KR100515918B1 - 면역 조절용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 벤즈이미다졸, 3H 토오토머, 광학 활성 에난티오머 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 면역 조절용 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서, R은 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹, 하이드록시페닐 그룹 또는 메톡시페닐 그룹 이다.
상기 약학 조성물은 류머티즘, 염증 및 알레르기와 같은 사이토킨-관련된 질환의 치료에 유용하다.

Description

면역 조절용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for modulating immunity}
본 발명은 벤즈이미다졸, 3H 토오토머, 광학 활성 에난티오머 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 면역 조절용 약학 조성물에 관한 것이다.
유럽 특허 제 0,008,391 호에는 특히 하기 화학식 1로 나타내고 그의 2 번 위치가 치환된 5-(5-메틸-3-옥소-4,5-디하이드로-2H-6-피리다지닐)-벤즈이미다졸, 3H 토오토머, 광학 활성 에난티오머 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 개시되어 있다:
상기 식에서, R은 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹, 하이드록시페닐 그룹 또는 메톡시페닐 그룹 이다. 이러한 화합물들은 유용한 약학적 특성을 가지며, 특히 항-바이러스 활성, 인터페론-생산 활성 및 궤양 억제 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 심혈관계에 대한 활성 또는 강심제로서의 활성, 고혈압 억제 활성 및/또는 항-트롬빈 활성을 나타낸다.
정의에 따라, “심혈관계에 대한 활성”이란 용어는 상기 유럽 특허에서 심장 및 혈관에 대해 영향을 발휘(이 경우 상기 활성을 항-트롬빈 활성 및 강심제 활성으로서 표현한다)할 뿐만 아니라 혈압에 대해 영향을 발휘하는 활성을 의미한다.
이러한 약리학적 성질에 비추어, 상기 유럽 특허에 개시된 화합물들, 3H 토오토머, 광학 활성 에난티오머 및 그의 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 염은 만성적인 심장 발작 또는 협심증의 치료 및/또는 동맥 혈전색전증 및 동맥 폐색성 질환의 예방뿐만 아니라 궤양의 치료 및 바이러스와 바이러스성 질환의 근절에 적합하게 사용된다.
보다 구체적으로, 이들 화합물은 강심제 활성을 갖기 때문에 심장 발작의 치료를 위한 치료제로서 사용되어 왔으며, 마찬가지로 항-트롬빈 활성, 특히 혈소판에 대한 활성을 갖기 때문에 동맥 혈전색전증 및 동맥 폐색성 질환의 치료에 사용되어 왔다.
더욱이, 유럽 특허 제 0,330,052 호에는 특히 상기 화학식 1로 나타내고 심장에 대해 항-허혈 활성을 갖는 상기의 벤즈이미다졸을 함유하는 치료제가 개시되어 있다. 또한, 유럽 특허 제 0,387,762 호에는 벤즈이미다졸과 β-차단제의 동시적인 사용이 개시되어 있으며, 이들은 근육의 포지티브와 네가티브 근 수축 효과를 상쇄시킬 뿐만 아니라 신체적으로 긴장된 상태 하에서 심장 기능을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 목적은 벤즈이미다졸을 포함하는 면역 조절용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적들은 하기의 설명 및 이후의 실시예들로부터 자명해질 것이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 1의 벤즈이미다졸, 3H 토오토머, 광학 활성 에난티오머 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 면역 조절용 약학 조성물을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서, R은 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹, 하이드록시페닐 그룹 또는 메톡시페닐 그룹 이다.
놀랍게도, 화학식 1의 벤즈이미다졸은 상당히 높은 CRP 값(그의 정상 값은 건강한 성인에서 0.3 ㎎/㎗ 이하이다)의 감소를 통해 면역 조절 효과를 나타낸다(문헌[Robey Frank A. et al.: J. Biol. Chem. 262:7053-7057(1987); 및 Kottgen Eckart et al.: J. Immunol. 149:445-453(1992)]을 참조하시오). 따라서, 상기 화합물은 사이토킨-관련된 질환, 예를 들어 류머티즘, 염증, 알레르기, 죽상경화증, 콜라겐성 질환, 간염, 췌장염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 독성-쇼크 증후군, 장내 응고 확산 증후군, 이식편-대-숙주 질환, 종양 및 면역결핍성 질환의 치료에 적합하게 사용되는 것으로 밝혀졌다.
면역 조절 효과를 나타내는 약제가 일반적으로 이러한 사이토킨-관련된 질환의 치료에 효과적일 수 있음은 공지되어 있다.
본 명세서에서, “CRP”란 용어는 C-반응성 단백질 또는 폐렴 쌍구균의 세균성 세포 체 상에 존재하는 폴리사카라이드와 반응성인 단백질을 의미한다. 이는 정상적인 사람의 혈장에서는 검출되지 않으며 조직의 염증 또는 붕괴가 일어나면 혈액에서 즉각적으로 나타난다. 다양한 감염성 질환들에서, 다량의 CRP가 감염 후 수 시간 내에 혈액에서 나타나며 상기 감염성 질환으로부터 환자가 회복됨에 따라 감소하고 사라진다. 더욱이, 양성반응의 속도는 조직-퇴행성 질환, 예를 들어 류머티스 열, 만성 관절 류머티즘, 심장 경색 및 악성 종양의 경우에 높다. 이러한 CRP 값의 측정에 의해 증상 및 중증도의 임의의 변화를 평가 또는 판단할 수 있게 된다.
화학식 1의 바람직한 벤즈이미다졸은 예를 들어 R이 메틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 4-메톡시페닐 그룹 또는 4-하이드록시페닐 그룹인 화학식 1의 화합물, 및 특히 R이 4-메톡시페닐 그룹 또는 4-하이드록시페닐 그룹, 특히 4-메톡시페닐 그룹인 화학식 1의 화합물이다. 이의 바람직한 예로 3H 토오토머, 광학 활성 에난티오머 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 포함된다.
R이 4-메톡시페닐 그룹 또는 4-하이드록시페닐 그룹인 화학식 1 화합물의 급성 독성은 문헌 등에 공지되어 있다.
본 발명의 목적하는 효과를 성취하기 위해서, 성인에게 투여되는 화학식 1 화합물의 투여량은 하루에 1 회 또는 2 회 투여 시 0.1 내지 5.0 ㎎, 바람직하게는 1.0 내지 2.5 ㎎의 범위이며, 특히 하루에 2 회 1.25 ㎎의 투여량이 투여된다. 그러나, 상기 투여량은 다양한 조건들, 예를 들어 치료되는 환자의 증상 및 체중, 투여를 위해 선택된 화합물의 종류 및 선택된 투여 경로를 고려하면서 의사에 의해 결정되어야 한다. 따라서, 본 발명을 상기의 특정한 투여량 범위로 제한하지 않는다.
상기 화합물들을 약제로서 사용하기 위해서, 상기 유효 물질을 통상적으로 사용되는 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 옥수수 전분, 락토오즈, 글루코즈, 미정질 셀룰로즈, 스테아르산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/솔비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸 스테아릴 알콜, 카복시메틸 셀룰로즈 및 지방 물질, 예를 들어 수소화된 오일로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 구성원과 혼합하여 통상적인 생약 제제, 예를 들어 임의의 코팅이 없는 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 점적제, 앰풀, 시럽 또는 좌제를 제조한다. 본 발명의 조성물을 다양한 투여 경로, 예를 들어 경구 및 직장 경로뿐만 아니라 국소 또는 비 경구 투여, 예를 들어 주입 또는 흡입을 통해 투여할 수 있다.
상기 조성물의 효과를 하기의 방법에 따라 측정한다.
2-(4-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-옥소-4,5-디하이드로-2H-6-피리다지닐)벤즈이미다졸(이후부터 “피모벤단”이라 칭한다)을 합병증으로서 악성 관절 류머티즘이 나타난 심장 발작을 앓고 있는 환자에게 경구 투여하고 그의 CRP 값을 시간의 경과에 따라 측정하였다.
CRP 값을 문헌[Claus David R. et al.: J. Lab. Clin. Med. 87:120-128(1976)]에 개시된 방법과 동일한 방법에 따라 문헌[Senju Osamu, et al.: J. Clin. Lab. Immunol. 19:99-103(1986)]에 개시된 라텍스 응집 분석에 의해 측정하였다.
피모벤단 투여 전 환자의 CRP 값은 4.7 ㎎/㎗인 것으로 밝혀졌다. 피모벤단을 환자에게 1.25 ㎎의 투여량으로 투여한 경우 그의 CRP 값이 감소되었으며, 따라서 상기 화합물을 다음날 이후(투여 개시 일로서 정의됨) 하루에 2 회 1.25 ㎎의 투여량으로 투여하였다.
상기 환자를 초음파 심장 검진하였으며, 그 결과 심장 기능이 개선된 것으로 밝혀졌다. 따라서, 피모벤단의 투여를 중단하였다. 그 후에, CRP 값을 감소시키는 상기 약물의 효과를 확인하기 위해서 피모벤단을 상기 환자에게 하루에 2 회 1.25 ㎎의 투여량으로 다시 투여하였다. 그 결과, CRP 값이 다시 감소하였으며 악성 관절 류머티즘으로 인한 염증이 회복된 것으로 밝혀졌다.
하기 표 1은 상기 시험 기간 도중 측정된 CRP 값의 일부를 나타낸다.
표 1에 나타낸 결과는 투여된 화합물이 CRP 값을 임상적으로 만족스러운 수준으로 적합하게 감소시킬 수 있음을 명백히 나타낸다.
이러한 새로운 발견은 본 발명의 조성물, 특히 피모벤단이 사이토킨-관련된 질환의 치료에 적합하게 사용됨을 명백히 시사한다.
따라서, 본 발명에 따라, 비정상적으로 높은 CRP 값의 감소를 통해 면역-조절 효과를 나타내는 약학 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예들을 참고로 보다 구체적으로 개시할 것이나, 본 발명은 이들 특정한 실시예들로 전혀 제한되지 않는다.
실시예 1: 2-(4-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-옥소-4,5-디하이드로-2H-6-피리다지닐)-벤즈이미다졸 0.5 ㎎을 함유하는 정제의 제조
조성물:
제조: 상기 물질 (01) 내지 (03)을 함께 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 물질(04)의 에탄올 용액과 함께 입자로 전환시키고, 생성된 입자를 건조 및 분류시키고, 상기 입자를 성분 (05) 및 (06)과 혼합하고 생성된 혼합물을 정제로 압착시켰다.
실시예 2: 2-(4-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-옥소-4,5-디하이드로-2H-6-피리다지닐)벤즈이미다졸 1.25 ㎎을 함유하는 정제의 제조
조성물:
제조: 상기 물질 (01) 내지 (03)을 함께 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 물질(04)의 에탄올 용액과 함께 입자로 전환시키고, 생성된 입자를 건조 및 분류시키고, 상기 입자를 성분 (05) 및 (06)과 혼합하고 생성된 혼합물을 정제로 압착시켰다.
실시예 3: 2-(4-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-옥소-4,5-디하이드로-2H-6-피리다지닐)벤즈이미다졸 2.00 ㎎을 함유하는 캡슐의 제조
조성물:
제조: 상기 물질 (01) 내지 (05)를 함께 혼합하고, 이어서 생성된 혼합물을 크기 4의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 4: 2-(4-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-옥소-4,5-디하이드로-2H-6-피리다지닐)벤즈이미다졸 2.50 ㎎을 함유하는 정제의 제조
조성물:
제조: 상기 물질 (01) 내지 (03)을 함께 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 물질(04)의 에탄올 용액과 함께 입자로 전환시키고, 생성된 입자를 건조 및 분류시키고, 상기 입자를 성분 (05) 및 (06)과 혼합하고 생성된 혼합물을 각각 7 ㎜의 직경을 갖는 정제로 압착시켰다.
실시예 5: 2-(4-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-옥소-4,5-디하이드로-2H-6-피리다지닐)벤즈이미다졸 1.00 ㎎을 함유하는, 작은 조각으로 절단할 수 있는 눈금이 새겨진 코팅된 정제의 제조
조성물:
제조: 상기 물질 (01) 내지 (03)을 함께 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 물질(04)의 에탄올 용액과 함께 입자로 전환시키고, 생성된 입자를 건조 및 분류시키고, 상기 입자를 성분 (05) 및 (06)과 혼합하고 생성된 혼합물을 각각 7 ㎜의 직경을 갖는 정제로 압착시켰다. 이어서 생성된 코어를 통상적인 방법에 따라 코팅제로 코팅시켰다.

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  13. 하기 화학식 1의 벤즈이미다졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 류마티즘, 간염 또는 췌장염 치료용 약제 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서, R은 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹, 하이드록시페닐 그룹 또는 메톡시페닐 그룹 이다.
  14. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 치환체 R이 메틸, 2-펜틸, 4-메톡시페닐 또는 4-하이드록시페닐 그룹을 나타내는 약제 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 치환체 R이 4-메톡시페닐 또는 4-하이드록시페닐 그룹을 나타내는 약제 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 치환체 R이 4-메톡시페닐 그룹을 나타내는 약제 조성물.
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