JPH0575729B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、哺乳動物における動脈硬化症の発症
亢進を抑制する、ドキサゾシンまたはその医薬上
許容しうる酸付加塩を含有する医薬組成物に関す
る。より詳細には、本発明は、前記哺乳動物ヘド
キサゾシンまたはその医薬上許容しうる酸付加塩
を投与することによる、アテローム性動脈硬化症
を有する哺乳動物におけるアテローム斑の生成に
伴う繊維形成および脂質沈着を抑制すると共に、
アテローム性動脈硬化症斑の併発を減少させる医
薬組成物に関するものである。 動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は、
米国および西欧における主たる死因とされてい
る。このアテローム性動脈硬化症および閉塞性心
臓病をもたらす病理学的経緯については、ロスお
よびグロムセツトによりニユー・イングランド・
ジヤーナル・オブ・メジスン、第295巻、第369〜
377頁（1976）に詳細に記載されている。それに
よると、まず頚動脈、冠状動脈および脳動脈、並
びに大動脈における「脂肪斑」（斑点）が形成す
る。次いで、これらは「繊維斑」の発現をもたら
し、この繊維斑は脂質が沈着しかつ細胞外の脂
質，コラーゲン，エラスチンおよびプロテオグリ
カンにより包囲される蓄積した動脈内膜の平滑筋
細胞よりなつている。これらの細胞とマトリツク
スとは、細胞残骸および多量の細胞脂肪質の一層
深い沈着物を覆う繊維キヤツプを形成する。脂質
は主として遊離の或いはエステル化されたコレス
テロールである。繊維斑は徐々に形成され、さら
に経時的にカルシウム化しかつ壊死性となつて、
動脈閉塞症の原因となる「合併病巣」まで進行す
ると共に、進行したアテローム性動脈硬化症の特
徴である壁存性の血栓症および動脈筋痙れんの傾
向をもたらす。 統計的証明が示唆するところでは、脂質過多症
および高血圧症は、アテローム性動脈硬化症の原
因となる主たる危険な要因である。したがつて、
アテローム性動脈硬化症の治療は、食餌制限また
は薬理学的手段により高血圧症および脂質過多症
を抑制するよう試みられている。慎重な食餌制限
を厳守し、薬剤でまたは回腸バイパス手術で血漿
脂質を低下させ、或いは食餌制限もしくは薬剤で
全身的血圧を低下させることにより、アテローム
性動脈硬化症の発生および程度を低下させること
に、或る程度の成功が得られている。しかしなが
ら、冠状動脈心臓病は、その危険な要因を抑制し
ようと努力している人にとつてさえ、依然として
脅威である。すべての米国人に程度の差こそあ
れ、アテローム性動脈硬化症の疑いがある。この
事実は、関連死亡率が高く治療法がまだないこと
とあいまつて、良いアテローム性動脈硬化症防止
剤に対する要望を確立している。 ドキサゾシン、すなわち４−アミノ−２−［４
−（１，４−ベンゾオキサン−２−カルボニル）
ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン、その医薬上許容しうる酸付加塩、並び
に特に高血圧症の治療における心臓動脈系の調整
剤としてのその使用が米国特許第4188390号に記
載されている。 アテローム性動脈硬化症病巣の繊維形成を抑制
することによりアテローム性動脈硬化症の発現を
抑制する薬剤として、トリマゾシン、すなわち２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−４−（４−
アミノ−６，７，８−トリメトキシ−２−キナゾ
リニル）−１−ピペラジン−カルボキシレートま
たはその医薬上許容しうる酸付加塩の使用が、米
国特許第4582832号に開示されている。 プラゾシン、すなわち１−（４−アミノ−６，
７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−
フラニルカルボニル）ピペラジンおよびその医薬
上許容しうる酸付加塩、並びにトリマゾシンおよ
びその医薬上許容しうる酸付加塩は、鬱血性心不
全および虚血性心臓病を治療するのに有用な高血
圧防止剤として米国特許第4130647号に開示され
ている。 腎不全および腎臓障害の予防に特に血管拡張剤
としてプラゾシンを使用することが、米国特許第
4361564号に開示されている。さらに、米国特許
第4532135号は、腎不全における危険な要因であ
る血漿脂質レベルを低下させることにより腎不全
を予防する際の特に血管拡張剤としてのトリマゾ
シン，ドキサゾシンおよびプラゾシンの使用を開
示している。 しかしながら、ドキサゾシンおよびその塩類に
対する上記用途にも拘らず、高血圧防止剤として
並びに腎不全の予防剤としてのトリマゾシンおよ
びプラゾシンの使用、並びにアテローム性動脈硬
化症防止剤としてのトリマゾシンの使用にも拘ら
ず、本発明以前にはアテローム性動脈硬化症の発
現を抑制するためのドキサゾシンもしくはその塩
類の使用および使用する意図につき何も報告され
ておらず、さらにその役割も認められておらず、
或いは前記所望の目的を達成する際の医薬上許容
しうる酸付加塩の使用および役割についても報告
されていない。 今回、アテローム性動脈硬化症状を有する哺乳
動物へ投与すると、ドキサゾシンまたはその医薬
上許容しうる酸付加塩は、前記哺乳動物において
アテローム性動脈硬化症の悪化を抑制するという
直接的治療効果をもたらすことが判明した。より
詳細には、ドキサゾシンまたはその塩類は、アテ
ローム性動脈硬化症を有する哺乳動物に対しアテ
ローム性動脈硬化症の治療上有効量で投与すれ
ば、大動脈のアテローム性動脈硬化症斑点合併症
を減少させると共に、繊維形成性病巣もしくは斑
点の形成における繊維形成および脂質沈着を抑制
する。 上記したように、米国におけるアテローム性動
脈硬化症の高い発生率は鬱血性心臓病および／ま
たは虚血性心臓病を持たない正常血圧の人にも、
高血圧症の心臓合併症とされがちな問題を生じて
いる。この種の人における動脈病の発生防止効果
は、ドキサゾシンおよびその上記酸付加塩の臨床
上適切な用量で十分発揮される。 化学構造式：

【化】 を有するドキサゾシンおよびその医薬上許容しう
る酸付加塩は、前記米国特許第4188390号に記載
されている。 ドキサゾシンの一般的名称は遊離塩基を示す
が、本発明では、たとえば塩酸塩，臭化水素酸
塩，沃化水素酸塩，硝酸塩，硫酸塩，重硫酸塩，
燐酸塩，酸性燐酸塩，酢酸塩，乳酸塩，クエン酸
塩，酸性クエン酸塩，酒石酸塩，重酒石酸塩，コ
ハク酸塩，マレイン酸塩，グルコン酸塩，メタン
硫酸塩，エタン硫酸塩，ベンゼンスルホン酸塩お
よびｐ−トルエンスルホン酸塩のような医薬上許
容しうる酸付加塩をも包含させることとする。 アテローム性動脈硬化症の治療において、ドキ
サゾシンは経口、或いは経皮を包含する非経口径
路により投与することができる。しかしながら、
一般にはドキサゾシンもしくはその医薬上許容し
うる酸付加塩は経口的に投与するのが好適であ
る。一般に、これらの化合物は特に望ましくは毎
日約１〜約32mgの範囲の投与量で投与されるが、
処置すべき患者の体重に応じて調節を要する。ド
キサゾシンまたはその医薬上許容しうる塩による
アテローム性動脈硬化症の治療に対する適量は、
この種の化合を処方しかつ／または投与する当業
者により容易に決定される。しかしながら、体重
１Kg当り毎日約0.02〜約0.60mgの範囲である投与
量にて効果的な高血圧防止作用が得られ、ヒトの
好適な最大経口投与範囲は毎日約0.15〜0.30mg／
Kgである。しかしながら、この点については、処
置すべき哺乳動物の種類およびこの薬剤に対する
個々の感受性、並びに投与を行なう期間および間
隔にて選択される特定種類の医薬組成に応じて
も、変化させるべきである。或る場合には、上記
範囲の下限値より低い投与レベルでさえ充分であ
る一方、他の場合には一層多量を投与しても有害
もしくは危険な副作用を伴わぬことがある。ただ
しこのような高投与レベルは、１日の投与量を数
回に分割して投与される。 経口投与の目的には、たとえばクエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムの
ような賦形剤を含有する錠剤が用いられるが、そ
の際たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯もしくはタ
ピオカ澱粉）、アルギン酸および或る種の珪酸複
塩などの各種の崩壊剤や、さらにたとえばポリビ
ニルピロリドン、蔗糖，ゼラチンおよびアカシヤ
ゴムのような結合剤も一緒に用いることができ
る。さらに、たとえばそれに限られぬがステアリ
ン酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクのような滑剤が錠剤化の目的で極めて有
用である。同様な種類の固体組成物を、軟質弾性
および硬質充填のゼラチンカプセルにおける充填
剤として使用することもできる。この関係におけ
る好適材料の一例は、限定はしないが乳糖並びに
高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経
口投与量に水性懸濁液および／またはエリキシル
が望ましければ、必須の活性成分を各種の甘味料
または香料，着色剤もしくは染料と合し、かつ所
望ならば乳化剤および／または懸濁剤、並びにた
とえば水，エタノール，プロピレングリコール，
グリセリンおよび各種の同様なものも配合でき
る。 ドキサゾシンまたはその医薬上許容しうる酸付
加塩の好適投与方式は前記したように経口的であ
るが、これらは非経口的に投与することもでき
る。 非経口投与の目的には、ゴマ油もしくは落花生
油、或いは水性プロピレングリコールの溶液とし
て使用することができ、さらに上記に挙げた対応
の水溶性酸付加塩の無菌水溶液も用いることがで
きる。この種の水溶液は必要に応じ適当な緩衝す
べきであり、かつ液体希釈剤は充分量の塩水もし
くはグルコースで等張性にすべきである。これら
の特定水溶液は、特に静脈内、筋肉内および皮下
注射の目的に適している。この関係で、使用する
無菌水性媒体は当業者に周知された標準技術によ
つて容易に得られる。たとえば、蒸留水を一般的
に液体希釈剤として使用し、かつ最終製剤をたと
えば焼結ガラスフイルタもしくは珪藻土または非
焼結磁器フイルタのような適当な細菌フイルタに
通過させる。この種の好適フイルタとしては、ベ
ルケフエルド，チヤンバーランドおよびアスベス
ト・デイスクーメタル・ザイツ等のフイルタがあ
り、これらの場合は通過液を吸引ポンプによつて
無菌容器中に吸入する。言うまでもなく、これら
注射液の作成全体にわたつて、無菌状態で最終製
品が得られるようにする必要がある。 ドキサゾシンまたは医薬上許容しうる酸付加塩
は、経皮的にも投与することができる。経皮投与
の目的には、例えば溶液，ローシヨン，軟膏，ク
リーム，ゲル，座薬，徐放性組成物、およびその
手段を包含することができる。この種の投与形態
は特定化合物を含み、さらにエタノール，水，浸
透性向上剤および不活性キヤリヤ、たとえばゲル
形成性物質，鉱油，乳化剤，ベンジルアルコール
などを包含する。特定の経皮フラツクス向上性組
成物は、本出願人による米国特許出願第925641号
に開示されており、その教示を参考のためここに
引用する。 人間のアテローム性動脈硬化症に対する便利か
つ正確なモデルとして、主としてウサギにつぎ各
種の手法および食餌制限を試験した。最初に、コ
レステロールを添加した食餌をウサギに給餌し、
かつその大動脈およびその他の動脈における脂肪
浸潤を記録した。これらの病巣は脂質充填された
「フオーム（泡）」細胞で構成された。これらは、
現在、形態学上も生化学上も飼育された繊維斑で
はなくヒトの動脈に見られる良性脂肪斑に類似す
ることが知られている［ウイスラー等，G.R.V.
ボーン，「アテローム性動脈硬化症斑の形成およ
び退行における要因」、プレナムプレス社，ニユ
ーヨーク，第59〜78頁（1972）］。1971年には、ク
リチエウスキらは、各種の食用油をウサギにおけ
る高コレステロール食餌に添加すると共に、８％
落花生油＋２％コレステロールを含有する食餌
が、コレステロール単独またはその他の油により
生ずるよりも重度かつ著しく高いコラーゲン含有
量を有する大動脈病巣を生ぜしめたことを報告し
ている。繊維−脂肪大動脈アテローム性動脈硬化
症のこのモデルは、それ以来、カメヨにより要約
されているように多くの研究者により使用されて
おり［アドバンシズ・イン・リピド・リサーチ，
第19巻，第１〜53頁（1982）］、かつここに説明す
るドキサゾシンの研究にも使用された。人間への
有用性に対するこの方法の拡張および相関性は、
この分野の研究者によつて認められている。 この研究は体重３〜3.5Kgの40匹の雄の正常血
圧ニユージーランド産白ウサギによつており、こ
れを５つの群にランダム分割して１群につき８匹
ずつとした。次いで、クラムシユ等の方法［ジヤ
ーナル・クリニカル・インベスチゲーシヨン，第
65巻，第967〜981頁（1980）］による実験を約7.5
週間継続し、その期間中に各群の動物には食餌制
限を行ないかつ次のように薬剤を投与した：正常
比較（NC）ウサギには標準のペレツト化した実
験ウサギ餌料を摂取させた。全ての群における他
の全てのウサギには、10重量％のコレステロール
の落花生油溶液（１：４）を浸漬した標準的ウサ
ギ餌料を摂取させた［前記クリチエウスキーらを
参照］。 以下で使用する選択薬剤は、蒸留水中に溶解し
かつ過滅菌して作成した。正常比較（NC）ウ
サギおよびアテローム性比較（AC）のウサギに
は、無菌過した蒸留水のみを毎日２回１mlずつ
摂取させた。群には体重１Kg当り１日につき50
mgのトリマゾシンを毎日２回投与し、群には体
重１Kg当り１日につき５mgのドキサゾシンを毎日
２回投与し、かつ群には体重１Kg当り２mgのプ
ラゾシンを毎日２回投与した。比較群並びに群
、およびに対する全ての投与は腹腔内注射
によつて投与した。上記食餌を約7.5週間継続し、
その期間中に比較群および処理群からの多数のウ
サギは長期間の腹腔内投与から恐らく生ずる腹膜
炎を発現し始めた。次いで、これらウサギを殺
し、大動脈をその全体として割出し、濯ぎかつ計
量した。大動脈の輪郭を検査し、写真撮影し、か
つ斑点を伴う表面領域の割合を決定すべくクラム
シユら（前記）の手法を追試した。次いで、試料
を組織学的および酵素学的研究のため抜取り、大
動脈の標準化セグメントを作成し、大動脈内膜を
除去し、かつ次の成分の含有量につき分析した：
乾燥重量（凍結乾燥したもの）、コラーゲン（組
織ヒドロキシルプロリン）、エラスチン、全コレ
ステロール（遊離およびエステル化）、カルシウ
ムおよび燐。 大動脈の写真に関するコンピユータ化した画像
分析により測定した可視斑点を有する全大動脈領
域の割合、並びに大動脈斑点合併症の準主観的尺
度（尺度０〜３）を、AC並びに群およびの
ウサギにつき下記第表に示す。

【表】 第表におけるデータは、ドキサゾシンがアテ
ローム性動脈硬化症斑を有する大動脈の合併症を
著しく減少させたことを示している。これに対
し、この種の減少はトリマゾシンでは見られなか
つた。 下記第表に示すように、ACウサギと対比し
て大動脈弓セグメントにおける全コレステロール
含有量（脂質沈着）は、トリマゾシン（群）で
はより増大し、かつドキサゾシン（群）では影
響されなかつた。プラゾシン（群）は胸部セグ
メントにおける全コレステロール含有量を増大さ
せ、かつ腹部セグメントにおけるコレステロール
含有量では極めて少ない作用しか及ぼさなかつ
た。しかしながら、ドキサゾシンは遠位（胸部お
よび腹部）セグメントにおける全コレステロール
を顕著に低下させた。

【表】 肉厚の尺度である下記第表に示した単位面積
当りの乾燥重量はアテローム性食餌（AC）によ
つて増大した。この肥厚はトリマゾシン（群）
およびドキサゾシン（群）の両者により予防さ
れたが、プラゾシン（群）では予防されなかつ
た。大動脈壁の肉厚増加は、単位面積当りのコラ
ーゲン増加を伴なつた。

【表】 大動脈セグメントのエラスチン含有量は、これ
ら薬剤のいずれによつても殆んど影響されないこ
とが認められた。 かくして、繊維性脂肪大動脈斑の発現に際しウ
サギに対するドキサゾシンの投与は、大動脈のア
テローム性動脈硬化斑合併症における全体的減少
をもたらし、さらに遠位大動脈セグメントにおけ
る大動脈コレステロール含有量の低下（脂質沈着
の低下）を生ぜしめ、さらに大動脈弓セグメント
におけるコレステロール含有量の統計上有為な増
加を示さなかつた。これに対し、プラゾシン投与
は胸部セグメントの全コレステロール含有量の増
加をもたらし、極めて僅かではあるが腹部大動脈
セグメントのコレステロール含有量の低下を示し
た。トリマゾシンは大動脈のアテローム性動脈硬
化斑合併症を低下させず、かつ殆んど胸部および
腹部セグメントのコレステロール含有量には作用
を示さなかつた。ドキサゾシンは試験した各種の
大動脈セグメントの乾燥重量につきトリマゾシン
に匹敵する効果を有したが、存動脈弓セグメント
の乾燥重量を増大させかつ胸部および腹部セグメ
ントの乾燥重量につき殆んどまたは全く作用を示
さないプラゾシンよりも顕著に良好であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４−アミノ−２−［４−（１，４−ベンゾジオ
   キサン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イ
   ル］−６，７−ジメトキシキナゾリン（ドキサゾ
   シン）またはその医薬上許容しうる酸付加塩を含
   有することを特徴とする、アテローム性動脈硬化
   症を有する哺乳動物におけるアテローム性動脈硬
   化性病巣の繊維形成および脂質沈着を抑制すると
   共にアテローム性動脈硬化性病巣を減少させる医
   薬組成物。 ２ 経口投与に適する請求項１記載の医薬組成
   物。 ３ 非経口投与に適する請求項１記載の医薬組成
   物。 ４ 経皮投与に適する請求項３記載の医薬組成
   物。 ５ 腹腔内投与に適する請求項１記載の医薬組成
   物。