CN1965843A - 他汀和阿司匹林在制备治疗高粘滞血症的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗高粘滞血症的方法，尤其是他汀类降脂药和阿司匹林在制备治疗高粘滞血症的药物中的用途。本发明中，阿司匹林的含量25～250mg，他汀类降脂药选自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀和匹伐他汀。

Description

他汀和阿司匹林在制备治疗高粘滞血症的药物中的用途

技术领域

本发明涉及他汀类降脂药和阿司匹林在制备治疗高粘滞血症的药物中的用途。本发明属于药学领域。

背景技术

高粘滞血症，又称血液高凝状态、高血粘综合征，是由一种或几种血液粘滞因子升高所造成的、以血液流变学参数异常为特点的临床病理综合征，其与红细胞变形性降低、数量增多或聚集性增高，血小板功能亢进，白细胞和/或血小板的数量增多，纤维蛋白原和/或胆固醇含量增高或红细胞比容绝对或相对增高等因素有关，临床症状表现为头晕头痛、两目昏花、耳鸣耳聋、肢体麻木、面色黧黑或晦暗、胸闷胸痛、心悸乏力、舌质紫暗或有瘀斑，临床亦伴发于肿瘤、高血脂症、冠心病、脑血管疾病、高血压病、动脉硬化症、糖尿病、血栓性脉管炎、肾小球肾炎、真性红细胞增多症、肺心病、充血性心力衰竭、烧伤、烫伤、酸中毒等。

血液粘滞度的增高及聚集指数增大，会使血流速度减慢，组织供血减少，严重者可致血液淤滞乃致于血栓形成。高粘滞血症的危害是由此引起的心、脑、肺、肾等重要脏器的血液供应不足，造成组织或器官缺血缺氧，并常常诱发心绞痛、心肌梗塞和脑血栓，易导致冠心病、高血压、脑梗死、肾衰、阻塞性肺疾患及外周血管疾病(如雷诺征)的病情加重，促进重症糖尿病人下肢动脉和视网膜血管血栓形成，也是大手术后诱发深静脉血栓形成的因素。因此高粘滞血症的治疗具有非常重要的临床意义。

高粘滞血症的治疗主要分为药物治疗和物理治疗，阿司匹林是一种治疗高粘滞血症的药物(杨柳综述，高粘滞血症的治疗进展.中国现代医学杂志，2000，10(10)，36-37)。阿司匹林作用于环氧化酶-1(COX-1)活化部位附近的丝氨酸-529，使其发生不可逆的乙酰化而失活，从而减少血栓素A2(TXA2)的生成，起到抑制血小板功能的作用。阿司匹林还可能通过阻断中性粒细胞介导的血小板激活而发挥抗血小板的作用。世界卫生组织推荐小剂量阿司匹林(75～300mg/天)用于冠心病的一、二级预防，主要是因为小剂量阿司匹林抑制血小板的聚集反应。在心血管高危病人中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6(李小鹰，阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用.中华医学杂志，2005，85(12)，889-891)。然而在临床应用中，阿司匹林抵抗、部分患者胃肠道出血以及阿司匹林停药后的反跳现象都对阿司匹林的应用产生限制。

他汀类药物是肝脏合成胆固醇的限素酶羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的总称，不仅能有效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇，还能轻度升高高密度脂蛋白-胆固醇。他汀类药物除调脂作用外，还具有抗炎，改善内皮细胞功能和稳定斑快作用。目前国内外常用的他汀类药物有普伐他汀(pravastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，氟伐他汀(fluvatin)，辛伐他汀(simvastatin)，阿托伐他汀(atorvastatin)。

世界知识产权组织公布的WO99/47123公开了他汀类降脂药和阿司匹林的药物组合物，此组合物用于降脂和减少心肌梗死的发生。美国专利6251852公开了一种治疗急性冠脉综合征和Q波心肌梗死的心血管事件或血栓性中风和短暂性脑缺血发作的脑血管事件的方法，该方法包括给予治疗有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂和治疗有效量的血小板聚集抑制剂。国外大型研究表明：80％的心肌梗塞和/或梗塞后恢复的病人都同时应用他汀类降脂药和阿司匹林。复方制剂-普伐他汀阿司匹林，由于只是联合包装，所以没有占据很大市场份额。但目前国内外尚未有将该类复方用于高粘滞血症的治疗的相关报道。

发明内容

在临床实践中，我们发现阿司匹林是一种有效的高粘滞血症预防用药，作为一种治疗药物，阿司匹林对高粘滞血症患者，尤其是凝血酶原异常的高粘滞血症患者的治疗效果差，且由于长期大剂量服用阿司匹林，患者表现较严重的出血等不良反应。本发明的目的是为高粘滞血症患者提供一种更加有效的治疗药物，该药物由阿司匹林和他汀类降脂药结合制备。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

阿司匹林和他汀类降脂药的结合用于制备治疗高粘滞血症的药物。

本发明中提供的阿司匹林的含量为25～250mg，阿司匹林是片剂、肠溶微丸剂或肠溶滴丸剂。

本发明中提供的他汀类降脂药选自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀和匹伐他汀，其中辛伐他汀的含量为1～1Omg，普伐他汀的含量为1～20mg，洛伐他汀的含量为1～20mg，氟伐他汀的含量为1～1Omg，阿伐他汀的含量为1～1Omg，罗伐他汀的含量为1～1Omg，匹伐他汀的含量为1～10mg。他汀类降脂药是片剂、微丸剂或滴丸剂。

本发明中提供的他汀类降脂药优选辛伐他汀，含量为1～10mg。在本发明提供的用途中，辛伐他汀和阿司匹林以5∶50mg或10∶50mg含量比进行结合具有显著的治疗高粘滞血症的作用。

本发明中，阿司匹林和他汀类降脂药的结合制成二联胶囊剂、双层片剂、内装微丸的胶囊剂、内装滴丸的胶囊剂、滴丸剂的联合包装。

申请号码为200410054849.3的名称为胃肠复合型胶囊及其制备方法和应用的中国发明专利申请，提供了一种胃肠复合型胶囊，其特点是胶囊一部分在胃内溶解，其中药物在胃内释放；胶囊另一部分在肠道内溶解，其中药物在肠道内释放。因此在本发明中，阿司匹林和他汀类降脂药的结合制成二联胶囊剂。他汀类降脂药装入胃溶胶囊部分，他汀类降脂药选自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀和匹伐他汀，其中辛伐他汀含量为1～10mg、普伐他汀含量为1～20mg、洛伐他汀含量为1～20mg、氟伐他汀含量为1～10mg、阿伐他汀含量为1～10mg、罗伐他汀含量为1～10mg，匹伐他汀含量为1～10mg。其胃溶胶囊壳部分在胃内溶解，胶囊颗粒部分可以使用多种赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠。阿司匹林装入肠溶胶囊部分，阿司匹林含量为25～250mg。肠溶胶囊壳在胃内不溶解，在小肠内溶解，胶囊颗粒部分可以使用多种赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料包选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠。

在本发明中，阿司匹林和他汀类降脂药的结合制成双层片剂，他汀类降脂药选自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀和匹伐他汀，其中辛伐他汀含量为1～10mg、普伐他汀含量为1～20mg、洛伐他汀含量为1～20mg、氟伐他汀含量为1～10mg、阿伐他汀含量为1～10mg、罗伐他汀含量为1～10mg、匹伐他汀含量为1～10mg。他汀类降脂药片剂部分可以使用多种赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠。阿司匹林片剂部分中阿司匹林含量为25～250mg，其片剂可以使用多种赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠。

在本发明中，阿司匹林和他汀类降脂药的结合制成胃溶和肠溶微丸剂，胃溶微丸剂部分所含药物是他汀类降脂药，他汀类降脂药选自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀和匹伐他汀，其中辛伐他汀含量为1～10mg、普伐他汀含量为1～20mg、洛伐他汀含量为1～20mg、氟伐他汀含量为1～10mg、阿伐他汀含量为1～10mg、罗伐他汀含量为1～10mg和匹伐他汀含量为1～10mg。胃溶微丸部分可以使用多种赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠。肠溶微丸剂部分所含药物为阿司匹林，阿司匹林含量为25～250mg。肠溶微丸可以使用多种赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、醋酸纤维素酞酸酯、虫胶、羟丙基甲基纤维素酞酸酯。

本发明中的“结合”是指阿司匹林和他汀类降脂药在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，活性成分可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则两种药物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。

本发明提供的两种活性成分在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，活性成分以不同的制剂形式独立存在。若是以不同的制剂形式独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。

经动物实验证明，辛伐他汀和阿司匹林、普伐他汀和阿司匹林的结合分别可以协同降低全血高切、低切粘度，协同降低血浆比粘度，协同延长凝血激酶时间(PT)、活化部分凝血激酶(APTT)时间，且组合物的治疗有效率大大高于单药应用的治疗有效率，因而本发明提供的他汀类降脂药和阿司匹林具有显著的治疗高粘滞血症的作用。他汀类降脂药和阿司匹林的结合治疗高粘滞血症的具体机制尚未清楚，是我们正在进行的纵向课题。

同时，本发明提供的他汀类降脂药和阿司匹林的结合降低了阿司匹林的副作用，避免了药物之间可能存在的理化性质方面的相互作用，且服用方便，价格低廉，有利于提高高粘滞血症患者的依从性，方便基层用药。

具体实施方式

实施例1阿司匹林辛伐他汀二联胶囊剂

处方组成：

辛伐他汀胶囊颗粒部分  辛伐他汀          1mg

                      十二烷基硫酸钠    1％

                      淀粉              96mg

                      微粉硅胶          2％

生产工艺取辛伐他汀与十二烷基硫酸钠和淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后筛分，备用。

阿司匹林胶囊颗粒部分  阿司匹林          75mg

                      淀粉              72mg

                      微分硅胶          3mg

生产工艺取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后筛分，备用。先将阿司匹林颗粒装入完整的肠溶性胶囊，然后将辛伐他汀颗粒装入胃溶性囊冒，最后将两部分胶囊连接。

实施例2阿司匹林辛伐他汀双层片剂

处方组成：

辛伐他汀片部分  辛伐他汀          1mg

                十二烷基硫酸钠    1％

                淀粉              96mg

                微粉硅胶          2％

生产工艺取辛伐他汀与十二烷基硫酸钠和淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后筛分，备用。

阿司匹林片部分  阿司匹林          75mg

                淀粉              72mg

                微分硅胶          3mg

生产工艺取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后筛分后压片。然后再与前面的辛伐他汀颗粒一起二次压片，包肠溶衣。

实施例3阿司匹林辛伐他汀双层片剂

处方的组成：

辛伐他汀片部分  辛伐他汀          10mg

                十二烷基硫酸钠    1％

                淀粉              87mg

                微粉硅胶          2％

生产工艺取辛伐他汀与十二烷基硫酸钠和淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后筛分，压片。

阿司匹林片部分  阿司匹林          50mg

                淀粉              48mg

                微粉硅胶          2％

生产工艺取盐酸二甲双胍与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后筛分后压片，然后再与前面的辛伐他汀颗粒一起二次压片，包肠溶衣。

实施例4阿司匹林辛伐他汀微丸剂

处方组成：

胃溶微丸部分    辛伐他汀           2.5mg

                淀粉               94.5mg

                柠檬酸三乙酯       2％

                聚维酮             1％

生产工艺取糖粉与淀粉混匀后制成30～40目颗粒作为空白芯粒置于包衣造粒机中，在旋转中不断喷入PVP醇液以润湿粒芯，撒入辛伐他汀固体分散体，使其均匀粘附在芯粒表面，直至制成含量为5％～6％的微丸，干燥后过筛取20～40目粒径的微丸备用。

肠溶微丸部分  阿司匹林             50mg

              淀粉                 75mg

              柠檬酸三乙酯         2％

              聚维酮               1％

              II号丙烯酸树脂    0.028kg

生产工艺取糖粉与淀粉混匀后制成30～40目颗粒作为空白芯粒置于包衣造粒机中，在旋转中不断喷入PVP醇液以润湿粒芯，撒入辛伐他汀固体分散体，使其均匀粘附在芯粒表面，直至制成含量为5％～6％的微丸，干燥后过筛取20～40目粒径的微丸，然后在包衣锅中包上II号丙烯酸树脂。最后把辛伐他汀微丸和肠溶阿司匹林微丸混匀装入硬胶囊中。

实施例5  阿司匹林辛伐他汀微丸剂

处方组成：

胃溶微丸部分    辛伐他汀        5mg

                淀粉            92mg

                柠檬酸三乙酯    2％

                聚维酮          1％

生产工艺取糖粉与淀粉混匀后制成30～40目颗粒作为空白芯粒置于包衣造粒机中，在旋转中不断喷入PVP醇液以润湿粒芯，撒入辛伐他汀固体分散体，使其均匀粘附在芯粒表面，直至制成含量为5％～6％的微丸，干燥后过筛取20～40目粒径的微丸备用。

肠溶微丸部分  阿司匹林          100mg

              淀粉              75mg

              柠檬酸三乙酯      2％

              聚维酮            1％

              II号丙烯酸树脂    0.028kg

生产工艺取糖粉与淀粉混匀后制成30～40目颗粒作为空白芯粒置于包衣造粒机中，在旋转中不断喷入PVP醇液以润湿粒芯，撒入辛伐他汀固体分散体，使其均匀粘附在芯粒表面，直至制成含量为5％～6％的微丸，干燥后过筛取20～40目粒径的微丸，然后在包衣锅中包上II号丙烯酸树脂。最后把辛伐他汀微丸和肠溶阿司匹林微丸混匀装入硬胶囊中。

实施例6阿司匹林辛伐他汀组合物对血粘度的影响

取雌雄各半大鼠130只，随机分为7组，其中一组10只仅喂以普通饲料，作为正常组；另外120只大鼠参照文献方法，按60mg/kg体重大鼠尾静脉注射四氧嘧啶溶液。注射后1周，挑选空腹血糖大于11.1mmol/L重新随机分为6组，加喂高脂高糖半合成高热量饲料(脂肪45％，蔗糖35％，蛋白质20％)8周后，检测大鼠血粘度。根据大鼠血粘度值，把大鼠随机分为6组，模型组、辛伐他汀组(0.45mg/kg)、阿司匹林组(4.46mg/kg)、复方低剂量组(阿司匹林2.23mg+辛伐他汀0.09mg)、复方中剂量组(阿司匹林4.46mg+辛伐他汀0.45mg)、复方高剂量组(阿司匹林8.92mg+辛伐他汀0.90mg)。于给药后第4周测定大鼠全血高切粘度、低切粘度、血浆比粘度、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血激酶时间(APTT)。测得的上述结果以(平均值±标准差)( X±S)表示，统计学检验方法采用t检验；以所有检测指标中的任意三个指标达到正常值范围记为有效，正常值范围为该指标空白对照组的(平均值±标准差)。

结果如下：

                    表1辛伐他汀阿司匹林组合物对大鼠血粘度的影响( X±S)

	血液流变学			凝血谱
						组别	全血高切粘度(mPa/s)	全血低切粘度(mPa/s)	血浆比粘度(mPa/s)	PT(s)	APTT(s)
空白对照组	3.76±1.65*	9.64±1.30*	1.96±0.10*	13.7±0.6*	17.4±1.1*
						模型对照组	5.93±0.96	12.01±2.22	2.3±0.18	10.5±0.6	12.4±1.0
辛伐他汀组	5.87±0.85	11.21±2.02	2.3±0.16	10.7±0.4	12.8±0.8
						阿司匹林组	4.41±1.12*	10.72±2.51*	2.0±0.08*	11.4±0.6	13.3±1.4
复方低剂量组	4.82±0.76*	10.52±2.55*	1.80±0.15*+	12.8±0.6*	16.6±1.1*+
						复方中剂量组	3.72±0.66*+	9.62±2.50*+	1.81±0.14*+	14.4±0.4*+	18.3±1.3*+
复方高剂量组	3.31±1.02*+	9.71±2.17*+	1.80±0.14*+	16.4±0.6*+	19.5±1.4*+

^*表示与模型组的值相比，P＜0.05；+表示与阿司匹林组的值相比，P＜0.05。

表2辛伐他汀阿司匹林组合物对高粘滞血症大鼠的治疗有效率

组别	动物数	有效率(％)
			辛伐他汀组	9	11
阿司匹林组	8	50
			复方低剂量组	8	63
复方中剂量组	9	77
			复方高剂量组	8	75

结论：表1结果表明，尾静脉注射四氧嘧啶溶液1周后加喂高脂高糖半合成高热量饲料8周的大鼠与空白对照组相比，全血高切粘度、全血低切粘度、血浆比粘度、PT、APTT都发生显著变化，表明此时大鼠血液粘度异常。与模型组相比，单用辛伐他汀对大鼠血液流变学、凝血谱没有显著影响；单用阿司匹林可以显著改善大鼠的血液异常状态，但是对高粘滞血症大鼠的凝血谱没有影响；复方低、中、高剂量组明显地改善高粘滞血症大鼠模型血液流变学和凝血谱，且与阿司匹林组相比，复方中、高剂量组具有更加显著的效果。表明复方制剂可以协同改善高粘滞血症大鼠模型血液流变学和凝血功能异常。

表2结果表明，复方低剂量组治疗有效率是63％、复方中剂量组治疗有效率是77％、复方高剂量组的治疗有效率是75％，高于辛伐他汀或阿司匹林的治疗有效率(分别为11％和50％)，表明辛伐他汀与阿司匹林联合应用有协同治疗高粘滞血症的作用。

实例7普伐他汀阿司匹林组合物对血粘度的影响

取雌雄各半大鼠90只，随机分为7组，其中一组10只仅喂以普通饲料，作为正常组；另外80只大鼠参照文献方法，按60mg/kg体重大鼠尾静脉注射四氧嘧啶溶液。注射后1周，挑选空腹血糖大于11.1mmol/L重新随机分为6组，加喂高脂高糖半合成高热量饲料(脂肪45％，蔗糖35％，蛋白质20％)8周后检测大鼠血粘度。根据大鼠血粘度值，把大鼠随机分为4组，模型组、普伐他汀组(0.90mg/kg)、阿司匹林组(4.46mg/kg)、复方普伐他汀组(阿司匹林8.92mg+辛伐他汀0.90mg)。于给药后第4周测定大鼠全血高切粘度、低切粘度、血浆比粘度、凝血酶原时间(PT)、部分凝血酶原时间(APTT)。测得的上述结果以(平均值±标准差)( X±S)表示，统计学检验方法采用t检验；以所有检测指标中的任意三个指标达到正常值范围记为有效，正常值范围为该指标空白对照组的(平均值±标准差)。

结果如下：

                            表3普伐他汀阿司匹林组合物对大鼠血粘度的影响( X±S)

	血液流变学			凝血谱
						组别	全血高切粘度(mPa/s)	全血低切粘度(mPa/s)	血浆比粘度(mPa/s)	PT(s)	APTT(s)
空白对照组	3.76±1.65*	9.64±1.30*	1.96±0.10*	13.7±0.6*	17.4±1.1*
						模型对照组	5.93±0.96	12.01±2.22	2.3±0.18	10.5±0.6	12.4±1.0
普伐他汀组	5.90±0.85	11.61±2.00	2.3±0.17	10.8±0.4	12.6±0.8
						阿司匹林组	4.41±1.12*	10.72±2.51*	2.0±0.08*	11.4±0.6	13.3±1.4
复方普伐他汀组	4.34±0.67*	9.70±2.48*+	1.80±0.14*+	13.4±0.5*+	16.3±1.4*+

^*表示与模型组的值相比，P＜0.05；+表示与阿司匹林组的值相比，P＜0.05。

表4普伐他汀阿司匹林组合物对高粘滞血症大鼠的治疗有效率

组别	动物数	有效率(％)
			辛伐他汀组	9	11
阿司匹林组	8	50
			复方普伐他汀组	9	67

结论：表3表明，尾静脉注射四氧嘧啶溶液1周后加喂高脂高糖半合成高热量饲料8周的大鼠与空白对照组相比，全血高切粘度、全血低切粘度、血浆比粘度、PT、APTT都发生显著变化，表明此时大鼠血液粘度异常。与模型组相比，单用普伐他汀对大鼠血液流变学、凝血谱没有显著影响；单用阿司匹林可以显著改善大鼠的血液异常状态，但是对高粘滞血症大鼠的凝血谱没有影响；复方组明显地改善高粘滞血症大鼠模型血液流变学和凝血谱，且与阿司匹林组相比，具有更加显著的效果。表明复方制剂可以协同改善高粘滞血症大鼠模型血液流变学和凝血功能异常。

表4结果表明，复方组治疗有效率是67％，高于辛伐他汀或阿司匹林的治疗有效率(分别为11％和50％)，表明普伐他汀与阿司匹林联合应用有协同治疗高粘滞血症的作用。

Claims (9)

1.阿司匹林和他汀类降脂药的结合在制备治疗高粘滞血症的药物中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于阿司匹林的含量为25～250mg。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于阿司匹林是片剂、肠溶微丸剂或肠溶滴丸剂。

4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于他汀类降脂药选自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀和匹伐他汀。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于辛伐他汀的含量为1～10mg，普伐他汀的含量为1～20mg，洛伐他汀的含量为1～20mg，氟伐他汀的含量为1～10mg，阿伐他汀的含量为1～10mg，罗伐他汀的含量为1～10mg，匹伐他汀的含量为1～10mg。

6.如权利要求4所述的用途，其特征在于他汀类降脂药是辛伐他汀。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于辛伐他汀和阿司匹林的含量比5mg∶50mg、10mg∶50mg。

8.如权利要求4所述的用途，其特征在于他汀类降脂药是片剂、微丸剂或滴丸剂。

9.如权利要求1所述的用途，其特征在于阿司匹林和他汀类降脂药的结合制成二联胶囊剂、双层片剂、内装微丸的胶囊剂、内装滴丸的胶囊剂、滴丸剂的联合包装。