KR0137927B1 - 죽상동맥경화 치료제로서의 독사조신의 히드록실화된 대사산물 및 유도체 - Google Patents

죽상동맥경화 치료제로서의 독사조신의 히드록실화된 대사산물 및 유도체

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Abstract

본 발명은 포유동물의 죽상동맥경화증의 진전을 억제시키기 위한 하기 구조식(1)의 독사조신의 몇몇 히드록실화된 대사산물 및 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 죽상동맥경화성 플라크에 수반되는 질환을 감소시키고, 죽상동맥경화성 플라크 성장시의 지질 침착 및 섬유증을 모두 지연 및 감소시키는데 유용하다.

Description

죽상동맥경화 치료제로서의 독사조신의 히드록실화된 대사산물 및 유도체
본 발명은 포유동물의 동맥성 질환의 진전을 지연시키고, 보다 구체적으로, 죽상동맥경화성 플라크 성장시의 지질침착 및 섬유증을 억제시키고 따라서 포유동물의 죽상동맥경화성 플라크에 수반되는 질환을 경감시키기 위한 독사조신 (4-아미노-2-[4-(1, 4-벤조디옥산-2-카보닐)-피페라진-1-일]-6, 7-디메톡시퀴나졸린)의 몇몇 히드록실화된 대사산물 및 유도체의 용도에 관한 것이다.
동맥성 질환인 죽상동맥경화증은 미합중국 및 서구 유럽에서 주된 사망의 원인으로 인식되고 있다. 죽상동맥경화증 및 폐색성 심장질환에 이르는 병리학적 과정이 문헌[Ross and Glomset, New England Jounal of Medicine 295, 369-377(1976)]에 상세하게 개시되어 있다. 상기 과정의 제일 처음 단계는 경동맥, 관상 및 대뇌동맥, 및 대동맥에 지방선조 (플라크)가 형성되는 것이다. 그 다음, 이들은 섬유성 플라크를 성장시키며, 상기 플라크는 지질로 채워지고 세포의 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오 글리칸으로 둘러싸인 축적된 혈관내막 평활근 세포로 이루어져 있다. 상기 세포와 매트릭스는 보다 깊이 침착된 세포 조직 파편과 보다 많은 세포을 지질을 덮는 섬유성 캡을 형성한다. 상기 지질은 주로 유리되어 있고 에스테르화된 콜레스테롤이다. 상기 섬유성 플라크는 서서히 형성되고 곧 석회화되고 괴사성으로 되기 쉬우며, 이는 진전된 죽상동맥경화증을 특징으로 하는 동맥근육 경련 및 벽 혈전증을 일으키는 경향 및 동맥 폐색증을 나타내는 복합적인 병변을 촉진시킨다.
통계학적 증거는 과지질혈증 및 고혈압이 죽상동맥 경화증을 일으키는 1차적인 위험 인자임을 제시한다. 그러므로, 죽상동맥경화증의 치료는 식이요법 또는 약물학적 수단에 의해 고혈압과 과지질혈증을 억제시키려는 시도로 접근하였다. 세심한 식이요법을 엄격하게 고수하고, 약물 또는 이상적인 우회적 수술로 혈장 지질을 감소시키고, 음식물 또는 약물로 전신 혈압을 강하시키므로써 죽상동맥경화증의 발병률 및 중증도를 감소시키는데 약간의 성공이 이루어졌다. 그러나, 관상 심장 질환은 그의 위험 인자를 억제시키려는 노력에도 불구하고, 우려가 남는다. 미합중국의 모든 사람들은 어느 정도의 죽상동맥경화증을 앓고 있다고 추측되었었다. 이러한 사실은, 높은 관련 사망율 및 기존 치료방법의 부적당성과 함께 죽상동맥경화 치료제의 필요성을 입증한다.
독사조신, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 특히 고혈압의 치료에 있어서 혈관계 조절제로서의 독사조신 및 그의 염도 용도가 본 발명과 공동으로 양도된 미합중국 특허 제 4,188,390호에 언급되어 있다. 죽상동맥경화 치료제로서의 독사조신의 용도가 또한 본 발명과 공동으로 양도된 미합중국 특허 제 4,758,569호에 언급되어 있다.
문헌[Elliot et al., Am. J. Cardio 59, p. 78G-81G(1987)]은 독사조신의 2개의 히드록실화된 대사산물, 특히 5'-히드록시 및 6'-히드록시 대사산물을 언급하고 있다. 1986년 9월 10일자로 GB271997A로서 공개되고 본 발명과 공동으로 양도된 에스.에프.캠벨 (S.F. Campbell)의 영국 특허출원 제 8605551호는 독사조신의 5'-, 6'-, 7'- 및 8'- 히드록시 유도체, 및 고혈압 및 출혈성 심부전증의 치료에 대한 그의 용도를 언급하고 있다.
α- 아드레날린 수용체의 억제제인 독사조신은 포유동물의 고혈압을 치료하고 혈청지질 수준을 강하시키는데 효과적이다. 본 발명자들은 독사조신이 콜레스테롤을 먹인 래비트의 대동맥 지질 침윤 및 섬유증을 억제시키는데, 상기 작용은 혈압 또는 혈청 지질 수준의 강하와 무관함을 밝혀냈다. 이러한 독사조신에 의한 대동맥 지질 침윤 및 섬유증의 비의존성 억제는 독사조신의 몇몇 히드록실화된 대사산물의 산화방지 성질, 특히 대식세포에 의한 저밀도 저단백질 (LDL)의 산화적 흡수를 억제하는 상기 대사산물의 능력에 의해 야기되는 것으로 여겨진다.
본 발명은 죽상동맥경화증에 걸린 포유동물에게 죽상동맥 경하성 병변 감소 또는 섬유증 억제 또는 지질 침착 억제 유효량의 하기 구조식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 죽상동맥경화성 병변 진전시의 지질 침착 또는 섬유증을 억제시키거나, 또는 죽상동맥경화성 병변을 감소시키는 방법에 관한 것이다:
본원에 사용된 독사조신의 5'-히드록시 대사산물, 독사조신의 6'-히드록시 대사산물, 독사조신의 7'-히드록시 대사산물 및 독사조신의 8'-히드록시 대사산물이라는 용어는 히드록시 그룹이 각각 5' ,6' ,7' 및 8' 으로 표지된 탄소원자에 결합된 구조식(1)의 화합물을 지칭한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 독사조신의 7' - 히드록시 대사산물을 투여하는 상기 개시된 방법이다.
본 발명은 또한 죽상동맥경화성 병변 감소 또는 섬유증 억제 또는 지질 침착 억제 효과량의 구조식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상동맥경화증에 걸린 포유동물의 죽상동맥경화성 병변을 감소시키거나, 또는 죽상동맥경화성 병변 진전시의 지질 침착 또는 섬유증을 억제시키는 약학 조성물에 관한 것이다.
구조식(1)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염들은 상기 언급한 영국특허출원 공고 제 GB 2,171,977A호에 개시된 바와 같이 제조하거나, 또는 당해분야의 숙련가에게 명백한 본원에 개시된 방법들을 변형시켜 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에 그 내용 전부가 참고로 인용되어 있다.
구조식(1) 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예로는 상기 화합물의 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페치트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 글루코네이트, 메탄 설페이트, 에탄 살페이트, 벤젠설포네이트 밍 p-톨루엔-설포네이트 염이 있다.
죽상동맥경화증의 치료에서, 구조식(1)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(즉, 본 발명의 활성 화합물)을 경구 또는 경피를 포함한 비경구 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로 상기를 경구투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 화합물들을 하루에 약 1mg 내지 약 32mg 이하 범위의 투여량으로 투여하는 것이 가장 바람직하지만, 치료하려는 환자의 체중에 따라 변화될 것이다. 구조식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 죽상동맥경화증을 치료하기에 적합한 투여량은 상기와 같은 화합물을 처방하고/하거나 투여하는 분야의 숙련가들에 의해 쉽게 측정될 것이다. 그러나, 하루에 체중 kg 당 약 0.02mg 내지 약 0.60mg 범위의 투여수준, 바람직하게는 하루에 약 0.15 내지 약 0.30mg/kg 으로 인간에게 경구투여하여 효과적인 고혈압 치료 결과를 얻는다. 그럼에도 불구하고, 이점에 있어서, 치료하는 포유동물의 종 및 상기 약제에 대한 개개의 반응 뿐 아니라, 상기 투여를 수행하는 시간 및 간격으로 선택된 약학체형의 특정 유형에 따라 상기 투여량을 변화시킬 수도 있다. 몇몇 경우에, 상술한 범위의 하한선 이하의 투여수준이 보다 적합할 수도 있는 반면, 다른 경우에는, 훨씬 더 많은 투여량이 임의의 유해하거나 유독한 부작용 없이 사용될 수도 있으나, 단 상기 보다 많은 투여량은 먼저 하루에 걸쳐 투여되는 양을 수회로 조금씩 분할하여 투여한다.
경구 투여를 위해서, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 이칼슘과 같은 부형제를 함유하는 정제를 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 몇몇 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무와 같은 결합제와 함께 사용할 수도 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제화 목적에 유용하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 충진제로서 연질 탄성 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐과 같은 유사한 유형의 고형 조성물들이 또한 사용될 수도 있으며; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 예를들어 락토오즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 수성 현탁액 및 /또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 필수활성 성분을 희석제, 예를들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 배합물과 함께 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색료 또는 염료, 및 바람직하다면, 유화제 및/또는 현탁제와 배합할 수도 있다.
구조식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 바람직한 투여방식이 경구투여이더라도, 이들을 또한 비경구로 투여할 수도 있다.
비경구 투여를 위해서, 호마유 또는 낙화생유, 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 상기 특정 화합물의 용액 뿐만 아니라 앞서 열거한 상응하는 수용성 산 부가염의 멸균 수용액을 사용할 수도 있다. 상기 수용액은 경우에 따라 적합하게 완충시켜야 하며, 액체 희석제는 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성으로 만들어야 한다. 이러한 특정 수용액은 정맥내, 근육내 및 피하주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여 사용된 멸균 수성 매질은 당해분야의 숙련가들에게 잘 공지된 표준 기법으로 쉽게 수득된다. 예를들어, 액체 희석제로서 통상적으로 증류수를 사용하며, 최종 제제를 소결 유리 필터, 또는 규조토 또는 유약을 바르지 않은 자기 필터와 같은 적합한 세균 필터로 통과시킨다. 이러한 유형의 바람직한 필터에는 버케펠드(Berkefeld), 챔버랜드(Chamberland) 및 아스베스토스(Asbestos) 디스크-메탈 자이트(Disk-Metal Seiz) 필터가 있으며, 여기에서는, 액체를 흡입펌프를 사용하여 멸균 용기내로 빨아들인다. 말할것도 없이, 최종 제품을 멸균 상태로 수득하도록 상기 주사용 액제의 제조과정 전체를 통해 필요한 단계를 수행해야 한다.
구조식(1)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 또한 경피투여할 수도 있다. 경피투여를 위한 특정화합물의 투여 형태에는 예를들어 용액, 로션, 연고, 크림, 젤, 좌제, 속도제한 서방성 제형 및 이를 위한 장치가 있다. 상기 투여 형태는 특정 화합물을 포함하며, 에탄올, 물, 침투 증진제 및 불활성 담체, 예를들어 겔-생성 물질, 무기오일, 유화제, 벤질 알콜 등을 포함할 수도 있다. 구체적인 경피 유출 증진 조성물들이, 1991년 9월 11일자로 출원되고, 본 발명과 공동으로 양도된 계류중인 미합중국 특허출원 제 07/759,705 호에 언급되어 있다. 상기 출원은 본원에 참고로 인용되어 있다.

Claims (7)

  1. 죽상동맥경화증에 걸린 포유동물에게 죽상동맥경화성 병변 감소 또는 섬유증 억제 또는 지질 침착 억제 유효량의 하기 구조식(1) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 죽상동맥경화성 병변을 감소시키거나 또는 죽상동맥경하성 병변 진전시의 지질 침착 또는 섬유증을 억제시키는 방법:
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 독사조신의 7' -히드록시 대사산물을 투여하는
    방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 독사조신의 6' -히드록시 대사산물을 투여하는
    방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 구조식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 경구 투여하는
    방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 구조식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 복강내 투여하는
    방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 구조식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 경피 투여하는
    방법.
  7. 섬유증 억제 또는 지질 침착 억제 또는 죽상동맥경화성 병변 감소 유효량의 제 1항에 정의된 구조식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상동맥경화증에 걸린 포유동물의 죽상동맥경화성 병변을 감소시키거나 또는 죽상동맥경화성 병변 진전시의 지질 침착 또는 섬유증을 억제시키기 위한 약학 조성물.
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