PT97550B

PT97550B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo ibuprofeno, e uma prostaglandina

Info

Publication number: PT97550B
Application number: PT97550A
Authority: PT
Inventors: Bahram Farhadieh; Pramod B Chemburkar; Barbara J Struthers
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1990-05-03
Filing date: 1991-05-02
Publication date: 1999-03-31
Also published as: IE62050B1; ZA913354B; PT97550A; NZ238023A; IL98034A0; WO1991016886A1; AU8089091A; IE911485A1; IL98034A

Description

O presente invento diz respeito a um processo para &.

t preparação de uma composição farmacêutica, geralments us comprimido (10) em três camadas que inclui um núcleo <12? constituído por uma droga anti-inflamatória nSo esteroidal CNSAID) seleccionada a partir de ibuprofeno e sais de ibuprofeno (nuas quantidade de IS© & δ©© mg) 5 um revestimento intermédio CÍ4) que envolve o núcleo impermeável & passagem do ibuprofeno? e um revestimento de cobertura ííó) que enyolve o núcleo tis ibuprofeno revestido, cons tituído cor uma prostaglandina (numa quantidade de 5© a 500 mcg).

An tecedent.es do Invento presente invento dirige-se s. uma nova composição farmacêutica a qual consista num comprimido, geraImante com três casadas, tendo um núcleo interno, um revestimento de barreira intermédia e um revestimento de cobertura exterior que envolve o núcleo interno. 0 núcleo interno inclui a droga anti-inflamatória não esteroidal (NSA1D) ibuprofeno ou um sal de ibuprofeno» 0 revestimento de cobertura inclui uma prostaglandina, descrita mais adiante, nesta Memória Descritiva» com mais pormenor»

As drogas anti-inflamatórias não estsroidais CNSAIDs) compreendem uma classe de drogas que tem sido ds há tempo reconhecida como tendo alto valor terapêutico» especialmente para o tratamento de condições inflamatórias tais como as experimentadas em doenças inflamatórias como a ostsoartrite CDA) s artrite reumatáide CRA)« Apesar das NSAlDs apresentarem uai valor terapêutico benéfico, elas também têm sido reconhecidas por exibirem efeitos secundários indesejáveis» Um efeito secundário especialmente indesejável da administração de NSAlDs é o conjunto de efeitos ulcerogêniccs geralmente associados com a sua utilização crónica» Ma utilização crónica de NSAlDs, o uso de altas dosagens de NSAlDs e especialmente a utilização de NSAlDs pelos idosos pode conduzir a úlceras induzirias por NSAlDs» As úlceras induzidas por NSAlDs no estômago podem ssr perigosas» Tais ulceras exibem geralmente poucos ou pequenos sintomas e podem causar hemorragias perigosas quando não são detestadas» Em alguns casos as úlceras hemorrágicas podem revelar-se fatais» A United States Food and Drug Administration obriga a uma classe de advertências para todas as NSAlDs, que estabeleces Podem ocorrer, em qualquer altura, graves efeitos tóxicos gastrointestinais tais como hemorragias» ulceraçSes e perfurações, com ou sem sintomas de aviso, em pacientes tratados cronicamente com terapia por IMSAIDs.

Algumas prostaglandinas t'ê'm sido apresentadas ccso prevenindo úlceras induzidas por MSAIDs., Os compostos protaglandina aceitáveis para o presente invento s a sua preparação são descritos nas Patentes do E.U.A. 3 965 143, 4 Θ6β 691, 4 271 314, s 4 683 328, O composto de prostaglandina comercialmente disponível sob o nome USAM (United States Adopted Mame? de misoprostol é uma prostaglandina farmaceuticamente aceitável que tem sido aceite para utilização no tratamento de úlceras induzidas por WSAXDs em muitos países, incluindo os Estados Unidos. D misopres to 1 sstâ comerciaImante disponível por receita em tais países.

Embora ss prostaglandinas sejam compostos benéficos e tenham encontrado utilização farmacêutica, as prostaglandinas são geralmente consideradas como al lamente instáveis, Por conseguinte, é desejável encontrar prostaglandinas com propriedades anti-ulcerogênicas desejadas e que possam ser estabilizadas or fornecidas em formulaçSss estabilizadas especialmente no que diz respeito aos métodos de administração orais considerados.

Seria desejável produzir uma composição farmacêutica que exibisse as propriedades benéficas de uma MSA1D e que exibisse as propriedades benéficas de uma prostaglandina para contrariar (por inibição, redução ou prevenção? os efeito secundários ulcerogénicos, resultantes da administração de MSAIDs.

yyffláõo.do.ljaveiito presente invento dirige-se & wã composição farmacêutica que compreende um núcleo que consiste numa IMSAID seleccionada a partir ds ibuprafsno e sais de ibuprafsno. Um revestimento de barreira intermédio envolve o núcleo. Tal revestimento impede o contacto entre a NSA1D e a prostaglandina para desta modo inibir qualquer interseção prejudicial ou de outro modo não benéfica da NSAID s da prostaglandina tais como a degradação da prostaglandina pela NSA1D» Um revestimento de cobertura de uma prostaglandina envolve o núcleo e o revestimento intermédio. A prostaglandina é, de prefer@ncia_s uma prostaglandina orslmente disponível=

As prostaglandinss aceitáveis para utilicação no presente invento incluem prostaglandinas tendo a estrutura que se segue s

em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono; representa hidrogénio. vinilo ou alquilo inferior tendo í a 4 átomos de carbono e a linha ondulada representa sstersoquímica R ou S; R^, R^_s e são hidrogénio ou alquile inferior tende 1 s. 4 átomos de carbono ou R„ % R^., em conjunto coo o átomo cie carbono Y, formam um cicloalqusniIo tendo de 4 a 6 átomos de carbono ou R^ ou R^, em conjunto com os átomos ds carbono X e V formam um cicloalquenilo tendo 4 a ώ átomos de carbono e em que a ligação X-Y pode estar saturada ou insaturada.,

Uma composição especial/nente preferida neste inventa tem uma estrutura em que o núcleo compreende a NSA1D ibuprofe.no numa quantidade terapêutica ds cerca ds 3©0 ate SO© mg, compreendendo o revestimento intermédio um material impenetrável /impermeável ao ibuprufsno, e consistindo o revestimento de cobertura que envolve o núcleo numa quantidade terapêutica de raisoprostol de 10© até 2©ô microgramas ímcg>„ Um revestimento intermédio especialmente preferido pode ser formada a partir de um material de formação cirstalina tal como um açúcar, s mais especificamente sacarose presente invento será mais completamsnte compreendido tendo em atenção a breve descrição que segue dos desenhos anexos s a descrição pormenorizada que se segue..

A Figura 1 é uma representação esquemática de um comprimido que compreende a ccsmposiçMo farmacêutica do presente invento,.

□ presente invento dis respeitei a ussa composição farmacêutica a qual é um comprimido geral mente sai três camadas consistindo nua núcleo de uma droga anti-inflamatória não esteroidsl CNSAID), ibuprofeno e sais d® ibuprofeno. Q ibuprofeno é o nome USAM para o ácido <±>-2-<p-isobutilfenil)-propiónico. Rodeando o núcleo está um revestimento intermédia de uai material impenetrável/impermeável ao ibuprufeno« Um revestimento intermédio especialmente preferido pode ser formado a partir de um material de formação cirstalins tal como um açúcar, e mais especificamente sacarose. Rodeando o núcleo s o revestimento intermédio® está um revestimento de cobertura que consiste numa prostaglandina tendo a estrutura que se seques

em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior tendo ia 6 átomos de carbonos R, representa hidrogénio, vinilo ou alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono e a linha ondulada representa estereoquímica R ou Ss R,,, R-,, e R„ são hidrogénio ou alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono ou &·, e R-?·, em

-d conjunto com o átomo ds carbono Y, formam um cicloalquenilo tendo de 4 a 6 átomos de carbono ou &? ou R_AS em conjunto com os átomos ds carbono X e Y formam um cicloalquenilo tendo 4 a 6 átomos de carbono & em que a ligação X--Y pode estar saturada ou insaturada.

A composição farmacêutica do presente invento pode ser descrita tendo em atenção os desenhos anexos em que a Figura 1 representa esquematicamente o modelo de realização preferido da composição do presente invento»

A Figura 1 representa uma vista em secção transversal de uma composição farmacêutica do presente invento. A composição farmacêutica consiste num comprimido 1© geralmenta em três casadas o qual pode ter qualquer forma geométrica aas_s como se mostra na Figura 1, s preferivelmente um comprimido biconvexo» Deve ser notado que um comprimido biconvexo pode ter uma forma cilíndrica entre as superfícies convexas, embora para facilidade de descrição do presente invento seja mostrada uma secção transversal oval» 0 comprimido 1© incluí um núcleo interno i'2 o qual inclui a NSAID constituída por ibuprofeno ou um seu sal. 0 núcleo interno 12 pode ser formulado por meio de compressão cio ibupro-feno ou ds sais de ibuprofeno num equipamento de fazer comprimidos adequado. Podem ser empregadas técnicas padrão de fazer comprimidas por compressão para a formação rfo núcleo» ibuprofeno pode estar presente em qualquer quantidade terapeuticamente aceitável. Relativamant© à dosagem normal do ibuprofeno, o ibuprofeno ê administrado numa gama de dosagem de 4©© mg atê 32©© mg por dia. A Physicians' Desk Rsferencs”, 44â Edição, estabelece que a dosagem recomendada para a osteoartrite e artrite reumatoide é 12©© a 32©© mg por dia em doses divididas»

Para dores ligeiras a moderadas a dosagem recomendada é de 4©© mg de 4 a 6 horas, conforme necessário, para alivio da dor núcleo interno para a composição farmacêutica do presente invento₅ por conseguinte, pode estar numa quantidade para conseguir tal regime de dosagem e pode conter de 13© atá SO© mg de ibuprofeno e de preferência numa dose de 4©© mg» Podem também ser combinados vários excipientes com o ibuprofeno como é bem conhecido na técnica farmacêutica e incluindo os ingredientes inactivos listados na 44ã Edição da PDE para o ibuprofeno como vendido sob o nome registado ou marca registada HOTRIiM por The Upjohn Company.

Se o núcleo interna for um sal ds ibuprofeno, o sal de ibuprofeno pode estar presente numa quantidade terapeuticaínente aceitável, como é referido na discussão anterior com relação ao icido.

Rodeando o núcleo 12 está unta barreira ou um revestimento intermédio 14.. 0 revestimento intermédio Í4 pode ssr qualquer revestimento adequado que evite a passagem do ibuprofeno. 0 ibuprofeno é um composto que apresenta sublimação. Por conseguinte, um material de revestimento intermédio é seleccionado a partir daqueles materiais que impedem a passagem dessa fase gasosa. Foi agora descoberto no presente invento que os materiais de formação cristalina eram impenetráveis relativamente ao ibuprofeno numa fase gasosa» Qualquer material que forme uma estrutura cristalina pode ser utilizado para o revestimento intermédio» Uma classe ds compostos especialraente preferida qus pode ser utilizada inclui açucares de formação cristalina e mais preferivelmente sacarose.. A sacarose é especialmente preferida visto que apresenta propriedades cristalinas a 55^CC e permanece no estado cristalino e não absorve quaisquer quantidades apreciáveis de água até um valor ds humidade relativa muito alto (34-0 = 0 revestimento intermédio 14 segrega a WSAID a partir da prostaglandins» 0 revestimento intermédio 14 evita s degradação da prostaglandina pela presença da NSAID» Estudos têm mostrado que uma mistura ds misoprostol e ibuprofeno é indesejavelmente instável para um produto comerciavelmente aceitável» Estudos ds estabilidade no estado sólido mostraram que o misiprostol é sxtremamente instável na presença ds ibuprofeno e degrada-se a um

I ritmo rápido. Uma mistura i©sí da Ihuprofenosmisoprostol armaze™ nada a 55* produz apenas 44% de misoprostol após 4 dias e apenas 18% depois de armazenamento a 65° durante 3 dias» è, por conseguinte, altamente desejável formular uma composição (forma ds dosagem) que possa separar sficssaEnts os dois ingredientes * activos enquanto fornece um sistema ris administração para' cada ingrediente. Estudos adicionais mostraram que um revestimento intermédio de certos polímeros é inaceitável devido ã passagem do ibuprofeno através do polímero, ibuprofeno esse que interactua cqíh e degrada o mi sopros to 1» 0 revestimento intermédio pode ir revestir o núcleo interno utilizando técnicas padrão de revestimento» Por exemplo, podem ser utilizadas técnicas ds revestimento aquoso ou por solventes para aplicar c revestimento ao núcleo interno» revestimento de cobertura 16 rodeia o núcleo interno da WSAÍD e o revestimento intermédio, encapsulando o núcleo de NSAID revestido com o revestimento intermédio. 0 revestimento de cobertura inclui uma prostaglandins e mais preferivelmente uma prostaglandina disponível oralmente» 0 revestimento ds cobertura poda ser aplicado por meio tíe técnicas de revestimento por compressão ou de revestimento por solventes tais como as qus são , bem conhecidas na técnica de fabrico de comprimidos»

Qs termos “prostaglandina® e/ou o seu acrónimo aceite “FG“ ou, como mais apropriadamente para as prostaglandina;:? da série E, “PGE“, são utilizados no presente invento para referir prostaglandinas da série E que ocorrem naturalment© ou feitas p©~ lo homem e e seus análogos e derivados»

Foi agora descoberto no presente invento que as prostag landinas aceitáveis incluem as prostaglandinas E₁ mostradas pela Fórmula I que so segues

prostaglandinas mostradas pela Fórmula 11 que se segues

o prostaglandinas E._T mostradas pela Fórmula III que so segues

cm que R representa hidrogénio ou alquilo inferior tendo í a ó átomos do carbono; R, representa hidrogénio, vinilo ou alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono e a linha ondulada representa estsreoquimics R ou S= R··,·,. e Rq sáo hidrogénio ou alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos ds carbono ou R.-^ e R-_T, em conjunto com o átomo de carbono Y₅ formam um cieloalquenilo tendo de 4 a 6 átomos de carbono ou E-_:;· ou R_zl, em conjunto com' os átomos de carbono Xe Y formam um cioloalquilo tendo 4 a ó átomos de carbono ε e«t que a ligação X-Y pode estar saturada ou insatursds,

Por alquilo inferior pretende-se significar alquilo ds cadeia linear ou ramificada tal como metilo» etilo» propilo, isopropilo, butilo, butilo secundário ou butilo terciário, pentilo, ou bexilo com a limitação indicada do número de átomos de carbono. Tendo sa atenção as estruturas ilustradas, a linha tracejada indica que o agrupamento está para trás do plano do papel e a forma triangular escurecida, a cheio, indica que o grupo está para diante do plano do papel.

Foi agora descoberto no presente invento que as prostaglandinas aceitáveis incluem a prostaglandina misoprostol representada pela seguinte Fórmulas

a prostaglandina enisoprost, <±>~í í«, íé-di-hidroMi-ió-metil--?—oxaprosta—4Z,13E—disn~l—oato de metilo representada peia seguinte Fórmulan o

OH

a prostaolandina 7-Ε2β-16--( í-ciclopenten-í-il>-4—hidroxi“4-ínstil-·· ~1E ₅ 5E-hexad i en i13-3α~hi d rοχ i. -5-- o x o™ 1R _? 1 .-s-c i c1 ορen t i 13 - 4 Z - he p t enostc tís metilo representada pela seguinte Fórmula;

Tendo em atenção as estruturas ilustradas» a linha tracejada indica qus o agrupamento está para trás do plano do papel e & iz>rsi& triangular escurecida,; a cheio,, indica que o grupo está para diante do plano do papel»

As prostaglandinas úteis na composição do presente invento podem ser preparadas por meio de esquemas de reacçao conhecidos5 tais como pelos métodos ensinados nas Patentes dos E«U»A= 3 965 143,, 4 271 314_? e 4 683 328« Os isómeros individuais podem ser obtidos por separação cromatografica»

Quando a prostaglandina é o misoprostol, (±>~11«,16'“di--hidro;d.“16--metil~-9Oxapro5t“13E-en-Í”oato ds metilo, o misoprostol pode estar presente numa quantidade de 50 até cerca de 5©0 mcg s preferivelmente ds i©@ até 2©® moo» invento será, para além do atrás exposto, melhor compreendido tendo sa atenção os Exemplos que ss seguem»

Foi preparada uma composição farmacêutica constituída por um núcleo central ds ibuprofeno, um revestimento intermédio ds sacarose e uma cobertura de misoprostol» D comprimido tinha a composição que seque„

Componente s-órmula Unitária (mg)

Ihuprofeno 400,0© Amido de milho pré-gelatinizado 155,00 Croscarmelose sádica 43,0© Acido esteárico 12,3© Acácia 5_?0© Açúcar (sacarose) 29,©® Dispersão Clsi®©) de misoprostolsHPMC

Misoprostol 0,1© Hidroxi propi1-met i1-ce1u1ase 9,9© DiÓKido ds silício coloidal 4,6© Sulfato de cálcio 77,00 Amido U.S.P. 41,0© HPMC & cps (Pharmacoat 6@6) 58,50

......g.

Foi preparada uma composição farmacêutica constituída por um núcleo central de ibuprofeno, um revestimento intermédio de sacarose e uma cobertura de misoprostol„ 0 comprimido tinha a composição que segue,

Componente

Fórmula Unitária {mg)

Ibuprofeno 600,00 Amido de milho pré-gelatinisado 155,00 Croscarmelose sódios 43,©© Acido esteárico 12,3® Acácia 5_;i©0 Açúcar (sacarose) 29_;í@© Dispersão (IslôO) de misoprostolsHPMC

Misoprostol ©^,2© Hidroxipropí 1—meti 1-celulose*' 2©,,©

Dióxidc ds silício coloidsl 4_;i60 Sulfato de cálcio 77,00 Amido U„S„P= 41,.00

HFMC 6 cps CPharmacoat 6©6)

58,5© r

ί' ι

Exemplo 5

Foi preparada uma composição farmacêutica constituída por uns núcleo central de ifouprofene_s um revestimento intermédio de sacarose e uma cobertura de misoprostol.. 0 comprimido tinha a composição que seque»

Componente

Ibuprofsno

Amido de milho prê-gelatinisado

Croscarmeloss sódica

Acido esteárico .Acácia

Açúcar (sacarose)

Dispersão (Í5Í©©) de misoprostol Misoprostol

Φ

H3. ο rox i propi 1 -meti 1-celu1 ose'

Dióxido de silício coloidal

Sulfato da cálcio

Amido U,S»P=

HPMC 6 cps (Pnarmacoat 6Θ6)

155_y0O ₅©0

HPMC ©,2©

20,0

4₅6@

77₅0Θ

41₅©0

58=.5©

Exemplo 4

Os polímeros que se seguem foram avaliados como barreiras à sublimação do ibuprofeno. A determinação das suas capacidades para sotuarem como barreiras foi feita por meio do indicador verde ds bromocrssol (BCG) ou por meio da degradação do misoprostol. D BCG foi aplicado no revestimento exterior em vez do misoprostol. 0 revestimento BCG apresentava inicialmente uma tonalidade azul brilhante quando aplicado mas quando entrou em contacto com o ibuprofeno acídico ocorreu uma mudança de cor s forma obeservedas tonalidades de verde a amarelo,.

Hidoxipropil-metil-celulose 6 cqs (aquosa)

EtiI-celulose (aquosa)

Eudragit E30D (aquoso)

Álcool polívinílico (etanol)

Shel1ac (aquoso_;i etanol)

Ftalato de acetato ds polivinilo (aquoso)

Ftalato de acetato de celulose (cloreto de metileno-acetona)

A estabilidade observada mostrou uma degradação rãpida e extensiva do misoprostol para todas as barreiras poliméricas testadas.

f <

Exemplo 5

As barreiras químicas que se seguem foram avaliadas para determinar a sus eficácia como barreiras ao íbuprofenQ sob a forma de molécula ds ácido»

Hidróxido de alumínio/HPMC

Hidróxido de alumínio/Eudragit E30D Fosfato trieãlcica/HPMC óxido de cálcio/HPMC

Hidróxido ds Magnésio/HPMC óxido de magnésio/HPMC

Os dados oa estabilidade observada mostrou uma dsqr-a— daçSo rápida e extensiva do misoprostol para todas as barreiras poliméricas testadas»

A composição que constitui o presente invento proporciona uma facilidade de administração da NSAID ibuprofeno relativaments ao seu valor terapêutico tal como o alivio da inflamação num sistema que limita os efeitos secundários indesejáveis de tal terapia com NSAIDs» Isto é₅ a composição do presente invento constituída por um comprimido geralmente em três camadas, proporciona uma prostaglandina em combinação com a NSAID ibuprofeno, pelo que a prostaglandina pode ser administrada relativamente sa seu valor terapêutico benéfico em prevenir ou inibir a incidência de úlceras induzidas por NSAIDs»

Um aspecto particularmente benéfico do presente invento é que a combinação dos dcjis componentes num comprimido em três camadas assegura a concordância com o regime terapêutico dos dois componentes activos,. Isto é₅ a co-administração dos componentes activos (ibuprofeno e prostaglandina) separadamente pode ssr difícil de conseguir e pode ser difícil para o paciente segui-la fielmente» Através da colocação dos dois componentes activos no mesmo comprimido ou composição, a adesão ao regime terapêutico é controlada, em virtude da administração do comprimido contendo a NSAID assegurar a concordância da administração da prostaglandina»

A composição do presente invento é especialmente útil, visto a composição do presente invento apresentar uma estabilidade relativamente á prostaglandina e ao ibuprofeno numa determinada combinação fixa tal como descrita na presente invento,

Claims

lâ. - Processo para a preparação ds uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição:

a. um núcleo constituído por uma droga anti-inflamatória não estsroidal (NSAID) selsccionada a partir ds ibuprofeno e sais de ibuprofeno^ b» um revestimento intermédio que envolve o núcleo; e

c. um revestimento ds cobertura que envolve o núcleo vestido, constituído por uma prostag1andina com a • fórmula estruturais em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior tendo í a 6 átomos ds carbonos R.₅ representa hidrogénio, vinilo ou alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono e a linha ondulada representa estereoquimica R ou S; R,, R._?, e R_/s são hidrogénio ou alquilo inferior tendo X a 4 átomos ds carbono ou R_ e R_., em z u · conjunto com o átomo de carbono Y, formam um cicloalquenilo tendo ds 4 a 6 átomos ds carbono cu K.,, ou , em conjunto com os átomos ds carbono X e Y formam um cicloalquenilo tendo 4 a 6 átomos ds carbono e em qus a ligação Χ-Ύ pode estar saturada ou insaturada: ssndo a quantidade de prastaglandins utilizada de 5© a 5©© mcg e ds ibuprofsno ds 13® a 8©© mq =
2ê. - Processo de acordo ca a Reivindicação í_;!caracterizado por a prostaglandina consistir numa prostaqlandina coai a fórmula estruturais
3s» - Processo de acordo com a KeivindicaçSo v, caractsrizado por a prostaglandina consistir em misoprostol» ##
4ã» - Processo de acordo coo a Reivindicação 1, caracterizado por a prostaylandina consistir numa prostaglandina com a fórmula estruturais
5ã„ carac ter izado

Processo de acordo com por a prostaglandina consistir a Reivindicação esíi enisoprost.

ós, - Processe de acordo coo a Reivindicação i, caracterizado por a prostaglandina consistir nuaia prostaglandina com a fórmula estruturais

71 „ rrocesso de acordo com a Reivindicação i„ caracterizado por a NSA1D < consistir g® ibuprofeno, 8â„ - Processo de acordo com a Reivindicação i. caracterizado por a NSA1D consistir num sal ds ibuprofeno. 71 „ -· Processo ds acordo com a Reivindicação

caracterizado por o revestisiento intermédio consistir num revestimento de sacarose.
10â„ ··· Processo de acordo com ά Reivindicação í ₃caracterizado por o revestimento ds cobertura ds prostaglandina consistir numa formulação ds prostaglandina estabilizada, ííâ. ~ Processo de acordo com a Reivindicação í_;icaracterizado por a NSAID consistir em ibuprofeno nuisa quantidade de cerca de Í50 até S©0 mg, o revestimento intermédio consistir em sacarose s o revestimento de cobertura consistir numa formulação de prostaglandina contendo ds cerca de 1®@ até 2®y mcc de misoprostol„
12ã» ~ Método para o tratamento de inflamações, <zsii~s.iz~ terizado por compreender a administração a um paciente, com necessidade desse tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo co® a Reivindicação i§ sendo a gama de dosagem ds ibuprofeno de 150 a SO© mg =