JP2004300138A

JP2004300138A - 安定化された経口固形製剤

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Publication number: JP2004300138A
Application number: JP2004030423A
Authority: JP
Inventors: Tomohiro Yoshikawa; 智裕吉川; Hitoshi Katsumoto; 仁且元; Takayuki Maeda; 孝行前田
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-03-18
Filing date: 2004-02-06
Publication date: 2004-10-28

Abstract

【課題】製造性に優れ、光が当ることにより被膜成分から生成されるアルデヒド類および酸を低減させることで、経口固形製剤中のアルデヒド類および酸に不安定な薬物の安定性を改善する。
【解決手段】光触媒特性を有する遮光剤を含んだ膜と可塑剤を含んだ膜を別々に施した経口固形製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、安定化された経口固形製剤、さらに詳しくは、アルデヒド類および酸に不安定な薬物を含む経口固形製剤において、その薬物の安定性を改善した製剤に関する。

経口固形製剤の主薬成分の中には光に対して不安定な薬物やホルムアルデヒドのようなアルデヒド類およびギ酸等の酸に対して不安定な薬物が種々存在する。また、苦味を有する薬物等も多く、遮光および苦味のマスキングということで、被膜をコーティングした経口固形製剤とする場合が多い。
この際使用される被膜成分としては、通常、基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース等、可塑剤としてポリエチレングリコール類等、色素・遮光剤として酸化チタン等が配合される。
しかし、このポリエチレングリコール類と酸化チタン等を配合した被膜に光（特に紫外線）が当ると酸化チタン等の光触媒作用によりポリエチレングリコール類の一部が分解して、ホルムアルデヒド等の微量のアルデヒド類を生成したり、またギ酸等の微量の酸を生成したりすることが知られている。この酸化チタン等の光触媒作用とは、光（特に紫外線）により酸化チタン等がフリーラジカルを生成する現象を意味しており、このフリーラジカルによってポリエチレングリコール類の一部が分解されてホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類およびギ酸等の酸を生成する（非特許文献１参照）。この発生する微量のアルデヒド類および酸によって、主薬中のアルデヒド類および酸に不安定な薬物が含量低下を起こす。
そのため、主薬としてアルデヒド類および酸に不安定な薬物がある場合には、酸化チタン等の光触媒作用による可塑剤からのアルデヒド類および酸の生成を低減させ、主薬の安定性を確保する必要がある。
そのような安定化技術として、特許文献１には、ホルムアルデヒドに不安定な薬物の安定化法が開示されている。この方法では、ホルムアルデヒドが、遮光剤（酸化チタン）に光を当てることで生成するフリーラジカルによって可塑剤が分解されて生成されることから、ラジカル消去剤を配合してそのフリーラジカルを消去することでホルムアルデヒドに対して不安定な薬物を安定化している。
特開平１１−１４７８１９号ロイドおよび界面化学討論会講演要旨集「半導体接触触媒ＴｉＯ２／Ｈ２Ｏ界面での水溶性高分子の光酸化メカニズム」；堀越智、色材協会誌、７１[３]，１７６−１８５（１９９８）「半導体触媒ＴｉＯ２を用いた高分子の光分解」；堀越智、日高久夫

本発明は、ラジカル消去剤を用いずに、製造性に優れ、光が当ることにより被膜成分から生成されるアルデヒド類および酸を低減させることで、経口固形製剤中のアルデヒド類および酸に不安定な薬物の安定性を改善することを課題とするものである。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討の結果、光触媒特性を有する遮光剤を含んだ膜と可塑剤を含んだ膜を別々に施した経口固形製剤を製造することにより、遮光を施し、配合薬物の苦味等を抑え、かつアルデヒド類および酸に不安定な薬物の安定性を改善した製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）遮光剤を含んだ膜と、可塑剤を含んだ膜とを施した経口固形製剤、
（２）遮光剤が光触媒特性を有する物質である上記（１）記載の経口固形製剤、
（３）光触媒特性を有する物質が金属酸化物である上記（２）記載の経口固形製剤、
（４）光触媒特性を有する金属酸化物が酸化チタン、三二酸化鉄または酸化亜鉛である上記（３）記載の経口固形製剤、
（５）可塑剤がエステル類およびアルコール類から選択される上記（１）記載の経口固形製剤、
（６）可塑剤がポリエチレングリコール類である上記（５）記載の経口固形製剤、
（７）可塑剤が光が当ることにより光触媒特性を有する物質と作用してアルデヒド類および酸を生成する特徴をもつ上記（３）記載の経口固形製剤、
（８）アルデヒド類および酸に不安定な薬物を含む上記（１）〜（７）いずれか１項記載の経口固形製剤などに関する。

本発明の経口固形製剤は、製造性に優れ、光が当ることにより被膜成分から生成されるアルデヒド類および酸を低減させることで、経口固形製剤中のアルデヒド類および酸に不安定な薬物の安定性を改善できる。

本発明における、遮光剤を含んだ膜とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の基剤に遮光剤が配合された膜であり、遮光剤としては特に光触媒特性を有する物質が挙げられる。例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、酸化亜鉛等があげられる。これらの遮光剤は１種または２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。遮光剤は好ましくは金属酸化物であり、さらに好ましくは酸化チタンである。酸化チタンを用いる場合、その粒子径は、通常、約０．０１〜約１．５μｍ、好ましくは約０．１〜約０．７μｍである。
遮光剤の膜中の含量は、製剤の遮光という目的を達成し得る量であればよく、例えば、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１〜約３０重量％である。
また、この膜は酸化チタン等の光触媒作用でアルデヒド類および酸を生成するような可塑剤は含まない。

可塑剤を含んだ膜とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の基剤にコーティング時の製造性を高める物質である可塑剤が配合された膜であり、可塑剤としては特にエステル類およびアルコール類が挙げられる。例えば、ポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）、ポリエチレングリコール６００（マクロゴール６００）、ポリエチレングリコール１５００（マクロゴール１５００）、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００）、ポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００）、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、コポリビドン（プラスドンＳ−６３０：商品名）等があげられる。これらの可塑剤は１種または２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。可塑剤は好ましくはポリエチレングリコール類である。
可塑剤の膜中の含量は、例えば約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１〜約３０重量％である。
また、この膜は遮光剤のような特に光触媒特性を有する物質を含まない。

これら各膜には糖類等の上記の物質以外の添加物を配合してもよい。
また、上記２種類の膜は２層構造となるが、その上下の順序はどちらが上方でもよく、その効果に違いはない。好ましくは光触媒特性を有する遮光剤を含んだ膜を下方にし、可塑剤を含んだ膜を上方（最外）に施す方がよいが、各製剤において最適な方を適宜選択すればよい。
これら２層以外にさらに別の膜を追加してもよく、それらの膜のコーティング順序も各製剤において最適な順序を適宜選択すればよく、特に限定されるものではない。

本発明に用いられる基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。糖衣基剤としては、例えば、白糖、精製白糖、エリスリトール等の糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

上記した添加物には、糖類の他、例えば、着色剤、香料等が包含され、その添加量は、一般製剤の製造に用いられる量である。着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等）、水不溶性レーキ色素（上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル等）などが挙げられる。香料としては、例えば、レモン油、オレンジ、ｄｌ−またはｌ−メントールなどが挙げられる。

本発明の経口固形製剤としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠等）、顆粒剤、カプセル剤など、とりわけ、フィルムコーティング剤、顆粒剤、被膜を施した顆粒を用いて打錠した錠剤、カプセル剤などが挙げられる。その製造方法は、特に限定するものではなく、常法に従って「薬物含有組成物」を上記の被膜成分でコーティングすることにより製造できる。該「薬物含有組成物」は、「薬物」単独であっても、「薬物」と医薬製剤の製造に用いられる慣用の「製剤成分」との混合物であってもよい。薬物含有組成物の剤形としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤などが挙げられる。例えば、フィルムコーティング錠の場合は、薬物を含有する素錠を常法により製造し、自体公知のコーティング方法で、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法等を用い、コーティング剤が水または有機溶媒を含む溶液に溶解または分散されている場合は、コーティング方法としてスプレーコーティング法も採用できる。各膜の重量としては素錠重量１００重量部に対して通常は０．１〜９０重量部であり、好ましくは０．２〜７０重量部である。

「薬物」としては、フリーラジカルが製剤成分を分解して生じるアルデヒド類（例、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド）や酸類（例、ギ酸）に不安定な薬物が挙げられる。このような薬物としては、例えば、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症治療剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療剤、骨粗しょう症治療剤、骨格筋弛緩薬、鎮うん剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が挙げられる。これら「薬物」の「経口固形製剤」中の含量は、「薬物」の有効量であればよい。

上記した滋養強壮保健薬としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ₁（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ₂（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ₆（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ₁₂（酢酸ヒドロキソコバラミンなど）のビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカビン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコロール、ペンタゾシンなどが挙げられる。向精神病薬としては、例えば、クロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。

催眠鎮静薬としては、例えば、エスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。鎮痙薬としては、例えば、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えば、シチコリン、ロチレニンなどが挙げられる。脳代謝改善剤としては、例えば、イデベノン、ビンポセチン、塩酸メクロフェニキセート、８−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはその塩などが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えば、フェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば、塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。胃腸薬としては、例えば、ジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤；塩酸ペルペリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。制酸剤としては、例えば、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えば、ベンツイミダゾール系化合物（例、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール）、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。

鎮咳去痰剤としては、例えば、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えば、塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば、酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えば、塩酸トリメトキノール、テオフィリン、硫酸サルブタノールなどが挙げられる。抗アレルギー薬としては、例えば、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えば、オキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えば、カフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。利尿薬としては、例えば、イソソルピド、フロセミドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば、塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラペタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドーパ、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ポミサルタン、リピサルタン、フォラサルタンなどが挙げられる。

血管収縮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えば、シンナリジンなどが挙げられる。高脂血症治療剤としては、例えば、セリバスタンチンナトリウム、シンバスタチン、プラバススタチンなどが挙げられる。利胆剤としては、例えば、デヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。抗生物質としては、例えば、セファレキシン、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアム、塩酸セフォゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系抗生物質；アンピシリン、シクラシン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系抗生物質；ペネム系抗生物質およびカルパペネム系抗生物質などが挙げられる。化学療法剤としては、例えば、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。糖尿病治療剤としては、例えば、トルブタミド、ボグリボース、チアゾリジンジオン誘導体（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、５−〔〔４−〔２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−２，４−チアゾリンジオン）、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。骨粗しょう症治療剤としては、例えば、イプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、例えば、メトカルパモールなどが挙げられる。鎮うん剤としては、例えば塩酸メクリジン、シメンヒドリナートなどが挙げられる。

ホルモン剤としては、例えば、リオチニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬としては、例えば、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えば、スルファミン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えば、アロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えば、ジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば、５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。アルツハイマー病治療薬としては、例えば、イデベノン、ビンポセチン、８−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはその塩などが挙げられる。

また、アミノ基またはイミノ基を有する「薬物」は、フリーラジカルが製剤成分を分解して生じるアルデヒド類（例、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド）や酸類（例、ギ酸）により分解しやすいので、「薬物」として、アミノ基またはイミノ基を有する「薬物」を用いることが好ましく、このような「薬物」として、特に、気管支拡張剤である塩酸トリメトキノールが挙げられる。

上記した「製剤成分」としては、例えば、賦形剤〔例、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど〕、結合剤（例、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルランなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、崩壊剤〔例、乳糖、白糖、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど〕、着色剤、香料、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等が挙げられる。上記した製剤成分の添加量は、一般製剤の製造に用いられる量を用いてもよい。
以下に実施例、比較例、実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

表１に示す処方により、Ｉ群およびホルムアルデヒドに不安定な薬物である塩酸トリメトキノールを含むＭ群を流動層造粒機（パウレック社製・ＭＰ−１０）を用いてヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧し、常法により各々造粒した。そしてこれら２種類の造粒末（Ｉ群１３７０ｇおよびＭ群１０００ｇ）を各々整粒（パワーミル：昭和化学機械製・Ｐ−３型）し、それに崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを５５ｇ、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを５ｇ添加して混合（タンブラー混合機：昭和化学機械製・ＴＭ−１５型）を行ない、その後ロータリー式打錠機（菊水製作所製・コレクト１９Ｋ）にて２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。その素錠にフィルム液１（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：酸化チタン＝３４：４７：９）固形分濃度１８．７％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、下方のフィルム層を形成した。その後フィルム液２（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：マクロゴール６０００＝３３．５：４３：１３．５）固形分濃度１８．９％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、フィルムコーティング錠を得た。

表２に示す処方により、ホルムアルデヒドに不安定な薬物である塩酸トリメトキノールを含む倍散末をバーチカルグラニュレーター（パウレック社製）を用いて練合し、押し出し造粒（ドームグラン：不二パウダル製）および製球（マルメライザー：不二パウダル社製）を行い、その後真空乾燥（４０℃１６時間）を行って、素顆粒（１４ｍｅｓｈ〜４２ｍｅｓｈ）を製した。その素顆粒にフィルム液３（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：マクロゴール６０００＝８．５：１．５）固形分濃度７．０％を噴霧してコーティング（増加重量：素顆粒重量の１０％）をおこない（パウレック社製・ＭＰ−１０）、下方のフィルム層を形成した。その後フィルム液４（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：酸化チタン＝７：３）固形分濃度７．０％を噴霧してコーティング（増加重量：素顆粒重量の１０％）を行い（パウレック社製・ＭＰ−１０）、課粒剤（コーティング顆粒）を得た。

実施例２で製したコーティング顆粒とノンパレル１０１および滅菌タルクを１７３０．４：２０１．６：１８．０の割合で混合し、その混合顆粒を１号ゼラチンカプセルに充墳することでカプセル剤（混合顆粒３２５ｍｇ／カプセル）を得た。

表３に示す処方により、ホルムアルデヒドに不安定な薬物である塩酸トリメトキノールを含む懸濁液を小型攪拌機で分散し、ＣＦコーティング機（フロイント製）を用いて、滅菌タルクを散布（１．５ｇ）しながらノンパレル１０１（２７０ｇ）にコーティングを行い、素顆粒（３３０ｇ：１８ｍｅｓｈ〜３２ｍｅｓｈ）を製した。その素顆粒に表４に示す可塑剤を含んだ腸溶性フィルム液を噴霧してコーティングを行い（パウレック社製・ＭＰ−１０）、腸溶性フィルム層を形成した。その後フィルム液４（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：酸化チタン＝７：３）固形分濃度７．０％を噴霧してオーバーコーティング（増加重量：素顆粒重量の５％）を行い（パウレック社製・ＭＰ−１０）、腸溶性顆粒（１４ｍｅｓｈ〜３０ｍｅｓｈ）を得た。

表５に示す処方により、流動層造粒機（パウレック社製・ＭＰ−１０）を用いてヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧し、常法により造粒末を製した。その造粒末（１４９８ｇ）を整粒（パワーミル：昭和化学機械製・Ｐ−３型）し、それに実施例４で製した腸溶性顆粒を４５０ｇ、賦形剤として結晶セルロースを４５１ｇ、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを４９ｇ、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを１２ｇ添加して混合（タンブラー混合機：昭和化学機械製・ＴＭ−１５型）を行い、その後ロータリー式打錠機（菊水製作所製・コレクト１９Ｋ）にて４１０ｍｇ／錠の素錠を得た。

実施例１で製した素錠にフィルム液６（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：酸化チタン＝５４：２７：９）固形分濃度１５．６％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、下方のフィルム層を形成した。その後フィルム液７（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：マクロゴール６０００＝１３．５：６３：１３．５）固形分濃度３６．７％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、フィルムコーティング錠を得た。

実施例１で製した素錠にフィルム液８（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：酸化チタン＝４９．５：３１．５：９）固形分濃度１３．７％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、下方のフィルム層を形成した。その後フィルム液９（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：マクロゴール６０００＝１８：５８．５：１３．５）固形分濃度３０．３％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、フィルムコーティング錠を得た。

実施例１で製した素錠にフィルム液１０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：酸化チタン＝４５：３６：９）固形分濃度１４．８％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、下方のフィルム層を形成した。その後フィルム液１１（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：マクロゴール６０００＝２２．５：５４：１３．５）固形分濃度２５．８％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、フィルムコーティング錠を得た。

実施例１で製した素錠にフィルム液１２（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：酸化チタン＝４０．５：４０．５：９）固形分濃度１６．２％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、下方のフィルム層を形成した。その後フィルム液１３（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：マクロゴール６０００＝２７：４９．５：１３．５）固形分濃度２２．５％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、フィルムコーティング錠を得た。

実施例１で製した素錠にフィルム液２（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：酸化チタン＝３３．５：４３：１３．５）固形分濃度１８．９％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、下方のフィルム層を形成した。その後フィルム液１（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：グラニウ糖：マクロゴール６０００＝３４：４７：９）固形分濃度１８．７％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、フィルムコーティング錠を得た。このフィルムコーティング錠は実施例１と比較して、フィルム層の上下が逆転した処方となっている。

比較例１

実施例１で製した素錠に精製白糖水溶液（４０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量１０ｍｇ／錠）を行い（フロイント産業製・ハイコーター２０）、下掛け層を形成した。その後フィルム液５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０：酸化チタン：マクロゴール６０００＝６７．５：９：１３．５）固形分濃度１０．０％を噴霧してコーティング（増加重量１０ｍｇ／錠）をおこない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、フィルムコーティング錠を得た。

実験例１

実施例１、実施例６、実施例７、実施例１０および比較例１のフィルムコーティング錠を各々透明ガラス瓶に保存し、１０００Ｌｕｘの光（光源：昼光色蛍光灯）を３０日間照射した（１日２４時間照射：７２万ルクス・時間）。その後ホルムアルデヒドに不安定な塩酸トリメトキノールの含量を測定した。その結果を表６に示す。
この結果から、本発明のフィルムコーティング錠は含量低下をほとんど起こさず、安定な製剤であることがわかる。

以上記載したごとく、本発明によれば、被覆により遮光を施し、苦味をマスキングし、製造性に優れ、かつ光が当ることにより被膜成分から生成されるアルデヒド類および酸を低減させることで、アルデヒド類および酸に不安定な薬物の安定性を改善した経口固形製剤を提供できる。

Claims

遮光剤を含んだ膜と、可塑剤を含んだ膜とを施した経口固形製剤。
遮光剤が光触媒特性を有する物質である請求項１記載の経口固形製剤。
光触媒特性を有する物質が金属酸化物である請求項２記載の経口固形製剤。
光触媒特性を有する金属酸化物が酸化チタン、三二酸化鉄または酸化亜鉛である請求項３記載の経口固形製剤。
可塑剤がエステル類およびアルコール類から選択される請求項１記載の経口固形製剤。
可塑剤がポリエチレングリコール類である請求項５記載の経口固形製剤。
可塑剤が光が当ることにより光触媒特性を有する物質と作用してアルデヒド類および酸を生成する特徴をもつ請求項３記載の経口固形製剤。
アルデヒド類および酸に不安定な薬物を含む請求項１〜７いずれか１項記載の経口固形製剤。