JP2839847B2 - インターロイキン−８産生抑制剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、インターロイキン−８
産生抑制剤に関する。さらに詳しくは、一般式（Ｉ）

【化４】 ［式中、Ｒはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子）を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩、好ましくは、２−(４−クロルベンゾ
イルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオ
ン酸またはその塩を有効成分とするインターロイキン−
８産生抑制剤に関する。本発明のインターロイキン−８
産生抑制剤の有効成分である一般式（Ｉ）で示されるカ
ルボスチリル誘導体またはその塩は、インターロイキン
−８産生抑制作用、顆粒球接着因子発現抑制作用または
顆粒球活性化抑制作用を示す。さらに、これら作用に基
づき、急性または慢性炎症性疾患の予防・治療作用を有
する。

【０００２】

【従来の技術と発明の解決すべき課題】上記一般式
（Ｉ）で示されるカルボスチリル誘導体およびその製法
は特公昭６３−３５６２３号公報に記載されており、そ
れらが抗胃潰瘍剤として有用であることも知られてい
る。さらに特開平３−７４３２９号公報にはそれらの化
合物が胃炎治療剤としても有用であることが記載されて
いる。

【０００３】インターロイキン−８（以下、ＩＬ−８と
略す）は好中球活性化因子ともいわれ、７２個のアミノ
酸からなる塩基性のヘパリン結合性ポリペプチドで、活
性化マクロファージのみならず種々の組織細胞より産生
されるサイトカインである。ＩＬ−８は、１）好中球、
Ｔ細胞、好塩基球に対する走化因子であり、２）好中球
を活性化しリソゾーム酵素の放出、好中球の血管内皮細
胞への付着の変化、カンジダ増殖抑制を亢進し、また
３）関節内に注入すると大量の好中球湿潤を伴う関節滑
膜の破壊が見られ、さらに４）好中球上の接着因子の発
現増強作用、５）好塩基球でのヒスタミン放出調節、
６）人工臓器での好中球の活性化作用等多くの生理活性
を持っている。また、ＩＬ−８は炎症性サイトカインと
もいわれ、ＩＬ−８の異常産生、ＩＬ−８への過剰反応
は炎症性疾患の原因になると考えられている。かかるＩ
Ｌ−８の産生を抑制することができれば種々の炎症性疾
患の予防・治療効果が期待されるため、ＩＬ−８産生抑
制作用を有する化合物が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、炎症性疾
患の治療についてサイトカインおよび顆粒球の活性化、
接着の側面より有用な薬物を見出すべく種々研究を重ね
た結果、前記一般式（Ｉ）で示されるカルボスチリル誘
導体、なかんずく、２−（４−クロルベンゾイルアミ
ノ）−３−（キノロン−４−イル）プロピオン酸または
その塩が優れたＩＬ−８産生細胞からのＩＬ−８産生抑
制作用、顆粒球接着因子発現抑制作用または顆粒球活性
化抑制作用を有していることを見出した。また、上記の
ようにＩＬ−８の異常産生、ＩＬ−８への過剰反応が炎
症性疾患の原因になることから、ＩＬ−８産生抑制に基
づく種々の急性または慢性炎症性疾患の予防・治療剤と
して有用であることを見出した。

【０００５】本発明の薬剤は、ＩＬ−８産生抑制作用、
顆粒球接着因子発現抑制作用または顆粒球活性化抑制作
用により、急性または慢性炎症性疾患の予防、治療に有
用である。また人工臓器、人工血管使用時に起こる炎症
の予防、治療に有効であるためこれら人工臓器、人工血
管の生体適合性を高めるためにも有用である。本発明の
薬剤を有効に適用し得る炎症性疾患としては、炎症性角
化症（乾癬など）、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎等
の炎症性皮膚疾患；慢性関節リウマチ、全身性エリトマ
トーデス（ＳＬＥ）、ベーチェット病等の慢性炎症性疾
患である自己免疫疾患；クローン病、潰瘍性大腸炎等の
炎症性腸疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール性肝
炎、薬物アレルギー性肝炎等の炎症性肝疾患；糸球体腎
炎等の炎症性腎疾患；気管支炎等の炎症性呼吸器疾患；
口内炎；声帯炎；人工臓器・人工血管使用時に起こる炎
症などが挙げられるがこれらに限定されるものではな
い。

【０００６】特にベーチェット病は、口腔粘膜、眼、外
陰部、皮膚をはじめ、ほとんどすべての臓器を冒す特異
な全身炎症疾患である。その病因は感染、免疫異常など
が関与するといわれているが、現在、詳細は不明であ
る。その治療としては、ステロイドホルモン、コルヒチ
ン、エンドキサン、シクロスポリンなどが使用されてい
るが、副作用の点から細心の注意を払って使用する必要
がある。これまで安全で長期に服用できる有用な治療剤
は見い出されていない。また口内炎等の疾患で起こる口
腔内アフタは、ベーチェット病に起因して起こる口腔内
アフタと臨床的に鑑別することができず、ベーチェット
病同様に難治性で再発することも多い。その治療につい
ても、口内炎の病因が不明である場合が多いため、対症
療法としてステロイドホルモンの局所投与や硝酸銀の塗
布などが行われている。しかしながら、これらの治療法
は副作用などの点で長期連用が難しく、また治療中止に
より再発することも多く、安全で長期に服用できる有用
な治療剤は見出されていない。また口内炎でしばしば潰
瘍症状を示すことがあるが、抗胃潰瘍剤がかかる口内炎
に有用であるとの報告もない。本発明は、かかるベーチ
ェット病および口内炎の治療剤を提供するものである。
本発明のベーチェット病治療剤および口内炎治療剤は、
ベーチェット病により起こる口腔粘膜、眼、外陰部、皮
膚等の種々の病変の治療に利用され、また口内炎等の疾
患による口腔粘膜の病変の治療に利用され得る。口内炎
としては、カタル性口内炎、潰瘍性口内炎、アフタ性口
内炎、ヘルペス性口内炎、中毒性口内炎等を挙げること
ができる。

【０００７】また、腎炎は、その成因として感染、免疫
学的機序のみならず、非免疫学的機序も関与すると考え
られている。例えば血漿凝固系疾病、線溶系疾病、高血
圧症などの他の種々の疾病に起因する場合、さらには食
事内容などによっても誘発されるといわれており、きわ
めて複雑な疾病であって、その治療もきわめて困難であ
る。そのため、有用な治療方法を見出すべく多くの研究
がなされている。従来、ステロイド、免疫抑制薬、非ス
テロイド抗炎症薬、抗凝固剤、抗血小板剤等の多種の薬
物投与による治療が行われているが、ステロイドは大量
に長期投与すると副作用の問題があり、免疫抑制薬は副
作用がさらに著しいために使用法、適応症を十分把握し
ていなければならない欠点がある。また抗凝固剤、抗血
小板剤は、いずれも単に症状の軽減を目的とし、病因に
対する根本的な治療をもたらすものでない。そのため、
腎炎の発症機序が充分に解明され、合理的な治療法が確
立されると共に、その治療に有効な安全で長期にわたっ
て使用され得る薬剤の開発が望まれていた。

【０００８】本発明は、上記欠点を克服した腎疾患治療
剤、とりわけ腎炎治療剤を提供するものである。本発明
の腎炎治療剤は、種々の原因で起こると考えられている
急性、急速進行性または慢性腎炎に有用であり、とくに
慢性糸球体腎炎等の治療に利用され得る。急性腎炎とし
ては、溶連菌等の感染後糸球体腎炎またはＩｇＡ腎症、
慢性増殖性腎炎、半月体形成性腎炎、ループス腎炎、懐
死性血管炎、紫斑病性腎炎などによる急性腎炎があげら
れる。急速進行性腎炎としては、半月体形成性腎炎（管
外性増殖性糸球体腎炎）などが挙げられる。また慢性腎
炎としては、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性腎
炎、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、硬化性糸球体
腎炎または紫斑病腎炎、ループス腎炎などによる慢性腎
炎等があげられる。

【０００９】また、声帯炎は、歌手、アナウンサー等の
音声の使用を職業とする人達の音声障害の一因であり、
本発明の薬剤はこれら音声障害の治療に有用である。近
年、社会的ニーズの変化により職業的に過度の発声を必
要とし、そのために声帯炎を起こし音声障害を来す症例
がしばしば認められる。このような症例では、職業的に
過度の発声を余儀なくされているため、仕事を休むこと
が不可能な場合、沈黙療法など声の安静を図ることによ
って治療する方法は採用できない。その結果、炎症を来
している声帯をさらに酷使する（ｖｏｃａｌ ａｂｕｓ
ｅ）といった悪循環に陥り、通常の保存的治療だけでは
声帯障害を改善させることが困難となる場合が少なくな
い。そのため、かかる声帯障害に適した薬物の研究が種
々なされている。現在行われている治療方法としては補
助的に血管収縮剤や副腎皮質ホルモンを喉頭にスプレー
する方法があるが、長期連用するには安全性に難点があ
り、副作用が少なく長期間安全に使用できる薬物の開発
が望まれていた。本発明の薬剤は、かかる要望に答える
音声障害治療剤を提供するものである。

【００１０】また、本発明の薬剤は、胃粘膜障害の発
生、再発に関与しているといわれているヘリコバクター
・ピロリ（Ｈelicobacter, pylori）（以下、Ｈ．ピロ
リと略す）によるＩＬ−８産生細胞（末梢血単球、組織
マクロファージ、大顆粒状リンパ球、Ｔリンパ球、好中
球、繊維芽細胞、血管内皮細胞、皮膚角化細胞、肝細
胞、星状細胞、気管支上皮細胞、胃癌由来樹立細胞等）
からのＩＬ−８産生促進作用、好中球活性化作用、接着
因子増強作用に対して抑制作用を有しており、Ｈ．ピロ
リが原因で起こる胃粘膜障害の発生、再発の予防にも有
用である。Ｈ．ピロリは、好中球の活性化を誘引するだ
けでなく、血管内皮や胃粘膜細胞に対してＩＣＡＭ−１
（ＣＤ１１ｂのリガンド）の発現を促進させる作用を示
し、本発明の薬剤はこのＨ．ピロリによるＩＣＡＭ−１
発現の促進を抑制する効果も有する。

【００１１】本発明のインターロイキン−８産生抑制剤
は、前記一般式（Ｉ）で示されるカルボスチリル誘導体
またはその塩を一般的な医薬製剤の形態に調製される。
そのような製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤
等)、エアゾール剤、シロップ剤、外用剤などが挙げら
れる。また、樹脂などに配合して徐放性を高めて使用す
ることもできる。

【００１２】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【００１３】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。

【００１４】注射剤として調製される場合には、液剤、
乳剤または懸濁剤として調製され、それらは、通常、殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
希釈剤としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることが
できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分
な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを該治療剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤
中に含有せしめてもよい。

【００１５】外用剤は、一般的な医薬外用製剤の形態に
調製される。一般的な医薬外用製剤としては、例えば、
液剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、油脂性軟膏
基剤、Ｏ／Ｗ型親水軟膏およびＷ／Ｏ型吸水軟膏等の乳
剤性軟膏基剤、水溶性軟膏基剤、パスタ剤、硬膏剤、貼
付剤、クリーム、乳液等が挙げられるがこれに限定され
るものではない。これらの形態は、常法にしたがって調
製できる。これら外用剤の成形に際しては、この分野で
従来公知のものを広く使用できる。例えば、基剤として
は、油性基剤を１種単独あるいは２種以上混合、または
水溶性基剤を１種単独あるいは２種以上混合して広く使
用できる。具体的には、ラッカセイ油、ゴマ油、ダイズ
油、サフラワー油、アボガド油、ヒマワリ油、トウモロ
コシ油、ナタネ油、メンジツ油、ひまし油、ツバキ油、
ヤシ油、オリーブ油、ケシ油、カカオ油、牛脂、豚脂、
羊毛脂等の油脂類；これらの油脂類に水素添加等の化学
変化を行って改質したもの；ワセリン、パラフィン、シ
リコン油、スクワラン等の鉱物油；イソプロピルミリス
テート、Ｎ−ブチルミリステート、イソプロピルリノレ
ート、アセチルリシノレート、ステアリルリシノレー
ト、プロピルリシノレート、イソプロピルリシノレー
ト、イソブチルリシノレート、ヘプチルリシノレート、
ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、セチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、サラシミツロ
ウ、ゲイロウ、木ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、セ
ラックロウ等の高級脂肪酸エステル、高級脂肪族アルコ
ールおよびワックス類；ステアリン酸、オレイン酸、パ
ルミチン酸等の高級脂肪酸；炭素数１２〜１８の飽和ま
たは不飽和脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライドの混合
物等；エチレングリコール、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グ
リセリン、バチルアルコール、ペンタエリトリトール、
ソルビトール、マンニトール等の多価アルコール；アラ
ビアゴム、ベンゾインゴム、グアヤク脂、トラガントゴ
ム等のガム質；ゼラチン、デンプン、カゼイン、デキス
トリン、ペクチン、ペクチンナトリウム、アルギン酸ナ
トリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロー
ス、結晶セルロース等の天然水溶性高分子；ポリビニル
アルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピ
ロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニ
ルポリマー、ポリエチレンイミン等の合成水溶性高分
子；非イオン、陰イオン、両性イオン、陽イオン性の界
面活性剤；エタノールイソプロパノール、水等を例示で
きる。該外用剤には、慣用の添加剤、例えばゲル化剤、
保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、ＰＨ調整剤、湿潤剤、防腐
剤、着色剤、芳香剤、顔料、増粘剤、金属封鎖剤等を適
宜添加することができる。

【００１６】エアゾール剤は、通常、殺菌された液剤ま
たは懸濁剤とし、これに噴射剤を配合して調製される。
これら液剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、
希釈剤としてこの分野において慣用されているものすべ
て使用でき、例えば上記注射剤で挙げたものを例示でき
る。噴射剤としては、この分野において慣用されている
ものすべて使用でき、例えば、フロン１２等の塩化フッ
化炭素、フロン１２３等の液化ガス噴射剤、さらに窒
素、炭酸ガス等の圧縮ガス噴射剤が挙げられる。またこ
のエアゾール剤には、通常の溶解補助剤、緩衝剤など、
更に必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤などを含有せしめてもよい。

【００１７】本発明の薬剤に含有されるべきカルボスチ
リル誘導体（Ｉ）またはその塩の量はとくに限定されず
広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量
％、好ましくは５〜５０重量％である。本発明の薬剤の
投与方法は特定の治療目的のために特に選択される場合
の他はとくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与
される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、シロップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。外用剤の場合は患部に塗布され、さらに必要に応じ
て口腔内に直接投与される。さらに、音声障害治療剤と
して使用する場合には、必要に応じて咽喉に直接投与さ
れる。

【００１８】本発明の薬剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択
されるが、通常カルボスチリル誘導体（Ｉ）またはその
塩の量は１日当り体重１kg当り０．６〜５０mgとするの
がよい、また、投与単位形態中に有効成分を１０〜１０
００mg含有せしめるのがよい。

【００１９】

【実施例】つぎに、製剤例および薬理試験を挙げて本発
明の薬剤をさらに具体的に説明する。

【００２０】製剤例１ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 １５０g アビセル(商標名、旭化成(株)製) ４０g コーンスターチ ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０g ポリエチレングリコール−６０００ ３g ヒマシ油 ４０g メタノール ４０g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤
で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。

【００２１】製剤例２ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 １５０g クエン酸 １.０g ラクトース ３３.５g リン酸二カルシウム ７０.０g プルロニックＦ−６８ ３０.０g ラウリル硫酸ナトリウム １５.０g ポリビニルピロリドン １５.０g ポリエチレングリコール(カルボワックス１５００) ４.５g ポリエチレングリコール(カルボワックス６０００) ４５.０g コーンスターチ ３０.０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３.０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０g エタノール 適 量

【００２２】本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液
で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブン
で１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タル
クを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り
層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆
を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。

【００２３】製剤例３ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 ５g ポリエチレングリコール(分子量:４０００) ０.３g 塩化ナトリウム ０.９g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート ０.４g メタ重亜硫酸ナトリウム ０.１g メチル−パラベン ０.１８g プロピル−パラベン ０.０２g 注射用蒸留水 １０.０ml

【００２４】上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム
および塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコールお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをそ
の溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。

【００２５】薬理試験１：ＩＬ−８産生抑制作用 （１）使用細胞：ヒト胃癌株ＭＫＮ４５ １０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地で培養する。 （２）ＩＬ−８産生刺激物質 Ｈ．ピロリ臨床分離株Ｃ０００１（国立大蔵病院、内科
より入手） ７％ＦＣＳ含有ブルセラ培地（Ｂrucella broth）で培
養し、対数増殖期の菌を用いた。 （３）使用薬物 ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノ
ロン−４−イル）プロピオン酸（被検薬物）

【００２６】（４）試験方法 ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５を、０.３×１０⁶ cells／we
ll で２４穴マルチプレートに接種した。細胞が付着し
たのち、抗生物質不含有ＲＰＭＩ培地に変換し、Ｈ．ピ
ロリ（臨床分離株Ｃ０００１）を１.２×１０⁷ cfu（細
胞：菌＝１：４００）添加し、３７℃ ５％ＣＯ₂で２４
時間培養した。培養液を遠心し、上清液を回収し、上清
液中のＩＬ−８の量を測定した。ＩＬ−８の量は、サン
ドイッチ法によるＥＩＡを用いて測定した（Ｍicrobio
l.Ｉmmunol.,vol.３６（５）：５０７−５１６、１９９
２）。 （５）結果 結果を図１に示す。図１中のデータは４回測定の平均±
ＳＥで示し、＊＊＊はｐ＜０.００１である。図１に示
すように被検薬物は、用量依存的に胃癌ＭＫＮ４５細胞
からのＩＬ−８産生を抑制した。なお、被検薬物の細胞
に対する毒性は、５ｍＭまでは全く認められなかった。

【００２７】薬理試験２：顆粒球に対する作用 （１）使用細胞：ヒト好中球 デキストラン、フィコル・パック（Ｆicoll Ｐaque）法
により分離 （２）活性化物質：Ｈ．ピロリ培養上清 Ｈ．ピロリ（標準株ＡＴＣＣ４３５０４）を７％ブルセ
ラ培地で３日間培養し、その培養液を３５００ｒｐｍで
１０分遠心し、その上清液を濾過滅菌した溶液。 （３）使用薬剤 ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノ
ロン−４−イル）プロピオン酸（被検薬物） 被検薬物は、ＮａＯＨで２０ｍＭ溶液に調整した後、ア
ッセイ培地にて希釈して使用した。表面抗原（ＣＤ１１
ｂ）に対する抗体としては、ＦＩＴＣ標識ＣＤ１１ｂ
（ベクトンデッキソン）を使用した。アッセイ培地とし
ては１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ培地を使用した。

【００２８】（４）試験方法 ヒト好中球を２４穴マイクロプレートに５×１０⁵ cell
s／well に接種した。その穴をＡ）群：無添加（好中球
のみ）、Ｂ）群：Ｈ．ピロリ培養上清液（最終濃度２
％）添加、Ｃ）群：Ｈ．ピロリ培養上清液（最終濃度２
％）＋被検薬物（最終濃度１０μＭ、５０μＭ、１００
μＭ、５００μＭ）の群に分けた。各々の穴を３７℃で
２時間、１０％ＣＯ₂インキュベーターにて培養した。
培養後、各穴の好中球を回収し、ＦＣＭ緩衝液（０.１％
ＢＳＡ、０.１％ＮａＮ₃／ＰＢＳ）にて一度洗浄後、Ｆ
ＩＴＣ標識ＣＤ１１ｂ抗体で氷上で３０分反応させた。
反応後、ＦＣＭ緩衝液にて洗浄し、フローサイトメータ
ーにて解析を行った。得られたヒストグラムより、平均
蛍光強度を算出した。無刺激（Ｈ．ピロリ培養上清な
し）の好中球のＣＤ１１ｂの発現率を１００％とし、各
群の相対ＣＤ１１ｂ発現率を計算した。 （５）結果 結果を図２に示す。図２中のデータは４回測定の平均±
ＳＥで示し、＊＊はｐ＜０.０１、＊＊＊はｐ＜０.００
１である。また記号ＡはＡ）群の結果、ＢはＢ）群の結
果、Ｃ¹、Ｃ²、Ｃ³およびＣ⁴はＣ）群の結果であって、
それぞれ被検薬物を最終濃度１０μＭ、５０μＭ、１０
０μＭおよび５００μＭ添加した場合である。図２に示
されるように用量依存的に、Ｈ．ピロリによる表面抗原
増強作用を抑制した。

【００２９】薬理試験３：口腔内にアフタ性潰瘍を有す
るベーチェット病患者に対する治療効果 (１)実験対象 口腔内にアフタ性潰瘍を有するベーチェット病患者８名
(年齢は１８〜４５才、男性５人、女性３人)について実
験した。 (２)投与方法 それまで行っていた治療に加えて、２−(４−クロルベ
ンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロ
ピオン酸を１００ｍｇ含有する錠剤を１日３回(１回１
錠)６ケ月間投与した。

【００３０】(３)判定方法 対象者に口腔内アフタ性潰瘍の数および痛みの程度を毎
日日記に記載してもらい、１カ月単位でそれぞれ合計
し、その変化率を評価した。痛み程度は、０：なし、
１：気にならない痛み、２：痛いがそれほど強くない、
３：気になる痛み、４：強い痛み、および５：非常に痛
い、の６段階で点数化した。その変化率を次式により算
出した。 口腔内アフタ性潰瘍の変化率(％)＝［１−（判定時１カ
月のアフタ数の総出現数）／（投与前１カ月のアフタ数
の総出現数）］×１００ 痛みの程度の変化率(％)＝［１−（判定時１カ月の痛み
の程度の総和点数）／（投与前１カ月の痛みの程度の総
和点数）］×１００ 投与終了時の変化率から次の７段階で評価した。 判定基準 著明改善：６０％以上 改善： ３０％〜６０％未満 軽度改善：１０％〜３０％未満 不変： １０％未満〜−１０％未満 軽度悪化：−１０％〜−３０％未満 悪化： −３０％〜−７０％未満 著明悪化：−７０％以上 (４)結果 口腔内アフタ性潰瘍数に対する効果は著明改善４例、改
善１例、軽度改善２例、悪化１例であった。また疼痛に
対する効果では著明改善５例、軽度改善１例、悪化２例
であった。

【００３１】薬理試験４：慢性糸球体腎炎に対する治療
効果 (１)実験対象者 慢性糸球体腎炎と診断された者１６人(年齢は１８〜６
６才、男性１０人、女性６人)。 (２)投与方法 ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロ
ン−４−イル)プロピオン酸 １００ｍｇを含有する錠剤
を１日３回(１回１錠)１２週間経口投与した。 (３)効果判定 投与開始前および１２週間治療後２〜３日間蓄尿させ、
その尿蛋白量を測定し、その１日平均値を求めた。次式
より尿蛋白減少値を算出し、以下の基準で判定した。 Ｄ値(％)＝［１−（治療後１日平均尿蛋白量）／（投与
開始前１日平均尿蛋白量）］×１００ 判定基準 Ｄ値の％により次の基準で効果を判定した。 改善： ５０％以上 やや改善：２５％以上〜５０％未満 不変： −２５％以上〜２５％未満 悪化： −２５％以下 その結果、改善６名、やや改善２名、不変７名、悪化１
名であり、対象者の半数においてやや改善以上の効果が
認められた。

【００３２】薬理試験５：音声障害に対する治療効果 (１)処置対象 歌手、教師、詩吟師匠、または音楽大学などの声楽科の
学生等、音声酷使を余儀なくされた結果、声帯炎を来
し、音声障害を起こしていると診断された者１０名(年
齢１９〜６５才、男性２名、女性８名)を対象とした。 (２)投与方法 ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロ
ン−４−イル)プロピオン酸 １００ｍｇを含有する錠剤
を１日３回(１回１錠)投与した。投与期間は他覚的な炎
症所見ならびに自覚および他覚的な音声障害が改善する
まで２〜４週間連続投与した。

【００３３】(３)判定結果 現在、音声障害の程度を音響分析などによって客観的に
評価する方法は確立されているとはいい難く、一方職業
的に発声を行っている場合は、正常の状態でも声帯粘膜
の発赤が見られていると言われている。以上のことを加
味した上で音声治療の効果判定は、主として自覚的な嗄
声の改善度と他覚的な聴覚心理的評価により行い、声帯
粘膜の発赤や腫脹など間接喉頭鏡などによる他覚的な炎
症所見やストロボ所見を参考にして評価を下した。嗄声
程度を、３：強い、２：やや強い、１：少しある、０：
なし、の４段階に分類し、４週間に３段階改善したもの
を著効、２段階改善したものを有効、１段階改善したも
のをやや有効、さらに改善ないものを無効とした。 (４)結果 その結果、１０例中、４例が著効、３例が有効、３例が
やや有効であり、無効例はなかった。また薬剤が原因と
考えられる副作用も全く認められなかった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 Ｈ．ピロリのＩＬ−８産生誘導に対する本発
明の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−
キノロン−４−イル）プロピオン酸（被検薬物）の抑制
効果を示すグラフである。

【図２】 Ｈ．ピロリの好中球活性化に対する本発明の
２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノ
ロン−４−イル）プロピオン酸（被検薬物）の抑制効果
を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＤ ＡＣＫ ＡＣＫ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＥＤ ＡＥＤ // Ｃ０７Ｄ 215/22 Ｃ０７Ｄ 215/22 (31)優先権主張番号 特願平6−89641 (32)優先日 平６(1994)４月27日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 松田 隆秀 神奈川県川崎市麻生区白鳥１−14−18 (72)発明者 大和田 滋 東京都武蔵野市吉祥寺本町４−11−14 (72)発明者 牟田 弘 兵庫県芦屋市翠ケ丘町19−45 パレロワ イヤル翠ケ丘205 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/47 C07D 215/22

Claims (19)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
   骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
   たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
   または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
   体またはその塩を有効成分とするインターロイキン−８
   産生抑制剤。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
   骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
   たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
   または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
   体またはその塩を有効成分とする顆粒球接着因子発現抑
   制剤または顆粒球活性化抑制剤。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
   骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
   たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
   または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
   体またはその塩を有効成分とする炎症性皮膚疾患治療
   剤、自己免疫疾患治療剤、炎症性腎疾患治療剤、炎症性
   呼吸器疾患治療剤、口内炎治療剤、声帯炎治療剤、また
   は人工臓器・人工血管使用時に起こる炎症の治療剤。
4. 【請求項４】 有効成分が２−(４−クロルベンゾイル
   アミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸
   またはその塩である請求項１〜３のいずれかに記載の薬
   剤。
5. 【請求項５】 炎症性皮膚疾患治療剤である請求項４に
   記載の薬剤。
6. 【請求項６】 炎症性角化症治療剤である請求項５に記
   載の薬剤。
7. 【請求項７】 乾癬治療剤である請求項６に記載の薬
   剤。
8. 【請求項８】 アトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎治
   療剤である請求項５に記載の薬剤。
9. 【請求項９】 自己免疫疾患治療剤である請求項４に記
   載の薬剤。
10. 【請求項１０】 慢性関節リウマチまたは全身性エリト
    マトーデス治療剤である請求項９に記載の薬剤。
11. 【請求項１１】 ベーチェット病治療剤である請求項９
    に記載の薬剤。
12. 【請求項１２】 炎症性腎疾患治療剤である請求項４に
    記載の薬剤。
13. 【請求項１３】 腎炎治療剤である請求項１２に記載の
    薬剤。
14. 【請求項１４】 炎症性呼吸器疾患治療剤である請求項
    ４に記載の薬剤。
15. 【請求項１５】 口内炎治療剤である請求項４に記載の
    薬剤。
16. 【請求項１６】 声帯炎治療剤である請求項４に記載の
    薬剤。
17. 【請求項１７】 音声障害治療剤である請求項１６に記
    載の薬剤。
18. 【請求項１８】 人工臓器・人工血管使用時に起こる炎
    症の治療剤である請求項４に記載の薬剤。
19. 【請求項１９】 人工臓器・人工血管の生体適合性増加
    剤である請求項１８に記載の薬剤。