CN1040176C - 用喹诺酮衍生物制备预防和治疗肠粘膜紊乱药物的用途 - Google Patents

用喹诺酮衍生物制备预防和治疗肠粘膜紊乱药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1040176C
CN1040176C CN93114962A CN93114962A CN1040176C CN 1040176 C CN1040176 C CN 1040176C CN 93114962 A CN93114962 A CN 93114962A CN 93114962 A CN93114962 A CN 93114962A CN 1040176 C CN1040176 C CN 1040176C
Authority
CN
China
Prior art keywords
medicine
salt
intestinal mucosa
carbostyril derivative
disorder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN93114962A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1095593A (zh
Inventor
山崎胜也
樱井一志
秋山一惠
大坂敏启
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1095593A publication Critical patent/CN1095593A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1040176C publication Critical patent/CN1040176C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

喹诺酮衍生物或其盐用于制备预防和治疗肠粘膜紊乱的药物，该药物包括作为活性成分的以下通式代表的喹诺酮衍生物或其盐：
(其中，R为卤原子，喹诺酮骨架上取代基的位置在其3-位或4-位，喹诺酮骨架上的3-位与4-位之间的键为单键或双键)。

Description

用喹诺酮衍生物制备预防和治疗肠粘膜紊乱药物的用途
本发明是关于一种喹诺酮衍生物或其盐在制备预防和治疗肠粘膜紊乱的药物中的用途，特别涉及用由下面通式(I)所代表的喹诺酮衍生物或其盐为活性组分制备预防和治疗肠粘膜紊乱的药物：
Figure C9311496200031
(其中，R代表卤原子(氟原子，氯原子，溴原子或碘原子)；喹诺酮骨架上的取代基在喹诺酮骨架的3-或4-位上；喹诺酮骨架的3-和4-位之间的键为单键或双键)，优选2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸或其盐。
上面通式(I)代表的喹诺酮衍生物和上述衍生物的制备方法已在日本专利公开No.63-35623等中有描述，上述衍生物可用作胃溃疡抑制剂是已知的。在日本专利申请(特许公开)No.3-74329中描述了该衍生物作为胃炎治疗药物的应用，在日本专利申请(特许公开，No.3-145468中描述了产生上述衍生物中具有旋光活性的化合物的方法。
另外，本发明的化合物对反应活性氧代谢物的抑制效果描述在Japan.J.Pharamacol.Vol.49，PP.441-448(1989)中，本发明的化合物的胃粘膜保护能力描述在Folia pharmacol.japon.，Vol.97，PP.371-380(1991)中。
肠粘膜紊乱包括小肠单一的和初始的溃疡，结肠非特异性溃疡，非特异性感染引发的溃疡性结肠炎，Crohns病等，所有这些疾病都是由未知原因引起的。肠粘膜紊乱也有由已知原因所引起的，例如感染、循环紊乱、胶原病、辐射、药物和其它类似的原因，这些肠粘膜紊乱通常是难以治疗的，在有些病例中，要施行外科治疗。作为对这种紊乱的药物治疗，已应用了肾上腺皮质类固醇、水杨酸偶氮磺胺吡啶、免疫抑制剂等。但经过长期大剂量用药，类固醇类药物会产生副作用，而且因为免疫抑制剂的非常有害的副作用，使用必须十分小心。因此，非常必要发展一种可以有效治疗难以对付的肠粘膜紊乱并可以长期安全使用的药物。
非类固醇类抗炎药物(以文称为NSAID)，已被广泛使用于各种伴随有炎症的疾病，如关节炎，慢性风湿性关节炎和类似疾病，已经知道这些药物可以引发肠粘膜紊乱。在一些病例中，这些药物的使用在治疗过程必须因此而停止。在慢性类风湿性关节炎病人中，既使已经出现肠粘膜紊乱，风湿症的治疗还必须继续，因为这些病例中要求连续使用NSAID，因此就产生了问题。
在这种情况下，进行了各种服用NSAID而不产生肠粘膜紊乱的尝试。例如胃溃宁、雷尼替丁(Ranitidine)(一种组胺H2阻断剂)或其它类似的药物与NSAID联合使用(例如Caldwell，J.R.等，Am，J.Med，Vol83，PP.74-82，1987，和Ehsanullah，R.S.B.等，Br.Med.J.Vol.297，PP.1017-1021，1988)。但都还没有取得满意的结果。
为了寻找一种有效地预防和治疗肠粘膜紊乱的新药，本发明者做了广泛的研究。结果，本发明者发现上面通式(I)所示的喹诺酮衍生物或其盐，特别是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸或其盐可以有效地预防和治疗那些难以治愈的肠粘膜紊乱。该发现使本发明得以完成。
因此，本发明涉及含有式(I)化合物作为活性成分的预防和治疗肠粘膜紊乱，包括炎性肠粘膜紊乱、药物引起的肠粘膜紊乱、非类固醇抗炎药所引起的肠粘膜紊乱，以及溃疡性结肠炎的药物。
这种预防和治疗肠粘膜紊乱的药物，当单独使用时，可以制成任何含有通式(I)的喹诺酮衍生物或其盐的普遍药物制剂形式。这些制剂可以使用稀释剂或赋形剂来制得，如填充剂、粘合剂、浸润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂或其它类似物。这些药物制剂根据它们在治疗时如何用药可以形成各种剂形，典型例子如片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬液、乳剂、粒剂、胶囊、栓剂和注射制剂(溶液、悬液等)。
为了制成片剂，可以使用本领域中广泛应用的已知的载体，例举如下，赋形剂如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸和其它类似物；粘合剂如水、乙醇、丙醇、糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮和其它类似物；崩解剂如干燥的淀粉，藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钙、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸甘油单酯、淀粉、乳糖和其它类似物；崩解抑制剂如蔗糖、硬脂酸甘油三酯、椰子乳、氢化油和其它类似物；吸收促进剂季铵碱、十二烷基硫酸钠和其它类似；浸润剂如甘油，淀粉和其它类似物；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、皂土、胶态的硅酸和其它类似物；润滑剂如纯化的滑石、硬脂酸盐、硼酸盐、聚乙烯乙二醇和其它类似物。如有必要，这些片剂还可以覆以普通包衣物质，将它们制成糖衣片、明胶衣片，肠衣片、膜衣片、双层片、多层片和其它类似物。
为了制成丸剂，可以使用本领域中广泛应用的已知载体。例举如下，赋形剂如葡萄糖，乳糖、淀粉、椰子乳、氢化植物油、高岭土、滑石粉等；粘合剂如粉状阿拉伯糖树胶、粉状黄蓍胶，明胶、乙醇等；崩解剂如海带多糖、琼脂等。
为了制成栓剂，可以使用本领域中广泛应用的已知载体。例举如下，聚乙烯乙二醇、椰子乳、高级醇类、高级醇酯类，明胶和半合成甘油酯。
为了制成注射制剂，可以制成溶液，乳液或悬液，通常进一步灭菌，最好使其与血液等渗。在生产溶液、乳液和悬液形式的注射制剂时，可以使用任何本领域中广泛应用的已知载体。例如水、乙醇、丙二醇、乙氧化异硬脂酸基醇(ethoxylated isostearyl alcohol)、多氧化异硬脂酸基醇(polyoxylated isostearyl alcohol)和聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。溶液、乳液或悬液还可以进一步含有足够量的氯化钠、葡萄糖或甘油，使其与血液等渗。溶液，乳液或悬液还可以含有溶解剂、缓冲溶液、止痛药等所有常用的制品。如需要，还可以加入着色剂、防腐剂、香料、调味料、甜味剂和其它药物。
当在治疗如风湿症和其它类似的疾病中必须连续服用NSAID时，本发明的预防和治疗肠粘膜紊乱的药物与NSAID可联合使用，优选两种药同时使用。两种药物可作为不同的药物使用，或作为含有两种药物的复合制剂使用。
与本发明药物联合使用的NSAID并无特别限制，包括所有广泛使用的NSAID，例如阿斯匹森、消炎痛、双氟灭痛、布洛芬、甲氧萘丙酸、炎痛喜康、甲灭酸、氟灭酸、氟喹氨苯酯、乙柳酰胺、水杨酸钠、Diflunisal、clofezone、酮保泰松、保泰松、烯氯苯乙酸、Almino-prefen、酮苯丙酸、氟联苯丙酸、双吡苯丙酸、斜苯丙酸钠、羟哌苯噻酮盐酸盐、苯基异噁唑基六氢吡啶乙醇柠檬酸盐、Emorfazone、Acemetacin、丙谷炎痛马来酸盐、布可龙等等。
根据给药方法病人的年龄、性别和其它条件及病情等，合理地确定本发明药物的给药剂量。但是，优选剂量一般为每天每公斤体重0.6-50mg通式(I)的喹诺酮衍生物或其盐。当与NSAID联合使用时，每一剂量单位中活性组份的优选含量为10-1,000mg。本发明药物与NSAID联合使用时，虽然其剂量根据联合作用的NSAID的种类有所变化，但通常为NSAID重量的0.1-100倍。因此，当本药物作为含有本药物和NSAID两种药物的复合药物使用时，本药物和NSAID的适当的重量比为0.01-10，优选为0.1-10，也就是说，在含有本药物和NSAID的复合药物中，每一剂量单位一般含有10-1,000mg的通式(I)的喹诺酮衍生物或其盐和1-1,000mg的NSAID。
在预防和治疗肠粘膜紊乱的本药物中，通式(I)的喹诺酮或其盐的含量并未严格限制，可在较宽的范围内选择。但含量一般为组合物总重量的10-70％，优选为10-50％。当本药物作为本药物和NSAID的复合药物使用时，通式(I)的喹诺酮衍生物或其盐占组合物总重量的10-90％，优选为30-70％。
用于预防和治疗肠粘紊乱的本药物对准以应付的肠粘膜紊乱，特别是溃疡性结肠炎和药物诱导的肠粘膜紊乱有效。
下面通过所示的药物制剂和药理学实验的例子，特别描述用于预防和治疗肠粘膜紊乱的本药物。
药物制剂1
2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸150g
Avicel(Asahi Chemical Industry Co.Ltd.生产的微晶纤维素商标)                                          40g
谷物淀粉                                 30g
硬脂酸镁                                 2g
羟丙基甲基纤维素                  10g
聚乙二醇6000                      3g
蓖麻油                            40g
甲醇                              40g
混合并研磨本发明的化合物〔2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸、Avicel、谷物淀粉和硬脂酸镁。使用直径10mm的冲压机特混合物制成片剂。用含有羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇6000、蓖麻油和甲醇的表面盖覆剂进行覆盖，制得膜衣片剂。
药物制剂2
2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸150g
柠檬酸                              1.0g
乳糖                                33.5g
磷酸氢钙                            70.0g
Pluronic F-68(BASF-Wyandotte Corp.生产的丙二醇的非离子聚乙二醇衍生物的商标)                      30.0g
十二烷基硫酸钠                             15.0g
聚乙烯吡咯烷酮                             15.0g
聚乙二醇(Carbowax1500)                     4.5g
聚乙二醇(Carbowax6000)                     45.0g
谷物淀粉                                   30.0g
干燥的十二烷基硫酸钠                       3.0g
干燥的硬脂酸镁                             3.0g
甲醇                                       适量
特本发明化合物〔2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸〕、柠檬酸、乳糖、磷酸氢钙、Pluronic F-68和十二烷基硫酸钠混合。
混合物过60目(NO.60)筛子，然后用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和Carbowax 6000的醇溶液将混合物制成湿颗粒。必要时加入甲醇，将颗粒制成糊状半固体。向其中加入谷物淀粉，捏和混合物直至形成均匀的颗粒形状。颗粒过10目(No.10)筛，置于盘中，100℃炉中干燥12-14小时。干燥的颗粒过16目(No.16)筛。过筛后的颗粒与干燥的十二烷基硫酸钠和干燥的硬脂酸镁混合。使用制片机，将混合物压成想要的形状。
获得的片剂(该片剂将成为最后得到的多层片剂的核心部分)用清漆(Varnish)处理表面。用滑石粉盖覆清漆处理过的表面，以保护表面防止吸潮。其上再施以衬里衣。口服药物应进行足够次数的清漆涂布。进一步施以衬里衣和光滑衣使这些片剂成球形和光滑。施以着色衣直到获得想要的颜色。干燥最终的包衣片剂并磨光表面以获得均匀球形的多层片剂。药物制剂3
2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸150g
阿斯匹林                      150g
Avicel                        40g
谷物淀粉                      30g
硬脂酸镁                      2g
羟丙基甲基纤维素              10g
聚乙二醇6000                  3g
蓖麻油                        40g
甲醇                          40g
所述量的上述物质通过药物制剂1相同步骤制成膜衣片剂。
药物制剂4
2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸150g
布洛芬                        50.0g
柠檬酸                        1.0g
乳糖                          33.5g
磷酸氢钙                      70.0g
Pluronic F-68                 30.0g
十二烷基硫酸钠                15.0g
聚乙烯吡咯烷酮                15.0g
聚乙二醇(Carbowax 1500)       4.5g
聚乙二醇(Carbowax 6000)       45.0g
谷物淀粉                      30.0g
干燥的十二烷基硫酸钠          3.0g
干燥的硬脂酸镁                3.0g
甲醇                          适量
通过药物制剂2中相同的步骤将所述量的上述物质制成片剂。
药物实验1
对乙酸诱发的溃疡性结肠炎的抑制作用。
2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸作为试验化合物，检查其对乙酸诱发的溃疡性结肠炎的抑制作用。
实验方法：
雄Wistar或Wiatar/ST大鼠(10周龄，体重在250g-300g之间)禁食24小时，乙醚麻醉后剖腹。每只大鼠的盲肠被取出到体表，盲肠下部(例如，连接结肠的盲肠部分)被马上结扎，用27G注射针头，就在低于扎结的盲肠部分向大肠内注射2ml5％的乙酸。注射乙酸后，马上注射3ml空气以从肛门排出乙酸。接着松开结扎，缝合腹部。手术后，正常喂养每只大鼠。手术后24小时，杀死全部大鼠并取出大肠。纵向切开大肠，打开并用生理盐水溶液冲洗，除去内含物。将洗过的大肠展开呈平面状，肉眼观察出现在大肠肠粘膜上的病灶，根据下面的衡量尺度进行评估。
每个试验组的所有鼠，每天口服两次(就在注射乙酸之后和其后的8个小时)溶于溶剂(0.5％羧甲基纤维素水溶液)的上述试验化合物。每一参照组的所有鼠在与试验组服用试验化合物的相同时间里仅口服上述溶剂。每一对照组的所有鼠，不服用任何东西。
评估大肠肠粘膜损伤的尺度
0级：无病灶。
1级：仅充血。
2级：充血、或有线状溃疡，但大肠壁无肿大。
3级：线性溃疡并伴随有炎症。
4级：溃疡并伴有两处或多处的炎性改变。
5级：溃疡并伴有两外或多处大的炎性改变；或沿大肠的纵向上有一不小于1cm大小的大病灶。
6-10级：当伴有炎症的溃疡的大小在结肠的纵向上超过2cm时，大小每增加1cm，就上升一级。实验结果：
上述实验结果如表1所示。从表1中可清楚看出，与未服用任何东西的对照组相比服用上述溶剂的参考组表现出大肠粘膜高度紊乱，一天二次口服30mg/kg的实验药物可以显著减轻乙酸诱发的溃疡性结肠炎。
                            表1
      对醋酸诱发的溃疡性结肠炎的抑制效果
组别   试验化合物剂量(mg/kg)(口服每日二次)   试验大鼠数  大肠粘膜病灶的分级
对照组参考组实验组A组B组C组 --7.51530 88888 0.0±0.06.3±0.6##5.3±0.8##5.3±0.9##2.6±0.6**
表1中，分级数据以平均值±标准差的形式给出。显著性检验按非参数Dunnett型多重比较方式计算。
##表示显著性超过对照组，P＜0.01，**表示显著性超过参考组P＜0.01。药理实验2
对NAAID诱导的肠粘膜紊乱的抑制作用
对各实验组的每只大鼠(雄性Wistar大鼠)同时口服足以引起止痛效果的NSAID〔阿斯匹林(75mg/kg)、布洛芬(20mg/kg)、甲氧萘丙酸(3mg/kg)或者炎痛喜康(2mg/kg)〕和30mg/kg实验化合物〔2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸〕。每日口服2次，持续一周。然后每只大鼠饥饿24小时，乙醚麻醉后处死，从每只大鼠体内取出消化道。沿大弯切开消化道后打开，肉眼观察粘膜表面，评估其紊乱情况。每只对照组大鼠只口服NSAID，上述实验结果经处理后如表2所示。
                                    表2
实验组                       紊乱级别
  十二脂肠       空肠     回肠
阿斯匹林阿斯匹林+实验化合物布洛芬布洛芬+实验化合物甲氧萘丙酸甲氧萘丙酸+实验化合物炎痛喜康炎痛喜康+实验化合物   2.2±1.00±01.6±0.91.2±0.7----     0.4±0.20±0--0.6±0.20±00.4±0.40. 2±0.2     0.2±0.20±00.4±0.20±0--0.6±0.20±0
表2中肠粘膜紊乱的分级是按照Adami等人评估胃粘膜损伤的标准作为衡量尺度而进行评估的，(Adami，E，等；Arch.int.Pharmacodyn.Ther，Vol.147，Nos.1-2，PP.113-14，1964)
0级：无损伤
1级：弥漫性出血
3级：5个或5个以上小溃疡或一个大溃疡。
4级：显著范围内多处溃汤
5级：溃疡穿孔
表2清楚表明，所有由NSAID所引起的十二指肠、空肠、回肠的肠粘膜紊乱，当同时应用本发明的这种预防和治疗肠粘膜的药物时，都被明显地减轻。

Claims (6)

1.以下通式代表的喹诺酮衍生物或其盐在制备用于预防和治疗肠粘膜紊乱的药物中的用途：
其中，R为卤原子，喹诺酮骨架上的取代基位置在其3-或4-位；喹诺酮骨架上的3位与4位之间的键为单键或双键。
2.根据权利要求1的用途，其中所述喹诺酮衍生物或其盐用于制备预防炎性肠粘膜紊乱的药物。
3.根据权利要求1的用途，其中所述喹诺酮衍生物或其盐用于制备预防药物所引起的肠粘膜紊乱的药物。
4.根据权利要求1的用途，其中所述喹诺酮衍生物或其盐用于制备预防非类固醇类抗炎药所引起的肠粘膜紊乱的药物。
5.根据权利要求1的用途，其中所述喹诺酮衍生物或其盐用于制备预防和治疗溃疡性结肠炎的药物。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中的喹诺酮衍生物是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹诺酮-4-)丙酸或其盐。
CN93114962A 1992-11-26 1993-11-26 用喹诺酮衍生物制备预防和治疗肠粘膜紊乱药物的用途 Expired - Fee Related CN1040176C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP316852/92 1992-11-26
JP04-316852 1992-11-26
JP31685292 1992-11-26
JP231353/93 1993-09-17
JP05-231353 1993-09-17
JP5231353A JP2872546B2 (ja) 1992-11-26 1993-09-17 腸粘膜障害保護剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1095593A CN1095593A (zh) 1994-11-30
CN1040176C true CN1040176C (zh) 1998-10-14

Family

ID=26529821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93114962A Expired - Fee Related CN1040176C (zh) 1992-11-26 1993-11-26 用喹诺酮衍生物制备预防和治疗肠粘膜紊乱药物的用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5576331A (zh)
EP (1) EP0621782A1 (zh)
JP (1) JP2872546B2 (zh)
KR (1) KR0175345B1 (zh)
CN (1) CN1040176C (zh)
AU (1) AU668267B2 (zh)
CA (1) CA2128094A1 (zh)
MX (1) MX9307409A (zh)
WO (1) WO1994012182A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0674515T3 (da) * 1993-10-21 1999-12-20 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af carbostyrilderivater til fremstilling af et medikament til inhibering af interleukin-8
JPH0971532A (ja) * 1995-09-06 1997-03-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 発癌抑制剤
WO1998026769A1 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Adp-ribosyltransferase inhibitor
JP2010024239A (ja) * 1998-05-06 2010-02-04 Kowa Co 消化管運動抑制剤
US6821953B1 (en) * 1999-12-16 2004-11-23 University Of Southern California Methods for treating and preventing damage to mucosal tissue
CN1859948B (zh) * 2003-07-30 2010-05-26 大塚制药株式会社 促进唾液分泌的喹诺酮衍生物
TWI340650B (en) * 2004-01-21 2011-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Amine saly of carbostyril derivative

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS597168A (ja) * 1982-07-05 1984-01-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPS60142959A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Otsuka Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
JPH0713138B2 (ja) * 1986-07-30 1995-02-15 保土谷化学工業株式会社 ポリテトラメチレンエ−テルグリコ−ルの製法
JPH01308258A (ja) * 1989-04-27 1989-12-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JP2812998B2 (ja) * 1989-08-14 1998-10-22 大塚製薬 株式会社 胃炎治療剤
JP2820739B2 (ja) * 1989-10-28 1998-11-05 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体の製造法
JPH06335623A (ja) * 1993-05-28 1994-12-06 Dainippon Ink & Chem Inc 脱気膜および脱気方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAPAN.J.PHARMACOL.VOL.49.NO.4 1989.1.1 K.YAMASAKI ET AL."Effeet of opc-12759,anovel antuleer agewton chronic and *

Also Published As

Publication number Publication date
KR0175345B1 (ko) 1999-02-18
WO1994012182A1 (en) 1994-06-09
AU5534094A (en) 1994-06-22
CN1095593A (zh) 1994-11-30
CA2128094A1 (en) 1994-06-09
KR950700064A (ko) 1995-01-16
US5576331A (en) 1996-11-19
JPH06211662A (ja) 1994-08-02
MX9307409A (es) 1994-07-29
EP0621782A1 (en) 1994-11-02
AU668267B2 (en) 1996-04-26
JP2872546B2 (ja) 1999-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101752014B1 (ko) 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물
CN1160079C (zh) 发泡性肠溶制剂
KR101002374B1 (ko) 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하는 이레사의 약학 조제물
CN111093653B (zh) 氘代多潘立酮组合物、方法和制备物
TWI483748B (zh) 含有氫嗎啡酮（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）和納洛酮（ｎａｌｏｘｏｎｅ）之藥學組成物
JPH11501948A (ja) プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形
CN1183049A (zh) 含质子泵抑制剂和促运动剂的口服药物剂型
WO2008033155A1 (en) Kits for prevention and treatment of rhinitis
US20070160664A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor and prokinetic agent
JP6778680B2 (ja) 錠剤
CN101412690A (zh) 西洛多辛的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用
CN1040176C (zh) 用喹诺酮衍生物制备预防和治疗肠粘膜紊乱药物的用途
CN103285017B (zh) 复方单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释胶囊制剂及制备方法
US20140200237A1 (en) Compositions of (-)-17-(Cyclobutylmethyl) Morphinan-3,14-Diol
CN1213301A (zh) 丙戊酸金属盐缓释片剂
CN1046459A (zh) 剂量形式的美贝维林
WO1990013286A1 (fr) Preparation orale pouvant etre liberee dans une region appropriee de l'intestin
KR20140140353A (ko) 안정성 및 약물상호작용이 개선된 경구용 복합 정제 조성물
CN1173698C (zh) 包含包衣的雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的对胃肠障碍具有治疗作用的可口服给药的药物制剂
JP2004035535A (ja) 非ステロイド系抗炎症薬剤を含む経口医薬組成物及びその製造方法
CN1440278A (zh) 2′－脱氧－2′－(氟亚甲基)胞嘧啶核苷的药物组合物
TW200404557A (en) A pharmaceutical composition for preventive and/or therepeutic treatment of constipation and symptom resulting from constipation
WO2015163832A1 (en) An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability
CN1169676A (zh) 含有奥美拉唑镁盐的新口服药物制剂
CN1965843A (zh) 他汀和阿司匹林在制备治疗高粘滞血症的药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee