PT564093E - Metabolitos hidroxilados e derivados de doxazosina como agentes anti-aterosclerose - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "METABOLITOS HIDROXILADOS E DERIVADOS DE DOXAZOSINA COMO AGENTES ANTI-ATEROSCLEROSE '*
Esta invenção diz respeito à utilização de certos metabolitos e derivados de doxazosina (4-amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxiquinazolina), e os seus sais de adição de ácido para o retardamento do desenvolvimento de doenças arteriais em mamíferos, e, mais especificamente, para a supressão da acumulação de lípidos e de fibrose no desenvolvimento de placas ateroscleróticas reduzindo por esta via a incidência da placa aterosclerótica nos mamíferos. A aterosclerose, uma doença das artérias, é reconhecida como sendo a causa principal de morte nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. A sequência patológica que conduz à aterosclerose e doença cardíaca por oclusão foi descrito em detalhe por Ross e Glomset no New England Journal of Medicine, 295, 369-377 (1976). O estado inicial nesta sequência é a formação de "zonas gordas" (placas) nas artérias carótida, coronária e cerebrais e na aorta. Estas, por seu turno, potenciam o desenvolvimento da "placa fibrosa", que consiste em células musculares lisas intimais repletas de lípidos e envoltas por lípidos extracelulares, colagénio, elastina e proteoglicanos. As células em conjunto com a sua matriz formam uma capa fibrosa que cobre um depósito mais profundo de fragmentos de células e de mais lípidos extracelulares. Os lípidos são primariamente constituídos por colesterol livre e esterificado. A placa fibrosa forma-se lentamente, e é provável que, com o avançar do tempo, se tome calcificada e necrótica, chegando-se à "lesão complicada" que é responsável pela oclusão arterial e pela tendência de se atingir a trombose mural e o espasmo muscular arterial que caracteriza a aterosclerose avançada.
Os dados estatísticos sugerem que a hiperlipidémia e a hipertensão são os principais factores que levam à aterosclerose. O tratamento da aterosclerose é, portanto, abordado por tentativas de controlo da hipertensão e da hiperlipidémia por meios dietéticos ou farmacológicos. Alcançou-se algum sucesso na redução da incidência e da severidade da aterosclerose pela adopção de uma dieta prudente, baixando o nível de lípidos no plasma com medicação ou por cirurgia de bypass ileal e pela redução da tensão arterial sistémica através da dieta ou de medicamentos. Contudo, as doenças das coronárias cardíacas permanecem uma ameaça, mesmo para aqueles indivíduos cujo comportamento se pauta pelo controlo dos seus factores de risco. Já se especulou que cada indivíduo nos Estados Unidos padece de um certo grau de aterosclerose. Este facto, acompanhado pela elevada taxa de mortandade associada 'doença e pela falta de adequação dos métodos de tratamento presentes, fundamenta a necessidade de agentes anti-ateroscleróticos. A doxazosina, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e a utilização de doxazosina e de tais sais como reguladores do sistema cardiovascular, particularmente no tratamento de hipertensão, são referidos na U.S. -A- 4.188.390. A utilização de doxazosina como princípio activo no tratamento da aterosclerose é referida na U.S. -A- 4.758.569.
Elliot et al., Am. J. Cardio, 59. p. 78G-81G (1987), referem-se a dois metabolitos hidroxilados de doxazosina, em particular, os metabolitos 5-hidroxi e 6’-hidroxi. S. F. Campbell, na Proposta de Patente do Reino Unido N° 8605551, publicada sob a designação GB 271997A, referem-se aos derivados de -3- 5'-, 6'-, T- e 8'-hidroxi de doxazosina e à sua utilização para o tratamento da hipertensão e da falha cardíaca por congestão. A doxazosina, substância inibidora de receptores α-adrenérgicos, é eficaz no tratamento da hipertensão e na redução do conteúdo de lípidos no soro em mamíferos. Os inventores presentes descobriram que a doxazosina inibe a infiltração de lípidos aórticos e a fibrose em coelhos alimentados com colesterol e que este efeito é independente da redução da tensão arterial ou dos níveis de lípidos no soro. Crê-se que esta inibição independente da infiltração de lípidos aórticos e da fibrose, provocada pela doxazosina, é causada pelas propriedades anti-oxidantes de certos metabolitos hidroxilados de doxazosina, e, em particular, pela capacidade destes metabolitos para inibirem o consumo oxidativo de lipoproteínas (LDL) por macrófagos. A invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a Fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para a supressão da acumulação de lípidos ou da fibrose no desenvolvimento de lesões ateroscleróticas, ou para a redução de lesões ateroscleróticas em mamíferos que sofram de aterosclerose.
8' OH
Os termos "metabolito 5'-hidroxi de doxazosina", "metabolito 6'-hidroxi de doxazosina'7'metabolito 7'-hidroxi de doxazosina", e "metabolito 8'-hidroxi de doxazosina", tal como aqui se empregam, dizem respeito a compostos com a Fórmula I em que o substituinte hidroxilo se encontra ligado, respectivamente, ao átomo de carbono rotulado como 5', 6', 7' e 8'.
Uma concretização preferida da invenção presente é o método descrito acima em que se administra o metabolito 7'-hidroxi de doxazosina. A invenção presente também diz respeito a uma composição farmacêutica sob uma forma adaptada para a administração transdérmica para a supressão da acumulação de lípidos ou fíbrose no desenvolvimento de lesões ateroscleróticas, ou para a redução de lesões ateroscleróticas em mamíferos que sofram de aterosclerose, composta por uma quantidade de um composto com a Fórmula I eficaz na redução da lesão aterosclerótica ou na supressão da fíbrose ou na supressão da acumulação de lípidos, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de um diluente ou veículo transdermicamente aceitáveis.
Os compostos com a Fórmula I e os seus sais de adição de ácido podem preparar-se tal como se descreve na GB -A- 2.171.977, acima referida, ou por variações dos métodos aí descritos que serão óbvias para os entendidos na matéria.
Os exemplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis de compostos com a Fórmula I são os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, succinato, maleato, gluconato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato de tais compostos. -5-
Os compostos com a Fórmula I e os seus sais de adição de ácido poderão ser administrados transdermicamente. Para as aplicações de administração transdérmica, a forma de dosagem do princípio activo poderá incluir, em particular, em termos de exemplificação, soluções, loções, unguentos, cremes, géis, supositórios, formulações para libertação continuada com limitação da velocidade e os dispositivos respectivos. Tais formas de dosagem também incluem o composto em particular e poderão incluir etanol, água, potenciadores de penetração e veículos inertes tais como materiais que produzem géis, óleo mineral, agentes emulsificantes, álcool benzílico e seus semelhantes. As composições específicas para o melhoramento específico do fluxo transdérmico são referidas na U.S.-A- 5.196.410.
Lisboa, 27 de Janeiro de 2000
Agente Oficia! da Propriedade Industria! RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES(D ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para a supressão da acumulação de lípidos ou fibrose no desenvolvimento de lesões ateroscleróticas, ou para a redução de lesões ateroscleróticas em mamíferos que sofram de aterosclerose.
- 2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo hidroxilo no composto (I) se encontra na posição 7'.
- 3. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo hidroxilo se encontra na posição 6'.
- 4. Uma composição farmacêutica sob uma forma adaptada para a administração transdérmica, incluindo um composto com a Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como se define na reivindicação 1 e um diluente ou veículo transdermicamente eficaz. -2-
- 5. Uma composição tal como se reivindica na reivindicação 4 sob a forma de uma solução, loção, unguento, creme, gel, ou supositório.
- 6. Uma composição tal como se reivindica nas reivindicações 4 ou 5 que inclua etanol, potenciadores de penetração, materiais que produzem géis, óleo mineral, agentes emulsificantes ou álcool benzílico. Lisboa, 27 de Janeiro de 2000Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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