PT564093E - Metabolitos hidroxilados e derivados de doxazosina como agentes anti-aterosclerose - Google Patents

Metabolitos hidroxilados e derivados de doxazosina como agentes anti-aterosclerose Download PDF

Info

Publication number
PT564093E
PT564093E PT93301505T PT93301505T PT564093E PT 564093 E PT564093 E PT 564093E PT 93301505 T PT93301505 T PT 93301505T PT 93301505 T PT93301505 T PT 93301505T PT 564093 E PT564093 E PT 564093E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
metabolites
atherosclerosis
doxazosin
derivatives
Prior art date
Application number
PT93301505T
Other languages
English (en)
Inventor
Archie Calhoun Swindell
Samuel Siu-Ming Wong
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PT564093E publication Critical patent/PT564093E/pt

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • HELECTRICITY
    • H01ELECTRIC ELEMENTS
    • H01LSEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/15Details of package parts other than the semiconductor or other solid state devices to be connected
    • H01L2924/181Encapsulation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "METABOLITOS HIDROXILADOS E DERIVADOS DE DOXAZOSINA COMO AGENTES ANTI-ATEROSCLEROSE '*
Esta invenção diz respeito à utilização de certos metabolitos e derivados de doxazosina (4-amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxiquinazolina), e os seus sais de adição de ácido para o retardamento do desenvolvimento de doenças arteriais em mamíferos, e, mais especificamente, para a supressão da acumulação de lípidos e de fibrose no desenvolvimento de placas ateroscleróticas reduzindo por esta via a incidência da placa aterosclerótica nos mamíferos. A aterosclerose, uma doença das artérias, é reconhecida como sendo a causa principal de morte nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. A sequência patológica que conduz à aterosclerose e doença cardíaca por oclusão foi descrito em detalhe por Ross e Glomset no New England Journal of Medicine, 295, 369-377 (1976). O estado inicial nesta sequência é a formação de "zonas gordas" (placas) nas artérias carótida, coronária e cerebrais e na aorta. Estas, por seu turno, potenciam o desenvolvimento da "placa fibrosa", que consiste em células musculares lisas intimais repletas de lípidos e envoltas por lípidos extracelulares, colagénio, elastina e proteoglicanos. As células em conjunto com a sua matriz formam uma capa fibrosa que cobre um depósito mais profundo de fragmentos de células e de mais lípidos extracelulares. Os lípidos são primariamente constituídos por colesterol livre e esterificado. A placa fibrosa forma-se lentamente, e é provável que, com o avançar do tempo, se tome calcificada e necrótica, chegando-se à "lesão complicada" que é responsável pela oclusão arterial e pela tendência de se atingir a trombose mural e o espasmo muscular arterial que caracteriza a aterosclerose avançada.
Os dados estatísticos sugerem que a hiperlipidémia e a hipertensão são os principais factores que levam à aterosclerose. O tratamento da aterosclerose é, portanto, abordado por tentativas de controlo da hipertensão e da hiperlipidémia por meios dietéticos ou farmacológicos. Alcançou-se algum sucesso na redução da incidência e da severidade da aterosclerose pela adopção de uma dieta prudente, baixando o nível de lípidos no plasma com medicação ou por cirurgia de bypass ileal e pela redução da tensão arterial sistémica através da dieta ou de medicamentos. Contudo, as doenças das coronárias cardíacas permanecem uma ameaça, mesmo para aqueles indivíduos cujo comportamento se pauta pelo controlo dos seus factores de risco. Já se especulou que cada indivíduo nos Estados Unidos padece de um certo grau de aterosclerose. Este facto, acompanhado pela elevada taxa de mortandade associada 'doença e pela falta de adequação dos métodos de tratamento presentes, fundamenta a necessidade de agentes anti-ateroscleróticos. A doxazosina, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e a utilização de doxazosina e de tais sais como reguladores do sistema cardiovascular, particularmente no tratamento de hipertensão, são referidos na U.S. -A- 4.188.390. A utilização de doxazosina como princípio activo no tratamento da aterosclerose é referida na U.S. -A- 4.758.569.
Elliot et al., Am. J. Cardio, 59. p. 78G-81G (1987), referem-se a dois metabolitos hidroxilados de doxazosina, em particular, os metabolitos 5-hidroxi e 6’-hidroxi. S. F. Campbell, na Proposta de Patente do Reino Unido N° 8605551, publicada sob a designação GB 271997A, referem-se aos derivados de -3- 5'-, 6'-, T- e 8'-hidroxi de doxazosina e à sua utilização para o tratamento da hipertensão e da falha cardíaca por congestão. A doxazosina, substância inibidora de receptores α-adrenérgicos, é eficaz no tratamento da hipertensão e na redução do conteúdo de lípidos no soro em mamíferos. Os inventores presentes descobriram que a doxazosina inibe a infiltração de lípidos aórticos e a fibrose em coelhos alimentados com colesterol e que este efeito é independente da redução da tensão arterial ou dos níveis de lípidos no soro. Crê-se que esta inibição independente da infiltração de lípidos aórticos e da fibrose, provocada pela doxazosina, é causada pelas propriedades anti-oxidantes de certos metabolitos hidroxilados de doxazosina, e, em particular, pela capacidade destes metabolitos para inibirem o consumo oxidativo de lipoproteínas (LDL) por macrófagos. A invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a Fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para a supressão da acumulação de lípidos ou da fibrose no desenvolvimento de lesões ateroscleróticas, ou para a redução de lesões ateroscleróticas em mamíferos que sofram de aterosclerose.
8' OH
Os termos "metabolito 5'-hidroxi de doxazosina", "metabolito 6'-hidroxi de doxazosina'7'metabolito 7'-hidroxi de doxazosina", e "metabolito 8'-hidroxi de doxazosina", tal como aqui se empregam, dizem respeito a compostos com a Fórmula I em que o substituinte hidroxilo se encontra ligado, respectivamente, ao átomo de carbono rotulado como 5', 6', 7' e 8'.
Uma concretização preferida da invenção presente é o método descrito acima em que se administra o metabolito 7'-hidroxi de doxazosina. A invenção presente também diz respeito a uma composição farmacêutica sob uma forma adaptada para a administração transdérmica para a supressão da acumulação de lípidos ou fíbrose no desenvolvimento de lesões ateroscleróticas, ou para a redução de lesões ateroscleróticas em mamíferos que sofram de aterosclerose, composta por uma quantidade de um composto com a Fórmula I eficaz na redução da lesão aterosclerótica ou na supressão da fíbrose ou na supressão da acumulação de lípidos, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de um diluente ou veículo transdermicamente aceitáveis.
Os compostos com a Fórmula I e os seus sais de adição de ácido podem preparar-se tal como se descreve na GB -A- 2.171.977, acima referida, ou por variações dos métodos aí descritos que serão óbvias para os entendidos na matéria.
Os exemplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis de compostos com a Fórmula I são os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, succinato, maleato, gluconato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato de tais compostos. -5-
Os compostos com a Fórmula I e os seus sais de adição de ácido poderão ser administrados transdermicamente. Para as aplicações de administração transdérmica, a forma de dosagem do princípio activo poderá incluir, em particular, em termos de exemplificação, soluções, loções, unguentos, cremes, géis, supositórios, formulações para libertação continuada com limitação da velocidade e os dispositivos respectivos. Tais formas de dosagem também incluem o composto em particular e poderão incluir etanol, água, potenciadores de penetração e veículos inertes tais como materiais que produzem géis, óleo mineral, agentes emulsificantes, álcool benzílico e seus semelhantes. As composições específicas para o melhoramento específico do fluxo transdérmico são referidas na U.S.-A- 5.196.410.
Lisboa, 27 de Janeiro de 2000
Agente Oficia! da Propriedade Industria! RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    (D ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para a supressão da acumulação de lípidos ou fibrose no desenvolvimento de lesões ateroscleróticas, ou para a redução de lesões ateroscleróticas em mamíferos que sofram de aterosclerose.
  2. 2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo hidroxilo no composto (I) se encontra na posição 7'.
  3. 3. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo hidroxilo se encontra na posição 6'.
  4. 4. Uma composição farmacêutica sob uma forma adaptada para a administração transdérmica, incluindo um composto com a Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como se define na reivindicação 1 e um diluente ou veículo transdermicamente eficaz. -2-
  5. 5. Uma composição tal como se reivindica na reivindicação 4 sob a forma de uma solução, loção, unguento, creme, gel, ou supositório.
  6. 6. Uma composição tal como se reivindica nas reivindicações 4 ou 5 que inclua etanol, potenciadores de penetração, materiais que produzem géis, óleo mineral, agentes emulsificantes ou álcool benzílico. Lisboa, 27 de Janeiro de 2000
    Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
PT93301505T 1992-04-01 1993-02-26 Metabolitos hidroxilados e derivados de doxazosina como agentes anti-aterosclerose PT564093E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86171492A 1992-04-01 1992-04-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT564093E true PT564093E (pt) 2000-04-28

Family

ID=25336560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT93301505T PT564093E (pt) 1992-04-01 1993-02-26 Metabolitos hidroxilados e derivados de doxazosina como agentes anti-aterosclerose

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5543411A (pt)
EP (1) EP0564093B1 (pt)
JP (1) JPH0624989A (pt)
KR (1) KR0137927B1 (pt)
AT (1) ATE187069T1 (pt)
AU (1) AU660359B2 (pt)
CA (1) CA2092983C (pt)
DE (1) DE69327128T2 (pt)
DK (1) DK0564093T3 (pt)
ES (1) ES2139624T3 (pt)
GR (1) GR3032373T3 (pt)
HU (1) HU225113B1 (pt)
IL (1) IL105141A (pt)
MX (1) MX9301824A (pt)
NZ (1) NZ247307A (pt)
PT (1) PT564093E (pt)
ZA (1) ZA932307B (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL120302A0 (en) * 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
US6177430B1 (en) 1997-03-27 2001-01-23 Pfizer Inc Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
IL120303A0 (en) * 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of cancer
WO2002024114A2 (en) * 2000-09-25 2002-03-28 Cohesion Technologies, Inc. Resorbable anastomosis stents and plugs
US20050165428A1 (en) * 2000-09-25 2005-07-28 Franco Kenneth L. Absorable surgical structure
KR101119387B1 (ko) 2003-07-18 2012-03-07 하마마츠 포토닉스 가부시키가이샤 절단방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB271997A (en) * 1926-04-16 1927-06-09 Morris Engines Coventry Ltd Improvements relating to the driving of cam or other auxiliary shafts in internal combustion engines
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
GB8506174D0 (en) * 1985-03-09 1985-04-11 Pfizer Ltd 4-amino-6 7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4758569A (en) * 1987-08-26 1988-07-19 Pfizer Inc. Doxazosin as an anti-atherosclerosis agent

Also Published As

Publication number Publication date
DK0564093T3 (da) 2000-03-27
HU225113B1 (en) 2006-06-28
IL105141A0 (en) 1993-07-08
AU3562993A (en) 1993-10-07
MX9301824A (es) 1994-02-28
ATE187069T1 (de) 1999-12-15
JPH0624989A (ja) 1994-02-01
KR930021203A (ko) 1993-11-22
HU9300947D0 (en) 1993-06-28
US5543411A (en) 1996-08-06
DE69327128D1 (de) 2000-01-05
HUT65849A (en) 1994-07-28
GR3032373T3 (en) 2000-04-27
CA2092983A1 (en) 1993-10-02
AU660359B2 (en) 1995-06-22
CA2092983C (en) 1996-12-31
NZ247307A (en) 1997-06-24
ES2139624T3 (es) 2000-02-16
ZA932307B (en) 1994-09-30
EP0564093A1 (en) 1993-10-06
IL105141A (en) 1998-10-30
DE69327128T2 (de) 2000-04-20
EP0564093B1 (en) 1999-12-01
KR0137927B1 (ko) 1998-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6576242B1 (en) Compositions and methods for reducing or controlling blood cholesterol, lipoproteins, triglycerides and atherosclerosis
US4761417A (en) Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
US5153178A (en) Compositions and method of treatment for improving circulatory performance
EP1919466B9 (en) Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin and a methylnicotinamide derivative
PT1464639E (pt) Éster do ácido succiníco do probucol, para a inibição da expressão da vcam-1
NO20110077L (no) Anvendelse av deskarboetoksyloratadin for fremstilling av et farmasoytisk preparat for behandling av medisinske tilstander
JPS63502437A (ja) 酸素化コレステロ−ル含有組成物および疾患の局所的処置のためのその用途
PT1437131E (pt) Utilização de ramipril para a prevenção de diabetes num doente sem insuficiência cardíaca congestiva pré-existente
PT564093E (pt) Metabolitos hidroxilados e derivados de doxazosina como agentes anti-aterosclerose
Rutitzky et al. Efficacy of chronic amiodarone therapy in patients with variant angina pectoris and inhibition of ergonovine coronary constriction
Farmer et al. Currently available hypolipidaemic drugs and future therapeutic developments
KR102091211B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드 유도체의 광학 이성질체, 및 그것을 사용한 의약 조성물
Canada et al. Amiodarone for tachyarrhythmias: pharmacology, kinetics, and efficacy
US4088778A (en) Method for the treatment of hypertension
Brogden et al. Gallopamil: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in ischaemic heart disease
US5902827A (en) Method for treating patients with psoriasis by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, esters and alcohols
Sakamoto et al. Effects of short-term, diet-induced hypercholesterolemia on systemic hemodynamics, myocardial blood flow, and infarct size in awake dogs with acute myocardial infarction.
KR100846641B1 (ko) 동맥경화 억제 방법 및 조성물
US4552884A (en) Method of treating heart disease
US4954347A (en) Long lasting composition of propafenone and quinidine for treatment of cardiac conditions
US4950663A (en) Antihypertensive composition
WO2001034134A2 (en) Oncolytic combinations for the treatment of cancer
JPS624230A (ja) 血栓症の予防および治療用医薬
JP3860849B2 (ja) 抗動脈硬化治療剤
EP1481670A1 (en) Medicinal composition for diagnosis, prevention, or therapy of multiple risk factor syndrome