JP2003321366A - 炎症性腸疾患の予防または治療剤 - Google Patents

炎症性腸疾患の予防または治療剤

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JP2003321366A
JP2003321366A JP2002129007A JP2002129007A JP2003321366A JP 2003321366 A JP2003321366 A JP 2003321366A JP 2002129007 A JP2002129007 A JP 2002129007A JP 2002129007 A JP2002129007 A JP 2002129007A JP 2003321366 A JP2003321366 A JP 2003321366A
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acid
prophylactic
inflammatory bowel
therapeutic agent
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孝治 竹内
Shinichi Kato
伸一 加藤
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 副作用が少ない、より安全な炎症性腸疾患の
予防剤または治療剤を提供する。 【解決手段】 ラフチジン、その光学異性体、ラフチジ
ン誘導体、またはこれらの薬理学的に許容可能な塩を有
効成分として、炎症性腸疾患の予防または治療剤に含有
させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、炎症性腸疾患（潰
瘍性大腸炎、クローン病、等）の予防または治療をする
ための予防または治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】炎症性腸疾患（ＩＢＤ：Inflammatory b
owel disease）は、大腸および小腸の粘膜に慢性の炎症
または潰瘍を引き起こす原因不明の疾患の総称である。
この炎症性腸疾患には、例えば「潰瘍性大腸炎」および
「クローン病」が含まれる。
【０００３】これらのうち、潰瘍性大腸炎は、大腸の粘
膜に原因不明のビマン性炎症を起こす疾患であり、下痢
や血便（粘液が混じることが多い）や腹痛が主な症状で
ある。この潰瘍性大腸炎の原因としては、自己免疫説、
感染説、アレルギー説など色々なものが考えられてい
る。潰瘍性大腸炎は、大腸がただれている範囲によっ
て、全大腸炎型、左側大腸炎型、直腸炎型に分けられ
る。発熱など全身症状を呈するものから軽症まで程度は
様々であるが、全大腸型は癌の合併率が高いことが知ら
れている。
【０００４】従来より、潰瘍性大腸炎の維持療法におい
ては、スルファサラジンやメサラジンと称される５−ア
ミノサリチル酸そのもの、またはその誘導体が治療に供
されている。
【０００５】これらのうち、５−アミノサリチル酸はそ
のまま経口投与すると上部消化管でほとんど吸収され、
病変部位に有効濃度が到達しない傾向を有する。したが
って、腸内細菌で分解して５−アミノサリチル酸を大腸
で特異的するもの（スルファサラジンなど）や腸で５−
アミノサリチル酸を特異的に放出する剤型の医薬品が開
発され、使用されている。
【０００６】しかしながら、本疾患（潰瘍性大腸炎）に
おける５−アミノサリチル酸の薬理作用は抗炎症作用で
あり、その作用機序としてロイコトリエンＢ４産生抑制
作用、ラジカルシカベンジ作用、免疫学的機序などが提
唱されている。これらの薬物は炎症を抑制するが、積極
的に治癒を促進するものではない（相原裕之、樋渡信
夫：潰瘍性大腸炎の治療法 薬物療法−作用機序を中心
に−サラゾスルファピリジンと５−ＡＳＡ製剤．日本臨
床５７，２４７６−２４８０（１９９９））。
【０００７】上記とは別に、炎症性腸疾患の治療におい
ては、炎症を抑制する目的で免疫抑制剤やステロイドも
使用されるが、これらの免疫抑制剤やステロイドには副
作用の問題がある（棟方昭博、坂本十一：潰瘍性大腸炎
の治療指針．消化器病セミナー７７炎症性腸疾患−新し
い視点、馬場忠雄 編集、へるす出版（東京）１８１−
２００ （１９９９）；馬場忠雄：クローン病の治療指
針．消化器病セミナー７７炎症性腸疾患−新しい視点、
馬場忠雄 編集、へるす出版（東京）２０１−２０９
（１９９９））。
【０００８】したがって、炎症性腸疾患に対して副作用
が少ない薬剤を開発することが、強く求められている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
した従来技術の欠点を解消した炎症性腸疾患の予防剤ま
たは治療剤を提供することにある。
【００１０】本発明の他の目的は、副作用が少ない、よ
り安全な炎症性腸疾患の予防剤または治療剤を提供する
ことにある。
【００１１】本発明の更に他の目的は、大腸に限局した
炎症のみならず、下部消化管全般に対しても作用可能な
薬剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究の結
果、従来の薬剤と異なる作用機序により、炎症性腸疾患
の再燃予防または治療が可能な一群の薬剤を見出した。
【００１３】本発明の炎症性腸疾患の予防または治療剤
は上記知見に基づくものであり、より詳しくは、ラフチ
ジン、その光学異性体、ラフチジン誘導体、またはその
薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有すること
を特徴とするものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】以下、必要に応じて図面を参照し
つつ本発明を更に具体的に説明する。以下の記載におい
て量比を表す「部」および「％」は、特に断らない限り
質量基準とする。
【００１５】（ラフチジン）
【００１６】本発明において用いるラフチジン（lafuti
dine）、すなわち（±）−２−（フルフリルスルフィニ
ル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピ
リジル］オキシ−（Ｚ）−２−ブテニル］アセトアミド
は、下記の構造式を有する化合物である。
【００１７】
【化１】
【００１８】このラフチジンは公知の化合物であり、そ
の製法は特に制限されない。ラフチジンは、例えば、特
開平６−１９２１５号に開示された方法等によって製造
することができる。
【００１９】（光学異性体）
【００２０】本発明において、ラフチジンは（±）−体
（すなわち、ラセミ体）として使用することができる
が、必要に応じて、光学分割その他の常法により光学異
性体の一方の含有量を増大させるか、ないしは光学異性
体の一方を単離してもよい。
【００２１】本発明者らの検討によれば、光学異性体の
胃粘膜防御作用ラフチジンの胃粘膜保護作用は、後述す
るように、ラセミ体、（＋）体および（−）体において
同等の作用であった。
【００２２】従来より、ラフチジンは、消化性潰瘍（胃
潰瘍、十二指腸潰瘍）や胃炎などを適応症とした医療用
医薬品として日本で販売されている。同様の適応症を有
し、胃粘膜保護作用を有する薬剤も多数販売されてお
り、一部の薬剤で臨床的有用性が示唆されている（河野
透、野村昌史：ガストロームの新しい展開 炎症性腸疾
患に対する効果、臨床のあゆみ ４４，２６−２７
（２０００）を参照）。
【００２３】（薬理学的に許容可能な塩）
【００２４】本発明において、ラフチジンは遊離の状態
でも使用可能であるが、必要に応じて、薬理学的に許容
可能な塩としてもよい。このような塩を形成する方法は
特に制限されないが、例えば、適当な溶媒中で、適当な
酸と処理することにより、薬理学的に許容可能な塩とす
ることができる。この際に使用可能な溶媒としては、例
えば、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等が挙
げられる。塩形成の際に使用可能な酸としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン
酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等が挙げ
られる。
【００２５】（誘導体）
【００２６】本発明において使用可能なラフチジンの誘
導体は、薬理学的に許容可能な誘導体である限り、特に
制限されない。より具体的には、例えば、Chemical & P
harmaceutical Bulletin ｖｏｌ ４６（１９９８）ｐ
ｐ６１０−６１５６）のＴａｂｌｅ１に記載の化合物の
うち（６，７，８，９，１１，１２，１４，１６，１
９，２０，２１，２２）；およびChemical & Pharmaceu
tical Bulletin ｖｏｌ４６（１９９８）ｐｐ６１６−
６２２７）のＴａｂｌｅ２に記載の化合物１５；およ
び、ヨーロッパ公開公報（Publication ＥＰ ０２８２
０７７ Ｂ１（Pyridyloxy derivatives）に記載のＴ
ａｂｌｅ３に記載のExample １，２，３，１２，２１
に記載の化合物（Example２の化合物は、ラフチジンそ
のものである）が挙げられる。
【００２７】（予防または治療剤）
【００２８】本発明において、ラフチジン、その光学異
性体、その誘導体、またはこれらの薬理学的に許容可能
な塩は、後述するように、炎症性腸疾患の予防または治
療剤として有用である。
【００２９】（ラフチジンの作用機序）
【００３０】ラフチジン（Onodera S，et al: Gastropr
otective activity of FRG-8813，anovel histamine H2
-receptor antagonsit，in rats. Ｊｐｎ Ｊ Pharma
col６８，１６１−１７３（１９９５））またはその誘
導体（Sekine Y，et al: Anovel histamine 2（H2）rec
eptor antagonist with gastroprotective activity.
I. Synthesis and pharmacologycal evaluation of N-P
henoxypropylacetamide derivatives with thioether f
unction. Chem Pharm Bull ４６，６１０−６１５（１
９９８）；Hirakawa N，et al: A novel histamine 2
（H2）receptorantagonist with gastroprotective act
ivity. II. Synthesis and pharmacological evaluatio
n of 2-furfuryl-thio and 2-furfurylsulfinyl acetam
ide derivatives with heteroaromatic rings. Chem Ph
arm Bull ４５，６１６−６２２（１９９８）；および
上記したＥＰ ０２８２ ０７７ Ｂ１）またはその薬
理学的に許容可能な塩が、人為的に誘発した胃の損傷に
対して保護作用を有していることは知られている（ラフ
チジンの光学異性体およびラセミ体に関しては、後述す
る実施例により示す）。
【００３１】ラフチジンの上記保護作用の機序として、
消化管の粘膜に存在する知覚神経のうちカプサイシン感
受性神経と呼ばれる神経の刺激を介していることが報告
されている（上記したOnodera S，et al: Gastroprotec
tive activity of FRG-8813，a novel histamine H2-re
ceptor antagonsit，in rats. Ｊｐｎ Ｊ Pharmacol
６８，１６１−１７３（１９９５））。ラフチジンの
薬理実験から、当該保護作用は少なくとも部分的には損
傷組織の修復促進作用を介していることが知られており
（Onodera S，et al: Gastroprotective mechanisms of
lafutidine，a novel anti-ulcer drug with histamin
e H2-receptor antagonistic acitivity. Arzneim.-For
sch./Drug Res． ４９，５１９−５２６（１９９
９））、この作用はステロイドや５−アミノサリチル酸
にみられる抗炎症作用とは異なる。
【００３２】カプサイシン感受性神経は、胃のみならず
消化管全体にわたって分布していることが知られている
（Sternini C，et al: Distribution and characteriza
tionof calcitonin gene-related peptide immunoreact
ivity in the digestive system of normal and capsac
in-treated rats. Gastroenterol ９３，８５２−８６
２（１９８７）；およびFacer P，et al: Novel capsai
cin（VR1）and purinergic（P2X3）receptors in Hirsc
hsprung's intestine. J Ped Surg ３６，１６７９−１
６８４（２００１））。
【００３３】本発明者らは、ラフチジンが非ステロイド
性鎮痛消炎剤により誘発される小腸の粘膜傷害の発症抑
制または治癒促進を示すことを報告しており（Kato S，
et al: Protective effect of lafutidine against ind
omethacin-induced intestinal ulceration in rats: r
elation to capsaicin-sensitive sensory neurons.Dig
estion ６１，３９−４６（２０００））、このラフチ
ジンの作用がカプサイシン感受性神経を介していると推
定されること、ならびにカプサイシン感受性神経が大腸
にも分布していることより、炎症誘発物質で惹起された
大腸炎に対するラフチジンの効果を調べ、ラフチジンが
大腸の炎症に対して抑制的もしくは治癒促進的に作用す
ることを後述するように確認し、本発明に至った。
【００３４】なお、後述する実験ではカプサイシンの効
果についても調査し、カプサイシンは低用量では炎症抑
制の傾向がみられたが高用量では無効になり、実験に用
いた用量の範囲でラフチジンに比べ充分な効果は見られ
ず、治療効果の点でラフチジンの方が優れている。高用
量のカプサイシンによりカプサイシン感受性神経の除神
経が起こり、当該神経が正常に作動しなくなることが知
られており１３）、これが高用量のカプサイシンで効果
が消失した原因と考えられる。一方、ラフチジンでは高
用量でもカプサイシンの場合にみられる除神経の現象は
見られず、このこともカプサイシンに比べラフチジンの
優位性を示すものである。
【００３５】（クローン病）
【００３６】クローン病は、主として若い成人に見ら
れ、口腔に始まり肛門に至るまでの消化管のいかなる部
位にも潰瘍ができ、それに伴い腹痛や下痢、血便が生じ
る病気である。地域的には先進国に多く、北米やヨーロ
ッパで高い発症率を示す。環境因子、食生活が大きく影
響し、動物性タンパク質や脂肪を多く摂取し、生活水準
が高いほど罹りやすいと考えられている。
【００３７】クローン病の臨床症状は、患者によって非
常に多彩で、侵された病変部位(小腸型・大腸型・小腸
大腸型)によっても異なるが、その中でも特徴的な症状
は腹痛と下痢で、約半数以上の患者で見られる。さらに
発熱、下血、腹部腫瘤、吸収障害に伴う体重減少、全身
倦怠感、貧血などの症状もしばしば現れる。またクロー
ン病は瘻孔、狭窄、膿瘍などの腸管の合併症や関節炎、
虹彩炎、結節性紅斑、肛門部病変などの腸管外の合併症
も多く、これらの有無により多彩な症状を呈する。
【００３８】本発明のラフチジン、その光学異性体、ラ
フチジン誘導体、またはこれらの薬理学的に許容可能な
塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防または
治療剤は、上記した作用機序に基づき、このようなクロ
ーン病に対しても有効である。
【００３９】（投与法）
【００４０】本発明のラフチジン、その光学異性体、ラ
フチジン誘導体、またはこれらの薬理学的に許容可能な
塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防または
治療剤は、経口的または非経口的のいずれでも用いるこ
とができ、例えば吸入法、直腸投入、または局所投与等
により用いることができる。本発明のラフチジン、その
光学異性体、ラフチジン誘導体、またはこれらの薬理学
的に許容可能な塩の剤型は、特に制限されない。本発明
のラフチジン、その光学異性体、ラフチジン誘導体、ま
たはこれらの薬理学的に許容可能な塩は、例えば医薬品
組成物または製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル
剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等）として用いるこ
とができる。病変部位への分布の点からは、経口剤、坐
剤、および経腸剤からなる群から選ばれた１以上の剤型
であることが好ましい。
【００４１】これらの組成物または製剤は、例えば、本
発明のラフチジン、その光学異性体、ラフチジン誘導
体、またはこれらの薬理学的に許容可能な塩を単独で、
または必要に応じて医薬として許容可能な担体（アジュ
バント剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤等）と混合
した後に、通常の方法に従って製剤化することにより得
ることができる。
【００４２】（非経口投与）
【００４３】本発明において、非経口投与は、例えば、
皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射または
点滴法等を含む。
【００４４】注射用調剤、例えば無菌注射用水性懸濁物
または油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤及び
懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製するこ
とができる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶
液等の製剤上許容可能な非経口投与可能な希釈剤または
溶媒中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であって
もよい。使用可能なビヒクル（vehicle）ないしは溶媒
として許容可能なものとしては、水、リンゲル液、等張
食塩液等を挙げることができる。
【００４５】更に、通常溶媒または懸濁化溶媒として無
菌の不揮発性油も使用可能である。この不揮発性油とし
ては、任意の不揮発性油も脂肪酸、天然または合成また
は半合成の脂肪油または脂肪酸、および天然または合成
または半合成のモノまたはジまたはトリグリセリド類も
包含される。
【００４６】直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な低
刺激性の補形剤、例えばココアバターやポリエチレング
リコール類等の、常温では固体であるが腸管の温度では
液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するもの等と混合
することにより、製造することができる。
【００４７】（経口投与用の固形投与剤型）
【００４８】経口投与用の固形投与剤型としては、例え
ば、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤等を挙げ
ることができる。このような固形投与剤型において、活
性成分化合物は、少なくとも一つの添加物と混合するこ
とができる。この際、添加物としては、例えばショ糖、
乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デ
キストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチ
ン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、ア
ラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、
アルブミン、合成または半合成のポリマー類またはグリ
セリド類を使用することができる。
【００４９】上記の固形投与剤型物は、通常の剤型と同
様に、更に別の添加物を含むことができる。このような
「別の添加物」としては、例えば不活性希釈剤、マグネ
シウムステアレート等の滑沢剤、パラベン類、ソルビン
酸等の保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、
システイン等の抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、
緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パフューム
剤等を挙げることができる。錠剤およびピル剤は、更に
腸溶性（enteric）コーティングすることもできる。
【００５０】（経口投与用の液剤）
【００５１】経口投与用の液剤としては、例えば、医薬
として許容可能なシロップ剤、エマルジョン剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、溶液剤等を挙げることができる。これ
らは、当該分野で普通用いられる不活性希釈剤（例えば
水）を含んでいてもよい。
【００５２】（投与量）
【００５３】本発明の薬剤の患者への投与量は、年齢、
体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方
法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療
を行っている病状の程度に応じ、それらまたはその他の
要因を考慮して決めることができる。ラフチジン、その
光学異性体、ラフチジン誘導体、またはこれらの薬理学
的に許容可能な塩は、低毒性であるため、安全に使用す
ることができる。
【００５４】当該化合物の１日の投与量は、患者の状態
や体重、投与経路等によって異なる場合があるが、例え
ば成人の潰瘍性大腸炎の治療剤として投与する場合、経
口投与では、一日量約１０〜６０ｍｇ、好ましくは１０
〜４０ｍｇ（特に１０〜２０ｍｇ）、静注では、一日量
約０．１〜３ｍｇ、好ましくは０．１〜１．５ｍｇ（特
に０．１〜１ｍｇ）を１回または２回ないし３回に分け
て投与することが好ましい。
【００５５】また、成人のクローン病の治療剤として投
与する場合、経口投与では、一日量約１０〜６０ｍｇ、
好ましくは１０〜４０ｍｇ（特に１０〜２０ｍｇ）、静
注では、一日量約０．１〜３ｍｇ、好ましくは０．１〜
１．５ｍｇ（特に０．１〜１ｍｇ）を１回または２回な
いし３回に分けて投与することが好ましい。
【００５６】
【実施例】以下に、試験例によって本発明の効果を明ら
かにするが、これらは単なる例示であり、本発明はこれ
らにより何ら限定されるものではない。
【００５７】製造例 下記に示す反応によって、光学活性体を合成した。
【化２】
【００５８】（ｌ−体を得る場合には、上記試薬とし
て、ｄ−２−（フルフリルスルフィニル）酢酸（ｄ−
３）を使用する。） すなわち、以下の方法により、フルフリルスルフェニル
酢酸をキニーネを用いて光学分割し、シス−２−ブテン
誘導体と反応させ、（＋）−体および（−）−体ラフチ
ヂンをそれぞれ得た。
【００５９】
【化３】
【００６０】
【化４】
【００６１】
【化５】
【００６２】
【化６】
【００６３】
【化７】
【００６４】
【化８】
【００６５】製造例１ 光学活性ＦＲＧ−８８１３の合成 ＜合成ルート＞
【化９】
【００６６】１−アミノ−４−（４−ピペリジノメチル
ピリジル−２−オキシ）−ｃｉｓ−２−ブテン（１３） 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（０．５５ｇ）をテト
ラヒロドフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、室温にて、１−
アミノ−４−ヒドロキシ−ｃｉｓ−２−ブテン（１２）
（１．０９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を
滴下した。１０分攪拌後、４−ピペリジノメチル−２−
クロロピリジン（８）（１．０５ｇ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（１０ｍｌ）を滴下し、次いで、ジメチルホル
ムアミド（１ｍｌ）を加えた。１８時間ゆるやかに還流
後、反応液に氷水を加え、過剰のハイドライドを分解
し、濃縮した。
【００６７】濃縮液をクロロホルムで２回抽出し、抽出
液を合わせ、５％の塩酸で２回洗浄した。洗液（水層）
を合わせ、氷冷下、炭酸カリウム（固体）を加えアルカ
リ性とした後、クロロホルムで２回抽出した。抽出液
（有機層）を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（流出溶媒；メタノール：クロロホルム
１：５０〜１：３）に付し、１−アミノ−４−（４−
ピペリジノメチルピリジル−２−オキシ）−ｃｉｓ−２
−ブテン（１３）を良好な収率で得た。
【００６８】ｄ−ＦＲＧ−８８１３（ｄ−１４） １−２−（フルフリルスルフィニル）酢酸（ｌ−３）
（１．５０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解
し、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（１．０１ｇ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．８２
ｇ）を加え、室温で攪拌した。３時間後、１−アミノ−
４−（４−ピペリジノメチルピリジル−２−オキシ）−
ｃｉｓ−２−ブテン（１３）（２．１ｇ）を滴下し、さ
らに、３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チルにとり、不溶物を濾過した後、濾液を飽和重曹水
（１回）、１０％の酢酸（２回）の順で洗浄した。氷冷
下、洗液（酢酸分のみ）に炭酸カリウム（固体）を加え
塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液（有機
層）を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；メ
タノール：クロロホルム １：５０〜３：１００）に付
し、粗ｄ−ＦＲＧ−８８１３（ｄ−１４）を良好な収率
で得た。
【００６９】ｌ・ｄ−ＦＲＧ−８８１３（ｌ−１４） ｄ−２−（フルフリルスルフィニル）酢酸（ｄ−３）よ
り、ｄ−ＦＲＧ−８８１３（ｄ−１４）の合成にしたが
って行い、粗ｌ−ＦＲＧ−８８１３（ｌ−１４）を良好
な収率で得た。
【００７０】実施例１
【００７１】特開平６−１９２１５号に開示された方法
によって、ラフチジン（ラセミ体）を製造した（開発番
号：ＦＲＧ‐８８１８）。
【００７２】更に、光学異性体を上記製造例１に示した
方法により別途合成し、（＋）体および（−）体ラフチ
ジンをそれぞれ得た。
【００７３】このように製造したラフチジン（ラセミ
体）、（＋）体および（−）体を用いて、それぞれの胃
粘膜保護作用を比較した。
【００７４】（実験材料）
【００７５】（１）使用動物
【００７６】６週齢のＳ．Ｄ．系雄性ラット（１６０‐
１９０ ｇ、日本チャールスリバー）を、１週間の予備
飼育の後、実験に使用した。
【００７７】（２）上記により製造したＦＲＧ‐８８１
３（ラフチジン（ラセミ体））、（十）‐ＦＲＧ‐８８
１３、および（−）‐ＦＲＧ−８８１３を、５％アラビ
アゴム水溶液に懸濁して用いた。
【００７８】（実験方法）
【００７９】（１）方法
【００８０】１８時間絶食させたラットに各薬物１０ｍ
ｇ／ｋｇを経口投与し、その３０分後に１％アンモニア
水５ｍｌ／ｋｇを経口投与した．アンモニア水投与１時
間後に、エーテル麻酔下、頸椎脱臼により致死させ、胃
を摘出した。摘出した胃はホルマリン水溶液（約２％）
を１０ｍｌ注入して拡張固定したのち、大湾側に沿い切
開した。実体顕微鏡（倍率：約１０倍）下にて胃粘膜損
傷の面積を測定し、これを潰瘍係数とした。
【００８１】この胃粘膜損傷の面積測定の際には、胃粘
膜損傷の部分は、出血斑の有無により正常な部分と区別
した。
【００８２】（２）統計処理
【００８３】結果は総て平均値±標準誤差で表し、Dunn
ettの検定（文献：Dunnett, C.W. (1955), “A Multipl
e Comparisons Procedure for Comparing Several Trea
tments with a Control”, journal of the American S
tatistical Association, 50, 1096-1121.）を用い、Ｐ
＜０．０５の場合を有意であると判定した（ＳＡＳ、サ
スインスティチュート、東京）。
【００８４】（３）結果
【００８５】下記の表１および図１に示すように、ＦＲ
Ｇ‐８８１８はラセミ体、（十）体、（−）体は、いず
れもアンモニアによる胃粘膜損傷に対して同等の抑制作
用を示した。
【００８６】
【表１】
【００８７】実施例２
【００８８】１．使用動物 正常飼育した雄性Ｆ１４４ 系ラット（体重１６０‐２
００ｇ、日本チャールズ・リバー社より入手）７週齢を
特に記載のない限り非絶食覚醒下にて使用した。また、
この動物は実験開始前日まで通常飼育し、前日よりステ
ンレス製のケージに移し、一群当たり４〜８匹で翌日か
ら実験に使用した。
【００８９】２．使用薬物 デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ：和光純薬社
製）、ラフチジン、シメチジン（ナカライテスク社
製）、カプサイシン（ナカライテスク社製）を使用し
た。
【００９０】上記ＤＳＳは蒸留水により３％溶液とし吸
水ビンに満たし、飼育中自由飲水で処置した。ラフチジ
ン、シメチジン、およびカプサイシンは、０．５％力ル
ボキシメチルセルロース‐ナトリウム（ＣＭＣ：ナカラ
イテスク社製）で懸濁し、ＳＯＤ、エバンスブルーは、
濃度１％で生理食塩水に溶解した。各薬物はそれぞれ使
用直前に調製、体重Ｉ００ｇ当たり０．５ｍｌの容量で
経口投与した。対照群には、それぞれの溶媒を同容量お
よび同経路で投与した。
【００９１】＜実験方法＞ １．大賜炎の誘発および薬物処置 大腸炎は、３％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ、
和光純薬社製、分子量５，０００、硫黄総量 １５．０
〜２０．０％）溶液を、ラットに７日間、自由に飲水さ
せることにより惹起し、食餌は自由に摂食可能とした。
また、対照群には蒸留水を同様に自由飲水させた。
【００９２】ラフチジン（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）は、５
ｍｌ／ｋｇの用量で、実験開始より１日２回で、６日間
経口投与した。対照群にはＣＭＣおよび生理食塩水を同
容量、同様の投与経路で処置した。知覚神経の除神経は
試験開始２週間前にカプサイシン計１００ｍｇ／ｋｇを
３日間に分け、連続した３日間皮下投与することにより
行った。
【００９３】２．損傷面積および結腸−直腸の長さの測
定 ＤＳＳ 溶液処置開始７日後にラットをエーテル麻酔下
にて１％エバンスブルー溶液を静脈内投与し、１時間後
にエーテル麻酔下に心臓から生理食塩水を全身に灌流さ
せることにより致死させた後、大腸を摘出した。２％ホ
ルマリン溶液を大腸内に注入し、さらにこの大腸を同溶
液中に１０分間浸すことにより、粘膜側ならびに数膜側
の両方から大腸を固定した。大腸を腸管膜沿いに切開し
た後、盲腸部を除去し、結腸および直腸における損傷面
積および結腸−大腸の長さをＮＩＨｉｍａｇｅ ｌ．６
１（フリーソフトウエア；http://rsb.info.nih.gov/ni
h-image/download.htmlよりダウンロード）により測定
した。
【００９４】３．ＭＰＯ活性の測定 大腸粘膜におけるミエロベルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活
性は、Ｋｒａｗｉｓｚら（文献：Gastroenterology 198
4 Dec:87(6):1344-50）の方法を改変し、以下の手順に
より測定した。３％ＤＳＳ ならびに各種薬物処置開始
７ 日後に動物をエーテル麻酔下に心臓から生理食塩
水を全身灌流させることにより致死させ、大腸摘出し
た。摘出した大腸を腸管膜に沿って切開し、冷却した生
理食塩水で洗浄した後、病変部である遠位結腸の約１０
０ｍｇを採取した。抽出用緩衝液（ＰＨ６．０、５０ｍ
Ｍ リン酸＋０．５％臭化セチルトリメチルアンモニウ
ム（ＨＴＡＢ、和光純社製））を組織重量 ５０ｍｇ当
たりｌｍｌの割合で加えて、ガラスホモジナイザー（井
内社製）により均質化し、さらに凍結−溶解を３回操り
返した後、冷却下（０〜４℃）に２０００ｒｐｍで１０
分間遠心分離した。
【００９５】３．０〜４．０ｍｌのガラス製キュベット
に、上記で得た遠心上清０．１ｍｌおよびリン酸緩衝液
（ＰＨ ６．０、１０ｍＭリン酸）１．９ｇｍ１を加え
てよく混和し、さらに過酸化水素・ジアニシジン反応液
（０．８８ｍＭ 過酸化水素（三徳化学）：２０ｍＭ
ｏ−ジアニシジン＝１：２００）ｌｍｌを加えた後、波
長４５０ｎｍにおける吸光度変化を分光光度計（商品
名：Ｕ−２００１：日立製作所製）により測定した。
【００９６】各検体のタンパク含量は、ＢＣＡプロテイ
ン・アッセイキット（Ｐｅａｓｅ社製）を用いて測定し
た。標準曲線は、５μｇ／ｍｌペルオキシダーセ標準液
（シグマ社製）０．１ｍｌに、各濃度の過酸化水素・ジ
アニシジン反応液（０．８８ｍＭ 過酸化水素：２０ｍ
Ｍ ｏ‐ジアニシジン＝１：１００、１：２００、１＝
４００、１：８００、および１：１６００）ｌｍｌ を
加えた際の吸光度変化を測定することにより作成し、次
式よりＭＰＯ活性を算出した。 比活性（Specific Activity）（μモル Ｈ2Ｏ2／ｍｉ
ｎ／protein）＝（ＯＤ／ｍｉｎ）／（ＯＤ／１μモル
Ｈ2Ｏ2×ｍｇ protein）
【００９７】５．統計学的処理 すべてのデータは、一群４〜８ 匹により得られた値の
平均値±標準誤差として表示した。統計学的有意性は、
Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−検定（文献Cochran, W.G. and Co
x, G.M. (1950), Experimental Designs, New York: Jo
hn Wiley & Sons, inc.を参照）あるいはDunnetの多重
比較検定法（上記したDunnett, C.W. (1955), journal
of the American Statistical Association, 50, 1096-
1121を参照）に準じて行い、危険率Ｐ＜０．０５の場合
に有意であると判定した。
【００９８】６．結果 得られた結果を、図２〜５のグラフに示す。それぞれの
グラフの意味は、以下の通りである。
【００９９】図２に示すように、ラフチジンは用量依存
的にＤＳＳによる大腸損傷の面積を縮小させた。シメチ
ジンは縮小作用を示さなかった。ラフチジンの損傷面積
縮小作用が知覚神経除神経により減弱したことは、ラフ
チジンの作用はカプサイシン感受性知覚神経を介してい
ることを示している。
【０１００】図３に示すように、カプサイシンでもラフ
チジンと同様の損傷面積縮小作用が認められるが、前述
の如く高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）では作用が消失してい
る。
【０１０１】図４は炎症細胞浸潤の指標であるＭＰＯ活
性に対する作用を示しているが、ＤＳＳにより炎症が惹
起されＭＰＯ活性の上昇が見られる。これに対して、損
傷面積縮小作用を有するラフチジン３０ｍｇ／ｋｇおよ
びカプサイシン３ｍｇ／ｋｇはＭＰＯ活性を低下させ、
炎症を抑制することが明らかである。
【０１０２】図５は大腸損傷の別の指標である大腸（結
腸〜直腸）の長さに対する作用を示したものである。Ｄ
ＳＳは大腸の長さを短縮させた。ラフチジンは用量依存
的に長さの縮小を抑制したが、シメチジンは作用を示さ
なかった。ラフチジンの作用は知覚神経除神経により消
失したが、このことはラフチジンの作用がカプサイシン
感受性知覚神経を介していることを示している。これら
の大腸の長さに対する作用は損傷面積に対する作用と同
様の結果である。
【０１０３】
【発明の効果】上述したように本発明によれば、副作用
が少ない、より安全な炎症性腸疾患の予防剤または治療
剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラフチジンのラセミ体、および光学異性体
（（＋）体および（−）体）のアンモニアによる胃粘膜
損傷に対する抑制作用を示すグラフである。
【図２】３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ
／ｋｇのラフチジン、シメチジン（１００ｍｇ／ｋ
ｇ）、および感覚神経除去の、損傷面積に対する効果を
比較した実験結果を示すグラフである。
【図３】１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／
ｋｇのカプサイシン、損傷面積に対する効果を比較した
実験結果を示すグラフである。
【図４】３ｍｇ／ｋｇのカプサイシン、および３０ｍｇ
／ｋｇのラフチジンの損傷面積に対する効果を比較した
実験結果を示すグラフである。
【図５】３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ
／ｋｇのラフチジン、シメチジン（１００ｍｇ／ｋ
ｇ）、および感覚神経除去の、損傷面積に対する効果
を、正常な動物と比較した実験結果を示すグラフであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 孝治 京都府京都市山科区御陵中内町５ 京都薬 科大学内 (72)発明者 加藤 伸一 京都府京都市山科区御陵中内町５ 京都薬 科大学内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC75 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 BC21 GA02 GA07 GA08 MA31 MA34 MA52 MA70 NA14 ZA66

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラフチジン、その光学異性体、ラフチジ
    ン誘導体、またはこれらの薬理学的に許容可能な塩を有
    効成分として含有することを特徴とする炎症性腸疾患の
    予防または治療剤。
  2. 【請求項２】 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎およ
    びクローン病からなる群から選ばれた１以上の疾患を含
    む請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療剤。
  3. 【請求項３】 前記予防または治療剤の剤型が、経口
    剤、坐剤、および経腸剤からなる群から選ばれた１以上
    の剤型である請求項１または２に記載の炎症性腸疾患の
    予防または治療剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100703340B1 (ko) * 2004-12-11 2007-04-03 삼성전자주식회사 인터넷 프로토콜 기반의 디지털 방송 시스템에서 방송채널 정보를 제공하기 위한 장치 및 방법
CN101199527B (zh) * 2007-12-20 2010-09-15 江苏奥赛康药业有限公司 一种拉呋替丁冻干粉针剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58373B1 (en) * 1986-06-18 1993-09-08 Bloomfield Frederick Jacob 5-Lipoxygenase pathway inhibitors
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
EP0582304B1 (en) * 1992-08-07 1998-04-01 FUJIREBIO Inc. Methods of producing amino butene derivatives
EP0954294A1 (en) * 1996-06-12 1999-11-10 The Procter & Gamble Company Use of h2-antagonists for the manufacture of a topical composition for the treatment of colds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009029745A (ja) * 2007-07-27 2009-02-12 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 口内炎の予防又は治療剤

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