HU225113B1

HU225113B1 - Process for preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of vascular deseases containing hydroxylated derivatives of doxazosin

Info

Publication number: HU225113B1
Application number: HU9300947A
Authority: HU
Inventors: Archie Calhoun Swindell; Samuel Siu-Ming Wong
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-04-01
Filing date: 1993-03-31
Publication date: 2006-06-28
Also published as: DK0564093T3; DE69327128T2; IL105141A0; EP0564093B1; DE69327128D1; ATE187069T1; PT564093E; HUT65849A; CA2092983A1; HU9300947D0; JPH0624989A; CA2092983C; KR0137927B1; ZA932307B; AU660359B2; KR930021203A; MX9301824A; IL105141A; ES2139624T3; NZ247307A

Description

A találmány a doxazosin (4-amino-2-[4-/1,4-benzodioxán-2-karbonil/-piperazin-1-il]-6,7-dimetoxi-kinazolin) egyes hidroxllezett metabolitjainak és származékainak, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak gyógyászati felhasználására vonatkozik. Kitűnt ugyanis, hogy e vegyületek emlősöknél késleltetik egyes érbetegségek kifejlődését, közelebbről meghatározva ateroszklerotikus plakkok kialakulásakor megszüntetik a zsír és fibrin lerakódását, és ezáltal csökkentik az ateroszklerotikus plakkok létrejöttét is.

Az Egyesült Államokban és Nyugat-Európában az artériák ismert megbetegedése, az ateroszklerózis a legfőbb haláloknak tekinthető. Az ateroszklerózishoz és érelzáródással járó szívbetegségekhez vezető körfolyamatot részletesen írja le Ross és Glomset [New England Journal of Medicine 295, 369-377 (1976)]. E folyamat korai szakaszában a nyaki verőérben, a koszorúerekben és agyi artériákban, valamint az aortában „zsíros csíkok” („plakkok”) alakulnak ki. Ezek viszont „rostos plakkok képződéséhez vezetnek, amelyek lipiddel telt és extracelluláris lipiddel, kollagénnel, elasztinnal és proteoglikánokkal övezett simaizomsejt-szaporulatból állnak. A sejtek és a sejt közötti állomány rostos fedőréteget alkotnak, amely beborítja a megvastagodott sejttörmeléket, és a simaizomsejtek maguk is zsírt vesznek fel. A lipid főként szabad és észterezett koleszterinből áll. A fibrózus plakk lassan alakul ki, idővel nagy valószínűséggel elmeszesedik és elhal, majd bekövetkezik a „szövődményes lézió”, mely az artéria elzáródásához, fali thrombusok képződéséhez és az erek összehúzódásához vezet, amelyek az előrehaladott ateroszklerózis jellemző megnyilvánulásai.

Statisztikai adatok arra utalnak, hogy az ateroszklerózist okozó elsődleges rizikófaktor a hiperlipidémia és a hipertenzió. Ezért az ateroszklerózis kezelése céljából a hipertenzió és a hiperlipidémia visszaszorítására törekszenek diétás és farmakológiai úton. Az ateroszklerózis előfordulásának és súlyosságának csökkentése tekintetében bizonyos sikereket értek el a megfelelő diétához való szigorú ragaszkodás, a plazmalipidek gyógyszeres csökkentése vagy ileális „bypass”-műtét, továbbá a szisztémás vérnyomás diétás és gyógyszeres csökkentése útján. Ennek ellenére a koszorúér-betegség azok számára is fenyegetés marad, akik rizikófaktoraik kiiktatására törekszenek. Az a nézet alakult ki, hogy az Egyesült Államokban mindenkiben kialakul bizonyos mértékű ateroszklerózis. Ez a tény, valamint a vele járó magas halálozási ráta és a jelenlegi kezelési eljárások elégtelensége felhívja a figyelmet az ateroszklerózis elleni szerek iránti igényre.

A doxazosint, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit és e vegyületek felhasználását a szív-ér rendszer szabályozására, különösen hipertenzió kezelésére a 4 188 390 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A doxazosin ateroszklerózisellenes szerként történő alkalmazását a 4 758 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük.

Elliot és munkatársai [Am. J. Cardio 59, 78G-81G (1987)] a doxazosin két hidroxilezett metabolitját, az 5’-hidroxi- és a 6’-hidroximetabolitot írják le. Campbell

S. F. a 8605551 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban - amelyet 1986. szeptember 10-én GB 271997A számmal hoztak nyilvánosságra - a doxazosin 5’-, 6'-, 7'- és 8’-hidroxiszármazékait és hipertenzió, valamint pangásos szívelégtelenség kezelésére való alkalmazásukat írja le.

Az alfa-adrenerg receptorokat bénító doxazosin emlősöknél eredményesen használható hipertenzió kezelésére és a szérumlipidszint csökkentésére. Azt találtuk, hogy a doxazosin koleszterinnel táplált nyúlnál gátolja az aorta zsíros beszűrődését és fibrózisát, és ez a hatás független a vérnyomáscsökkentéstől vagy a szérum lipidszintjétől. Úgy gondoljuk, hogy az aorta lipidinfiltrációjának és fibrózisának e független gátlása a doxazosin bizonyos hidroxilezett metabolitjainak antioxidáns tulajdonságaira vezethető vissza, és különösen e metabolitok azon képességére, hogy a makrofágokat meggátolják az LDL-részecskék oxadatív felvételére (LDL=low density lipoproteins; kis sűrűségű lipoproteinek).

Találmányunk tárgya eljárás az arterioszklerotikus léziók (sérülések) kialakulásánál fellépő zsírlerakódás és rostos elfajulás (fibrózis) visszaszorítására, vagy az ateroszklerózisban szenvedő emlősök ateroszklerotikus lézióinak csökkentésére alkalmas készítmény előállítására, mely során a rászoruló emlősnek ateroszklerotikus léziót csökkentő, vagy fibrózist vagy lipidlerakódást gátló (I) képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásos mennyiségét tartalmazza.

A „doxazosin 5’-hidroximetabolitja”, a „doxazosin 6’-hidroximetabolitja”, a „doxazosin 7’-hidroximetabolitja” és a „doxazosin 8’-hidroximetabolitja” meghatározás olyan (I) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol a hidroxilcsoport az 5’, 6’, 7’, illetve 8’ jelzésű szénatomhoz kötődik.

A találmány az ateroszklerotikus léziók kialakulásakor a lipidlerakódás vagy fibrózis visszaszorítására, vagy az ateroszklerózisban szenvedő emlős ateroszklerotikus lézióinak csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására is vonatkozik; e gyógyszerkészítmény az ateroszklerotikus léziót csökkentő, vagy fibrózist vagy lipidlerakódást visszaszorító, hatásos mennyiségű (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.

Az (I) képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik a GB2171977A számon közzétett egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint vagy a leírt eljárások módosítása útján állíthatók elő.

Találmányunk doxazosin 6’- és 7’-hidroximetabolitjai új hatásának felismerésén alapul. Az ismert hatás a doxazosin antihipertenzív hatása. Ebből a szakember nem tudott következtetni az antiateroszklerózishatásra. Sőt, jól ismert dolog a szakterületen, hogy bizonyos gyógyszerek, amelyek a magas vérnyomás kezelésében hatásosak, nem használhatók az ateroszklerózis kezelésében. A jelen találmány feltalálói arra jöttek rá,

HU 225 113 Β1 hogy a doxazosin gátolja az aortákban a lipid behatolását és a fibrózist. Ezt a hatást nem annyira maga a doxazosin fejti ki, hanem ennek hidroximetabolitjai. A doxazosin és metabolitjai között nincs szerkezeti hasonlóság, és a doxazosin maga nem mutat antiateroszklerózishatást.

A táblázat adatai azt mutatják, hogy a doxazosin az állatkísérletek szerint az aortaplakkokat csökkenti, de ez nem függ össze a szérumkoleszterin statisztikailag szignifikáns csökkenésével. Ebből és korábbi, anterioritásként felhozott szabadalmunk adataiból megállapítható, hogy a doxazosin antiateroszklerózishatása független a szérumlipidszint csökkenésétől.

A fentiekben kifejtettek alapján arra következtet5 tünk, hogy a doxazosin 7-hidroximetabolitjának szelektív hatása a hidroximetabolit antioxidáns tulajdonságaiból következik. Nem volt tehát előre látható, és szakember az ismertekből nem következtethetett a felismert új hatásra. így találmányunk eleget tesz az újdon10 ság követelményének.

Táblázat

Kísérlet	Gyógyszer	Aortaplakk	Szómmkoleszterin
Terület, %	P-érték	mg/dl	P-érték
1	Placebo (AC)	20,6		363
Doxazosin	2,6	0,02	258	0,08
2	Placebo (AC)	18,2		1057
Doxazosin	7,3	0,06	1336	0,23
1+2 kombinálva	Placebo (AC)	19,4		905
Doxazosin	5,4	0,0062	810	0,67

Az (I) képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóira példa a vegyületek hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, nitrát-, szulfát-, biszulfát-, foszfát-, savanyú foszfát-, acetát-, laktát-, citrát-, savanyú citrát-, tartarát-, bitartarát-, szukcinát-, maleát-, glukonát-, metánszulfát-, etánszulfát-, benzolszulfonát- és p-toluolszulfonát-sója.

Ateroszklerózis kezelése céljából az (I) képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sók (azaz a találmány szerinti hatóanyagok) orális vagy parenterális úton alkalmazhatók, beleértve a perkután utat. Általában előnyben részesítjük az orális alkalmazást. E vegyületeket legcélszerűbben mintegy 1-32 mg/nap dózistartományban alkalmazzuk, bár a kezelendő beteg testsúlyától függően a dózisok ettől eltérhetnek. Az (I) képletű vegyületek ateroszklerózis kezelésére alkalmas dózisát az ilyen vegyületek előírásában és/vagy alkalmazásában jártas szakember könnyen meg tudja határozni. Kedvező eredmények mégis mintegy 0,02-0,60 mg/testsúly-kg/nap dózissal érhetők el. Embernél előnyös orális dózis a mintegy 0,15-0,30 mg/kg/nap. Ebben a tekintetben azonban változtatások is történhetnek a kezelendő emlős fajtájától és a gyógyszerre való sajátos reagálásától, valamint a gyógyszerkészítmény választott típusától, és a kezelés időtartamától és időközeitől függően. Egyes esetekben a fenti dózistartomány alsó határánál alacsonyabb dózisszintek lehetnek alkalmasak, míg más esetekben még nagyobb dózisok is használhatók káros és ártalmas mellékhatások nélkül, feltéve, hogy az ilyen nagyobb dózisokat először több kis dózisra osztjuk fel, amelyeket a nap folyamán több alkalommal alkalmazunk.

Orális adagolás céljára segédanyagokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat, mint keményítőt, előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítőt, alginsavat és egyes komplex szilikátokat, valamint kötőanyagokat, mint poli(vinil-pirrolidon)-t, szacharózt, zselatint és arab mézgát tartalmazó tabletták használha40 tók. A tablettázáshoz kiegészítőleg síkosítóanyagok, például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is alkalmazhatók. Hasonló típusú szilárd készítmények lágy, rugalmas és keményzselatin-kapszulák töltőanyagaként is használhatók; ebben a tekintetben előnyös anyag például a tejcukor, valamint a nagy molekulatömegű polietilénglikolok. Ha orálisan vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket kívánunk alkalmazni, a hatóanyagot különféle édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színezékekkel vagy festékekkel és - kívánt eset50 ben - emulgeáló- és/vagy szuszpendálószerekkel, továbbá hígítókkal, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek kombinációival keverhetjük össze.

Bár az (I) képletű vegyületeket vagy gyógyszeré55 szetileg elfogadható savaddíciós sóikat előnyösen orálisan alkalmazzuk, a parenterális út is tekintetbe jön.

Parenterális alkalmazás céljából e vegyületek szezámolajjal, földimogyoró-olajjal vagy vizes propilénglikollal készült oldatait, vagy az említett megfelelő víz60 oldható sók steril vizes oldatait használjuk. Az ilyen vi3

HU 225 113 Β1 zes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferezzük, és a folyékony hígítót sóval vagy glukózzal izotóniássá tesszük. E vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris és szubkután injekciókhoz. A használt steril vizes közegek szokásos, jól ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. így például általában desztillált vizet használunk folyékony hígítóként, és a végső készítményt alkalmas baktériumszűrőn, mint színtereit üvegszürőn vagy diatómaföldön, vagy mázatlan porcelánszűrőn bocsátjuk át. Ilyen típusú szűrők közül előnyös például a Berkefeld-, Chamberland-szűrő és a fém-azbeszt lemezt tartalmazó Seitz-szűrő, ahol a folyadékot szívószivattyúval steril tartályba szívatjuk be. Természetesen az injiciálható oldatok elkészítése folyamán gondoskodnunk kell arról, hogy steril állapotú végterméket kapjunk.

Az (I) képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik perkután is alkalmazhatók. Perkután használat céljára a vegyület dózisformája például oldat, kenőcs, krém, gél, kúp, késleltett kioldódású készítmény lehet. Az ilyen dózisformák a hatóanyagon kívül etanolt, vizet, áthatolást fokozó anyagokat és közömbös hordozókat, mint gélképző anyagokat, ásványolajat, emulgeátorokat, benzil-alkoholt és hasonlókat tartalmazhatnak. Bőráthatolást fokozó sajátos készítményeket ismertetnek a 07/759 705 számú, 1991. szeptember 11-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az önmagában ismert módszerekkel előállítható (I) képletű vegyületet vagy sóját a szokásos adalék anyagokkal összekeverve ateroszklerotikus léziók kialakulásakor fellépő zsírlerakódás vagy fibrózis visszaszorítására, vagy az ateroszklerózisban szenvedő emlősök ateroszklerotikus lézióinak csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy doxazosin 7’-hidroxiszármazékát alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy doxazosin 6’-hidroxiszármazékát alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját orálisan alkalmazható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját intraperitoneálisan alkalmazható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját perkután alkalmazható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.