CN102302452B - 匹伐他汀钙脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种匹伐他汀钙脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的匹伐他汀钙、DPPC、硬脂酰胺、十八胺和吐温80，制成品质优异的匹伐他汀钙脂质体，再将匹伐他汀钙脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。与现有制剂相比，本发明的制剂大大提高了制剂的稳定性和生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，释药平稳，疗效更显著。

Description

匹伐他汀钙脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及涉及一种脂质体固体制剂，尤其涉及匹伐他汀钙脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一，具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”的“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人。近年来，国内外的高血压防治指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害。进一步可以有效地治疗各种类型高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。

匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)，化学名称为+双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐，分子式C₅₀H₄₆CaF₂N₂O₈，分子量880.98，结构式为：

匹伐他汀钙是由日本Kowa和Nissan公司成功开发的第3代羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂对羟甲戊二酰辅酶A还原酶有高度而专一的竞争性抑制，抑制肝脏合成胆固醇(CH)，使肝脏内低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-ch)受体下调，促使LDL-ch降解而降低血脂浓度，另外大剂量尚可降低血清TG水平。临床上用于降血脂，适用于高胆固醇血症。

匹伐他汀钙在PH低时是不稳定的，有报道将其制成pH为8或更高的制剂，能够得到相对稳定的组合物。专利文献CN96192065.3将其水溶液或悬浮液的PH值控制为大于7，小于8，以解决其组合物稳定性差以及外观随时间变化问题。

目前匹伐他汀钙由于在较低的pH环境中易发生构型转化，稳定性差，临床上主要使用普通片，通常在服用0.5～3h后，血药浓度达到峰值，然后迅速消失，然而由于胆固醇在生物体内的合成在深夜至早晨进行，因此，有效成分在血中的浓度与胆固醇生物合成的时间段不一致

专利文献CN101219121公开了一种匹伐他汀钙片及其制备方法，匹伐他汀钙片包括片芯和包衣。然而湿法制粒获得的药物组合物存在粘合剂和干燥温度对主药稳定性有影响的问题。

专利文献CN1969849A公开了一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，制备过程中不加粘合剂，采用干法制粒压片工艺的同时，加入碱性辅料是该药物组合物达到稳定状态。本发明虽然可以增加含有匹伐他汀钙药物组合物的稳定性，但药品的长期稳定性仍然不理想，不利于长期存放，药物释放速度及药物释放过程不能控制，生物利用度低，给临床使用带来安全隐患。

专利文献CN1698609A公开了一种新型匹伐他汀钙可溶片组合物及其制备方法，其主要由可溶性药物辅料按一定比例组合而成，在口腔液体中即成溶液态，有利于匹伐他汀钙的溶解、吸收和利用。然而，此种方法制备的匹伐他汀钙片依然存在药物稳定性不高，生物利用度低，药物释放速度及药物释放过程不能控制等问题。

专利文献CN101829069A公开了一种匹伐他汀钙双层渗透泵控释片及其制备方法，该控释片包括由含药层剂推动层组成的双层片芯以及包裹于双层片芯外表的一层属于半透膜的包衣膜，所述的包衣膜在含药层的表面设有一释药小孔。但是药物的稳定性和缓释能力仍然有待提高。

专利文献CN102048701A提供了一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸及其制备方法。该微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔离层、缓释层和肠溶层，所述的含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料。此发明方法制备的匹伐他汀钙肠溶缓释微丸虽然达到了一定的缓释效果，但是药物的稳定性和缓释能力仍然不理想。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

综上所述，鉴于现有技术中匹伐他汀钙及其固定制剂存在的物化性质以及生物利用度的药效学方面中存在的问题，本发明人通过长期地研究，在付出创造性劳动之后，获得了具有远高于现有技术的生物利用度的高稳定性的匹伐他汀钙脂质体制剂及其固体制剂。

发明内容

为了提高匹伐他汀钙的稳定性，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对匹伐他汀钙尼脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和匹伐他汀钙制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

为了形成品质优良的匹伐他汀钙脂质体固体制剂，重要的是寻找能与匹伐他汀钙良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的匹伐他汀钙脂质体，以及寻找能与匹伐他汀钙脂质体形成固体制剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，通过选用特定重量配比的匹伐他汀钙、DPPC(二棕榈酸酰磷脂酰胆碱)、硬脂酰胺、十八胺和吐温80，可以形成品质优异的匹伐他汀钙脂质体。其中，作为药物活性成分的匹伐他汀钙的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀。进一步将匹伐他汀钙脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。所得固体制剂中的匹伐他汀钙在体循环中的保留时间显著延长，缓释效果明显，靶向性提高，生物利用度显著提高，疗效明显提高，减少给药次数，提高了患者服药顺应性。

本发明的目的是提供一种匹伐他汀钙脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，DPPC与硬脂酰胺的重量之和与十八胺之间的重量比为1∶1-5∶1。

进一步优选地，本发明所述匹伐他汀钙脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，DPPC与硬脂酰胺的重量之和与十八胺之间的重量比为1∶1-5∶1。

作为用于形成脂质体的磷脂，常用的有天然磷脂和合成磷脂。本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人出乎意料的发现DPPC、硬脂酰胺、十八胺和吐温80四种材料的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。

在本发明的匹伐他汀钙脂质体中，相对于1重量份的匹伐他汀钙而言，DPPC的用量为90-150重量份，硬脂酰胺的用量为40-130重量份。如果DPPC的用量低于90重量份，硬脂酰胺用量低于40重量份，会有大量游离的匹伐他汀钙未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果DPPC的用量高于150重量份，硬脂酰胺用量高于130重量份则作为药物活性成分的匹伐他汀钙的包封率下降。

在本发明的匹伐他汀钙脂质体中，十八胺和吐温-80用于调节脂质体的膜稳定性。

本发明人经过研究发现，当DPPC与硬脂酰胺的重量之和与十八胺重量比为1∶1-5∶1时，能形成稳定的匹伐他汀钙脂质体。当DPPC与硬脂酰胺的重量之和与十八胺重量比高于5∶1时，膜稳定性降低，匹伐他汀钙易于渗漏；当DPPC与硬脂酰胺的重量之和与十八胺重量比低于1∶1时，匹伐他汀钙脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的匹伐他汀钙易于释放。此外，研究发现，当DPPC与硬脂酰胺的重量之和与十八胺重量比为1∶1-5∶1时，所形成的脂质体毒性低。

研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的匹伐他汀钙脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

在本发明的匹伐他汀钙脂质体中，使用吐温80来进一步改进脂质体膜的稳定性。吐温80是一种非离子表面活性剂，当用于磷脂酰丝氨酸双层膜中时，能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高匹伐他汀钙脂质体的稳定性。

在本发明的匹伐他汀钙脂质体中，相对于1重量份的匹伐他汀钙而言，吐温80的用量为50-150重量份。如果吐温80的用量低于50重量份，则由于其用量过低导致对匹伐他汀钙脂质体的稳定性改进不够，反之，如果吐温80的用量高于150重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于泄露。

此外，本发明人研究发现，在本发明的匹伐他汀钙脂质体中，相对于1重量份的匹伐他汀钙而言，DPPC的用量为90-150重量份，十八胺为50-200重量份，吐温80为50-150重量份，且DPPC与硬脂酰胺的重量之和与十八胺重量比为1∶1-5∶1时，所形成的匹伐他汀钙脂质体的包封率高。

最终研究发现，当使用上述特定量的匹伐他汀钙、DPPC、硬脂酰胺、十八胺和吐温80时，可以得到品质优良的匹伐他汀钙脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，释放速度低，靶向性高，生物利用度高，疗效增加，并且患者服用后不良反应降低。

另一方面，本发明提供匹伐他汀钙脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将DPPC、硬脂酰胺、十八胺和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将匹伐他汀钙溶于空白脂质体混悬液，微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

在本发明匹伐他汀钙脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、正丁醇、丙酮、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为5∶1的乙醇和氯仿的混合溶剂。

在本发明匹伐他汀钙脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲盐溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓中溶液中的一种，优选PH为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

在本发明匹伐他汀钙脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，(c)将匹伐他汀钙溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，50℃保温45分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的匹伐他汀钙脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

再一方面，本发明提供匹伐他汀钙脂质体固体制剂，其由匹伐他汀钙脂质体和药学上可接受的赋形剂制成。

本发明所述的匹伐他汀钙脂质体固体制剂为片剂。

在本文中，所用术语“药学上可接受的赋形剂”是指为了制备匹伐他汀钙脂质体固体制剂而使用的除了匹伐他汀钙脂质体以外的药用物料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

本发明所述的匹伐他汀钙脂质体固体制剂，具体由按重量份的下列组分制成：匹伐他汀钙脂质体1份、填充剂0.444-0.667份、崩解剂0.067-0.122份、粘合剂0.018-0.029份和润滑剂0.004-0.01份。

在本发明匹伐他汀钙脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、糊精、糖粉、甘露醇、磷酸氢钙、乳糖的一种或几种，优选乳糖。

在本发明匹伐他汀钙脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠的一种或几种，优选羧甲淀粉钠。

在本发明匹伐他汀钙脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或几种，优选为阿拉伯胶。

在本发明匹伐他汀钙脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，其中所述的粘合剂溶液为20％的乙醇溶液。

在本发明匹伐他汀钙脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为聚乙二醇4000。

本发明的再一目的是提供上述匹伐他汀钙脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将匹伐他汀钙脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

(2)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒，压片，制得匹伐他汀钙脂质体固体制剂。

有益效果

本发明制得的匹伐他汀钙脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高，减少给药次数，提高患者服药顺应性，较少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效，更适于患者使用。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是匹伐他汀钙脂质体固体制剂的血药浓度-时间曲线。

曲线1为实施例1中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线2为对比例1中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线3为对比例2中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线4为对比例1中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线5为对比例2中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线6为对比例3中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线。

具体实施方式

以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。

实施例1匹伐他汀钙脂质体片的制备

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备匹伐他汀钙脂质体片：

(a)将150gDPPC、50g硬脂酰胺、200g十八胺和50g吐温80溶于1000ml体积比为5∶1的乙醇和氯仿的混合溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上45℃减压除去乙醇和氯仿，制得磷脂膜；

(b)加入1000ml pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，500rpm匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将1g匹伐他汀钙溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，50℃保温30分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

(d)将匹伐他汀钙脂质体固体和200g乳糖、30g羧甲淀粉钠混合，过筛混合均匀，加入含8％阿拉伯胶的20％的乙醇溶液100ml制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

(e)将干颗粒和2g聚乙二醇4000混合均匀，过筛整粒，压片，制得1000片匹伐他汀钙脂质体片。

实施例2匹伐他汀钙脂质体片的制备

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备匹伐他汀钙脂质体片：

(a)将150gDPPC、100g硬脂酰胺、50g十八胺和150g吐温80溶于1200ml体积比为5∶1的乙醇和氯仿的混合溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上45℃减压除去乙醇和氯仿，制得磷脂膜；

(b)加入1200ml pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，5000rpm匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将1g匹伐他汀钙溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，50℃保温50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

(d)将匹伐他汀钙脂质体固体和300g乳糖、55g羧甲淀粉钠混合，过筛混合均匀，加入含10％阿拉伯胶的20％的乙醇溶液120ml制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

(e)将干颗粒和3g聚乙二醇4000混合均匀，过筛整粒，压片，制得1000片匹伐他汀钙脂质体片。

实施例3匹伐他汀钙脂质体片的制备

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备匹伐他汀钙脂质体片：

(a)将180g DPPC、80g硬脂酰胺、130g十八胺和140g吐温80溶于1500ml体积比为5∶1的乙醇和氯仿的混合溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上45℃减压除去乙醇和氯仿，制得磷脂膜；

(b)加入1500ml pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，5000rpm匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将2g匹伐他汀钙溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，50℃保温40分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

(d)将匹伐他汀钙脂质体固体和300g乳糖、60g羧甲淀粉钠混合，过筛混合均匀，加入含10％阿拉伯胶的20％的乙醇溶液150ml制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

(e)将干颗粒和5g聚乙二醇4000混合均匀，过筛整粒，压片，制得1000片匹伐他汀钙脂质体片。

对比例制备对比例1-3

分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验，对比例1采用与实施例1中相同的生产工艺，对比例2(采用的201010578132.4的实施例1制备脂质体的原料)和对比例3(采用201010578144.7的实施例1的制备脂质体的原料)，

表1对比例1-4中所用原辅料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1脂质体的考察

将实施例1-3和对比例1-3中步骤(3)所制备的脂质体样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

其中，脂质体形态观察和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。

包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用司盘80破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。

结果示于下表2中。

表2脂质体的考察结果

由表2可知，本发明实施例1-3中所得匹伐他汀钙脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1-3中所得匹伐分汀钙脂质体形态不规则，平均粒径大，包封率低，渗漏率高。

具体而言，即使在采用同样的生产工艺时，实施例1-3中所得匹伐他汀钙脂质体的颗粒外观、平均粒径、包封率和渗漏率分别明显优于对比例1-3中所得的匹伐他汀钙脂质体。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在发明限定的成分用量范围外时，所得匹伐他汀钙脂质体的品质明显劣于本发明。

试验例2稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3制备的匹伐他汀钙脂质体固体制剂样品与上市的匹伐他汀钙片(北京双鹤药业股份有限公司，批号H20100401)在高温40℃，相对湿度75％±5条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中。

表3加速试验结果

由表3可知，加速6月时，上市制剂和对比例1-3的溶出度减小，含量降低，有关物质升高；而本发明的样品溶出度、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品较上市制剂具有更高的稳定性。

试验例3释放度试验考察

将实施例1-3和对比例1-3中所制备的匹伐他汀钙脂质体固体制剂样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线，本实验中取样时间点为：1、2、4、6、8小时，结果示于下表4中：

表4匹伐他汀钙的释放数据

根据表4分别绘制释放曲线，示于图1中，

其中，曲线1为实施例1中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线2为对比例1中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线3为对比例2中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线4为对比例1中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线5为对比例2中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线；

曲线6为对比例3中所制备样品的匹伐他汀钙释放曲线。

由图1可知，本发明匹伐他汀钙脂质体固体制剂释放缓慢，达到良好的缓释效果，而对比例匹伐他汀钙脂质体固体制剂缓释效果差。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得匹伐他汀钙脂质体固体制剂的缓释效果劣于本发明。

工业实用性

由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的匹伐他汀钙脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种匹伐他汀钙脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

DPPC与硬脂酰胺的重量之和与十八胺之间的重量比为1∶1-5∶1。

2.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

DPPC与硬脂酰胺的重量之和与十八胺之间的重量比为1∶1-2∶1。

3.权利要求1或2所述的匹伐他汀钙脂质体的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

(a)将DPPC、硬脂酰胺、十八胺和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将匹伐他汀钙溶于空白脂质体混悬液，微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中：

步骤(a)中所述的有机溶剂选自体积比为5∶1的乙醇和氯仿的混合溶剂；

步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液；

步骤(c)将匹伐他汀钙溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，50℃保温45分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

5.一种匹伐他汀钙脂质体固体制剂，其特征在于由权利要求1的匹伐他汀钙脂质体和药学上可接受的赋形剂制成。

6.根据权利要求5所述的匹伐他汀钙脂质体固体制剂，其特征在于主要由按重量份的下列组分制成：匹伐他汀钙脂质体1份、填充剂0.444-0.667份、崩解剂0.067-0.122份、粘合剂0.018-0.029份和润滑剂0.004-0.01份。

7.根据权利要求6所述的匹伐他汀钙脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤；

(1)将匹伐他汀钙脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

(2)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒，压片，制得匹伐他汀钙脂质体固体制剂。

8.权利要求1所述的匹伐他汀钙脂质体在制备治疗高胆固醇血症的药物中用途。

9.权利要求5所述的匹伐他汀钙脂质体固体制剂在制备治疗高胆固醇血症的药物中用途。

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