KR0175345B1 - 장점막 장애 예방 및 치료제 - Google Patents

장점막 장애 예방 및 치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR0175345B1
KR0175345B1 KR1019940702560A KR19940702560A KR0175345B1 KR 0175345 B1 KR0175345 B1 KR 0175345B1 KR 1019940702560 A KR1019940702560 A KR 1019940702560A KR 19940702560 A KR19940702560 A KR 19940702560A KR 0175345 B1 KR0175345 B1 KR 0175345B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbostyryl
salt
bond
active ingredient
agent
Prior art date
Application number
KR1019940702560A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950700064A (ko
Inventor
가쓰야 야마사끼
가즈시 사꾸라이
가즈에 아끼야마
도시히로 오사까
Original Assignee
오오쓰까 아끼히꼬
오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오오쓰까 아끼히꼬, 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 오오쓰까 아끼히꼬
Publication of KR950700064A publication Critical patent/KR950700064A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0175345B1 publication Critical patent/KR0175345B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

하기 일반식으로 나타나는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염:
(상기식에서, R은 할로겐 원자이고; 카르보스티릴 골격상의 치환기는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4- 위치에 있고; 카르보스티릴 골격의 3- 과 4- 위치간의 결합은 단일 결합 또는 이중결합이다.)을 유효 성분으로 포함하는 장점막 장애 예방 및 치료제.

Description

[발명의 명칭]
장점막 장애 예방 및 치료제
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 장점막 장애 예방 및 치료제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 바람직하게는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 장점막 장애 예방 및 치료제에 관한 것이다:
(상기 식에서, R은 할로겐 원자 (불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자) 이고; 카르보스티릴 골격상의 치환기는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4- 위치에 있고; 카르보스티릴 골격의 3- 및 4- 위치간의 결합은 단일 결합 또는 이중결합이다).
[선행기술 및 본 발명이 해결하고자 하는 문제]
상기 일반식 (I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체 및 상기 유도체의 제조 방법은 일본국 특허 공고 공보 제 63-35623호 등에 기재되어 있고, 항위궤양제로서 상기 유도체의 유용성은 공지되어 있다. 또한, 위염 치료제로서 상기 유도체의 유용성은 일본국 특허 공개 공보 제 3-74329호에 기재되어 있고, 광학 활성을 가진 상기 유도체 화합물의 제조 방법은 일본국 특허 공개 공보 제 3-145468호에 기재되어 있다.
더욱이, 반응성 산소 대사 산물에관한 본 발명 화합물의 억제효과는 [Japan.J.Pharmacol,제 49권, 제 441-448 페이지(1989년)]에 기재되어 있고, 본 발명 화합물의 위점막 예방력은 [Folia pharmacol. japon., 제97권, 제371-380 페이지(1991년)]에 기재되어 있다.
장점막의 장애는 단순성 및 원발성 소장 궤양, 비특이성 결장 궤양, 비특이성 염증으로 유도되는 궤양성 대장염, 크론병 등 원인불명의 병들을 포함한다. 또한 장점막 장애는 감염, 순환 장애, 교원병, 방사선, 약제 등을 병원(病原)으로 하여 나타난다. 일반적으로, 이들 장점막 장애는 치료하기 어렵고, 일부 경우에는, 여기에서 외과적 처치가 사용된다. 장애에 대한 약물 요법으로서, 아드레노코르티칼 스테로이드, 살라조피린, 면역억제제 등을 사용할 수 있다. 그러나, 스테로이드제를 장기간 다량으로 투여할 경우 부작용이 발생하고, 면역 억제제는 매우 유해한 부작용 때문에 사용할 때 주의하여야 한다. 그러므로, 난치성 장점막 장애의 치료에 유효하고 장기간 사용시 안전한 약제 개발이 필요하다.
관절염, 만성 류머티즘성 관절염 등의 염증을 동반한 각종 질환에 대해 널리 사용되는 비스테로이드 항염증제(이후 NSAID라 함)가 장점막 장애를 일으키는 것으로 알려졌다. 그러므로 어떤 경우에는, 이들 약제의 투여는 중단되어야 한다. 만성 류머티즘성 관절염 환자에 있어서, 류머티즘의 치료는 장점막 장애가 발생할 경우에도 계속되어야 하고, 이러한 경우에 NASID의 사용이 계속되어야 하는 문제점이 발생한다. 이러한 상황하에서, 장점막 장애를 일으키지 않고 NSAID를 투여하는 각종 시도가 있었다. 예를 들어, 스크랄페이트, 라니티딘 (히스타민 H2차단제) 등의 약제를 NASID와 병용하여 사용하는 시도 [예를 들면, Caldwell, J.R.등, Am. J. Med, 제 83권, 제 74-82페이지, 1987년, 및 Ehsanullah, R.S.B. 등, Br. Med. J., 제 297권, 제 1017-1021페이지, 1988년]가 있었다. 그러나, 만족할 만한 결과를 얻지 못하였다.
[문제의 해결 방법]
본 발명자들은 장점막 장애의 예방 및 치료에 유용한 신규의 약제를 발견하기 위하여 집중적으로 연구하였다. 그 결과로서, 본 발명자들은 상기 일반식 (I)로 표시되는 카르보스티릴 유도체 및 그의 염, 특히, 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 그의 염이 난치성 장점막 장애의 예방 및 치료에 유용하다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견으로 완성되었다.
본 발명의 장점막 장애를 예방하거나 치료하는 제제는, 단독으로 사용할 경우, 상기 일반식 (I)의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 각각 포함하는 일반적인 의약 제제의 형태로 조제된다. 이러한 제제는 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합체, 습윤제, 붕괴제, 표면활성제, 윤활제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제한다. 이러한 의약 제제는 치료 목적에 따라 각종 형태로 선택될 수 있고, 대표적인 형태는 정제, 환제, 분말제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌약 및 주사제(액제, 현탁제 등)이다. 정제의 형태로 성형할 경우, 본 분야에서 광범위하게 사용되는 공지된 담체를 사용할 수 있다. 그 예로는 락토오스, 백당, 염화 나트륨, 글루코오스, 요소, 전분, 탄산 칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로오스, 실릭산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀락, 메틸 셀룰로오스, 인산 칼슘, 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산 나트륨, 아가 분말, 라미날리아 분말, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 락토오스 등의 붕괴제; 수크로오스, 스테아린, 코코넛 버터, 수소 첨가유 등으 붕괴억제제; 제4급 암모늄 염기, 라우릴 황산 나트륨 등의 흡수촉진제; 글리세린, 전분 등의 습윤제; 전분, 락토오스, 카오린, 벤토나이트, 콜로이달 실릭산 등의 흡수제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제를 들 수 있다.
또한, 필요한 경우 통상적인 코팅 물질로 정제를 코팅하여, 예를 들어, 당의정, 젤라틴 피복정, 장용피정, 필름 코팅정, 이중정, 다층정 등으로 조제할 수 있다.
환제의 형태로 성형할 경우, 본 분야에서 광범위하게 사용되는 공지된 담체를 사용할 수 있다. 그 예로는 글루코오스, 락토오스, 전분, 코코넛 버터, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 고무 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미날리아, 아가 등의 붕괴제를 들 수 있다.
좌약 형태로 성형할 경우, 본 분야에서 광범위하게 사용되는 공지된 담체를 사용할 수 있다. 그 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드를 들 수 있다.
주사제 형태로 조제할 경우에는, 액제, 유제 또는 현탁제로 조제하고, 통상적으로 살균하여 혈액과 등장으로 만드는 것이 바람직하다. 액제, 유제 또는 현탁제 형태로 성형할 경우에는 본 분야에서 광범위하게 사용되는 공지된 담체를 사용할 수 있다. 그 예로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡시레이티드 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실레이티드 이소 스테아릴알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 들 수 있다. 또한, 액제,유제 및 현탁제는 충분한 양의 염화 나트륨, 글루코오스 또는 글리세린을 함유시키어 혈액과 등장으로 조제한다. 액제,유제 또는 현탄액은 용해제, 완충제 등을 함유한다. 필요할 경우, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 및 기타 의약품을 통상적으로 사용할 수 있다.
류머티즘 등의 질환의 치료에서 NSAID를 계속하여 투여할 경우 본 발명의 장점막 치료 및 예방제를 MSAID와 병용하여 사용하고, 두 약제를 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 듀 약제를 별개의 약제로 투여하거나, 또는 두 약제를 함유하는 혼합제로 투여할 수 있다.
본 약제와 NSAID를 병용하여 사용할 경우, NSAID는 특별한 제한없이, 아스피린, 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 메페남산, 플루페남산, 플록타페닌, 에텐즈아미드, 소디움 실리실레이트, 디플루니살, 클로페존, 케토페닐부타존, 페닐부타존, 알클로페낙, 알미노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 프라노프로펜, 록소프로펜-Na, 티아르아미드, 히드로클로리드, 페리스옥살 시트레이트, 에모르판존, 아세메탁신, 프로글루메탁신 말레이트, 부콜롬 등 광범위하게 사용되는 모든 NSAID를 함유한다.
본 발명 약제의 투여량은 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 적당히 조절된다. 그러나, 일반식 (I) 의 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 양은 일반적으로 체중 1Kg 당 1일 0.6∼50mg이 바람직하다. 본 약제를 NSAID와 병용하여 사용할 경우 투여 단위 형태중의 유효 성분율 10∼1000mg 함유하는 것이 바람직하다. 본 약제를 NSAID와 병용하여 사용할 겻우, 병용하는 NSAID의 종류에 따라 다르지만 일반적으로 NSAID 1 중량부당 0.1∼100 중량부의 양으로 사용한다. 그러므로, 본 약제를 본 약제와 NSAID 모두를 함유하는 혼합제로 사용할 경우, 본 약제와 NSAID간의 중량비는 0.01∼10, 바람직하게는 0.1∼10이다. 즉, 본 약제와 NSAID 모두를 함유하는 혼합제는 일반적으로 각 투여 단위 형태 중에 일반식(I)의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 10∼1000mg 및 NSAID 1∼1000mg을 함유한다.
본 발명의 장점막 장애 예방 및 치료제에 함유되는 일반식 (I)의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염의 양은 특별히 제한되지 않고 광범위한 범위에서 선택될 수 있다. 그러나, 통상적인 양은 전체 조성물을 기초로 할 때 10-70중량%, 바람직하게는 10-50중량%이다. 본 약제를 본 약제와 NSAID 모두를 함유하는 혼합제로 사용할 경우,카르보스티릴유도체 (I) 또는 그의 염 및 NSAID의 총량은 전체 조성물을 기초로 할 때 10-90중량%, 바람직하게 30-70% 이다.
본 발명의 장점막 장애 예방 및 치료제는 난치성 장점막 장애, 특히, 궤양성 대장염, 약물-기인성 장점막 장애에 유용하다.
다음은, 약제예 및 약리 시험으로 본 발명의 장점막 장애 및 치료제를 구체적으로 설명한다.
[약제예 1]
본 발명의 화합물[2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산], 아비셀, 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 분쇄한다. 직경 10mm의 펀치를 사용하여 혼합물을 정제로 성형한다.
히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 카스터 오일 및 메탄올을 함유하는 필름 코팅제로 정체를 코팅하여 필름 코팅 정제를 얻는다.
[약제예 2]
본 발명의 화합물 [2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산], 시트르산, 락토오스, 인산 2가 칼슘, 플루로닉 F-68 및 라우릴 황산 나트륨을 혼합한다.
상기 혼합물을 제60번 스크린으로 거른 후, 폴리비닐피롤리돈, 카르보 왁스 1500 및 카르보 왁스 6000을 함유하는 알콜 용액을 사용하여, 습윤 과립을 조제한다. 필요할 경우, 에탄올을 첨가하고, 과립을 페이스트-유사 반고체로 조제한다. 여기에 옥수수 전분을 첨가하고 균일한 크기의 과립이 형성될 때까지 혼합물을 반죽한다. 과립을 제10번 스크린에 통과시키로, 트레이에 위치시켜서, 100℃에서 12-14시간 동안 건조시킨다. 건조된 과립을 제16번 스크린으로 거른다. 상기 스크린을 통과한 과립을 건조 라우릴 황산 나트륨 및 건조 스테아르산 나트륨과 혼합한다. 혼합물을 정제기를 사용하여 목적하는 형태로 압축한다. 그리하여 얻어진 상기 정제(마지막으로 얻어지는 다층 정제의 중심 부분이 됨)의 표면을 와니스로 도포한다. 와니스 처리된 표면을 탈크로 코팅하여 습기로부터 표면을 보호한다. 그 위에 언더 코팅을 한다. 와니스 코팅은 경구 투여용으로 충분하도록 수 회 실행한다. 언더 코팅 및 평활 피복은 또한 정제를 완전한 구형 및 평활형으로 조제하여 도포시킨다. 착색제는 목적하는 색상을 얻을 때까지 도포한다. 생성된 코팅 정제를 건조시킨 후 그의 평면을 마멸시켜 균일한 광택의 다층 정제를 얻는다.
[약제예 3]
각각의 지시한 양의 상기 물질을 약제예 1과 동일한 방법으로 하여 필름코팅 정제를 제조한다.
[약제예 4]
각각의 지시한 양의 상기 물질을 약제예 2와 동일한 방법으로 하여 정제를 제조한다.
[약리시험 1]
아세트산 유발 궤양성 대장염에 대한 억제 효과
2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산을 시험 화합물로 사용하고, 아세트산 유발 궤양성 대장염에 관한 그의 억제 효과를 시험한다.
[시험 방법]
24시간 동안 절식시킨 숫컷 위스터 또는 위스터/ST 쥐 (체중 250-300g 의 생후 10주 된 것)를 에테르로 마취시킨 후 해부한다. 각 쥐의 맹장을 체표 외부로 채취하고; 맹장의 하단 (즉, 결장과의 연결된 맹장 부위)을 결찰하고; 5% 아세트산 2ml를 결찰된 맹장 부위 바로 아래 부분의 대장에 27G 주사로 주입한다. 아세트산 주입 직후, 각 쥐에게 3ml의 공기를 주입하여 항문으로 아세트산을 배출시킨다. 그리고 나서, 결찰을 해제하고 복부를 봉합한다. 이러한 수술 후에 각 쥐에게 통상적인 먹이를 준다. 수술 후 24시간에 각 쥐를 모살하고 대장을 적출한다. 대장을 세로 방향으로 절개하고, 생리 식염수로 장내 내용물을 제거한 후, 세척된 대장을 평편한 상태로 신전시킨다. 대장 점막에 발생한 병변을 육안으로 관찰하고 하기 척도를 따라서 평가한다.
각 시험군의 각 쥐에게, 용매 (0.5 % 카르복시메틸셀룰로오스 수용액)에 용해시킨 상기 언급한 시험 화합물을 하루 2회 (아세트산 주입 직후 및 주입 8 시간 후) 경구 투여한다. 대조군의 각 쥐에게는, 상기의 용매만을 각 시험군에 투여한 시험 화합물과 동시기에 경구 투여한다. 무처리군의 각 쥐에게는, 어떤 투여도 하지 않는다.
대장점막에 나타난 병변의 척도
0등급 : 병변 없음.
1등급 : 충혈만 있음.
2등급 : 충혈, 또는 장벽의 비후는 인지되지 않지만 직선적 궤양이 있음.
3등급 : 염증을 동반한 직선적 궤양.
4등급 : 2개 이상의 염증을 동반한 궤양.
5등급 : 2개 이상의 염증을 동반한 궤양, 또는 대장의 세로 방향으로 1㎝ 이상이 확장된 크기의 대형 병변.
6-10등급 : 염증을 동반한 궤양의 크기가 결장의 세로 방향으로 2㎝를 초과할 경우, 상기 크기가 매 1㎝ 증가당 등급이 1씩 (예를 들면 6등급에서 7등급으로)증가한다.
[시험 결과]
상기 시험 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1로부터, 상기 언급된 용매를 투여한 대조군은 어떠한 투여도 하지 않은 무처리군에 비하여 높은 대장 점막의 장애를 보인다. 시험 화합물은 30mg/kg을 하루 2회 경구 투여하여 아세트산 유발 궤양성 대장염을 억제한다.
표 1에서, 데이터는 평균값 ± 표준 오차를 나타낸다. 시험의 유의차 검정은 비(非)매개변수 더넷트(Dunnett)형 다(多)비교법으로 실행한다. ##는 무처리군들간 p 0.01 에서의 유의성을 나타내고, **는 대조군들 간 p 0.01 에서의 유의성을 나타낸다.
[약리시험 2]
NSAID 유도의 장점막 장애 억제 작용
각 시험군의 각 쥐 (숫컷 위스터 쥐) 에게 진통 효과를 나타내는 양의 NSAID [아스피린 (75mg/kg), 이부프로펜(200mg/kg), 나프록센(3mg/kg) 또는 피록시캄 (2mg/kg)] 및 시험화합물 [2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산]을 동시에 경구 투여한다. 1주간 1일 2회 투여한다. 그리고 나서, 각 쥐를 24시간 동안 절식시키고 에테르로 마취하에 모살하고, 각 쥐의 소화관을 적출한다. 소화관을 큰 변을 따라 절개하고, 장점막 표면을 육안으로 관찰하여 발생한 장애를 평가한다. 각 무처리군의 쥐에게는 NSAID 만을 투여하고, 상기와 동일한 시험을 실행한다. 결과는 표 2에 나타낸다.
표 2에 나타난 장애의 정도는 Adami 등의 위점막 병변 평가 방법에 따라 하기의 평가 척도 (0∼5 등급)를 사용하여 평가한다 (Adami, E.등; Arch. int. Pharmacodyn. Ther., 제147권, 제 1-2호, 제 113-145 페이지, 1964 년).
0 등급 : 병변 없음.
1 등급 : 광범위한 충혈.
3 등급 : 5개 이상의 소(小)궤양 또는 1 개의 대형 궤양.
4 등급 : 다수의 대형 궤양.
5 등급 : 천공 궤양.
표 2에 나타난 실험 결과로, NSAID 에 의해 유도된 십이지장, 공장, 회장의 장점막의 모든 장애는 NSAID 와 본 발명의 장점막 장애 예방 및 치료제를 병용 사용하여 현저히 개선되었다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식으로 나타내는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 장점막 장애 예방 및 치료제:
    (상기식에서, R은 할로겐 원자이고; 카르보스티릴 골격상의 치환기는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4- 위치에 있고; 카르보스티릴 골격의 3- 과 4- 위치간의 결합은 또는 이중결합이다).
  2. 하기 일반식응로 나타내는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 염증성 장점막 장애 예방제:
    (상기식에서, R 은 할로겐 원자이고; 카르보스티릴 골격상의 치환기는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4- 위치에 있고; 카르보스티릴 골격의 3- 과 4- 위치간의 결합은 단일 결합 또는 이중결합이다).
  3. 하기 일반식으로 나타내는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 약품-기인성의 장점막 장애 예방제:
    (상기식에서, R은 할로겐 원자이고; 카르보스티릴 골격상의 치환기는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치에 있고; 카르보스티릴 골격의 3-과 4-위치간의 결합은 단일 결합 또는 이중결합이다).
  4. 하기 일반식으로 나타내는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 비스테로이드계 항염증제-기인성의 장점막 장애 예방제:
    (상기식에서, R은 할로겐 원자이고; 카르보스티릴 골격상의 치환기는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4- 위치에 있고; 카르보스티릴 골격의 3- 과 4- 위치간의 결합은 단일 결합 또는 이중결합이다).
  5. 하기 일반식으로 나타나는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 궤양성 대장염 예방 및 치료제:
    (상기식에서, R 은 할로겐 원자이고; 카르보스티릴 골격상의 치환기는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4-위치에 있고; 카르보스티릴 골격의 3-과 4- 위치간의 결합은 단일 결합 또는 이중결합이다).
  6. 제1항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 그의 염인 장점막 장애 예방 및 치료제.
  7. 제2항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 그의 염임 염증성 장점막 장애 예방제.
  8. 제3항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 그의 염인 약품-기인성의 장점막 장애 예방제.
  9. 제4항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 그의 염인 비스테로이드계 항염증제-기인성의 장점막 장애 예방제.
  10. 제5항에 있어서, 유효 성분이 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산 또는 그의 염인 궤양성 대장염 예방 및 치료제.
KR1019940702560A 1992-11-26 1993-11-19 장점막 장애 예방 및 치료제 KR0175345B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92-316852 1992-11-26
JP31685292 1992-11-26
JP92-316852 1992-11-26
US93-231353 1993-09-17
JP93-231353 1993-09-17
JP5231353A JP2872546B2 (ja) 1992-11-26 1993-09-17 腸粘膜障害保護剤
PCT/JP1993/001700 WO1994012182A1 (en) 1992-11-26 1993-11-19 Agent for preventing and treating disturbances of intestinal mucous membrane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950700064A KR950700064A (ko) 1995-01-16
KR0175345B1 true KR0175345B1 (ko) 1999-02-18

Family

ID=26529821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940702560A KR0175345B1 (ko) 1992-11-26 1993-11-19 장점막 장애 예방 및 치료제

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5576331A (ko)
EP (1) EP0621782A1 (ko)
JP (1) JP2872546B2 (ko)
KR (1) KR0175345B1 (ko)
CN (1) CN1040176C (ko)
AU (1) AU668267B2 (ko)
CA (1) CA2128094A1 (ko)
MX (1) MX9307409A (ko)
WO (1) WO1994012182A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2839847B2 (ja) * 1993-10-21 1998-12-16 大塚製薬株式会社 インターロイキン−８産生抑制剤
JPH0971532A (ja) * 1995-09-06 1997-03-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 発癌抑制剤
AU5410998A (en) * 1996-12-16 1998-07-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Adp-ribosyltransferase inhibitor
JP2010024239A (ja) * 1998-05-06 2010-02-04 Kowa Co 消化管運動抑制剤
US6821953B1 (en) * 1999-12-16 2004-11-23 University Of Southern California Methods for treating and preventing damage to mucosal tissue
ATE373502T1 (de) * 2003-07-30 2007-10-15 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril-derivative zur beschleunigten speichelabsonderung
TWI340650B (en) * 2004-01-21 2011-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Amine saly of carbostyril derivative

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS597168A (ja) * 1982-07-05 1984-01-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JPS60142959A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Otsuka Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
JPH0713138B2 (ja) * 1986-07-30 1995-02-15 保土谷化学工業株式会社 ポリテトラメチレンエ−テルグリコ−ルの製法
JPH01308258A (ja) * 1989-04-27 1989-12-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JP2812998B2 (ja) * 1989-08-14 1998-10-22 大塚製薬 株式会社 胃炎治療剤
JP2820739B2 (ja) * 1989-10-28 1998-11-05 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体の製造法
JPH06335623A (ja) * 1993-05-28 1994-12-06 Dainippon Ink & Chem Inc 脱気膜および脱気方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX9307409A (es) 1994-07-29
AU668267B2 (en) 1996-04-26
WO1994012182A1 (en) 1994-06-09
JPH06211662A (ja) 1994-08-02
CA2128094A1 (en) 1994-06-09
CN1040176C (zh) 1998-10-14
EP0621782A1 (en) 1994-11-02
JP2872546B2 (ja) 1999-03-17
CN1095593A (zh) 1994-11-30
AU5534094A (en) 1994-06-22
KR950700064A (ko) 1995-01-16
US5576331A (en) 1996-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2991733B2 (ja) 乾癬疾患を抑制するための薬剤及びその製法
AU664574B2 (en) Medicaments for treating inflammatory conditions or for analgesia
TW585762B (en) Pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment of inflammatory bowel diseases
JP3018160B2 (ja) 月経困難症及び／又は月経前症候群の軽減用薬剤
KR0175345B1 (ko) 장점막 장애 예방 및 치료제
NZ532158A (en) Combinations comprising cox-2 inhibitors and aspirin
JP3841846B2 (ja) 過血糖症を治療するための薬剤学的製剤
PT97550B (pt) Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo ibuprofeno, e uma prostaglandina
CA1307739C (en) Anti-inflammatory compositions
HU200684B (en) Process for producing pharmaceutical composition comprising comt inhibitor as active ingredient and active on gastrointestinal tract
EP0017169B1 (en) Improved anti-inflammatory combinations having reduced ulcerogenicity
JP2000344665A (ja) 鎮痛剤
JPS6388137A (ja) 非ステロイド系抗炎症剤を含む医薬製剤
JPH0374329A (ja) 胃炎治療剤
JPH09227371A (ja) 粥状動脈硬化抑制剤
US4622316A (en) 13-thiaprostaglandins having cytoprotective activity
KR970006083B1 (ko) 위장질환 치료용 의약 조성물
Maneksha 'Safapryn'and benorylate—a comparative trial of two new preparations of aspirin and paracetamol in the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis
TW300165B (en) Pharmaceutical composition for preventing and treating disturbances of intestinal mucous membrane
JPH035425A (ja) 抗潰瘍剤
JP2003321366A (ja) 炎症性腸疾患の予防または治療剤
JP2898930B2 (ja) 消化器症状改善剤
KR100625506B1 (ko) 아세클로페낙과 미소프로스톨의 약제학적 조성물 및 그의제조방법
Clarke et al. A Comparison of a New Slow Release Aspirin (“Slow Aspirin”) with Plain Aspirin in the Treatment of Rheumatoid Disease
JPH09286725A (ja) 消化管ポリープおよび／または消化管癌の予防治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121023

Year of fee payment: 15

EXPY Expiration of term