JPH0624989A - 抗−アテローム性動脈硬化薬としてのドキサゾシンのヒドロキシル化代謝産物および誘導体 - Google Patents

抗−アテローム性動脈硬化薬としてのドキサゾシンのヒドロキシル化代謝産物および誘導体

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JPH0624989A
JPH0624989A JP5074262A JP7426293A JPH0624989A JP H0624989 A JPH0624989 A JP H0624989A JP 5074262 A JP5074262 A JP 5074262A JP 7426293 A JP7426293 A JP 7426293A JP H0624989 A JPH0624989 A JP H0624989A
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doxazosin
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サミュエル・シウ−ミン・ウォン
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗−アテローム性動脈硬化薬を提供する。 【構成】 本発明は、線維形成を抑制し、もしくは脂質
沈着を抑制し、またはアテローム性動脈硬化病変を軽減
するのに有効な量の、ドキサゾシンの特定のヒドロキシ
ル化代謝産物および誘導体ならびにそれらの薬剤学的に
許容しうる酸付加塩、ならびに薬剤学的に許容しうるキ
ャリヤーを含む、アテローム性動脈硬化症を伴う哺乳動
物においてアテローム性動脈硬化病変の拡大に際しての
脂質沈着もしくは線維形成を抑制し、またはアテローム
性動脈硬化病変を軽減するための薬剤組成物に関するも
のである。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ドキサゾシン(dox
azosin)(4−アミノ−2−[4−(1,4−ベ
ンゾジオキサン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−
イル]−6,7−ジメトキシキナゾリン)の特定のヒド
ロキシル化代謝産物および誘導体ならびにそれらの薬剤
学的に許容しうる酸付加塩を、哺乳動物における動脈疾
患の拡大を遅延させるために、より詳細には哺乳動物に
おいて、アテローム性動脈硬化病斑(plaque)の
拡大に際しての脂質沈着もしくは線維形成を抑制し、従
ってアテローム性動脈硬化病斑の拡大を軽減するために
使用することに関するものである。
【0002】
【従来の技術】動脈の疾患であるアテローム性動脈硬化
症は、米国および西欧における死亡の主因であると認識
されている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心臓
疾患に至る病因学的順序については、ロスおよびグロム
セット(Ross,Glomset),New Eng
land Journal of Medicine
95,369−377(1976)に詳述されている。
この順序の最初の段階は頚動脈、冠動脈および脳動脈に
おける、ならびに大動脈における″脂肪条痕(fatt
y streak)″(病斑)の形成である。次いでこ
れらが″線維性病斑(fibrous plaqu
e)″の拡大をもたらす。これは、脂質で満たされ、か
つ細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオ
グリカン類に囲まれた、動脈内膜平滑筋細胞の蓄積から
なる。これらの細胞と間質が、より厚い細胞残屑堆積お
よびより多量の細胞外脂質を覆う線維性キャップを形成
する。脂質は主として遊離およびエステル化コレステロ
ールである。線維性病斑は徐々に形成され、次第に石灰
化および壊死性のものとなり、進行性アテローム性動脈
硬化症を特色づける動脈閉塞、ならびに壁在性血栓症お
よび動脈筋痙縮の傾向に関与する″合併性病変″へと進
行する。
【0003】統計的証拠から、高脂血症および高血圧症
はアテローム性動脈硬化症を引き起こす主な危険因子で
あることが示唆されている。従ってアテローム性動脈硬
化症の処置は、食事または薬理学的な手段により高血圧
症および高脂血症を制御する試みによってなされてい
る。配慮された食事を厳守することにより、薬物または
回腸バイパス手術によって血漿中脂質を減少させること
により、また食事または薬物によって全身血圧を低下さ
せることにより、アテローム性動脈硬化症の発生および
程度の低下においてある程度の成果が達成されている。
しかし冠性心臓病は、自身の危険因子を制御しようと努
力する者にとってすら、依然として脅威である。米国内
の誰もがある程度のアテローム性動脈硬化症を伴うと推
測されている。この事実、ならびにこれに伴う死亡率が
高いこと、および現在の治療法が不適切であることか
ら、抗−アテローム性動脈硬化薬が要望されている。
【0004】ドキサゾシン、その薬剤学的に許容しうる
酸付加塩、ならびにドキサゾシンおよびそれらの塩類を
心臓血管系の調節薬として、特に高血圧症の処置に使用
することは、米国特許第4,188,390号明細書
(本発明と同一出願人による)に述べられている。ドキ
サゾシンを抗−アテローム性動脈硬化薬として使用する
ことは、米国特許第4,758,569号明細書(同様
に本発明と同一出願人による)に述べられている。
【0005】エリオット(Elliot)ら,Am.
J.Cardio 59,p.78G−81G(198
7)は、ドキサゾシンのヒドロキシル化代謝産物2種、
特に5′−ヒドロキシおよび6′−ヒドロキシ代謝産物
につき述べている。S.F.キャンベルは英国特許出願
第8605551号明細書(英国特許出願公開第271
997A号明細書として1986年9月10日公開、本
発明と同一出願人による)に、ドキサゾシンの5′−、
6′−、7′−および8′−ヒドロキシ誘導体、ならび
にそれらを高血圧症およびうっ血性心不全の処置に使用
することにつき述べている。
【0006】α−アドレナリン作動性レセプターの抑制
薬であるドキサゾシンは、哺乳動物において高血圧症の
処置および血清中脂質水準の低下に有効である。本発明
者らは、ドキサゾシンがコレステロールを供給した家兎
において大動脈脂質浸潤および線維形成を抑制し、この
効果が血圧降下または血清中脂質水準の低下とは無関係
であることを見出した。ドキサゾシンによるこのように
無関係な大動脈脂質浸潤および線維形成の抑制は、ドキ
サゾシンの特定のヒドロキシル化代謝産物の抗酸化特
性、特にこれらの代謝産物がマクロファージによる底密
度リポ蛋白質(LDL)の酸化取り込みを抑制する能力
により生じると考えられる。
【0007】発明の概要 本発明は、アテローム性動脈硬化症を伴う哺乳動物にお
いて、アテローム性動脈硬化病変の拡大に際しての脂質
沈着もしくは線維形成を抑制し、またはアテローム性動
脈硬化病変を軽減する方法であって、該哺乳動物にアテ
ローム性動脈硬化病変を軽減し、または線維形成を抑制
し、もしくは脂質沈着を抑制するのに有効な量の次式の
化合物 またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩を投与するこ
とよりなる方法に関するものである。
【0008】ここで用いる、″ドキサゾシンの5′−ヒ
ドロキシ代謝産物″、″ドキサゾシンの6′−ヒドロキ
シ代謝産物″、″ドキサゾシンの7′−ヒドロキシ代謝
産物″および″ドキサゾシンの8′−ヒドロキシ代謝産
物″という語は、ヒドロキシ基がそれぞれ5′、6′、
7′および8′と表示された炭素原子に結合した式Iの
化合物を意味する。
【0009】本発明の好ましい形態は、ドキサゾシンの
7′−ヒドロキシ代謝産物が投与される上記方法であ
る。
【0010】また本発明は、アテローム性動脈硬化病変
を軽減し、または線維形成を抑制し、または脂質沈着を
抑制するのに有効な量の式Iの化合物またはその薬剤学
的に許容しうる酸付加塩、および薬剤学的に許容しうる
キャリヤーを含む、アテローム性動脈硬化症を伴う哺乳
動物においてアテローム性動脈硬化病変の拡大における
脂質沈着もしくは線維形成を抑制し、またはアテローム
性動脈硬化病変を軽減するための薬剤組成物に関するも
のである。
【0011】発明の詳細な説明 式Iの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる酸付
加塩は前記の英国特許出願公開第2,171,977A
号明細書の記載に従って、またはそこに記載の方法の、
当業者に自明の変法により製造することができる。この
明細書全体をここに参考として引用する。
【0012】式Iの化合物の薬剤学的に許容しうる酸付
加塩の例は、それらの化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp−トル
エンスルホン酸塩である。
【0013】アテローム性動脈硬化症の処置に際して
は、式Iの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる
酸付加塩(すなわち本発明の有効化合物)を、経口また
は非経口(経皮を含む)経路により投与することができ
る。それらを経口投与することが一般に好ましい。一般
にこれらの化合物は、約1−約32mg/日の用量で投
与することが極めて望ましいが、なお処置される主体の
体重に応じた変更が必然的に行われるであろう。式Iの
化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる酸付加塩に
よる処置に適した用量は、これらの化合物を処方および
/または投与する専門家が容易に決定しうるであろう。
しかし約0.02−約0.60mg/kg体重/日の投
与水準で有効な抗高血圧効果が達成され、ヒトにおける
好ましい経口範囲は約0.15−約0.30mg/kg
/日である。ただしこれに関しては、処置される哺乳動
物種、およびその薬剤に対する個々の反応、ならびにそ
の投与を実施する時点および期間において選ばれる個々
の薬剤配合物の種類に応じて変更することができる。場
合により、上記範囲の下限より低い水準の用量が適量よ
り多いことがあり、一方他の場合にはより多い用量を用
いても何ら有害または不都合な副作用を生じないことも
あり、ただしこのように高い用量水準はまず、より少量
の数回の用量に分割し、これらを1日にわたって投与す
べきである。
【0014】経口投与のためには、賦形剤、たとえばク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カル
シウムを、各種の崩壊剤、たとえばデンプン、好ましく
はバレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸およ
びある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばポ
リビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴ
ムと共に含有する錠剤を用いることができる。さらに滑
沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルク(これらに限定されない)が
打錠のためにしばしば極めて有用である。同様な種類の
固体組成物を軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中
における充填剤として用いることもでき、これに関して
好ましい物質にはたとえば乳糖および高分子量ポリエチ
レングリコールも含まれるが、これらに限定されない。
水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が経口投与のた
めに好ましい場合は、必須有効成分を各種の甘味剤また
は着香剤、着色剤または色素、および所望により乳化剤
および/または懸濁化剤、ならびに希釈剤、たとえば
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンと
組み合わせることができ、それらの種々の同様な組み合
わせが可能である。
【0015】式Iの化合物またはそれらの薬剤学的に許
容しうる酸付加塩の好ましい投与様式は経口であるが、
それらを非経口投与することもできる。
【0016】非経口投与のためには、これら個々の化合
物のゴマ油もしくはラッカセイ油中、または水性プロピ
レングリコール中における溶液、および対応する前記水
溶性酸付加塩の無菌水溶液を用いることができる。これ
らの水溶液は必要に応じて緩衝化すべきであり、液体希
釈剤は十分な食塩液またはグルコースによって等張化す
べきである。これら個々の水溶液は静脈内、筋肉内およ
び皮下注射のために特に好適である。これに関して、用
いられる無菌水性媒質は当業者に周知の標準法によって
容易に得られる。たとえば液体希釈剤としては通常は蒸
留水が用いられ、最終製剤は適切な細菌フィルター、た
とえば半融ガラスフィルターまたは珪藻土フィルターも
しくはくすり(釉)を掛けない磁製フィルターに導通さ
れる。この型の好ましいフィルターには、ベークフェル
ド(Berkefeld)、チャンバーランド(Cha
mberland)およびアスベストディスク−金属焼
付けフィルターが含まれ、これらの場合流体は無菌容器
内へ吸引ポンプを用いて吸引される。言うまでもなく、
これらの注射用液剤の調製全体にわたって、最終製剤が
無菌状態で得られるのを保証するために必要な工程を採
用すべきである。
【0017】式Iの化合物およびそれらの薬剤学的に許
容しうる酸付加塩を経皮投与することもできる。経皮投
与のためには、個々の化合物の投与形態にはたとえば液
剤、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、速度調
節された持続放出配合物およびそのためのデバイスが含
まれる。これらの投与形態は特定の配合物からなり、こ
れにはたとえばエタノール、水、浸透促進剤および不活
性キャリヤー、たとえばゲル形成物質、鉱油、乳化剤、
ベンジルアルコールなどが含まれる。個々の経皮流量増
加組成物は、出願中の米国特許出願第07/759,7
05号明細書(1991年9月11日出願、本発明と同
一出願人による)に記載されている。この明細書をここ
に参考として引用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アーチー・カルホウン・スウィンデル アメリカ合衆国コネチカット州06340,グ ロートン,モニュメント・ストリート 192

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 アテローム性動脈硬化症を伴う哺乳動物
    において、アテローム性動脈硬化病変の拡大に際しての
    脂質沈着もしくは線維形成を抑制し、またはアテローム
    性動脈硬化病変を軽減する方法であって、該哺乳動物に
    アテローム性動脈硬化病変を軽減し、または線維形成を
    抑制し、もしくは脂質沈着を抑制するのに有効な量の次
    式の化合物 またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩を投与するこ
    とよりなる方法。
  2. 【請求項2】 ドキサゾシンの7′−ヒドロキシ代謝産
    物が投与される、請求項1に記載の方法。
  3. 【請求項3】 ドキサゾシンの6′−ヒドロキシ代謝産
    物が投与される、請求項1に記載の方法。
  4. 【請求項4】 式Iの化合物またはその薬剤学的に許容
    しうる酸付加塩が経口投与される、請求項1に記載の方
    法。
  5. 【請求項5】 式Iの化合物またはその薬剤学的に許容
    しうる酸付加塩が腹腔内投与される、請求項1に記載の
    方法。
  6. 【請求項6】 式Iの化合物またはその薬剤学的に許容
    しうる酸付加塩が経皮投与される、請求項1に記載の方
    法。
  7. 【請求項7】 線維形成を抑制し、もしくは脂質沈着を
    抑制し、またはアテローム性動脈硬化病変を軽減するの
    に有効な量の請求項1に記載の式Iの化合物、および薬
    剤学的に許容しうるキャリヤーを含む、アテローム性動
    脈硬化症を伴う哺乳動物においてアテローム性動脈硬化
    病変の拡大に際しての脂質沈着もしくは線維形成を抑制
    し、またはアテローム性動脈硬化病変を軽減するための
    薬剤組成物。
JP5074262A 1992-04-01 1993-03-31 抗−アテローム性動脈硬化薬としてのドキサゾシンのヒドロキシル化代謝産物および誘導体 Pending JPH0624989A (ja)

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CA (1) CA2092983C (ja)
DE (1) DE69327128T2 (ja)
DK (1) DK0564093T3 (ja)
ES (1) ES2139624T3 (ja)
GR (1) GR3032373T3 (ja)
HU (1) HU225113B1 (ja)
IL (1) IL105141A (ja)
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