruto (6930 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foi dissolvido por aquecimento, aquecendo em 138 litro de etanol hidrico (conteúdo em água de 20% em volume) de acordo com o método apresentado no 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, a solução foi gradualmente arrefecida (2-3 horas) para a temperatura ambiente e, depois, arrefecido rapidamente para cerca de 0 °C. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, cerca de 7200 g de hidrato de aripiprazole (estado húmido).
Os cristais de hidrato de aripiprazole no estado húmido obtidos acima foram secos a 80 °C durante 30 horas para obter 6480 g (93,5%) de cristais de aripiprazole anidro. O ponto de fusão (pf) destes cristais foi de 139,5 °C.
Além disso, a forma cristalina destes cristais foi de flocos incolores. O conteúdo em água dos cristais foi confirmado através do método de Karl Fischer, o valor de humidade foi de 0,03%, assim, confirmou-se que os cristais eram um produto anidro. 33
Exemplo de Referência 3 O hidrato de aripiprazole (820 g) no estado húmido obtido a partir do Exemplo de Referência 2 foi seco a 50 °C durante 2 horas, para obter 780 g de cristais de hidrato de aripiprazole. O valor de humidade dos cristais foi de 3,82%, determinado de acordo com o método Karl Fischer. Como apresentado na Figura 6, a análise termogravimétrica/térmica diferencial revelou picos endotérmicos a 75,0, 123,5 e 140,5 °C. Porque a hidratação começou perto dos 70 °C, não foi observado um ponto de fusão (pf) evidente.
Como apresentado na Figura 7, o espectro de difracção de raio X de pó do hidrato de aripiprazole obtido por este método exibiu picos caracteristicos a 2Θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7o, 24,8° e 27,5° . O espectro de difracção de raio X de pó deste hidrato de aripiprazole foi idêntico ao espectro de difracção de raio X de pó do hidrato de aripiprazole apresentado no 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology.
Exemplo de Referência 4
Os cristais de hidrato de aripiprazole (500,3 g) obtidos no Exemplo de Referência 3 foram triturados utilizando um moinho de amostra (atomizador de tamanho pequeno). A velocidade de rotação do eixo principal foi programada para 12000 rpm e a velocidade de rotação da alimentação para 17 rpm, e foi utilizada uma tela de herringbone de 1,0 mm. A trituração foi terminada em 34 3 minutos, e foram obtidas 474,6 g (94,9%) de pó de hidrato de aripiprazole A. 0 hidrato de aripiprazole A (pó) obtido deste modo apresentou um tamanho médio de partícula de 20-25 pm. O ponto de fusão (pf) não foi determinado porque observou-se que o início da desidratação deu-se perto dos 70 °C. O hidrato de aripiprazole A (pó) obtido acima exibiu um espectro de RMN de :Η (DMSO-d6, TMS) que foi substancialmente idêntico ao espectro de RMN de 1R apresentado na Figura 2. Especificamente, apresentava picos característicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1 ,68-1,78 ppm (m, 2H), 2, .35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48- -2,56 ppm (m , 4H + DMSO), 2, 78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2, 97 ppm (brt, J = 4 ,6 Hz, 4H), 3 ,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2, 4 Hz, 1H), 6,49 ' ppm (dd, J = 8,4 Hz , J = 2, 4 Hz, 1H), 7, 04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7, ,11-7,17 ppm (m, 1H), CO Cn] r- -7,32 ppm i ;m , 2H) e 10,00 ppm (S, 1H). O hidrato de aripiprazole A (pó) obtido acima apresentou um espectro de difracção de raio-x em pó que era substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raio X de pó apresentando na Figura 3. Específicamente, apresentava picos característicos a 2Θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° e 24,8°. Este padrão é diferente ao do espectro de raio X de pó do hidrato de aripiprazole não triturado apresentado na Figura 7. O hidrato de aripiprazole A (pó) obtido acima apresentou bandas de absorção de infravermelhos a 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 e 784 cuT1 no espectro de IR (KBr). 35
Como apresentado na Figura 1, o hidrato de aripiprazole A (pó) obtido apresentou um pico fraco aos 71,3 °C na análise termogravimétrica/térmica diferencial e um pico endotérmico amplo (a perda de peso observada correspondendo a uma molécula de água) entre 60-120 °C, que foi claramente diferente da curva endométrica do hidrato de aripiprazole não triturado (ver Figura 6) .
Exemplo 1 O hidrato de aripiprazole A (pó) (44,29 kg) obtido no Exemplo de Referência 4 foi seco a 100 °C durante 18 horas utilizando um secador de ar quente e depois aquecido a 120 °C durante 3 horas, para obter 42,46 kg (rendimento; 99,3%) de Cristais de Aripiprazole Anidro B. Estes Cristais de Aripiprazole Anidro B apresentaram um ponto de fusão (pf) de 139,7 °C.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima apresentaram um espectro de RMN de (DMSO-d6, TMS) que foi substancialmente idêntico ao espectro de RMN de XH apresentado na Figura 4. Especificamente, apresentaram picos caracteristicos a 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2, 48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) e 10,00 ppm (s, 1H).
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima apresentaram um espectro de difracção de raio X de pó que foi 36 substancialmente idêntico ao espectro de difracção de raio X de pó apresentado na Figura 5. Especificamente, apresentaram picos caracteristicos a 2Θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° e 22,1°.
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima apresentaram bandas de infravermelho importantes a 2945, 2812,
1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 e 779 cnf1 no espectro de IR (KBr).
Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima exibiram um pico endotérmico perto de cerca de 141,5 °C na análise termogravimétrica/térmica diferencial. Os Cristais de Aripiprazole Anidro B obtidos acima, exibiram um pico endotérmico perto de cerca de 140,7 °C na calorimetria diferencial por varrimento.
Exemplo 2
Ligação ao Receptor no Receptor 5-HT1A 1. Materiais e Métodos 1.1 Composto de Teste
Como composto de teste foi utilizado o 7—{4—[4—(2,3— diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-di-hidrocarboestirilo (aripiprazole). 37 1.2 Compostos de Referência
Como compostos de referência foram utilizados serotonina (5-HT) e WAY-100635 (N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridil)-ciclo-hexanocarboxamida, um antagonista do receptor 5-HTlA, produzidos por RBI (Natick, Mass.). 1.3 Veiculo
Como veiculo foi utilizado o dimetilsulfóxido (DMSO) produzido pela Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). 1.4 Preparação dos Compostos de Teste e Referência O composto de teste foi dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO) a 100% para proporcionar soluções stock 100 μΜ (a concentração final de DMSO em todos os tubos contendo composto de teste foi de 1%, v/v). Todos os outros compostos de referência foram preparados através do mesmo método, utilizando água bidestilada em vez de DMSO.
1.5 Processo Experimental para o Ensaio de Ligação do [35S] GTPyS
Os compostos de referência e de teste foram estudados em triplicado, a 10 concentrações diferentes (0,01, 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 e 50000 nM) para os seus efeitos nas ligações basais de [35S]GTPyS a h5-HTlA das membranas das células 38 CHO. As reacções foram efectuadas em tubos de vidro de teste de 5 mL contendo 8 pL de fármaco de teste/referência misturados com 792 μ]., de tampão (Tris HC1 25 mM, NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 0,1 mM, pH = 7,4) contendo GDP (1 μΜ), [35S]GTPyS (0,1 nM) e h5-HTlA das membranas de células CHO (10 pg de proteína/reacção; nen Life Science Products, Boston, Mass.; catálogo N° CRM035, lot N° 501-60024, GenBank N° X13556). As reacções prosseguiram durante 60 min à temperatura ambiente e foram terminadas por filtração rápida, através de papel de filtro Whatman GF/B, utilizando um colector Brandel e lavagens 4x3 mL com tampão gelado. A radioactividade de ligação de 35S ligada ao papel de filtro foi determinada utilizando contagem com liquido de cintilação (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).
1.6 Processo Experimental para Determinação da Afinidade de Ligação do composto de Teste (aripiprazole) ao Receptor h5-HTlA O composto de teste foi estudado em triplicado a 10 concentrações diferentes (0, 01, 0, 1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 e 10000 nM) para determinar o seu deslocamento de ligação de [3H] 8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; catálogo N° NET 929, lote N° 3406035, Actividade Especifica = 124,9 Ci/mmol) aos receptores h5-HTlA nas membranas de células CHO (15-20 pg de proteína; NEN Life Science Products, catálogo N° CRM035, lote N° 501-60024). As membranas (396 pL) foram incubadas em tubos de vidro de 5 mL contendo [3H] 8-OH-DPAT (396 pL), composto de teste ou veículo (8 pL) e tampão A (Tris.HCl 50 mM, MgS04 10 mM, EDTA 0,5 mM, ácido ascórbico a 0,1% (p/v), pH = 7,4). Todos os ensaios prosseguiram durante 60 min à temperatura ambiente e terminaram por filtração rápida através de papel de filtro 39
Whatman GF/B (pré-esopado em tampão B; Tris.HCl 50 mM, pH = 7,4), utilizando um colector Brandel e 4x1 mL de lavagens geladas com tampão B. A ligação não especifica foi determinada na presença de 10 μΜ (+)8-OH-DPAT. 1.7 Determinação de Parâmetros
A serotonina (5-HT) é um agonista do receptor 5-HT1A completo que estimula aumentos na ligação do [35S]GTPyS basal aos receptores h5-HTlA em membranas de células CHO recombinantes. O composto de teste foi estudado a 10 concentrações para determinar os efeitos após ligação de [35S]GTPyS basal relativamente ao produzido por 10 μΜ 5-HT. A potência relativa (EC50 /· intervalo de confiança a 95%) e actividade agonista intrínseca (% de Emax para 10 μΜ de 5-HT) foram calculadas para cada composto por análise de regressão não linear computorizada dos dados de efeito-concentração completos. A afinidade de ligação do composto de teste no receptor h5-HTlA foi determinada pela sua capacidade para prevenir a ligação do [3H]8-OH-DPAT às membranas de células CHO que expressam este receptor. A análise por regressão não linear dos dados de ligação de competição foi utilizada para calcular uma constante de inibição (IC50, intervalo de confiança de 95%), que é a concentração do composto de teste que ocupa metade dos locais de h5-HTlA especificamente ligados por [3H]8-OH-DPAT. A afinidade dos receptores h5-HTlA pelos compostos de teste (Ki, intervalo de confiança a 95%) foi calculada pela equação, Ki = (IC50) / (1+([ [3H]8-OH-DPAT]/Kd), onde 0 Kd para [3H]8-OH-DPAT no h5-HTlA = 0,69 nM (NEN Life Sciences). Todas as estimativas de afinidade de ligação do fármaco, potência e eficácia intrínseca no receptor h5-HTlA foram 40 calculadas utilizando o programa GraphPad Prism versão 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, Calif.). 2. Resultados O composto em teste e o 5-HT produziram aumentos dependentes de concentração sobre a ligação de [35S]GTPyS basal. O DMSO a 1% testado individualmente não provocou efeito sobre a ligação do [35S]GTPyS induzido por fármaco ou basal. O composto de teste (EC50 = 2,12 nM), 5-HT (EC50 = 3, 67 nM), estimulou potencialmente a ligação de [35S]GTPyS basal. As estimativas de potência e eficácia agonista intrínseca foram derivadas por análise de regressão não linear com coeficientes de correlação (r2)&gt;0,98 para cada caso (Tabela 1). O composto de teste exerceu eficácias de agonista parcial na gama de 65-70%. O WAY-100635 não produz alteração significativa (teste t de Student não emparelhado) na ligação de [35S]GTPyS basal a toda as concentrações testadas (Tabela 1) . No entanto, o WAY-100635 inibiu completamente os efeitos de 5-HT e composto de teste sobre a ligação do [35S]GTPyS aos receptores h5-HTlA em membranas das células CHO (Tabela 2) . As Tabelas 1 e 2 são apresentadas abaixo. O composto de teste demonstrou elevada afinidade de ligação para os receptores h5-HTlA nas membranas das células CHO (IC só — 4,03 nM, intervalo de confiança de 95% — 2,67 para 6,08 nM; Ki = 1,65 nM, intervalo de confiança de 95% = 1,09 a 2, 48 nM) . 41
Tabela 1 Potência (EC50) e Eficácia Agonista Intrínseca (Emax) do Composto de Teste e Fármacos de Referência num Ensaio de Ligação de [35S]GTPyS a h5-HTlA da Membrana das células CHO. Fármaco EC50, nM (Intervalo de Confiança de 95%) Emax (% ± SEM) Coeficiente de correlação (r2) Composto de Teste 2,12 (0,87 a 5,16) 68,12 ± 3,16 0, 986 5-HT 3,67 (1,56 a 8,63) 98,35 ± 4,47 0, 986 WAY-100635 - - -
Tabela 2 Potência Inibidora (IC50) do WAY-100635 versus 1 μΜ de Concentração do 5-ht e Composto de Teste num Ensaio de Ligação de[35S]GTPYS a h5-HTlA de Membrana de células CHO.
Combinação de Fármacos Potência de Inibição de WAY-100635, IC50, nM (Intervalo de Confiança de 95%) Coeficiente de correlação (r2) 5-HT + WAY-100635 217,1 (127,4 a 369,7) 0, 988 Composto de teste + Way-100635 392,2 (224,1 a 686,2) 0, 989 42
Exemplo 3
Teste Farmacológico O teste de natação forçada proposto por Porsolt et al. (Porsolt, R.D. et al.: Arch. Int. Pharmacodyn., 229,327-336, 1977) é largamente utilizado como um modelo animal experimental para prever a actividade antidepressiva em estudos clínicos. Neste modelo experimental, é colocado um murganho de teste num cilindro com uma quantidade adequada de água no seu interior e a acção antidepressiva de um fármaco de teste é detectada por determinação do tempo de imobilização, como a indicação, apresentado pelo murganho. Foi referido que a acção de redução do tempo de imobilização está correlacionado com a acção antidepressiva observada clinicamente (Willner, P.: Psychopharmacology, 83: 1-16, 1984). As crises de depressão estão intimamente relacionadas com a redução da acção de neurotransmissão do receptor 5-HT1A da serotonina e o presente requerente verificou que, na realidade, a acção antidepressiva dos antidepressivos que afectam o sistema da serotonina pode ser detectada mais precisamente, utilizando o prolongamento do tempo de imobilização efectuado com WAY-100635, que é um antagonista do receptor 5-HT1A da serotonina. 0 prolongamento do tempo de imobilização efectuado por WAY-100635 é definido como a indicação. Deste modo, a acção antidepressiva dos antidepressivos de teste foi determinada tendo em consideração o prolongamento do tempo de imobilização efectuado por WAY-100635 no teste de natação forçada como a indicação.
Num cilindro (diâmetro: 9 cm, altura 20 cm), foi colocada água até a uma altura de 9,5 cm, a partir do fundo, depois foi colocado um murganho da estirpe ICR no cilindro. Após colocação 43 do murganho no cilindro, foi determinado um tempo de imobilização de 6 minutos. Durante o teste, a temperatura da água é mantida a 23 a 24 °C. É administrado oralmente um fármaco de teste ao murganho 1 ou 2 horas antes de colocar o murganho na água. 0 WAY-100635 é administrado subcutaneamente ao murganho 30 minutos antes de colocar o murganho na água.
Durante este teste, o aripiprazole é utilizado em combinação, em conjunto com citalopram, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina ou milnacipran. Seguindo tal administração de combinação, foi observada uma diminuição no tempo de imobilização (a actividade antidepressiva) em comparação com o caso de utilização individual de cada um de aripiprazole, citalopram, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina ou milnacipran, respectivamente.
Além disso, quando é utilizado o aripiprazole em combinação com citalopram, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina ou milnacipran, é obeservada uma diminuição no tempo de imobilização (a actividade antidepressiva) em comparação com a administração dos fármacos antipsicóticos atípicos disponíveis, tais como olanzapina, quetiapina, risperidona em combinação com citalopram, fluoxetina, venlafaxina ou milnacipran.
Exemplo 4
Exemplos de Formulações São apresentados abaixo vários exemplos de formulações de aripiprazole com inibidores da reabsorção de serotonina. 44
Exemplo de Amostra de Formulação 1
Cristais de Aripiprazole Anidro B 5 mg Fluoxetina 20 mg Amido 131 mg Estearato de Magnésio 4 mg Lactose 6 0 mg
Total 220 mg
De acordo com um método de preparação que é bem conhecido de um especialista na técnica, foi preparado o comprimido contendo a formulação mencionada acima.
Exemplo de Amostra de Formulação 2
Cristais de Aripiprazole Anidro B 5 mg Duloxetina 20 mg Amido 131 mg Estearato de Magnésio 4 mg Lactose 60 mg Total 220 mg
De acordo com um método comum, foi preparado o comprimido contendo a formulação mencionada acima. 45
Exemplo de Amostra de Formulação 3
Cristais de Aripiprazole Anidro B 5 mg Venlafaxina 75 mg Amido 131 mg Estearato de Magnésio 4 mg Lactose 6 0 mg Total 2 75 mg
De acordo com um método comum, foi preparado o comprimido contendo a formulação mencionada acima.
Exemplo de Amostra de Formulação 4
Cristais de Aripiprazole Anidro B 5 mg Milnacipran 50 mg Amido 131 mg Estearato de Magnésio 4 mg Lactose 60 mg Total 250 mg
De acordo com um método comum, foi preparado o comprimido contendo a formulação mencionada acima. 46
Exemplo de Amostra de Formulação 5
Cristais de Aripiprazole Anidro B 5 mg
Citalopram 20 mg
Amido 131 mg
Estearato de Magnésio 4 mg
Lactose 60 mg
Total 220 mg
De acordo com um método comum, foi preparado o comprimido contendo a formulação mencionada acima.
Exemplo de Amostra de Formulação 6
Cristais de Aripiprazole Anidro B 5 mg Fluvoxamina 50 mg Amido 131 mg Estearato de Magnésio 4 mg Lactose 60 mg Total 250 mg
De acordo com um método comum, foi preparado o comprimido contendo a formulação mencionada acima. 47
Exemplo de Amostra de Formulação 7
Cristais de Aripiprazole Anidro B 5 mg Paroxetina 2 0 mg Amido 131 mg Estearato de Magnésio 4 mg Lactose 6 0 mg Total 220 mg De acordo com um método comum, foi contendo a formulação mencionada acima. preparado o comprimido
Exemplo de Amostra de Formulação 8 Cristais de Aripiprazole Anidro B 5 mg Sertralina 50 mg Amido 131 mg Estearato de Magnésio 4 mg Lactose 60 mg Total 250 mg
De acordo com um método comum, foi contendo a formulação mencionada acima. preparado o comprimido 48
Exemplo de Amostra de Formulação 9
Cristais de Aripiprazole Anidro B 5 mg Escitalopram 10 mg Amido 131 mg Estearato de Magnésio 4 mg Lactose 6 0 mg Total 210 mg
De acordo com um método comum, foi preparado o comprimido contendo a formulação mencionada acima.
Exemplo 5 Método de Tratamento de Doentes Diagnosticados com Distúrbio depressivo major Que Anteriormente Não Responderam ou Responderam Parcialmente a Medicação Anti-Depressiva 0 aripiprazole é avaliado como uma terapia de aumento em doentes deprimidos com distúrbio depressivo major que, anteriormente, não responderam ou responderam parcialmente a medicação anti-depressiva compreendendo inibidores da reabsorção de serotonina. Estes doentes recebem simultaneamente terapia por administração de inibidores de reabsorção de serotonina.
Os doentes com idades entre 18 a 65 anos que foram diagnosticados com distúrbio depressivo major e que receberam terapia com um inibidor da reabsorção da serotonina são avaliados para garantir que apresentavam uma pontuação de Hamilton de linha de base para a depressão (item 17) de 14 ou 49 superior. Apenas os doentes com tal pontuação de Hamilton receberam tratamento. Estes doentes são entrevistados para obter um historial psiquiátrico e médico completo. 0 aripiprazole é inicialmente administrado a uma dose de 10 mg/dia e aumentado para 30 mg/dia consoante o necessário na opinião do médico que está a realizar a monitorização. O aripiprazole é administrado a estes doentes a uma dose de 10 mg/dia a 30 mg/dia, durante um período de, pelo menos, quatro semanas e, até oito semanas, para doentes que responderam bem a este tratamento durante as primeiras quatro semanas. É observada uma melhoria no alivio dos sintomas de depressão nestes doentes, após a administração de aripiprazole, como demonstrado pelos resultados dos testes efectuados durante e após a duração da administração do aripiprazole. O teste de Hamilton para a depressão e outras determinações, tais como impressão clinica global (CGI), escala de movimento involuntário anormal (AIMS), escala de Simpson Angus (SAS) e escala de acatisia de Barnes (Barnes), normalmente conhecidas pelos especialistas na técnica, são aplicadas a estes doentes.
Exemplo 6 Método de Tratamento de Doentes com um Novo Diagnóstico de Distúrbio depressivo major
Uma combinação de aripiprazole e, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina é avaliada como uma terapia para depressão em novos doentes diagnosticados com distúrbio depressivo major. Os doentes com idades entres 18 a 65 anos que foram diagnosticados com distúrbio depressivo major são 50 avaliados para garantir que apresentavam uma pontuação de Hamilton de linha de base para depressão (item 17) de 14 ou superior. Apenas os doentes com esta pontuação de Hamilton receberam o tratamento. Estes doentes são entrevistados de modo a obter um historial psiquiátrico e médico completo. 0 aripiprazole é inicialmente administrado a uma dose de 10 mg/dia e aumentada para 30 mg/dia, consoante necessário na opinião do psiquiatra que realiza a monitorização. O Aripiprazole é administrado a estes doentes a uma dose de cerca de 10 mg/dia a 30 mg/dia, durante um periodo de, pelo menos, quatro semanas e até oito semanas para doentes que responderam bem a este tratamento durante as primeiras semanas. O aripiprazole é administrado em conjunto com, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina, em que o inibidor de reabsorção de serotonina é fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina, paroxetina ou sertralina. As dosagens a serem utilizadas para estes inibidores de reabsorção de serotonina são proporcionados noutra parte deste pedido de patente. O aripiprazole pode ser administardo numa forma de dosagem, por exemplo, um comprimido e o inibidor de reabsorção de serotonina pode ser administrado numa forma de dosagem separada, por exemplo, um comprimido. A administração pode ocorrer ao mesmo tempo ou a tempos diferentes durante o dia.
Alternativamente, pode ser administrada uma forma de dosagem contendo aripiprazole em combinação com, pelo menos, um inibidor de reabsorção de serotonina. Tais combinações incluem, sem limitação, os seguintes: aripiprazole/fluoxetina, aripiprazole/duloxetina, aripiprazole/venlafaxina, aripiprazole/milnacipran, aripiprazole/citalopram, 51 e aripiprazole/fluvoxamina, aripiprazole/paroxetina aripiprazole/sertralina. Uma forma de realização preferida compreende uma combinação de aripiprazole e citalopram. É observada uma melhoria no alivio dos sintomas de depressão nestes doentes, após a administração de aripiprazole, e um ou mais inibidores de reabsorção de serotonina, como demonstrado pelos resultados dos testes efectuados durante e após a duração da administração do aripiprazole e inibidor de reabsorção de serotonina. 0 teste de Hamilton para a depressão e outras determinações, tais CGI, AIMS, SAS, Simpson &amp; Angus e Barnes, normalmente conhecidas pelos especialistas na técnica, são aplicadas a estes doentes. Os resultados demonstraram um alivio dos sintomas de depressão.
Exemplo 7
Teste Farmacológico O teste de suspensão pela cauda (TST) foi originalmente descrito por Steru et al. (1985).11 Um murganho suspenso pela sua cauda apresenta períodos de agitação e imobilidade. A actividade antidepressiva de um fármaco de teste pode ser detectada como um índice de redução do tempo de imobilização. Este teste é largamente utilizado como um modelo animal experimental para prever a actividade antidepressiva de um fármaco de teste em situações clínicas. Foi desenvolvido um dispositivo automatizado para efectuar o TST pelos autores do TST (1989).21 Este dispositivo foi melhorado e foi desenvolvido outro dispositivo incorporando uma balança eléctrica, um conversor A/D, uma caixa de teste (30x25x25 cm) e um computador pessoal. O murganho foi 52 suspenso num gancho pendurado no tecto da caixa de teste por uma fita adesiva aplicada a 20 mm da ponta da cauda. A duração da imobilização foi determinada pelo computador durante um período de 15 min, após o início da suspensão. Foi avaliado o tempo de imobilização durante um período de 10 min (5-15 min). As experiências foram efectuadas numa sala à prova de som. 0 aripiprazole foi suspenso numa solução de goma arábica a 0,5% solução salina a 0,9% e o citalopram foi dissolvido em solução salina a 0,9%. 0 aripiprazole (3 mg/kg) e o citalopram (3 mg/kg) foram administrados oralmente ao murganho 60 min antes do início da suspensão. Neste teste, a diminuição no tempo de imobilização da combinação do aripiprazole com citalopram apresentou um efeito sinergístico estatisticamente significativo em comparação com os efeitos dos grupos tratados com aripiprazole e citaloplam (Tabela 3).
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Tabela 3 Efeitos do aripiprazole e citalopram na duração da imobilização no teste de suspensão pela cauda em murganho Fármaco Dose Tempo de % de redução (mg/kg. Imobilização do tempo de p.o.) (sec, média ± SE) imobilização Veículo - 499,2 ± 13,6 - Aripiprazole (Aripi.) 3 486,4 ± 12,3 3 Citalopram (Citalo.) 3 468, 7 ± 24,2 6 Aripi. + Citalo. 3 + 3 380, 6 ± 19, 2**##$ 24 N=7-9, **p&lt;0,01 vs. grupo veiculo (teste t emparelhado), ##p&lt;0,01 vs. aripiprazole isolado (teste t emparelhado), $p&lt;0,05 vs. citalopram isolado (teste t emparelhado). A diminuição no tempo de imobilização da combinação de aripiprazole com citalopram foi um efeito sinergistico estatisticamente significativo em comparação com os efeitos dos grupos tratados com aripiprazole e citalopram (p&lt; 0,05, ANOVA unilateral).
Lisboa, 26 de Novembro de 2007 54

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo aripiprazole em combinação com, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina, seleccionado do grupo consistindo de fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e os seus sais.
  2. 2. Composição farmacêutica compreendendo aripiprazole em combinação com, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina, seleccionado de escitalopram e um seu sal.
  3. 3. Composição da reivindicação 1, em que, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram.
  4. 4. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o aripiprazole são cristais de aripiprazole anidro B.
  5. 5. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo também, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, úteis para o tratamento de distúrbios de humor.
  7. 7. Composição da reivindicação 6, em que o distúrbio de humor é depressão ou distúrbio depressivo major.
  8. 8. Composição da reivindicação 6, em que o distúrbio de humor é distúrbio depressivo major, todos os distúrbios de humor, 1 distúrbio esquizoafectivo ou demência com sintomas depressivos.
  9. 9. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, útil para o tratamento de distúrbio depressivo major, depressão endóqena, melancolia, depressão em combinação com episódios psicóticos, distúrbio bipolar com fase depressiva, depressão refractária, demência do tipo Alzheimer com sintomas depressivos, doença de Parkinson com sintomas depressivos, demência senil, distúrbio de humor associado com vasos sanguíneos cerebrais e distúrbio de humor após lesão cerebral.
  10. 10. Utilização de uma composição farmacêutica compreendendo aripiprazole em combinação com, pelo menos, um inibidor de reabsorção de serotonina, seleccionado do grupo consistindo de fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e os seus sais na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios de humor.
  11. 11. Utilização de uma composição farmacêutica compreendendo aripiprazole em combinação com, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina seleccionado de escitalopram e um seu sal na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios de humor.
  12. 12. Utilização da reivindicação 10, em que, pelo menos, um inibidor da reabsorção de serotonina é o citalopram.
  13. 13. Utilização de qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que o aripiprazole são cristais de aripiprazole anidro B. 2
  14. 14. Utilização de qualquer uma das reivindicações 10 a 13, em que a composição farmacêutica compreende também, pelo menos, um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Utilização de qualquer uma das reivindicações 10 a 14, em que o distúrbio de humor é depressão ou distúrbio depressivo major.
  16. 16. Utilização de qualquer uma das reivindicações 10 a 14, em que o distúrbio de humor é distúrbio depressivo major, todos os distúrbios de humor, distúrbio esquizoafectivo ou demência com sintomas depressivos.
  17. 17. Utilização de qualquer uma das reivindicações 10 a 14, em que o medicamento é útil para o tratamento de distúrbio depressivo major, depressão endógena, melancolia, depressão em combinação com episódios psicóticos, distúrbio bipolar com fase depressiva, depressão refractária, demência do tipo Alzheimer com sintomas depressivos, doença de Parkinson com sintoma depressivo, demência senil, distúrbio de humor associado com vasos sanguíneos cerebrais e distúrbio de humor após lesão cerebral. Lisboa, 26 de Novembro de 2007 3
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