KR20210100594A - 염증성 장애의 치료에 사용하기 위한 벤조이미다졸 유도체 - Google Patents

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KR20210100594A
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ulcerative colitis
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마이클 라비노위츠
하리하란 벤카테산
마크 디. 로젠
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아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드
잔센파마슈티카엔.브이.
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Abstract

환자의 염증성 장 질환을 치료하고 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법은, 환자의 염증성 장질환을 치료하거나 예방하기 위해 효과적인 양의 벤조이미다졸 화합물, 화합물 1을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 화합물의 제형 및 투여 경로가 제공된다.

Description

염증성 장애의 치료에 사용하기 위한 벤조이미다졸 유도체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 3일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/740,748호의 이익을 주장하며, 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시는 벤조이미다졸 화합물, 화합물 1, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 궤양성 대장염과 크론병과 같은 염증성 장 질환을 포함함 염증성 장애를 화합물 1을 사용해서 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
염증성 장 질환(IBD)은 미국에서 약 1.1 백만 명의 사람들에게 영향을 미친다. IBD는, 위장관의 전부 또는 일부의 만성 염증에 의해 표시된 자가면역 질환이다. IBD의 두 가지 주요 카테고리는 궤양성 대장염 및 크론병이다. 궤양성 대장염 및 크론병 양자의 증상은 심각한 설사, 직장 출혈, 장벽 이동, 복부 경련 및 통증, 불완전한 배출 감각의 지각, 변비, 피로 및 체중 손실이 포함된다. 궤양성 대장염은 결장(대장) 및 직장, 더욱 구체적으로는 장벽의 내부 라이닝(예, 상피)에 영향을 미친다. 크론병은 입, 식도, 위, 소장, 대장, 직장 및 항문을 포함한 위장관의 임의의 부위에 영향을 미칠 수 있다. 크론병은 장 벽의 모든 층을 포함할 수 있다.
현재의 치료법은, 염증 과정을 감소시키는 것에 관한 것이며, 간혹 메스꺼움, 구토, 음식물 부식욕, 소화불량, 말레즈, 두통, 복통, 발열, 발진, 췌장, 골수 억제, 항체 형성, 주입 반응 및 증가된 기회 감염 등의 부작용과 연관된다. 또한, 궤양성 대장염 환자의 25~30%는 궁극적으로 수술을 필요로 한다. 염증성 장 질환을 치료하기 위해 이용 가능한 방법(예, 침습성 수술 치료)은 실질적인 치료보다는 증상의 치료만을 제공하며, 환자의 삶의 질에 영향을 미치고 생명을 위협할 수 있다. 따라서, 기존의 치료 방법의 안전성 우려를 극복하면서, 예를 들어 경구 투여시, 원치 않는 약리를 유도하지 않으면서, 궤양성 대장염과 크론병을 포함한 염증성 장 질환의 치료에 대해 개선된 효능을 나타내는 조성물 및 방법에 대한 중요한 필요성이 당업계에 존재한다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2009/134750은 다양한 프로릴 히드록실라제 억제제에 관한 것이다. 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2009/134750은 또한 이러한 화합물이 질병 상태, 장애, 및 프로필히드록실라제 활성에 의해 조절된 상태를 치료하기 위한 약제적 조성물과 방법에서 유용하도록 제공한다.
부분적으로, 본 발명은, 특히 경구 투여되는 경우에 원치 않는 약리를 유도하지 않는 IBD에서 프로릴히드록실라제 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 소량으로 흡수된 화합물(예, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물)이 치료 효과가 있을 수 있으면서, (예를 들어, 오프 타겟 효과 및/또는 원하지 않는 약물 분포 프로파일에 의해서) 원치 않는 부작용을 감소시킨다.
일 구현예에서, 방법이 본원에 제공되어, 이를 필요로 하는 환자의 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하고, 효과적인 양의 화합물 1:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 궤양성 직장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 직장에스상결장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 좌측대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 팬-궤양성 대장염이다.
특정 구현예에서, 환자는 궤양성 대장염의 치료를 받았다. 특정 구현예에서, 환자는 현재 항염증 약물로 치료되고 있다. 일부 구현예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장결장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 비십이지장 크론병이다. 특정 구현예에서, 크론병은 공회장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 크론병(육아종) 대장염이다. 특정 구현예에서, 환자는 150 이상 220 이하의 크론병 활성도 지수("CDAI") 점수를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 220 이상 300 이하의 CDAI 점수를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 300 초과의 CDAI 점수를 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 가진 환자의 장 상피에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 가진 환자의 결장에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 가진 환자의 하행 결장 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 환자의 화합물의 혈청 수준은 화합물의 투여 후 한번에 무시할 수 있다. 특정 구현예에서, 환자의 헤모글로빈 수치의 변화는 화합물의 투여 6시간 후 무시할 수 있다. 특정 구현예에서, 환자의 EPO 수치의 변화는 화합물의 경구 투여 6시간 후 무시할 수 있다. 특정 구현예에서, 환자의 적혈구 수치의 변화는 화합물의 경구 투여 6시간 후 무시할 수 있다.
특정 구현예에서, 환자는 심혈관 질환이 생길 위험이 있다. 특정 구현예에서, 환자는 지난 2년간 심혈관 문제를 경험하였다. 특정 구현예에서, 심혈관 문제는 심근경색 또는 뇌졸중이다. 특정 구현예에서, 환자는 혈관신생(angiogenesis)이 금기인 장애를 가진다. 특정 구현예에서, 환자는 적혈구생성(erythropoiesis)이 금기인 장애를 갖는다.
특정 구현예에서, 조성물은 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 경구 제형으로 투여된다. 특정 구현예에서, 경구 제형은 정제 또는 캡슐이다. 특정 구현예에서, 경구 제형은 장내 코팅을 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 하행 결장 상피 층의 치유를 위한 방법을 본원에 제공하며 이를 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 경구 투여한다.
특정 구현예에서, 화합물 1의 생체이용률은 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 가진 환자의 장 상피에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 가진 환자의 결장에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 가진 환자의 하행 결장 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 환자의 화합물의 혈청 수준은 화합물의 투여 후 한번에 무시할 수 있다. 특정 구현예에서, 환자의 헤모글로빈 수치의 변화는 화합물의 투여 6시간 후 무시할 수 있다. 특정 구현예에서, 환자의 EPO 수치의 변화는 화합물의 경구 투여 6시간 후 무시할 수 있다. 특정 구현예에서, 환자의 적혈구 수치의 변화는 화합물의 경구 투여 6시간 후 무시할 수 있다.
특정 구현예에서, 환자는 심혈관 질환이 생길 위험이 있다. 특정 구현예에서, 환자는 혈관신생(angiogenesis)이 금기인 장애를 가진다. 특정 구현예에서, 환자는 적혈구생성(erythropoiesis)이 금기인 장애를 갖는다.
특정 구현예에서, 조성물은 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 경구 제제로서 제형화된다. 특정 구현예에서, 경구 제형은 정제 또는 캡슐이다. 특정 구현예에서, 경구 제형은 장내 코팅을 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 환자의 궤양성 대장염의 관해를 유지하기 위한 방법을 본원에 제공하며, 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
Figure pct00003
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 관해가 있는 후에 경구 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 관해는 면역억제제, 염증제 또는 수술로 치료함으로써 달성되었다.
일 구현예에서, 환자의 궤양성 대장염 또는 크론병의 관해를 유도하기 위한 방법을 본원에 제공하며, 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
Figure pct00004
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 관해가 있는 후에 경구 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다.
일 구현예에서, 방법이 본원에 제공되어, 이를 필요로 하는 환자의 점막 치료를 유도하고, 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
Figure pct00005
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 경구 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 남성 환자의 궤양성 대장염을 치료하고 예방하기 위한 방법을 본원에 제공하며, 남성 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
Figure pct00006
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이량체, 용매화물 또는 수화물을 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 남성 환자의 헤모글로빈 수준은 데시리터 당 13.5 내지 17.5 그램이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다.
일 구현예에서, 여성 환자의 궤양성 대장염을 치료하고 예방하기 위한 방법을 본원에 제공하며, 여성 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
Figure pct00007
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이량체, 용매화물 또는 수화물을 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 여성 환자의 헤모글로빈 수준은 데시리터 당 12.0 내지 15.5 그램이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다.
일 구현예에서, 방법이 본원에 제공되어, 이를 필요로 하는 환자의 식도염을 치료 또는 예방하고, 효과적인 양의 화합물 1:
Figure pct00008
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 식도염은 호산구 식도염(eosinophilic esophagitis)이다.
일 구현예에서, 방법이 본원에 제공되어, 이를 필요로 하는 환자의 위염을 치료 또는 예방하고, 화합물 1:
Figure pct00009
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 방법이 본원에 제공되어, 이를 필요로 하는 환자의 낭염을 치료 또는 예방하고, 화합물 1:
Figure pct00010
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 방법이 본원에 제공되어, 이를 필요로 하는 환자의 점막염을 치료 또는 예방하고, 화합물 1:
Figure pct00011
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 다음을 포함하는 경구 제형이 본원에 제공된다.
(i) 화합물 1:
Figure pct00012
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물, 및
(ii) 경구 투여에 적합한 하나 이상의 부형제 또는 담체. 특정 구현예에서, 경구 제형은 정제 또는 캡슐이다. 특정 구현예에서, 경구 제형은 장내 코팅을 포함하지 않는다.
도 1은, 화합물 1의 경구(p.o.) 및 복강내(i.p.) 용량에 대한 EPO 반응을 BalBc 마우스에서 6시간 후 도시한다.
도 2는 화합물 1의 혈장 농도를 24시간에 걸쳐 건강한 수컷 SD 랫트에서 도시한다.
도 3은 화합물 1의 경구 투여 14일 후 혈청 헤모글로빈 농도를 (DSS)-유도 대장염을 갖는 마우스에서 도시한다.
도 4는, 19일 지난 후 화합물 1, 6-티오구아닌 또는 비히클 대조군으로 1일 1회의 경구 섭식을 통해 투여된, 덱스트란 황산 나트륨(DSS) 유도 대장염이 있는 마우스에서 내시경 대장염 점수를 도시한다.
도 5 는 TNBS(2,4,6-트리니트로벤젠 술폰산) 대장염 모델의 연구 설계를 도시한다.
도 6은 화합물 1의 효과를 TNBS 대장염 모델에서 체중 손실에 대해 도시하고, 화합물 1이 TNBS 모델에서 체중 손실을 예방하는 것을 예시한다.
도 7은 화합물 1의 효과를 TNBS 대장염 모델에서 결장 중량/길이 비율에 대해 도시하고, 화합물 1이 TNBS 모델에서 결장 중량/길이 비율을 개선하는 것을 예시한다.
도 8은 TNBS 대장염 모델에서 화합물 1의 조직병리학 염증 점수를 도시하고, 화합물 1이 TNBS 모델에서 조직병리학 염증 점수를 개선하는 것을 예시한다.
도 9는 TNBS 대장염 모델에서 화합물 1의 조직병리학 합계 점수를 도시하고, 화합물 1이 TNBS 모델에서 조직병리학 합계 점수를 개선하는 것을 예시한다.
도 10은, 화합물 1의 정맥내 및 경구 투여 후 8시간에 걸쳐 건강한 수컷 비글 견에서 화합물 1의 평균(±SD) 혈장 농도를 도시한다.
도 11은, 화합물 1의 정맥내 및 경구 투여 후 24시간에 걸쳐 건강한 수컷 시노 원숭이에서 화합물 1의 평균(±SD) 혈장 농도를 도시한다.
5.1 개요
저산소증-유도성 인자(HIF) 프로릴 히드록실라제 억제제(PHDi)는 적혈구 생성을 자극하여 에리트로포이에틴(EPO) 및 헤마토크릿 수치를 증가시키는 능력으로 인해, 빈혈 치료에 효과적인 것으로 보고되었다(예, Ariazi et al., Discovery and preclinical characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a small molecule hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor for anemia, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 363:336-47, December 2017; Debenham et al., Discovery of N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazine-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an orally active pan-inhibitor of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) for the treatment of anemia, J. Med. Chem. 2016, 59, 11039-49; and Beck et al., Discovery of Molidustat (BAY 85-3934): a small-molecule oral HIF-prolyl hydroxylase (HIF-PH) inhibitor for the treatment of renal anemia, ChemMedChem 2018, 13, 988-1003 참조). 그러나, 염증성 장 질환(IBD)의 경우, EPO 및 헤마토크릿의 증가를 포함한 전신 효과는 바람직하지 않으며 효과적인 투여를 방해할 수 있다.
본원에서 제공되는 화합물 1은 경구(p.o.)로 투여되었으며 염증성 장 질환의 마우스 모델에서 우수한 효능을 나타냈다. 예상외로, 비록 화합물 1이, p.o. 투여 후 전임상 종(랫트, 개, 및 원숭이)에 걸쳐 낮은(<5%) 전신 생체이용률에서 낮은 흡수율을 나타냈지만, 우수한 효능이 관찰되었고, EPO/헤마토크릿이 증가되는 결과의 전신 약리학적 약리가 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명은, 특히 경구 투여되는 경우에 원치 않는 약리를 유도하지 않는 IBD에서 프로릴히드록실라제 억제제 화합물(예, 화합물 1)의 용도에 관한 것이다.
또한, 환자의 염증성 장 질환을 치료하고 예방하는 방법이 제공된다. 본원에 제공된 방법은, 환자의 염증성 장질환을 치료하거나 예방하기 위해 효과적인 양의 화합물 1, 벤조이미다졸 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 환자의 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 IBD를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 본원에 제공하며, 상기 방법은, 헤모글로빈 수준 또는 환자의 적혈구 수준을 상당히 증가시키지 않으면서 치료 효과가 있는 화합물 1의 투여량을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 치료 및 예방의 일반적인 방법이 섹션 5.4에 설명되어 있다. 본원에 설명된 화합물을 사용한 병용 치료법이 섹션 5.6에 설명되어 있다. 본원에 설명된 화합물의 제형 및 투여 경로는 섹션 5.7에 설명되어 있다.
5.2 정의
특정 구현예에서, 본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 단어 "포함하다" 및 다른 형태의 단어, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한다"은, 예를 들어 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 포함하나 이에 제한되지 않고, 이들을 배제하려고 의도하지 않음을 의미한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 특정 구현예에서 문맥에 의해 명백히 달리 표시되지 않는 한, 단수형은 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 조성물"에 대한 언급은 둘 이상의 이러한 조성물의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 설명된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없는 것을 의미하고, 상기 설명은, 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우에 대한 경우가 포함됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량"은, 질환의 치료에 치료 이익을 제공하거나 질병과 관련된 증상을 지연시키거나 최소화하는 데 충분한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 상태 또는 질환의 증상, 임상 징후, 및/또는 기저 병리를 역전, 개선, 감소 또는 정지시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 대상체에서 의료 상태의 증상의 빈도 감소, 심각도의 감소, 재발의 감소, 또는 발현의 지연을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭하고, 무기 산 및 염기 그리고 유기산과 염기를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 적절한 염은 칼륨 염 및 염산 염이다.
특정 구현예에서, "약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 물질을 의미하고, 즉 상기 물질은 임상적으로 허용할 수 없는 생물학적 효과를 야기하지 않고, 또는 해로운 방식으로, 함유된 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분과 상호 작용하지 않으면서, 관련 활성 화합물과 함께 개인에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수화물"은, 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은, 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물이 아닌 용매를 추가로 포함하는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
"호변이량체"는 서로 평형인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이고, 예를 들어 화합물이 고체이거나 유기 또는 수성 용액에 존재하는지의 여부에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 수용액에서, 피라졸은 다음의 이성질체 형태를 나타낼 수 있으며, 이는 서로의 호변이량체로 지칭된다:
Figure pct00013
본원에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미하며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법에 부분적으로 의존한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내인 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 범위는 "약" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약"의 다른 하나의 특정 값으로 본원에서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우에, 다른 양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 하나의 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 근사값으로 표현되는 경우에, "약"의 사용에 의해, 특정 값은 다른 양태를 형성함을 이해할 것이다. 각각의 범위의 종점은, 다른 종점과 관련하여, 그리고 다른 종점과 독립적으로 모두 유의미함을 또한 이해할 것이다. 또한 본원에 개시된 다수의 값이 있으며, 각 값은 또한 값 자체 외에도 특정 값을 "약"으로 개시하는 점을 이해하기 바란다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되는 경우에, "약 10"도 개시된다. 또한, 값이 개시되는 경우에, 당업자에 의해 적절하게 이해되는 바와 같이, "값 이하", "값 이상", 및 값 사이의 가능한 범위도 또한 개시됨을 이해하기 바란다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되는 경우에, "10 이하"뿐만 아니라 "10 이상" 또한 개시된다. 본 출원에 걸쳐, 데이터는 다양한 상이한 형식으로 제공되고 이 데이터는 데이터 포인트의 임의의 조합에 대한 종점 및 시작점과 범위를 나타낸다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 "15"가 개시되는 경우에, 10 및 15 초과, 이상, 미만, 이하, 그리고 10 내지 15 사이로 이해되어야 한다. 또한, 두 개의 특정 단위 사이의 각 단위가 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 10 및 15가 개시되면, 11, 12, 13, 및 14도 개시된다.
특정 구현예에서, 용어 대상체 또는 환자는 인간, 마우스, 개, 당나귀, 말, 랫트, 기니돼지, 조류 또는 원숭이와 같은 포유동물을 지칭할 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체 또는 환자는 인간 대상체 또는 환자이다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 본원에서 제공되는 방법 및 조성물과 함께 사용될 수 있다. 화합물 1은 다음과 같은 구조를 갖는 1-(6-클로로-5-(페닐술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산이다:
Figure pct00014
특정 구현예에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에서 제공된 방법 또는 조성물과 함께 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 호변이량체는 본원에서 제공되는 방법 또는 조성물과 함께 사용될 수 있다. 화합물 1의 호변이량체의 예시는 다음과 같다:
Figure pct00015
특정 구현예에서, 화합물 1의 용매화물은 본원에서 제공되는 방법 또는 조성물과 함께 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 수화물은 본원에서 제공되는 방법 또는 조성물과 함께 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "HIF 프로릴 히드록실라제"는 당업계에서 인지되며 "PHD"로서 약칭될 수 있다. HIF 프로릴 히드록실라아제는 "PHD"로서 약칭될 수 있는 "프로릴 히드록실라제 도메인-함유 단백질"로도 알려져 있다. 이와 관련하여, 3개의 상이한 PHD 아이소폼, PHD1, PHD2, 및 PHD3이 있고, EGLN2, EGLN1, 및 EGLN3, 또는 HPH3, HPH2, 및 HPH1로도 지칭된다. 특정 구현예에서, HIF 프로릴 히드록실라아제는 효소의 특정 타겟을 지칭할 수 있다(예, HIF-1α 프로릴 히드록실라제, HIF-2α 프로릴 히드록실라제, 및/또는 HIF-3α 프로릴 히드록실라제).
5.3 화합물
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법과 함께 사용하기 위한 화합물은 벤조이미다졸 화합물이다. 특정 구현예에서, 벤조이미다졸 화합물은 1-(6-클로로-5-(페닐술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (화합물 1):
Figure pct00016
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물이다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법과 함께 사용하기 위한 화합물은 벤조이미다졸 화합물이다. 특정 구현예에서, 벤조이미다졸 화합물은 1-(5-클로로-6-(페닐술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (화합물 2):
Figure pct00017
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물이다.
특정 구현예에서, 본원에서 화합물 1 및 화합물 2의 혼합물을 제공하여 본원에서 제공된 방법과 함께 사용한다. 상세한 설명은 화합물 1에 초점을 맞추어 기안되나, 달리 표시되지 않는 한, 화합물 1 대신에 화합물 2 또는 화합물 1 및 화합물 2의 혼합물을 넣을 수 있다.
화합물 1은 국제 특허 출원 공개 WO 2009/134750호에 제공된 방법을 포함하여, 당업계에 공지된 시약방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
이론에 얽매이지 않는다면, 특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법과 함께 사용하기 위해 화합물 1 및 약제학적으로 허용되는 염, 호변이량체, 용매화물 또는 이들의 수화물은, HIF 프로릴히드록실라제의 조절제이다. 보다 특정한 구현예에서, 본원에 제공된 방법과 함께 사용하기 위해 화합물 1 및 약제학적으로 허용되는 염, 호변이량체, 용매화물 또는 이들의 수화물은, HIF-1-α 프로릴히드록실라제의 조절제이다. 보다 특정한 다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법과 함께 사용하기 위해 화합물 1 및 약제학적으로 허용되는 염, 호변이량체, 용매화물 또는 이들의 수화물은, HIF-2-α 프로릴히드록실라제의 조절제이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법과 함께 사용하기 위해 화합물 1 및 약제학적으로 허용되는 염, 호변이량체, 용매화물 또는 이들의 수화물은, HIF의 안정제이다.
도시된 구조와 그 구조가 주어진 명칭에 불일치가 있는 경우에, 도시된 구조가 더 중요함을 유의해야 한다.
5.4 사용 방법
섹션 5.4.1은 염증성 장 질환의 치료 및 예방 방법뿐만 아니라, 이를 필요로 하는 환자의 점막 및 상피층을 치유하는 방법을 제공한다. 섹션 5.4.2는 화합물 1의 조직 특이적 효과뿐만 아니라 화합물 1의 경구 생체이용률 및 흡수 특성을 개시한다. 섹션 5.4.3은 본원에 설명된 방법으로 치료될 특정 환자 집단을 개시한다.
본원에 설명된 방법은 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 한편, 특히 경구 투여되는 경우에 원치 않는 약리를 유도하지 않는다. 즉, 소량으로 흡수된 화합물(예컨대, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물)이 치료 효과가 있을 수 있으면서, (예를 들어, 오프 타겟 효과 및/또는 원하지 않는 약물 분포 프로파일에 의해서) 원치 않는 부작용을 감소시킨다.
5.4.1 치료 및 예방법
본원에서 제공되는 방법은 염증성 장 질환을 치료하고/치료하거나 예방하기 위해 환자에게 벤조이미다졸 화합물을 효과적으로 투여하는 데 사용될 수 있다. 이러한 염증성 장 질환은, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 벤조이미다졸 화합물은 환자에게 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 염증성 장 질환을 갖는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 투여된다. 특정 구현예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 특정 구현예에서, 치료 또는 예방은, 염증성 장 질환과 연관된 발적 빈도와 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 궤양성 대장염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 궤양성 대장염을 갖는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 투여된다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 궤양성 직장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 직장에스상결장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 좌측대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 팬-궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 치료 또는 예방은, 궤양성 대장염과 연관된 발적 빈도와 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 크론병을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 크론병을 갖는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 투여된다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장결장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 비십이지장 크론병이다. 특정 구현예에서, 환자는 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 또는 300 초과의 크론병 활성 지수("CDAI") 점수를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 또는 300 미만의 CDAI 점수를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 150 이상 220 이하의 CDAI 점수를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 220 이상 300 이하의 CDAI 점수를 갖는다. 특정 구현예에서, 치료 또는 예방은, 크론병과 연관된 발적 빈도와 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 염증성 장 질환의 증상을 감소 또는 완화하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 염증성 장 질환을 갖는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 호변이량체, 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다. 특정 구현예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 특정 구현예에서, 증상은 다음 중 하나로부터 선택된다: 심각한 설사, 직장 출혈, 장벽 이동, 복부 경련 및 통증, 불완전한 배출 감각의 지각, 변비, 피로 및 체중 손실. 특정 구현예에서, 결장의 부위는 회장이다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 환자에게 궤양성 대장염 또는 크론병의 관해를 유지하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 방법은 관해가 달성된 후에 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 궤양성 직장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 직장에스상결장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 좌측대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 팬-궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장결장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 비십이지장 크론병이다. 특정 구현예에서, 관해는 면역억제제, 염증제 또는 수술로 치료함으로써 달성되었다. 특정 구현예에서, 면역억제제는 글루코코르티코이드, 아자티오프린, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 메토트렉세이트, 나탈리주맙, 우스테키누맙, 메르캅토퓨린, 덱티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, 타크롤리무스, 시클로스포린, 시롤리무스, 에베로리무스, 오피오이오이드, 인터페론, TNF 결합 단백질, 마이코페놀레이트, 핑고리모드, 또는 미리오신이다. 특정 구현예에서, 항염증제는 설파살라진, 아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 세레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 인도메타신, 케토프로펜, 케토올락, 나부메톤, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 수린닥, 또는 톨메틴이다.
특정 구현예에서, 환자에게 궤양성 대장염 또는 크론병의 관해를 유지하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 방법은 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 궤양성 직장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 직장에스상결장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 좌측대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 팬-궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장결장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 비십이지장 크론병이다. 특정 구현예에서, 조성물은 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 환자에게 궤양성 점막 치료를 유도하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 방법은 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 염증성 장 질환을 갖지 않는다. 특정 구현예에서, 환자는 궤양성 대장염을 갖지 않는다. 특정 구현예에서, 환자는 크론병을 갖지 않는다. 특정 구현예에서, 환자는 염증성 장 질환을 갖는다. 특정 구현예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 궤양성 직장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 직장에스상결장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 좌측대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 팬-궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장결장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 회장염이다. 특정 구현예에서, 크론병은 비십이지장 크론병이다. 특정 구현예에서, 환자는 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 또는 300 초과의 크론병 활성 지수("CDAI") 점수를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 또는 300 미만의 CDAI 점수를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 150 이상 220 이하의 CDAI 점수를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 220 이상 300 이하의 CDAI 점수를 갖는다.
특정 구현예에서, 남성 환자의 궤양성 대장염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 남성 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 남성 환자의 헤모글로빈 수준은 데시리터 당 13.5 내지 17.5 그램이다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 경구 투여된다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 궤양성 직장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 직장에스상결장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 좌측대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 팬-궤양성 대장염이다.
특정 구현예에서, 여성 환자의 궤양성 대장염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 여성 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 여성 환자의 헤모글로빈 수준은 데시리터 당 12.0 내지 15.5 그램이다. 특정 구현예에서, 조성물은 경구 투여된다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 궤양성 직장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 직장에스상결장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 좌측대장염이다. 특정 구현예에서, 궤양성 대장염은 팬-궤양성 대장염이다.
특정 구현예에서, 환자에게 결장의 상피 층 또는 결장의 부위를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법을 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 결장의 부위는 상행 결장이다. 특정 구현예에서, 결장의 부위는 횡행 결장이다. 특정 구현예에서, 결장의 영역은 하행 결장이다. 특정 구현예에서, 결장의 영역은 S자 결장이다. 특정 구현예에서, 결장의 영역은 직장이다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다.
특정 구현예에서, 환자에게 소장의 상피 층 또는 소장의 부위를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법을 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 소장의 부위는 십이지장이다. 특정 구현예에서, 소장의 부위는 공장이다. 특정 구현예에서, 결장의 부위는 회장이다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다.
특정 구현예에서, 환자의 식도염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다. 특정 구현예에서, 식도염은 호산구 식도염(eosinophilic esophagitis)이다. 특정 구현예에서, 치료 또는 예방은, 식도염과 연관된 발적 빈도와 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 경구 투여로 수행된다.
특정 구현예에서, 환자의 위염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다. 특정 구현예에서, 치료 또는 예방은, 위염과 연관된 발적 빈도와 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 경구 투여로 수행된다.
특정 구현예에서, 환자의 낭염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다. 특정 구현예에서, 치료 또는 예방은 낭염과 연관된 발적 빈도와 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 경구 투여로 수행된다.
특정 구현예에서, 환자의 점막염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되고, 이는 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물의 연속적인 투여 횟수가 충분히 투여된다. 특정 구현예에서, 치료 또는 예방은 점막염과 연관된 발적 빈도와 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 경구 투여로 수행된다.
5.4.2 화합물 1의 조직 특이적 효과
특정 구현예에서, 환자의 에리트로포이에틴("EPO") 수준은 화합물 1의 경구 투여 후 측정된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 화합물 1의 경구 투여 후 한 번에 환자의 EPO 수준을 증가시키지 않는다. 특정 구현예에서, 환자의 EPO 수준의 변화는 화합물 1의 경구 투여 후 즉시, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 측정된다. 특정 구현예에서, 환자의 EPO 수준의 변화는 화합물 1의 경구 투여 후 즉시, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 무시할만 하다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여 후 EPO 수준의 변화는 화합물 1의 투여 전 동일한 환자에서 최대 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.1%의 EPO 수준이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여 후 EPO 수준의 변화는 환자와 동일한 성별 및 동일한 연령대의 건강한 사람의 평균 EPO 수준의 최대 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.1%이다. 특정 구현예에서, 건강한 개인의 평균 EPO 수준은 밀리리터 당 4 내지 24 밀리유닛이다. 특정 구현예에서, 건강한 남성의 평균 EPO 수준은 밀리리터 당 5.8 내지 9.9 밀리유닛이다. 특정 구현예에서, 건강한 여성의 평균 EPO 수준은 밀리리터 당 6.0 내지 10.6 밀리유닛이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여 후 EPO 수준의 변화는 화합물 1의 투여 전 동일한 환자에게서보다 밀리리터 당 최대 6, 5.5, 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0, 0.5, 0.1, 또는 0.0 밀리유닛이다.
특정 구현예에서, 환자의 헤모글로빈 수준은 화합물 1의 경구 투여 후 측정된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 화합물 1의 경구 투여 후 한 번에 환자의 헤모글로빈 수준을 증가시키지 않는다. 특정 구현예에서, 환자의 헤모글로빈 수준의 변화는 화합물 1의 경구 투여 후 즉시, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 측정된다. 특정 구현예에서, 환자의 헤모글로빈 수준의 변화는 화합물 1의 경구 투여 후 즉시, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 무시할만 하다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여 후 헤모글로빈 수준의 변화는 화합물 1의 투여 전 동일한 환자에서 최대 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.1%의 헤모글로빈 수준이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여 후 헤모글로빈 수준의 변화는 환자와 동일한 성별 및 동일한 연령대의 건강한 사람의 평균 헤모글로빈 수준의 최대 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.1%이다. 특정 구현예에서, 건강한 남성의 평균 헤모글로빈 수준은 데시리터 당 13.5 내지 17.5 그램이다. 특정 구현예에서, 건강한 여성의 평균 헤모글로빈 수준은 데시리터 당 12.0 내지 15.5 그램이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여 후 헤모글로빈 수준의 변화는 화합물 1의 투여 전 동일한 환자에게서보다 데시리터 당 최대 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0, 0.5, 0.1, 또는 0.0 그램이다.
특정 구현예에서, 환자의 적혈구 수준은 화합물 1의 경구 투여 후 측정된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 화합물 1의 경구 투여 후 한 번에 환자의 적혈구 수준을 증가시키지 않는다. 특정 구현예에서, 환자의 적혈구 수준의 변화는 화합물 1의 경구 투여 후 즉시, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 측정된다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여 후 적혈구 수준의 변화는 화합물 1의 투여 전 동일한 환자에서 최대 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.1%의 적혈구 수준이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여 후 적혈구 수준의 변화는 환자와 동일한 성별 및 동일한 연령대의 건강한 사람의 평균 적혈구 수준의 최대 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.1%이다. 특정 구현예에서, 건강한 남성의 평균 적혈구 수준은 4.7 내지 6.1 백만 세포/μL이다. 특정 구현예에서, 건강한 여성의 평균 적혈구 수준은 4.2 내지 5.4 백만 세포/μL이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여 후 적혈구 수준의 변화는 화합물 1의 투여 전 동일한 환자에게서보다 최대 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 백만 세포/μL이다.
특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 제한된다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 9% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 8% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 7% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 6% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 5% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 4% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 3% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 2% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 1% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 0.5% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 0.1% 미만이다. 특정 구현예에서, 화합물 1이 경구 투여되는 경우에, 최소량으로 흡수된다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 전신 흡수량은 무시할 수 있다. 특정 구현예에서, 중량으로 최대 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01%의 경구 투여 화합물 1이 혈청에서 검출될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 장 상피에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 결장에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 상행 결장의 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 횡행 결장의 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 하행 결장의 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 S자 결장의 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 직장의 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 십이지장의 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 공장의 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 화합물 1은 무시할만한 전신 흡수로 회장의 라이닝에 전달된다. 특정 구현예에서, 중량으로 최대 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01%의 경구 투여 화합물 1이 혈청에서 검출될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 경구 투여한 후, 환자에게서 화합물 1의 혈청 수준을 측정한다. 특정 구현예에서, 화합물 1을 경구 투여한 후 환자에게서 화합물 1의 혈정 수준은 한 번에 무시할 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 혈청 수준은, 화합물 1의 경구 투여 후 즉시, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 측정된다. 특정 구현예에서, 환자에게서 화합물 1의 혈청 수준은, 화합물 1의 경구 투여 후 즉시, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 무시할 만 하다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 전신 흡수량은 무시할 수 있다. 특정 구현예에서, 중량으로 최대 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01%의 경구 투여 화합물 1이 혈청에서 검출될 수 있다.
5.4.3 환자 모집단
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 염증성 장 질환을 갖는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로 치료되는 환자는, 염증성 장 질환에 대한 치료를 이전에 받았다. 특정 구현예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 염증성 장 질환을 갖는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 현재 면역억제제 또는 항염증제 또는 약으로 치료 중이다. 특정 구현예에서, 면역억제제는 글루코코르티코이드, 아자티오프린, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 메토트렉세이트, 나탈리주맙, 우스테키누맙, 메르캅토퓨린, 덱티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, 타크롤리무스, 시클로스포린, 시롤리무스, 에베로리무스, 오피오이오이드, 인터페론, TNF 결합 단백질, 마이코페놀레이트, 핑고리모드, 또는 미리오신이다. 특정 구현예에서, 항염증제는 설파살라진, 아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 세레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 인도메타신, 케토프로펜, 케토올락, 나부메톤, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 수린닥, 또는 톨메틴이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 다른 치료제의 처리에 반응성이 없다. 특정 구현예에서, 환자는 면역 억제제 또는 항염증제를 이용한 치료에 반응하지 않는다. 특정 구현예에서, 면역억제제는 글루코코르티코이드, 아자티오프린, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 메토트렉세이트, 나탈리주맙, 우스테키누맙, 메르캅토퓨린, 덱티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, 타크롤리무스, 시클로스포린, 시롤리무스, 에베로리무스, 오피오이오이드, 인터페론, TNF 결합 단백질, 마이코페놀레이트, 핑고리모드, 또는 미리오신이다. 특정 구현예에서, 항염증제는 설파살라진, 아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 세레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 인도메타신, 케토프로펜, 케토올락, 나부메톤, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 수린닥, 또는 톨메틴이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 다른 치료제의 처리에 저 반응성이다. 특정 구현예에서, 환자는 면역 억제성 또는 항염증제로의 치료에 저 반응성이다. 특정 구현예에서, 면역억제제는 글루코코르티코이드, 아자티오프린, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 메토트렉세이트, 나탈리주맙, 우스테키누맙, 메르캅토퓨린, 덱티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, 타크롤리무스, 시클로스포린, 시롤리무스, 에베로리무스, 오피오이오이드, 인터페론, TNF 결합 단백질, 마이코페놀레이트, 핑고리모드, 또는 미리오신이다. 특정 구현예에서, 항염증제는 설파살라진, 아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 세레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 인도메타신, 케토프로펜, 케토올락, 나부메톤, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 수린닥, 또는 톨메틴이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 심혈관 질환을 갖는다. 특정 구현예에서, 심혈관 질환은 관상 심장 질환, 류머티스성 심장 질환, 선천성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌졸중, 고혈압 심장 질환, 심근증, 심장 부정맥, 혈관 심장 질환, 심장 혈관, 대동맥류, 급성 심부전, 울혈성 심부전, 동맥경화증, 재협착 또는 혈관 협착증이다. 특정 구현예에서, 관상 심장 질환은 협심증 또는 심근 경색("심장 마비")이다. 특정 구현예에서, 환자는 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 70세 초과이다. 특정 구현예에서, 환자는 이전에 심혈관 사건을 경험하였다. 특정 구현예에서, 환자는 지난 주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 또는 10년 내에 심혈관 사건을 경험하였다. 특정 구현예에서, 심혈관 사건은 심장 마비, 심장 정지, 심부전, 뇌졸중 또는 정맥 혈전색전증이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 심혈관 질환을 진행시킬 위험이 있다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 심혈관 질환을 갖거나 이를 진행시킬 위험이 있다. 특정 구현예에서, 심혈관 질환은 관상 심장 질환, 류머티스성 심장 질환, 선천성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌졸중, 고혈압 심장 질환, 심근증, 심장 부정맥, 혈관 심장 질환, 심장 혈관, 대동맥류, 급성 심부전, 울혈성 심부전, 동맥경화증, 재협착 또는 혈관 협착증이다. 특정 구현예에서, 관상 심장 질환은 협심증 또는 심근 경색("심장 마비")이다. 특정 구현예에서, 환자는 심장 질환의 위험을 증가시킬 수 있는 병태를 갖는다. 특정 구현예에서, 병태는 고혈압, 높은 콜레스테롤, 비만 또는 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 환자의 수축기 혈압은 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 또는 180 mm Hg보다 크다. 특정 구현예에서, 환자의 확장기 혈압은 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 또는 110 mm Hg보다 크다. 특정 구현예에서, 환자는 포화지방산, 트랜스 지방, 또는 콜레스테롤이 높은 식단을 갖는다. 특정 구현예에서, 환자 콜레스테롤 수치는 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 또는 240 mg/dL보다 크다. 특정 구현예에서, 환자는 흡연자이다. 특정 구현예에서, 환자는 모집단보다 대체적으로 심혈관 질환을 유발할 기회를 더 높인다. 특정 구현예에서, 환자는 5~10%, 10~15%, 15~20%, 20~25%, 25~30%, 30~35%, 45~40%, 40~45%, 45~50%, 50~55%, 55~60%, 60~65%, 65~70%, 70~75%, 75~80%, 80~85%, 85~90%, 또는 90% 초과의 심혈관 질환 발생 위험을 증가시켰다. 특정 구현예에서, 환자는 심혈관 질환을 갖거나 가졌던 가족 구성원을 하나 이상 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 70세 초과이다. 특정 구현예에서, 환자는 이전에 심혈관 사건을 경험하였다. 특정 구현예에서, 환자는 지난 주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 또는 10년 내에 심혈관 사건을 경험하였다. 특정 구현예에서, 심혈관 사건은 심장 마비, 심장 정지, 심부전, 뇌졸중 또는 정맥 혈전색전증이다. 특정 구현예에서, 환자는 혈관 석회화를 가진다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 당뇨병을 갖는다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 임신성 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 전당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 젊은 사람의 성인기 발병 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 성인의 잠재 자가면역 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 선천성 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 스테로이드 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 단일 유전성 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 환자의 무작위(비공복) 혈당 수준은 적어도 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/dL이다. 특정 구현예에서, 환자의 공복 혈당 수준은 적어도 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 또는 150 mg/dL이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 당뇨병을 진행시킬 위험이 있다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 당뇨병을 갖거나 이를 진행시킬 위험이 있다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 임신성 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 전당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 젊은 사람의 성인기 발병 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 성인의 잠재 자가면역 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 선천성 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 스테로이드 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 단일 유전성 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 환자의 무작위(비공복) 혈당 수준은 적어도 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/dL이다. 특정 구현예에서, 환자의 공복 혈당 수준은 적어도 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 또는 150 mg/dL이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 혈관신생이 금기인 질환 또는 장애를 갖는다. 특정 구현예에서 질환 또는 장애는 암이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 혈관신생이 금기인 질환 또는 장애를 진행시킬 위험이 있다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 혈관신생이 금기인 질환 또는 장애를 갖거나 이를 진행시킬 위험이 있다. 특정 구현예에서 질환 또는 장애는 암이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 적혈구생성이 금기인 질환 또는 장애를 갖는다. 특정 구현예에서, 질병이나 질환은 제어되지 않는 고혈압이다. 특정 구현예에서, 질병이나 질환은 순수한 적혈구 결여증이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 적혈구생성이 금기인 질환 또는 장애를 진행시킬 위험이 있다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법으로, 예를 들어 환자에게 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함한 방법으로 치료되는 환자는, 적혈구생성이 금기인 질환 또는 장애를 갖거나 이를 진행시킬 위험이 있다. 특정 구현예에서, 질병이나 질환은 제어되지 않는 고혈압이다. 특정 구현예에서, 질병이나 질환은 순수한 적혈구 결여증이다. 특정 구현예에서, 환자는 화합물 1을 경구 투여하여 치료된다.
5.5 제형 및 투여 경로
화합물 1, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 이들의 수화물을 경구 투여 사용하여 환자에게 전달할 수 있다.
임의의 투여 모드에 대해, 화합물 1이 실제로 전달된 양은 치료 중인 장애, 원하는 치료량과 같은 인자, 및 당업자에게 명백한 다른 인자들에 따라, 부분적으로 의존할 것이다. 전달된 실제 양 및 투여 일정은, 과도한 실험 없이 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
화합물 1, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 및/또는 이들의 수화물을 다른 화합물과 조합하고/조합하거나 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 화합물 1은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있으며, 화합물 1은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된다. 본원에 설명된 방법에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은, 화합물 1을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여, 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은, 개별적인 단일 단위 투여량 형태의 제제에 사용될 수 있다. 본원에서 제공된 약제학적 조성물 및 제형은, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 약제학적 조성물 및 투여량 형태는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공된 약제학적 조성물은, 압축된 정제, 정제 트리마우산염, 씹는 로젠화, 급속히 용해시키는 정제, 다수의 압축된 정제, 또는 장내 코팅 정제, 당 코팅된 정제, 또는 필름 코팅된 정제를 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 1은 경구 제형으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 화합물 1을 포함한 이러한 경구 제형은, 장내 코팅을 포함하지 않는다. 경구 제형은 정제 또는 캡슐일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 경구 투여는 협측, 설하 및 설하 투여를 포함한다. 적절한 경구 투여량 형태는, 정제, 신속하게 녹는 것, 씹는 정제, 캡슐, 알약, 스트립, 트로쉐, 로젠화, 파골, 캐쉐, 펠릿, 의료용 씹는 검, 벌크 분말, 거품 또는 비-자연 분말 또는 과립, 입에 뿌리는 것, 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭서, 및 시럽을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 활성 성분(들) 이외에, 약제학적 조성물은 바인더, 충전제, 희석제, 붕해, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 및 분산제, 방부제, 용매, 비수성 액체, 유기 산, 및 이산화탄소 공급원을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 담체는 경구 제형에 적합한 담체이다. 특정 구현예에서, 부형제는 경구 제형에 적합한 부형제이다. 특정 구현예에서, 희석제는 경구 제형에 적합한 희석제이다.
경구 정제는, 불활성 희석제, 분해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된, 본 발명에 따른 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 비활성 충전제는 나트륨 및 칼슘 카보네이트, 나트륨 및 인산칼슘, 락토오스, 전분, 설탕, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로오스, 및 알긴산은 적합한 분해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제가 있다면, 이는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되어 위장관에서 흡수를 지연시키거나, 또는 장내 코팅으로 코팅될 수 있다. 특정 구현예에서, 정제는 장내 코팅으로 코팅되지 않는다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 추가로 포함할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은, 본 발명의 화합물 1을 물, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브 오일, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 같은 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 유화액 또는 시럽 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성용 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 현탁제(예, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 소듐 알긴산염, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비-수성 비히클, 예를 들어, 오일(예, 아몬드 오일 또는 분별 야자유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 보존제(예, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴 등의 습윤제; 및 원하는 경우 향미 또는 착색제를 선택적으로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 조성물, 방법 및 용도는 본원에 설명된 특정 구현예에 의해 제한되지 않아야 한다. 실제로, 설명된 것들 이외에 화합물, 조성물, 방법 및 용도의 다양한 변형은 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
6 실시예
6.1 실시예 1
화합물 1의 경구(p.o.) 및 복강 내(i.p.) 투여량을 수컷 Balb/c 마우스의 전신 EPO에 미치는 영향을 투여후 1 시간 및 6 시간에 혈장 약물 농도와 함께 조사하였다. 　 표준 곡선과 상관관계가 있는 상업적으로 이용 가능한 MSD 분석 시스템을 사용하여, 화합물 1의 투여후 6시간에 전신 EPO를 측정하였다. 혈장 약물 농도를 LC MS/MS로 정량화하였다. 　 화합물 1의 비경구(100 umol/kg i.p.) 투여는, 각각 1 시간 및 6 시간에 42.2 uM과 5.1 uM의 혈액 수준을 가져서, 비히클 대조군의 34-폴드 EPO 자극을 생성하였다. 　 화합물 1의 경구(100 umol/kg p.o.) 투여는, 각각 1 시간 및 6 시간에 0.10 uM과 0.02 uM의 혈액 수준을 가져서, EPO 자극을 생성하지 않았다. 도 1은, 화합물 1의 경구(p.o.) 및 복강내(i.p.) 용량에 대한 EPO 반응을 BalBc 마우스에서 6시간 후 도시한다. 이 데이터는, 화합물 1을 100 uM/Kg에서 비경구 투여하는 경우에 혈장 수준이 EPO의 증가를 유도하기에 충분함을 나타낸다. p.o. 투여 후 화합물은 잘 흡수되지 않았기 때문에, 100 uM/Kg 투여 후 혈장 수치는 낮고 화합물 1은 EPO의 증가를 유도하지 않는다.
6.2 실시예 2
비공복 수컷 스프래그 다울리 랫트의 별도의 코호트(n=3)에 꼬리 정맥을 통해 정맥내(IV) 1 mg/kg의 용량으로, 용액으로서5 mg/kg를 경구로, 또는 현탁액으로서 5 mg/kg를 경구로 화합물 1을 투여한다. 혈액 샘플은 투여후 0.033(IV 단독), 0.083(IV 단독), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 수집되었다. 혈액을 엽장 정맥 카테터를 통해 채취하였다. 혈액 샘플을, K2EDTA를 함유한 튜브에 채취하였고 젖은 얼음 위에 놓았다. 플라즈마 분획을 원심분리에 의해 분리하고 -20에서 -80℃에서 냉동시켰다. 혈장 내 화합물 1의 농도는 적격한 액체 크로마토그래피-삼중 사중형 질량 분석법을 사용하여 결정되었다. 도 2는 화합물 1의 혈장 농도를 24시간에 걸쳐 건강한 수컷 SD 랫트에서 도시한다. 이 실시예는, 화합물 1은 랫트의 p.o. 투여 후에 생체이용률이 낮음을 나타낸다.
6.3 실시예 3
대장염은, 0일차부터 5일차까지 3% DSS-처리된 음용수에 노출됨으로써, 121 마리의 마우스에 유도되었다. 동물에게 화합물 1, 6-티오구아닌, 또는 비클 대조군으로 경구 섭식(p.o.)을 통해 하루에 한 번(q.d.) 6일차부터 19일차까지 투여하였다. 비디오 내시경 검사는 10, 14, 19일차에 수행되었다. 이들 시점에서, 비디오 내시경을 사용하여 모든 동물에서 대장염 중증도를 평가하였고, 이미지를 촬영하고 블라인드 관찰자에 의해 대장염 중증도 점수를 매겼다. 각각의 내시경 절차 동안에, 0-4 척도를 사용하여 대변 일관성을 기록하였고, 각각의 동물의 이미지를, 식별했던 가장 심각한 질병 부위에서 포착하였다. 19일차 내시경 검사 후에, 효과 성분 관찰용 모든 동물을 CO2 흡입으로 안락사시켰다. 혈장을 준비하기 위해 심장 천공을 통해 혈액을 수집하고 K2EDTA 튜브에 넣었다. 헤모글로빈 및 헤마토크릿의 평가를 위해 작은 전혈 샘플을 보유하는 동안에, 나머지 샘플을 혈장으로 처리한 다음 두 개의 샘플로 분할하고 동결시켰다. 자동화된 PCE-90 Vet 혈액학 유닛(HTI)을 사용하여, 헤마토크릿과 헤모글로빈 수준을 포함한 완전한 혈구수를 평가하였다. 도 3은 화합물 1의 경구 투여 14일 후 혈청 헤모글로빈 농도를 (DSS)-유도 대장염을 갖는 마우스에서 도시한다. 도 4는, 19일 지난 후 화합물 1, 6-티오구아닌 또는 비히클 대조군으로 1일 1회의 경구 섭식을 통해 투여된, 덱스트란 황산 나트륨(DSS) 유도 대장염이 있는 마우스에서 내시경 대장염 점수를 도시한다. 이 예시는, 내시경 대장염 점수에 의해 평가된 바와 같이 DSS 유도성 대장염을 개선하는 데 화합물 1이 효과적임을 나타낸다.
6.4 실시예 4
수컷 SJL 마우스에서 트리니트로벤젠 술폰산(TNBS) 유도 대장염의 경구(p.o.) 경로에 의해 투여된 양성 대조 프레드니솔론과 비교하여 화합물 1의 효과를 결정하기 위해 연구를 수행하였다(도 5). 마우스는 5개 그룹으로 나누어졌다. TNBS 접종 전에 마우스를 12 내지 16시간 동안 금식하였다. 연구의 0일차에, 그룹 2 내지 5의 마우스는 대장염을 유도하기 위해 50 μl TNBS 용액(마우스 당 50% EtOH/PBS 1.5 mg)을 이용해 직장으로(IR로) 주입하였다. 그룹 2의 마우스는, 비히클(물 중에 0.5% HPMC, 0.1% Tween 80)로 0일 내지 3일차에 매일(QD) 투여(PO)되었다. 그룹 4의 마우스는 화합물 1로 10 mpk에서 0일 내지 3일차 동안 매일 p.o. 투여되었고, 그룹 5의 마우스는 화합물 1로 30 mpk에서 0일 내지 3일차 동안 매일 p.o. 투여되었다. 프레드니손(그룹 3)을 양성 대조군으로 사용하였고, 0일 내지 3일차에 QD로 p.o. 투여되었다. 그룹 1은 미처리 대조군으로 기능하였다. 연구 4일차에, 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, 전채혈 한 다음 부검 및 조직 채취를 위해 안락사시켰다. 유효성 평가는 동물 체중 측정, 결장 중량, 결장 길이, 길이당 결장 중량, 근위 및 원위 결장의 조직병리학을 기반으로 하였고-근위 단독, 원위 단독 또는 전체 결장(근위 및 원위)으로서 평가되었다.
조직병리학
근위 및 원위 결장의 길이 방향 부위가 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색되었다. 섹션을 아래 기준을 사용하여 분석하였고, 염증, 선 손실 및 점막 괴사에 대해 점수를 매겼다.
염증 점수 기준
Figure pct00018
선(gland) 손실 점수 기준
Figure pct00019
침식/괴사 점수 기준
Figure pct00020
이상 증식 점수 기준
Figure pct00021
조직병리학적 합계 점수는 염증, 선 손실, 침식/괴사(점막 괴사의 길이에 대해 총 길이의 척도 즉, 백분율로부터 유도됨), 및 이상 증식 점수의 합으로 계산된다.
결과
화합물 1을 10 및 30 mg/kg로 경구 투여 처리하면, 수컷 SJL 마우스의 TNBS-유도된 대장염에 이로운 효과를 나타내고, 이는 체중 손실의 유의미한 억제(도 6)와 감소된 결장 무게/길이 비율(도 7) 및 결장 조직병리학의 향상(도 8 및 도 9)으로 통계적으로 측정된 바와 같다. 화합물 1로 10 또는 30 mpk에서 처리하면 전체-결장 및 근위-결장 조직병리학에 유의미한 이로운 효과를 가져왔다.
6.5 실시예 5
랫트, 개 및 원숭이를 대상으로 한 정맥내 및 경구(IV/p.o.) 약동학(PK) 연구를 수행하여, 화합물 1에 대한 인간 PK 프로젝션을 용이하게 수행하였다.
랫트 연구에서, 화합물 1은 현탁액(0.5% HPMC 중) 및 20% HPβCD의 용액으로서 모두 투여되었다. 개 및 원숭이의 실험은 0.5% HPMC의 현탁액으로서 투여되었다.
랫트, 개 및 원숭이에서, 화합물 1의 약동학적 특성은, 낮은 경구 생체이용률(쥐, 개, 원숭이에서 5% 이하)과 짧은 종말 t1/2을 특징으로 한다. 이들 결과에 기초하여, 쥐, 개 및 원숭이에서의 추정 fa*fg (fa: 흡수된 부분; fg: 장 대사를 벗어나는 부분)는 낮다(0.12 이하). (도 2 및 도 10-11)
Caco-2 세포 단층에서, 화합물 1은, 10 μM에서 테스트하는 경우에 저 정단부-기저측부 겉보기 침윤성 P겉보기 값을 <0.2 x 10-6 cm/s로 갖는다.
종합하면, 이들 데이터는 화합물 1의 혈장 노출, 경구 생체이용률, 및 흡수된 부분이 인간에게서는 낮음을 시사한다.

Claims (74)

  1. 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00022

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염증성 장 질환은 궤양성 대장염인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염인, 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 궤양성 직장염인, 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 직장에스상결장염인, 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 좌측대장염인, 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 팬-궤양성 대장염인, 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 환자는 궤양성 대장염의 치료를 이전에 받았던, 방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 환자는 현재 항염증 약물로 치료 중인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 염증성 장 질환은 크론병인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 크론병은 회장결장염인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 크론병은 회장염인, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 크론병은 십이지장 크론병인, 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 크론병은 공회장염인, 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 크론병은 크론병(육아종) 대장염인, 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 환자는 150 이상 220 이하의 크론병 활성도 지수("CDAI") 점수를 갖는, 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 환자는 220 이상 300 이하의 CDAI 점수를 갖는, 방법.
  19. 제11항에 있어서, 상기 환자는 300 초과의 CDAI 점수를 갖는, 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 매일 투여되는, 방법.
  21. 제1항에 있어서, 화합물 1의 경구 생체이용률은 10% 미만인, 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 갖는 환자의 장 상피에 전달되는, 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 갖는 환자의 결장에 전달되는, 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 갖는 환자의 하행 결장 라이닝에 전달되는, 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 혈청 수준은 상기 환자에게서 상기 화합물의 투여 후 한번에 무시할 수 있는, 방법.
  26. 제1항에 있어서, 헤모글로빈 수준의 변화는 상기 환자에게서 상기 화합물의 투여 6시간 후 무시할 수 있는, 방법.
  27. 제1항에 있어서, EPO 수준의 변화는 상기 환자에게서 상기 화합물의 경구 투여 6시간 후 무시할 수 있는, 방법.
  28. 제1항에 있어서, 적혈구 수준의 변화는 상기 환자에게서 상기 화합물의 경구 투여 6시간 후 무시할 수 있는, 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 환자는 심혈관 질환이 진행될 위험에 있는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 환자는 지난 2년간 심혈관 사건 경험을 했던, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 심혈관 사건은 심근경색 또는 뇌졸중인, 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 환자는 혈관신생이 금기인 장애를 갖는, 방법.
  33. 제1항에 있어서, 상기 환자는 적혈구생성이 금기인 장애를 갖는, 방법.
  34. 제1항에 있어서, 화합물 1은 경구 제형으로 투여되는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 경구 제형은 정제 또는 캡슐인, 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 경구 제형은 장내 코팅을 포함하지 않는, 방법.
  37. 하행 결장 상피 층의 치유를 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00023

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 경구 투여하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 조성물은 매일 투여되는, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 화합물 1의 생체이용률은 10% 미만인, 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 갖는 환자의 장 상피에 전달되는, 방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 갖는 환자의 결장에 전달되는, 방법.
  42. 제37항에 있어서, 상기 화합물은 무시할만한 전신 흡수를 갖는 환자의 하행 결장 라이닝에 전달되는, 방법.
  43. 제37항에 있어서, 상기 화합물의 혈청 수준은 상기 환자에게서 상기 화합물의 투여 후 한번에 무시할 수 있는, 방법.
  44. 제37항에 있어서, 헤모글로빈 수준의 변화는 상기 환자에게서 상기 화합물의 투여 6시간 후 무시할 수 있는, 방법.
  45. 제37항에 있어서, EPO 수준의 변화는 상기 환자에게서 상기 화합물의 경구 투여 6시간 후 무시할 수 있는, 방법.
  46. 제37항에 있어서, 적혈구 수준의 변화는 상기 환자에게서 상기 화합물의 경구 투여 6시간 후 무시할 수 있는, 방법.
  47. 제37항에 있어서, 상기 환자는 심혈관 질환이 진행될 위험에 있는, 방법.
  48. 제37항에 있어서, 상기 환자는 혈관신생이 금기인 장애를 갖는, 방법.
  49. 제37항에 있어서, 상기 환자는 적혈구생성이 금기인 장애를 갖는, 방법.
  50. 제37항에 있어서, 상기 조성물은 경구 제제로서 제형화되는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 경구 제형은 정제 또는 캡슐인, 방법.
  52. 제50항에 있어서, 상기 경구 제형은 장내 코팅을 포함하지 않는, 방법.
  53. 환자의 궤양성 대장염의 관해를 유지하기 위한 방법으로서, 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00024

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 관해가 있는 후에 경구 투여하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염인, 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염인, 방법.
  56. 제53항에 있어서, 관해는 면역억제제, 염증제 또는 수술로 치료함으로써 달성되었던, 방법.
  57. 환자의 궤양성 대장염 또는 크론병의 관해를 유지하기 위한 방법으로서, 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00025

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 관해가 있는 후에 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염인, 방법.
  59. 제57항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염인, 방법.
  60. 환자의 점막 치료를 유도하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00026

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  61. 남성 환자의 궤양성 대장염을 치료하고 예방하기 위한 방법으로서, 남성 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00027

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이량체, 용매화물 또는 수화물을 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 남성 환자의 헤모글로빈 수준은 데시리터 당 13.5 내지 17.5 그램인, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염인, 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염인, 방법.
  64. 여성 환자의 궤양성 대장염을 치료하고 예방하기 위한 방법으로서, 여성 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00028

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이량체, 용매화물 또는 수화물을 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 여성 환자의 헤모글로빈 수준은 데시리터 당 12.0 내지 15.5 그램인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 경증 내지 중등증 궤양성 대장염인, 방법.
  66. 제64항에 있어서, 상기 궤양성 대장염은 중등증 내지 중증 궤양성 대장염인, 방법.
  67. 식도염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00029

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 식도염은 호산구 식도염인, 방법.
  69. 위염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00030

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  70. 낭염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00031

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  71. 점막염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화합물 1:
    Figure pct00032

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  72. 경구 제형으로서,
    (i) 화합물 1:
    Figure pct00033
    ;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이량체, 용매화물, 또는 수화물, 및
    (ii) 경구 투여에 적합한 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는, 경구 제형.
  73. 제72항에 있어서, 상기 경구 제형은 정제 또는 캡슐인, 경구 제형.
  74. 제72항에 있어서, 상기 경구 제형은 장내 코팅을 포함하지 않는, 경구 제형.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230146812A (ko) 2022-04-13 2023-10-20 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
US20230218592A1 (en) 2020-04-20 2023-07-13 Akebia Therapeutics, Inc. Treatment of viral infections, of organ injury, and of related conditions using a hif prolyl hydroxylase inhibitor or a hif-alpha stabilizer
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
EP4347022A1 (en) 2021-05-27 2024-04-10 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Pediatric formulations of ferric citrate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101420957B (zh) * 2006-04-13 2011-04-13 大鹏药品工业株式会社 炎症性肠病治疗药
RU2531354C2 (ru) * 2008-04-28 2014-10-20 Янссен Фармацевтика Нв Бензоимидазолы как ингибиторы пролилгидроксилазы
MX2017001293A (es) * 2014-07-28 2017-05-23 Nogra Pharma Ltd Metodos y composiciones para diagnosticar y tratar trastornos inflamatorios del intestino.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230146812A (ko) 2022-04-13 2023-10-20 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물

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