PL209317B1 - Zastosowanie propinylo-L- karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz jej połączenie ze znanym składnikiem aktywnym i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania propionylo-L-karnityny lub jednej z jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli do otrzymywania leku użytecznego w leczeniu choroby La Peyronie.

Choroba Peyronie jest stanem zapalnym, wciąż o bardzo niejasnej etiologii (prawdopodobnie o podłoż u autoimmunologicznym, opartym na dziedziczeniu). Powoduje powstanie błony białawej prącia. Zapalenie to jest stanem samoutrzymującym się i ma charakter przeważnie strefowy (Belgrano E. i wsp. wyd. Induratio Penis Plastica: Stato Dell'Arte. Ospedaletto (Pisa); Pacini Editore, 1999). W istocie, jedynie w pewnych przypadkach powoduje powstanie powłoki na innych częściach ciała (rozcięgno dłoniowe, powięź pozaotrzewnowa). Można rozróżnić trzy stadia choroby La Peyronie, mianowicie etap ostry, wczesny chroniczny i późny chroniczny (zaawansowany), każdy charakteryzujący się odmienną histologią, symptomatologią, specyficznymi cechami fizycznymi i semiologicznymi. Stadia te określane są na podstawie objawów, badania fizycznego, kolorowej ultrasonografii Doppler'a i modeli histopatologicznych. O ile modele mają charakter stały, nie można tego powiedzieć o czasie trwania, zasięgu i ostrości choroby (Davis C, J.Urol.1997; 157; 272-5). Obecnie znane są pełne serie farmakologicznych i fizycznych leków znajdujących zastosowanie w leczeniu choroby La Peyronie. Jest ona prawdopodobnie związana z najwyższą liczbą niechirurgicznych prób leczenia, z powodu niewystarczającej liczby kontrolowanych badań klinicznych i jej szczególnej cesze, przejawiającej się w postę pie choroby w 10-20% przypadków, mimo stosowania terapii (dotyczy to postaci choroby określonych w niniejszym opisie jako „oporna choroba La Peyronie”).

Leczenie choroby jest obecnie znacznie ujednolicone z punktu widzenia czasu trwania terapii: pierwszym etapem leczenia, w porządku chronologicznym, jest etap farmakologiczny, a następnie, w przypadku, gdy postęp choroby został zatrzymany lecz terapia medyczna okazała się nieskuteczna w usunięciu zniekształcenia prącia lub nieprawidłowości erekcyjnych wywołanych chorobą La Peyronie, ucieka się w ostateczności do zabiegu chirurgicznego. Pierwszy etap (medyczny) obejmuje podawanie kilkoma sposobami leków i głównie jest wskazany w ostrym i wczesnym przewlekłym stadium choroby (Belgrano, ibid.). Próbowano stosować różne leki, takie jak tokoferole, witaminę E, kwas paraaminobenzoesowy, alopurinol, kolchicyny, immunomodulatory i tamoksyfen. Oprócz tokoferoli, witaminy E i alopurinolu, inne leki wykazały pewną mierzalną skuteczność, co można również przewidzieć na podstawie stanu wiedzy, ale obecność niepożądanych efektów, takich jak objawy żołądkowojelitowe, zmniejszony popęd seksualny, wysypki skórne i gorączka u 18-33% pacjentów, ograniczała lub stanowiła przeciwwskazanie dla ich zastosowania (Belgrano, ibid.).

Występowanie skutków ubocznych i czasami trudności związane z przygotowaniem pewnych leków (immunomodulatory, tamoksyfen) stanowiły problem w sytuacji zapotrzebowania na alternatywne leki do leczenia choroby La Peyronie. Badania utrudnia fakt, że do tej pory nie istnieją wiarygodne modele eksperymentalne choroby La Peyronie. W istocie, opublikowano ostatnio doniesienia o indukowaniu uszkodzeń o charakterze podobnym do choroby La Peyronie u szczurów poprzez wstrzyknięcie do błony białawej tych zwierząt cytokin, transformującego czynnika wzrostu beta 1. Substancja ta przekształcała fibrocyty w fibroblasty i zwiększała unaczynienie i przepuszczalność naczyniową poprzez indukcję angiogenezy (El-Sakka A. I., i wsp. Br. J. Urol. 1998, 81:445-52; Bivalacqua T. J. i wsp. J. Androl. 2001, 22:497-506; Bivalacqua T. J. i wsp. J. Urol. 2000, 163:1992-8; El-Sakka A. I., J. Urol.1997, 158:2284-90). Model ten oparty jest na założeniu, powtarzanym wielokrotnie przez autorów, że choroba La Peyronie wynika ze zbyt wysokiej odpowiedzi bliznowacenia w następstwie urazu genitaliów. Ten punkt widzenia budzi zaskoczenie wobec hipotezy, że choroba ta oparta jest na dziedzicznej autoimmunogenności dwóch typów; jeden polega na całkowitej penetracji autosomalnego genu dominującego, prawdopodobnie związanego z locus HLA (zgodności histologicznej) chromosomu 6 (rzadka postać - 1 przypadek na 4, kiedy dziedziczony jest z ojca na syna) i drugi, charakteryzujący się częściową penetracją (częstszy), w którym dziedziczona jest predyspozycja do autoimmunologicznych chorób stwardnienia włóknistego (Belgrano E., ibid.; Aynaud O., Casanova J.M.: Pathologie de la Verge.Masson, Paryż 1998). Ponadto, model eksperymentalny jest indukowany, natomiast choroba La Peyronie występująca u mężczyzn pojawia się w sposób spontaniczny. Model ten opiera się na wstrzyknięciu do błony białawej transformującego czynnika wzrostu beta 1, który jest cytokiną produkowaną przez śródbłonek, zarówno w fazie zapalnej (Miculeck AA. i wsp., Facial Piast.Surg.2001:3:111-114), jak i w trakcie zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego (Fasciani A. i wsp. Steril. 75:1218-1221, 2001), jest zatem, całkowicie niespecyficzną cytokiną (a zatem jest to model eksperymentalny). Co więcej, w chorobie La Peyronie, jak we wszystkich innych formach

PL 209 317 B1 zapalnych organizmu, wydzielana jest znaczna ilość cytokin, które, ogólnie, gdy wstrzyknięte ssakom, wywołują zapalenie w całkowicie niespecyficzny sposób (Belgrano E., ibid.; Aynaud O., Casanova J. M., ibid.).

Model eksperymentalny wskazuje, że zaburzenia erekcji są drugorzędne w chorobie La Peyronie i wynikają z nieprawidłowości tętniczych. Obecne badania, jednak, wykazały, że owe zaburzenia w chorobie La Peyronie mają charakter wtórny wobec nieprawidłowości żylnych (Belgrano E., ibid.; Aynaud O., Casanovą J.M. ibid.).

Ponadto, choroba La Peyronie, jest formą zapalenia prawdopodobnie pochodzenia autoimmunologicznego, samoutrzymującą się i głównie strefową, jak wspomniano powyżej, natomiast nie obejmuje jej przypadek zawarty w modelu eksperymentalnym.

Obecnie nie istnieją żadne wiarygodne modele eksperymentalne choroby La Peyronie, ze względu na to, że stanowi ona postać zapalenia o do tej pory nie poznanej patogenezie.

Wiadomo, że zostały przeprowadzone dwa kontrolowane badania kliniczne z zastosowaniem leków, jedno obejmujące acetylo-karnitynę versus tamoksyfen (Biagiotti G., Cavallini G.: BJU International (201), 88, 63-67) i drugie dotyczące tamoksyfenu versus placebo (Teloken C. i wsp. J. Urol. 162 2003-2005, 1999) na populacji pacjentów, nie wytypowanych na podstawie stadium choroby.

Nie są znane żadne kontrolowane badania kliniczne dotyczące zaawansowanego stadium choroby, ponadto, w literaturze nie ma doniesień o opornej na leczenie chorobie La Peyronie, która uznana jest za klasę nieuleczalną, w przypadku której nawet propozycja zabiegu chirurgicznego jest niewykonalna (zarezerwowane wyłącznie dla tych pacjentów, u których postęp choroby został zatrzymany w wyniku terapii lekami) a leczenie farmakologiczne pozostaje mało znane i nieskuteczne.

Terapie medyczne choroby La Peyronie związane są czasem ze sposobami podawania, które są wyraźnie nieprzyjemne dla pacjenta: zastrzyki podskórne w sąsiedztwie płytki (Brake M. i wsp.; BJU Int.2001, Maj; 87(7):654-657, gdzie doniesiono, między innymi, o niezadowalającym wyniku leczenia interferonem 2β); miejscowe iniekcje betametazonu, hialuronidazy i lidokainy; lub wstrzyknięcie w miejscu urazu werapamilu (Lamprakopulos A. i wsp. Scand. J. Uroi. Nephrol. 2000 Gru.; 34(6):355360; Rehman i wsp. Urology, 1998, Kwie.; 51(4); 620-626).

Oprócz licznej literatury naukowej, literatura patentowa donosi o sposobach leczenia choroby z zastosowaniem różnych składników aktywnych, patrz, dla przykładu, WO 01/17479, Androroztwory, związane z podawaniem leków drogą doprąciowego cewnika; WO 01/09178, Incyto Genomics, w których wykorzystano chaperoninę ; róż ne patenty Vivus Inc (US 6,113,393; US 5,925,629, US 5,773,020, US 5,474,535 i EP 0 526 566) i wiele innych, w których najpowszechniej wskazywanym sposobem podawania był typ docewkowy. Innymi patentami wartymi wspomnienia są US 6,093,181, BR 9801985 (jeden z kilku zapewniający działanie miejscowe kremem), US 6,033,374, US 6,031,005, EP 1 097 202, US 6,022,539, EP 0 986 417 i US 4,338,300.

Konieczne jest, zatem, wytworzenie takiego leku do leczenia choroby La Peyronie, który łącząc wymaganą skuteczność z odpowiednim sposobem podawania jest dobrze przyjmowany przez pacjenta, np., podawany doustne, co rozwiązałoby przypadki oporności wobec znanych sposobów leczenia.

Celem niniejszego wynalazku jest spełnienie wspomnianych wymagań i rozwiązanie wyżej wymienionych problemów.

Propionylo L-karnityna jest znana z licznych zastosowań leczniczych: na przykład, w opisie patentowym US 4415859 opisano jej zastosowanie wraz z innymi niższymi acetylo-karnitynami, w leczeniu chorób żył, tak jak zastój żylny, etiologia których opiera się na obniżonej elastyczności ściany erytrocytów. W Europejskim Patencie EP 0 793 962 opisano zastosowanie propionylo L-karnityny w leczeniu stadium 2 chronicznej niedrożności miażdżycy tętnic, według klasyfikacji Leriche Fontaine (chromanie przestankowe), choroby kończyn dolnych wywołanej nieodpowiednim dostarczaniem krwi do mięśni. W opisie patentowym US 5,869,528 opisano zastosowanie L-karnityny i niższych acetylo L-karnityn, włączając propionylo-karnitynę, w leczeniu zaburzenia uwagi i nadaktywności (ADHD). W opisie patentowym US 6,013,670 opisano zastosowanie propionylo L-karnityny w wewną trzodbytniczym leczeniu chronicznego zapalenia jelita. Wszystkie wyżej wymienione patenty złożone zostały w imieniu Zgł aszają cego.

Lek oparty na propionylo L-karnitynie jest handlowo dostępny we Włoszech pod nazwą handlową Dromos®, wskazany w leczeniu niedrożności w arteriopatii kończyn dolnych i w terapii przewlekłej zastoinowej niewydolności serca, w celu podwyższenia tolerancji w sytuacji zwiększonego wysiłku fizycznego (patrz również patent GB 2,008,578). W zgłoszeniu patentowym EP 797993 A1 ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą propionylo-L-karnitynę oraz witaminę E i przeznaczoną

PL 209 317 B1 do zastosowania do wytwarzania leku podawanego w celu zapobiegania i leczenia zaburzeń związanych ze stresem oksydacyjnym wywołanym przez wolne rodniki.

Dotychczas, jednak nie opisano działania propionylo L-karnityny w leczeniu chorób, takich jak choroba La Peyronie, charakteryzująca się zwłóknieniem tkanki.

W cytowanym wyżej artykule wg Biagiotti i Cavallini (BJU International 88: 63-67, 2001) wykazano, że acetylo L-karnityna jest znacznie bardziej aktywna niż tamoksyfen w leczeniu choroby La Peyronie na etapie jej wczesnego stadium. W badaniach tych autorzy ograniczyli zastosowanie acetylo L-karnityny jedynie do doustnego leczenia ostrego i wczesnego chronicznego stadium choroby, ustalając, że poważniejsze chroniczne i oporne stany nie poddawały się leczeniu samą terapią doustną. Ze względu na to, że etiologia choroby La Peyronie nie jest w pełni jasna (Hellstrom WJ i J. Androl. 2000 Maj-Czerw.; 21(3):347-54), na podstawie kilku znanych właściwości sugerowano, że niewykluczone, że acetylo L-karnityna odgrywa rolę w zapaleniu i zwłóknieniu typowym dla tej choroby, jednak, w żaden sposób nie wskazywano na zastosowania propionylo L-karnityny, która, jest odmienną cząsteczką.

Propionylo L-karnityna wykazała zdolność ochronną w eksperymentalnych modelach zwierzęcych (szczury) przed postaciami chemicznie indukowanego zapalenia zarówno skóry, jak i tętnic (Amico-Roxas M. i wsp. Drug Exptl. Clin. Res. 19: 213-217, 1993; Corsico N. i wsp., Cardiowasc. Drugs Ther. 7: 341-351, 1993), właściwości tej nie ujawniała acetylo L-karnityna i L-karnityna. Należy zauważyć, że model zwierzęcy zastosowany przez Amico Roxas i wsp. nie jest w żaden sposób możliwy do przeniesienia, czy nawet przybliżenia choroby opartej na zwłóknieniu, takiej jak choroba La Peyronie. Model Roxas, w rzeczywistości, jest modelem zapalenia skórnego, indukowanego przez czynniki chemiczne, natomiast w przypadku choroby La Peyronie, postuluje się patogenezę o podłożu autoimmunologicznym (Belgrado i wsp., ibid.).

Różne rozważania oparte na istniejącym stanie wiedzy o zastosowaniu karnityny potwierdzają zastrzeżenie, że wspomniana różnica w aktywności między acetylo L-karnityną a propionylo L-karnityną w modelu zapalenia wg Amico Roxas i wsp. nie wynika z większej przyswajalności różnych estrów acetylu na poziomie tkankowym, zatem, ilość związana i ilość obecna w roztworze w osoczu są takie same i nie mog ą być modyfikowane przez czynniki zewnę trzne (Marzo A. i wsp., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 3:364-368, 1991), lecz jedynie przez rzeczywiste róż nice biochemiczne między odpowiednimi estrami.

Odkryto, że propionylo L-karnityna jest skuteczna w leczeniu choroby La Peyronie w nawet większym stopniu niż acetylo L-karnityna.

Zgodnie z powyższym, celem opisanego wynalazku jest zastosowanie propionylo L-karnityny lub jednej z jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli do otrzymywania leku użytecznego do leczenia choroby La Peyronie, w jej różnych, odmiennych postaciach i etapach, szczególnie w formie ostrej, wczesnej i późnej przewlekłej oraz w postaciach opornych. W szczególności, wspomniany lek jest odpowiedni do podawania doustnego, dożylnego, domięśniowego i dopłytkowego.

Innym celem niniejszego wynalazku jest połączenie propionylo L-karnityny lub równoważnej ilości jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i jednego lub więcej składników aktywnych w leczeniu choroby La Peyronie. Mimo ż e nie ma ż adnych ograniczeń dotyczą cych skł adnika aktywnego mającego być zastosowanym w terapii choroby La Peyronie, następujące substancje wskazane są przykładowo: tokoferole, witamina E, alopurinol, aminobenzoesan potasu (POTABA), tamoksyfen, immunomodulatory, triamcynolon i werapamil. Specjalista w dziedzinie jest w stanie określić składnik aktywny w leczeniu choroby La Peyronie na podstawie ogólnego stanu wiedzy, tak jak, na przykład, wyżej cytowany raport Belgrano i literatura cytowana w niniejszym zgłoszeniu patentowym.

W szczególnym aspekcie wynalazku, połączenie obejmuje propionylo L-karnitynę i werapamil.

Wspomniane połączenie może mieć postać kompozycji farmaceutycznej, która również jest celem niniejszego wynalazku, użytecznej jako lek w leczeniu choroby La Peyronie.

Propionylo L-karnityna nadaje się do leczenia choroby La Peyronie w najszerszym tego znaczeniu, jednak udowodniono, że jest szczególnie użyteczna w przypadku pacjentów cierpiących na chorobę La Peyronie w jej zaawansowanym przewlekłym stadium i zaskakująco, u pacjentów z chorobą La Peyronie oporną na inne „konwencjonalne” sposoby leczenia.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, propionylo L-karnityna może być zastosowana zarówno w postaci soli wewnętrznej, która jest sama dopuszczalna farmaceutycznie, jak i w postaci soli z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.

PL 209 317 B1

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie propionylo L-karnityny lub jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu choroby La Peyronie.

Zastosowanie według wynalazku korzystnie charakteryzuje się tym, że wytwarzany lek nadaje się do podawania doustnego.

Korzystnie, zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że wytwarzany lek nadaje się do podawania domięśniowego, dożylnego i dopłytkowego. Zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że choroba La Peronie jest w zaawansowanym stadium rozwoju.

Zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się korzystnie tym, że choroba La Peyronie jest oporna na leczenie konwencjonalnymi sposobami terapii.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest połączenie, charakteryzujące się tym, że obejmuje propionylo L-karnitynę albo jedną z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i składnik aktywny, użyteczny w leczeniu choroby La Peyronie, wybrany z grupy obejmującej: tamoksyfen, triamcynolon i werapamil.

Innym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera połączenie według wynalazku i, ewentualnie, nośnik lub zaróbkę.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że wspomniane połączenie jest odpowiednie do stosowania skoordynowanego.

Przez farmaceutycznie dopuszczalną sól rozumiana jest propionylo L-karnityna lub jakakolwiek z jej soli z kwasem, która nie wywoł uje niepożądanych efektów ubocznych lub skutków toksycznych.

Takie kwasy są dobrze znane farmakologom i specjalistom w technologii farmaceutycznej.

Przykładami takich soli, bez ograniczenia do niniejszej listy, są: chlorek, bromek, orotonian, kwaśny asparaginian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, kwaśny fosforan, fumaran i kwaśny fumaran, fumaran magnezu, mleczan, maleinian i kwaśny maleinian, mukonian, kwaśny szczawian, embonian, kwaśny embonian, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-aminoetanosulfonian, 2-aminoetano-sulfonian magnezu, chlorek 2-aminoetanosulfonianu, chlorek glicyny, winian choliny, taurynian i trichlorooctan.

W jednej z postaci realizacji niniejszego wynalazku, lek zawierający propionylo L-karnitynę jest odpowiedni do podawania doustnego.

W przypadku połączenia propionylo L-karnityny i innego aktywnego składnika, jak wspomniano wyżej, szczególnie werapamilu, takie połączenie nadaje się do skoordynowanego zastosowania.

W ś wietle niniejszego wynalazku, wyraż enie „do skoordynowanego zastosowania” wyż ej wspomnianych związków, rozumiane jest jako, niezależnie, jakakolwiek postać wspólnego podawania, tj., istotnie równoczesnego lub następującego po sobie podawania propionylo L-karnityny lub jednej z jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli i innego aktywnego składnika, lub podawanie kompozycji zawierającej, oprócz możliwych zaróbek, wspomniane wyżej składniki aktywne w połączeniu i mieszaninie.

W tym znaczeniu, lek, lub kompozycja farmaceutyczna opisana niż ej, zawierająca połączenie, powinna być przygotowana w taki sposób by pozwolić na podawanie dwóch składników aktywnych w róż nych sposobach przewidzianych do skoordynowanego zastosowania. W korzystnej realizacji tego aspektu wynalazku, wspomniany lek jest użyteczny do doustnego podawania propionylo L-karnityny i do płytkowego podawania werapamilu.

Lek, szczególnie do skoordynowanego podawania, powinien być korzystnie przygotowany w postaci kompozycji farmaceutycznej. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, składnik aktywny powinien być zawarty w mieszaninie wraz z odpowiednimi nośnikami i/lub zaróbkami, powszechnie stosowanymi w farmacji, tak jak, na przykład, te opisane w „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook”, ostatnie wydanie. Kompozycje według wynalazku powinny zawierać terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego. Dawki i sposoby podawania, nawet jeśli przewidziane do skoordynowanego zastosowania, powinny być określone przez specjalistę w dziedzinie, np., klinicystę lub lekarza pierwszego kontaktu, zależnie od typu leczonej choroby i stanu pacjenta, lub, przygotowane wraz z innymi podawanymi składnikami aktywnymi.

Korzystnie, składnik aktywny wybrany jest z grupy obejmującej: tamoksyfen, triamcynolon i werapamil. Znane składniki aktywne należą do grupy obejmującej m.in.: tokoferole, witaminę E, allopurinol, aminobenzoesan potasu i immunomodulatory.

Przykładami kompozycji farmaceutycznych są te, które pozwalają na podawanie doustne lub pozajelitowe, drogą dożylną, domięśniową, podskórną lub przezskórną. Odpowiednimi kompozycjami farmaceutycznymi do tego celu są tabletki, twarde lub miękkie, proszki, roztwory, zawiesiny, syropy

PL 209 317 B1 i postaci stał e do sporzą dzania preparatów pł ynnych. Kompozycjami do podawania pozajelitowego są , na przykład, wszystkie domięśniowo, dożylnie i podskórnie postaci, w formie roztworów, zawiesin i emulsji. Należy również wspomnieć o formulacjach liposomalnych. Grupa kompozycji obejmuje również formy pozwalające na kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego, zarówno do podawania doustnego, włączając tabletki powlekane odpowiednimi powłoczkami, mikrokapsułowane proszki, kompleksy cyklodekstryny i postaci o przedłużonym uwalnianiu, np. podskórne, takie jak iniekcje depot lub wszczepienia.

Korzystną formą podawania propionylo L-karnityny i leków zawierających ją jest postać doustna, domięśniowa, dożylna i dopłytkowa.

W korzystnej realizacji postaci wedł ug niniejszego wynalazku, lek, szczególnie do skoordynowanego zastosowania, odpowiedni jest do podawania doustnego 1 g propionylo L-karnityny lub równoważnej ilości jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, na jednostkę dawki i do dopłytkowego podawania 10 mg werapamilu.

Przez korzystną postać rozumie się sposób podawania propionylo L-karnityny preferowany przez pacjenta, stosowany często w jej formulacjach doustnych, który jednak zapewnia skuteczność leczenia choroby La Peyronie w zaawansowanym przewlekłym stadium również przy zastosowaniu sposobu podawania domięśniowego, dożylnego i dopłytkowego. Wymienione alternatywne drogi podawania (domięśniowa lub dożylna) zostały zastosowane w przypadkach, w których pacjenci odmówili doustnego przyjmowania lub przejawiali nieuniknione efekty uboczne (niedociśnienie) w wyniku dopłytkowego wstrzyknięcia werapamilu.

Jak wspomniano wyżej, zaletą wynalazku jest to, że jego zastosowanie daje możliwość leczenia choroby La Peyronie w zaawansowanym stadium rozwoju i w przypadkach odporności na leczenie konwencjonalnymi metodami terapeutycznymi.

Wynalazek zobrazowano następującymi poniżej przykładami.

Przykłady opierają się na ograniczonej liczbie pacjentów, a zatem analizę wyników przeprowadzono dla podstawowych charakterystyk choroby, mianowicie obszaru płytki w mm² (mierzonego za pomocą dynamicznej kolorowej ultrasonografii Doppler'a) i stopnia krzywizny prącia w stanie sztucznie wywołanej erekcji, poprzez wstrzyknięcie do ciał jamistych 20 μg prostaglandyny E1.

P r z y k ł a d 1

Doustnie podawany tamoksyfen wobec dożylnie podawanej propionylo L-karnityny pacjentów (średnia wieku 52, przedział 44-61) cierpiących na przewlekłe stwardnienie włókniste prącia (chorobę La Peyronie), podzielono losowo na dwie grupy, każda po 20 pacjentów. Pierwsza grupa została poddana terapii z użyciem podawanej dożylnie propionylo L-karnityny 300 mg 2 razy dziennie przez 3 miesiące, natomiast druga - terapii doustnie podawanego tamoksyfenu 20 mg 2 razy dziennie. Mierzoną zmienną był obszar płytki, określany za pomocą dynamicznej kolorowej ultrasonografii Droppler'a i stopień krzywizny prącia, występujące u 16 pacjentów w każdej grupie. Stwierdzono, że podawana dożylnie propionylo L-karnityna zmniejsza obszar płytki i stopień krzywizny prącia w stanie sztucznie wywołanej erekcji w większym stopniu, niż tamoksyfen. W przypadku wspomnianych pacjentów nie zastosowano dopłytkowo werapamilu.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 1, przy czym dane wyrażono, jako średnią ± odchylenie standardowe (S.D.).

T a b e l a 1

Dożylnie podana propionylo L-karnityna wobec doustnie podanego tamoksyfenu

Obszar płytki (mm2)	Krzywizna (stopnie)
PLC	Tamoksyfen	PLC	Tamoksyfen
Przed	Po	Przed	Po	Przed	Po	Przed	Po
25.6 ± 4.02	19.2 ± 4.26	26.8 ± 3.83	25.2 ± 3.99	25.31 ± 4.01	20.06 ± 3.51	24.31 ± 4.84	23.06 ± 5.40

PL 209 317 B1

Analiza wariancji obszaru płytki przed i po terapii
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	Wartość znacząca	F kryt.
Leczenie przed-/po	320	1	320	19.70188	3.02E-05	3.966761
Pacjenci	259.2	1	259.2	15.95852	0.000148	3.966761
Interakcja	115.2	1	115.2	7.092677	0.009444	3.966761
W	1234.4	76	16.24211
Suma	1928.8	79

Analiza wariancji stopnia krzywizny prącia przed i po terapii
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	Wartość znacząca	F kryt.
Leczenie przed-/po	169	1	169	8.34739	0.00536	4.00119
Pacjenci	16	1	16	0.79028	0.37756	4.00119
Interakcja	64	1	64	3.16114	0.08047	4.00119
W	1214.75	60	20.2458
Suma	1463.75	63

P r z y k ł a d 2

Podawanie doustne tamoksyfenu wobec domięśniowego propionylo L-karnityny pacjentów (średnia wieku 50, przedział 42-63) cierpiących na wczesne przewlekłe stadium stwardnienia włóknistego prącia, podzielono losowo na dwie grupy, każda po 15 pacjentów. Pierwszą grupę poddano terapii podawaną domięśniowo propionylo L-karnityną 300 mg 2 razy dziennie przez 3 miesiące, natomiast wobec drugiej zastosowano terapię podawanym doustnie tamoksyfenem 20 mg 2 razy dziennie. Mierzonymi zmiennymi był obszar płytki (u wszystkich pacjentów) i stopień krzywizny prącia, występujące u 12 pacjentów na grupę. Stwierdzono, że podawana domięśniowo propionylo L-karnityna zmniejsza obszar płytki i stopień krzywizny prącia w stanie sztucznie wzbudzonej erekcji w znacznie większym stopniu niż tamoksyfen. W przypadku poddanych omawianym badaniom pacjentów nie zastosowano dopłytkowo werapamilu.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 2, przy czym dane zostały wyrażone, jako średnia odchylenie standardowe (S.D.).

T a b e l a 2

Obszar płytki (mm2)	Krzywizna (stopnie)
PLC	Tamoksyfen	PLC	Tamoksyfen
Przed	Po	Przed	Po	Przed	Po	Przed	Po
11.1 ± 4.16	6.47 ± 3.79	11.6 ± 3.48	9.07 ± 3.71	17.75 ± 3.57	13.00 ± 4.71	18.08 ± 5.63	16.58 ± 5.53

PL 209 317 B1

Analiza wariancji obszaru płytki
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	Wartość znacząca	F kryt.
Leczenie przed-/po	190.8	1	190.82	13.23802	0.00059	4.012975
Pacjenci	36.8	1	36.82	2.554179	0.115631	4.012975
Interakcja	16	1	16.02	1.111166	0.296356	4.012975
W	807.2	56	14.41
Suma	1050.85	59

Analiza wariancji stopnia krzywizny prącia
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	Wartość znacząca	F kryt.
Leczenie przed-/po	117.19	1	117.19	4.81855	0.033475	4.061704
Pacjenci	46.02	1	46.02	1.892298	0.175906	4.067045
Interakcja	31.69	1	31.69	1.302936	0.259852	4.061704
W	1070.08	44	24.32
Suma	1264.98	47

P r z y k ł a d 3

Podawany dopłytkowo acetonid triamcynolonu wobec podawanej dopłytkowo propionylo L-karnityny

W omawianym przypadku badana populacja składała się z 34 pacjentów (średnia wieku 50, przedział 44-63) cierpiących na przewlekłe stwardnienie włókniste prącia, którzy przejawiali nietolerancję na podawany dopłytkowo werapamil.

pacjentów poddano dopłytkowemu nasączaniu z użyciem 300 mg propionylo L-karnityny, przy 1 nasączeniu na tydzień przez 10 tygodni, innych 17 dopłytkowemu nasączaniu 40 mg acetonidu triamcynolonu (Kenacort® Squibb), przy 1 nasączaniu na tydzień przez 10 tygodni. Mierzonymi ₂ zmiennymi był obszar płytki w mm², określany za pomocą dynamicznej kolorowej ultrasonografii Droppler'a i stopień krzywizny prącia w stanie sztucznie wzbudzonej erekcji.

Podawana dopłytkowo propionylo L-karnityna okazała się bardziej aktywna niż acetonid triamcynolonu.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 3, przy czym dane wyrażone są jako średnia ± odchylenie standardowe (S.D.).

T a b e l a 3

Obszar płytki (mm2)	Krzywizna (stopnie)
PLC	Triamcynolon	PLC	Triamcynolon
Przed	Po	Przed	Po	Przed	Po	Przed	Po
26.65 ± 3.93	15.47 ± 4.54	25.23 ± 4.18	25.35 ± 6.36	20.38 ± 3.75	14.77 ± 5.21	22.69 ± 4.71	23.15 ± 3.28

PL 209 317 B1

Analiza wariancji obszaru płytki
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	Wartość znacząca	F kryt.
Leczenie przed-/po	519.75	1	519.76	22.10209	1.42E-05	3.99092
Pacjenci	304.94	1	304.94	12.96709	0.000619	3.99092
Interakcja	542.12	1	542.12	1.111166	9.86E-06	3.99092
W	1505.06	64	23.52
Suma	2871.88	67

Analiza wariancji krzywizny prącia w stopniach
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	Wartość znacząca	F kryt.
Leczenie przed-/po	86.33	1	86.33	4.646196	0.036166	4.042647
Pacjenci	371.56	1	371.56	19.99758	4.74E-05	4.042647
Interakcja	120.02	1	120.02	6.459548	0.01432	4.042647
W	891.85	48	18.58
Suma	1469.76	51

Przykłady kontynuowano z zastosowaniem podawanej doustnie propionylo L-karnityny połączonej z werapamilem. Badania te przeprowadzono wobec większości leczonych pacjentów, co pozwoliło na wykorzystanie do analizy dużej liczby zmiennych.

P r z y k ł a d 4

Zaawansowana choroba La Peyronie

Badania przeprowadzono zgodnie z protokołem losowych podwójnych prób ślepych.

W sumie, przebadano 60 pacjentów cierpiących na zaawansowaną chorobę La Peyronie (średnia wieku 59 lat, przedział 42-64 lat), których podzielono w sposób losowy na dwie, 30-osobowe grupy. Chorobę diagnozowano i badano przeprowadzając analizę historii choroby, badanie lekarskie, wzbudzaną farmakologicznie erekcję, fotografię prącia w stanie erekcji, badanie prącia w podstawowej i dynamicznej ultrasonografii kolorowej Doppler'a i kwestionariusz „International Index Erectile Function” (I.I.E.F.15) (Rosen R.C. i wsp.: Urology 49: 822-830, 1997). Pacjentów poddano 10 nasączeniom dopłytkowym (1 nasączenie na tydzień) z użyciem 10 mg werapamilu (Levine L. A.: J. Urol.158:1395-1399, 1997). Pierwsza grupa pacjentów otrzymywała propionylo L-karnitynę 1 g 2 razy dziennie przez 3 miesią ce a druga tamoksyfen 20 mg x 2 razy dziennie przez 3 miesiące. Dane gromadzono 6 miesięcy po zakończeniu terapii, ustalano historię choroby i powtarzano badanie semiologiczne.

P r z y k ł a d 5

Choroba La Peyronie oporna na inne sposoby leczenia

Badania przeprowadzono zgodnie ze schematem przewidującym typu „przed-po”.

Obejmowały one ostatnią grupę pacjentów, dla której nie było możliwe przyjęcie modelu stosowanego w kontrolowanych badaniach klinicznych z powodu wielu rodzajów terapii, którym byli poddawani.

W sumie, 15 pacjentów (ś rednia wieku 56, przedział 39-63) leczono na chorobę La Peyronie, nadal postępującą, mimo wcześniejszych terapii. Szczegóły wcześniejszego leczenia są następujące: podawanie dopłytkowo werapamilu (I.V.) zgodnie z protokołem zaproponowanym przez Levine (ibid.); tamoksyfenu (T) 20 mg 2 razy dziennie przez 3 miesiące; witaminy E (E) 200-400 mg/dzień przez 3 miesiące; poddawanie pozaustrojowej falowej terapii wstrząsowej (E.C.S.W.), przy użyciu przyrządu Minilith SLI, przy zastosowaniu 3000-4000 wstrząsów na sesję przez 6 sesji; jontoforeza (Itf) przeprowadzana w 12 sesjach (3 sesje na tydzień) z podaniem werapamilu i deksametazonu na biegunie

PL 209 317 B1 dodatnim przez 20 minut. Pięciu pacjentów potraktowano IV+Itf+ECSW, 5 pacjentów (IV+T)+Itf+ECSW, dwóch - IV+(IV+E)+Itf+ECSW, jednego - (IV+T)+(IV+E)+Itf+ECSW i dwóch - (IV+E)+Itf+ECSW.

Chorobę diagnozowano i badano jak wskazano powyżej. Pacjentów poddawano dopłytkowym nasączeniom (1 nasączenie na tydzień) 10 mg werapamilu i podawano doustnie propionylo L-karnitynę 1 g 2 razy dziennie przez 3 miesiące. Dane gromadzono przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii, ustalano historię choroby i powtarzano badanie semiologiczne.

W analizie dokonanej mię dzy grupami i/albo przed i po terapii porównywano nastę pują ce zmienne.

I. Ból podczas erekcji, określany według międzynarodowej skali bólu (Beers M.H., Fietcher M. B.: The Merck Manual. 17 wyd. West Point: Merck and Co. 1999) (0 = brak bólu; 1 = ból łagodny; 2 = ból umiarkowany; 3 = ból ostry), otrzymano wyniki sklasyfikowane jako dodatnie albo ujemne, w zależ noś ci od tego czy wartoś ci punktów malał y, czy też wzrastał y;

II. Krzywizna prącia mierzona w stopniach określana na podstawie fotografii wykonanej w ambulatorium podczas indukowanej farmakologicznie pełnej erekcji;

III. Obszar płytki mierzony w mm² na podstawie ultrasonografii wykonanej podczas indukowanej farmakologicznie pełnej erekcji;

IV. I.I.E.F. 15 pkt.;

V. Wartości szczytowe prędkości skurczowej (PSV) (cm/s), prędkości późnorozkurczowej (EDV) (cm/s) i indeksu oporności właściwej (RI) (%) prawej i lewej tętnicy jamistej uzyskane przy użyciu dynamicznej ultrasonografii Doppler'a;

VI. Postęp choroby zdefiniowany jako wzrost stopnia krzywizny i/albo płytki i/albo EDV i/albo redukcji RI i/albo PSV i/albo I.I.E.F. 15 pkt., wyniki zostały zdefiniowane jako brak lub obecność postępu choroby;

VII. Potrzeba operacji prostowania prącia i/albo prostowania i protezy, wyniki sklasyfikowane jako obecność lub brak potrzeby jakiejkolwiek z wymienionych;

VIII. Efekty uboczne sklasyfikowane jako obecność lub brak efektów ubocznych.

Analiza danych

Dane związane z bólem, postępem choroby, potrzebą operacji i efektami ubocznymi porównywane były przed i 6 miesięcy po terapii przy użyciu testu kwadratów chi. Wyliczano różnice między grupami, odnotowane w obszarze płytki, stopniu krzywizny prącia, I.I.E.F.-15 pkt., PSV, EDV i RI. 6 miesię cy po terapii do obliczeń stosowano analizę wariancji 2x2 czynnikowej w przypadku zaawansowanej choroby La Peyronie, lub też, w celu sprawdzenia poszczególnych zmiennych, które mogą mieć wpływ na analizę, analizę wariancji dla losowych bloków (1 pacjent = 1 blok), w przypadku pacjentów cierpią cych na chorobę La Peyronie oporną na leczenie. Dane RI poddano przekształceniu kątowemu [sin^-1 (p/100)], natomiast we wszystkich pozostałych przypadkach zastosowano surowe dane (Armitage P.: Statistical Methods in Medical Research. London: Blackwell Scientific Publications 1971).

Zaawansowana choroba La Peyronie (96.7%) pacjentów w grupie 1 odczuło zmniejszenie bólu i jedynie jeden (3.3%) nie stwierdził takiej redukcji; dokładnie takie same wyniki uzyskano w grupie 2 (chi-kwadraty = 0, P nieznaczące).

Stwierdzono, że połączenie werapamilu plus propionylo L-karnityny znacznie zredukowało krzywiznę prącia (Tabela 4) i obszar płytki (Tabela 5) oraz znacznie zwiększyło I.I.E.F.-15 pkt. (Tabela 6). Efekty działania werapamilu plus propionylo L-karnityny na prawą i lewą tętnicę jamistą przedstawiono, odpowiednio, w Tabeli 7 i 8. Zastosowanie takiego połączenia farmakologicznego pozwoliło na silną redukcję EDV i zwiększenie RI. Połączenie tamoksyfenu i werapamilu nie wywarło istotnego efektu na jakąkolwiek z tych zmiennych. Żadne z dwóch połączeń nie wykazało jakiejkolwiek aktywności wobec PSV. Jeden pacjent z 30 w grupie 1, wymagał zabiegu operacyjnego, natomiast w grupie 2 operację zalecano w 8 z 30 przypadków (chi-kwadrat = 4.615; P<0.05). Żaden z pacjentów w grupie 1 nie przejawiał postępu choroby, natomiast odnotowano 6 takich przypadków w grupie 2 (chi-kwadrat = 4.615; P<0.05). W grupie 1 nie odnotowano żadnych efektów ubocznych, dla porównania - w grupie 2, 6 tego typu przypadków (chi-kwadrat = 4.615; P<0.05), były to 3 przypadki lekkiego bólu nadbrzusza i 3 utraty popędu płciowego. Żaden z pacjentów nie musiał przerywać terapii z powodu efektów ubocznych.

Choroba La Peyronie oporna na leczenie

Dziewięciu pacjentów z 15 nadal odczuwało ból przed podaniem im dopłytkowo werapamilu i doustnie propionylo L-karnityny; po wspomnianej terapii tylko 1 z 15 odczuwał ból (chi-kwadrat = 7.35, P<0.01). Stwierdzono, że połączenie werapamilu i propionylo L-karnityny znacznie zmniejszało

PL 209 317 B1 krzywiznę prącia (Tabela 9) i obszar płytki (Tabela 10) oraz znacznie zwiększyło wartość osiąganą w kwestionariuszu I.I.E.F. 15 pkt. (Tabela 11). Wpływ werapamilu i propionylo L-karnityny na prawą i lewą tętnicę jamistą przedstawiono odpowiednio w Tabeli 12 i 13. Takie połączenie farmakologiczne wpłynęło na znaczne zmniejszenie EDV i zwiększenie RI, natomiast nie wywarło żadnego wpływu na PSV. Trzech pacjentów wymagało zabiegu, u 1 odnotowano postęp choroby.

T a b e l a 4

Porównanie krzywizny prącia wyrażonej w stopniach przed i po terapii

Krzywizna prącia w stopniach Średnia ± S.D.	Grupa 1	Grupa 2
Przed terapią	39.4 ± 4.2	38.5 ± 36.6
Po terapii	27.6 ± 6.7	36.6 ± 5.6

Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Leczenie	504.3	1	504.3	16.7484	<0.01
Przed-/po- terapii	1400.83	1	1400.83	46.52332	<0.01
Interakcje	740.03	1	740.03	24.57738	<0.01
Błąd	3492.8	116	30.11

T a b e l a 5

Porównanie obszaru płytki w mm² przed i po terapii

Obszar łysinki w mm2 Średnia ± S.D.	Grupa 1	Grupa 2
Przed terapią	31.8 ± 4.6	33.2 ± 4.6
Po terapii	24.2 ± 5.51	31.9 ± 7.6

Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Leczenie	590.07	1	590.07	18.02315	<0.01
Przed-/po- terapii	621.07	1	621.07	18.84228	<0.01
Interakcje	285.21	1	285.20	8.652269	<0.01
Błąd	3823.57	116	32.96

T a b e l a 6

Porównanie kwestionariusza I.I.E.F 15 pkt. przed i po terapii

Średnia ± S.D.	Grupa 1	Grupa 2
Przed terapią	19.0 ± 5.7	18.2 ± 5.9
Po terapii	27.0 ± 3.3	18.6 ± 7.8

PL 209 317 B1

Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Leczenie	630.21		630.21	18.0372	<0.01
Przed-/po- terapii	525.01	1	525.01	15.02627	<0.01
Interakcje	429.41	1	429.41	12.2901	<0.01
Błąd	4052.97	116	34.94

T a b e l a 7

Porównanie wartości szczytowej prędkości skurczowej (PSV) (cm/s), prędkości późnorozkurczowej (EDV) (cm/s) i indeksu oporności właściwej (RI) (%) prawej tętnicy jamistej przed i po terapii

	PSV cm/s Średnia ± S.D.	EDV cm/s Średnia ± S.D.	RI% Średnia ± S.D.
Grupa 1	Grupa 2	Grupa 1	Grupa 2	Grupa 1	Grupa 2
Przed terapią	34.7 ± 4.5	35.3 ± 4.6	15.6 ± 5.2	14.5 ± 4.8	47.5 ± 10.6	49.8 ± 10.2
Po terapii	34.8 ± 5.2	35.3 ± 5.0	7.3 ± 3.9	12.9 ± 6.2	62.7 ± 9.6	51.7 ± 15.0

PSV: Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Leczenie	0.13	1	0.13	<1	n.s.
Przed-/po- terapii	9.63	1	9.63	<1	n.s.
Interakcje	0	1	0	<1	n.s.
Błąd	2854.2	116	24.61

EDV: Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Leczenie	151.87	1	151.87	5.82326	<0.05
Przed-/po- terapii	715.41	1	715.41	27.4305	<0.01
Interakcje	336.67	1	336.67	12.9085	<0.01
Błąd	3025.37	116	26.08

RI: Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Leczenie	2211.83	1	2211.83	16.4886	<0.01
Przed-/po- terapii	566.60	1	566.60	4.22383	<0.05
Interakcje	1328.52	1	1328.52	12.90895	<0.01
Błąd	15560.61	116	134.1431

PL 209 317 B1

T a b e l a 8

Porównanie wartości szczytowej prędkości skurczowej (PSV) (cm/s), prędkości późnorozkurczowej (EDV) (cm/s) i indeksu oporności właściwej (RI) (%) lewej tętnicy jamistej przed i po terapii

	PSV cm/s Średnia ± S.D.	EDV cm/s Średnia ± S.D.	RI% Średnia ± S.D.
Grupa 1	Grupa 2	Grupa 1	Grupa 2	Grupa 1	Grupa 2
Przed terapią	34.7 ±4.3	34.9 ±4.3	15.5 ±4.9	14.1 ±5.0	47.6 ± 10.1	50.5 ± 10.8
Po terapii	34.6 ± 4.6	34.6 ± 4.7	7.5 ± 4.2	13.6 ± 6.0	62.6 ± 10.0	50.0 ± 15.0

PSV: Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Leczenie	0.21	1	0.21	<1	n.s.
Przed-/po- terapii	0.675	1	0.67	<1	n.s.
Interakcje	0.21	1	0.21	<1	n.s.
Błąd	2337.7	116	20.15

EDV: Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Leczenie	165.75	1	165.67	6.474805	<0.05
Przed-/po- terapii	541.87	1	541.875	21.17721	<0.01
Interakcje	421.87	1	421.875	16.48745	<0.01
Błąd	2968.16	116	25.58764

RI: Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Leczenie	715.66	1	715.66	5.247219	<0.05
Przed-/po- terapii	1563.33	1	1563.33	11.46229	<0.01
Interakcje	1780.02	1	1780.02	13.05102	<0.01
Błąd	158212.17	116	136.39

T a b e l a 9

Porównanie krzywizny prącia, wyrażonej w stopniach przed i po terapii w przypadkach oporności

	Przed terapią Średnia ± S.D.	Po terapii
Krzywizna prącia w stopniach Średnia ± S.D.	42.0 ± 5.1	37.5 ± 6.0

PL 209 317 B1

Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Pacjenci	811.66	14	57.99	13.1228	<0.01
Leczenie	149.63	1	149.63	33.8609	<0.001
Błąd	61.87	14	4.419048

T a b e l a 10

Porównanie obszaru płytki, wyrażonego w mm² przed i po terapii w przypadkach

	Przed terapią Średnia ± S.D.	Po terapii
Obszar płytki w mm2 Średnia ± S.D.	38.5 ± 4.9	32.7 ± 6.4

Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Pacjenci	813.2	14	58.09	9.981997	<0.01
Leczenie	246.53	1	246.53	42.36661	<0.001
Błąd	81.46	14	5.82

T a b e l a 11

Porównanie wartości kwestionariusza I.I.E.F. 15 pkt. dla wyrażonej w stopniach krzywizny prącia przed i po terapii w przypadkach oporności

	Przed terapią Średnia ± S.D.	Po terapii
I.I.E.F. 15.punkt Średnia ± S.D.	20.5 ± 3.6	26.5 ± 4.0

Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Pacjenci	244.47	14	17.46	1.55711	n.s.
Leczenie	270.0	1	270	24.0764	<0.01
Błąd	157.0	14	11.21

T a b e l a 12

Porównanie wartości szczytowej prędkości skurczowej (PSV) (cm/s), prędkości późnorozkurczowej (EDV) (cm/s) i indeksu oporności właściwej (RI) (%) prawej tętnicy jamistej przed i po terapii w przypadkach oporności

	Przed terapią	Po terapii
PSV cm/s Średnia ± S.D.	40.5 ± 6.0	40.5 ± 5.4
EDV cm/s Średnia ± S.D.	14.8 ± 5.9	7.3 ± 5.1
RI% Średnia ± S.D.	53.2 ± 8.3	65.2 ± 10.1

PL 209 317 B1

PSV: Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Pacjenci	887	14	63.36	36.25341	<0.01
Leczenie	0.03	1	0.03	<1	n.s.
Błąd	24.47	14	1.75

EDV: Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Pacjenci	401.87	14	28.70	<1	n.s.
Leczenie	418.13	1	418.13	13.36906	<0.01
Błąd	437.87	14	31.28

RI; Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Pacjenci	1203.20	14	85.94	1.002293	n.s.
Leczenie	1073.16	1	107.16	12.51548	<0.01
Błąd	1200.45	14	85.75

T a b e l a 13

Porównanie wartości szczytowej prędkości skurczowej (PSV) (cm/s), prędkości późnorozkurczowej (EDV) (cm/s) i indeksu oporności właściwej (RI) (%) lewej tętnicy jamistej przed i po terapii w przypadkach oporności

	Przed terapią	Po terapii
PSV cm/s Średnia ± S.D.	40.1 ± 6.5	40.0 ± 6.6
EDV cm/s Średnia ± S.D.	14.1 ± 4.5	8.3 ± 4.7
RI% Średnia ± S.D.	53.3 ± 8.3	63.0 ± 9.8

PSV; Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Pacjenci	1190.47	14	85.03	140.61	<0.01
Leczenie	0.03	1	0.03	<1	n.s.
Błąd	8.47	14	0.60

PL 209 317 B1

EDV; Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Pacjenci	318.8	14	22.77	1.55631	n.s.
Leczenie	258.1333	1	258.13	13.10005	<0.01
Błąd	275.8667	14	19.70

RI; Analiza wariancji (d.o.f. = stopnie swobody; n.s. = wynik nieznaczący)
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	P
Pacjenci	1377.89	14	98.42	1.567343	n.s.
Leczenie	703.61	1	703.61	11.20598	<0.01
Błąd	879.13	14	62.79

Propionylo L-karnityna wykazała znacznie wyższą aktywność niż połączenie tamoksyfenu i werapamilu w odniesieniu do wszystkich danych charakteryzujących chorobę i wywoływała znacznie mniej efektów ubocznych. Pozorny brak aktywności tamoksyfenu plus werapamilu wynika z faktu, że w analizie wariancji wzięto pod uwagę cały panel wyników obejmujący pacjentów, których stan zdrowia się poprawił, pacjentów, u których nie zaobserwowano zmiany i tych, u których odnotowano dalszy rozwój choroby. W istocie, połączenie tamoksyfenu i werapamilu zatrzymywało postęp zaawansowanej choroby La Peyronie w 80% przypadków (dla propionylo L-karnityny plus werapamil odnotowano znacznie lepsze wyniki); natomiast zaawansowana choroba La Peyronie, gdy pozostawała nie leczona, postępowała w 90% przypadków.

Zaawansowana choroba La Peyronie związana jest często z ograniczoną zdolnością do erekcji (niska wartość w I.I.E.F.- 15 pkt). Jest bez znaczenia, że żadne z zastosowanych połączeń farmakologicznych nie okazało się skuteczne wobec PSV, co jest wskaźnikiem drożności tętnic, ponieważ pozostają one ogólnie nie uszkodzone w chorobie La Peronie.

Co istotne, z drugiej strony, główna aktywność przejawiana jest wobec EDV, co jest miarą oporności żylnej: niższe wartości EDV, wyższa oporność żył na przepływ krwi lub, innymi słowy, wyższy indeks oporności właściwej, obliczony w następujący sposób: R.I.= PSV-EDV/PSVx100. Fakt, że aktywność erekcyjna propionylo L-karnityny i werapamilu objawia się w postaci działania na EDV potwierdza założenie, że ograniczenia zdolności do erekcji w chorobie La Peyronie mają charakter wtórny wobec deficytu żylnego.

W przeprowadzonych równolegle testach zastosowane połączenie propionylo L-karnityny plus werapamilu zapewniało znacznie wyższą aktywność, niż połączenie acetylo L-karnityny z werapamilem, co wykazano w kolejnym przykładzie.

P r z y k ł a d 6 pacjentów (średnia wieku 48, przedział 40-61) ze stwardnieniem włóknistym prącia w zaawansowanym, przewlekłym stadium choroby, podzielono losowo na dwie grupy, po 10 pacjentów. Pierwszą grupę poddano terapii z zastosowaniem podawanej doustnie propionylo L-karnityny (PLC) 1 g 2 razy dziennie przez 3 miesiące, natomiast drugą grupę, terapii z użyciem podawanej doustnie acetylo L-karnityny (ALC) 1 g 2 razy dziennie przez 3 miesiące + podawanego dopłytkowo werapamilu 10 mg (10 nasączeń, 1 na tydzień). Mierzonymi zmiennymi był obszar płytki, przy badaniu prącia zastosowano dynamiczną kolorową ultrasonografię Doppler'a. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów przypadających na próbę nie było możliwe przeprowadzenie jakiejkolwiek analizy innych danych, w każdym przypadku, wielkość płytki jest najważniejszą zmienną w monitorowaniu choroby La Peyronie, ponieważ wszystkie inne objawy zależą od zasięgu płytki (Belgrano, ibid). Odkryto, że L-karnityna plus podawany dopłytkowo werapamil redukuje obszar płytki w znacznie większym stopniu, niż acetylo L-karnityna plus dopłytkowy werapamil.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 14, w której dane wyrażone zostały, jako średnia ± odchylenie standardowe (S.D.)

PL 209 317 B1

Obszar płytki (mm2)
PLC	ALC
Przed	Po	Przed	Po
16.4 ± 3.13	7.9 ± 1.79	16.3 ± 2.75	11.8 ± 1.81

Analiza wariancji obszaru płytki
Źródło zmienności	Suma kwadratów	d.o.f.	Średnia kwadratów	F	Wartość znacząca	F kryt.
Leczenie	422.5	1	422.5	70.74419	5.12E-10	4.113161
Pre-/post	36.1	1	36.1	6.044651	0.018891	4.113161
Interakcja	40	1	40	6.697674	0.013835	4.113161
Błąd	215	36	5.972222
Suma	713.6	39

Propionylo L-karnityna, w szczególności w połączeniu z werapamilem, jest jedynym lekiem, który zapewnił skuteczne leczenie choroby La Peyronie, opornej na inne działania i postępującej mimo wcześniejszego zastosowania terapii.

Propionylo L-karnityna jest jedynym podawanym doustnie lekiem, posiadającym zdolność wzmocnienia działania dopłytkowego werapamilu w leczeniu zaawansowanego stadium choroby La Peyronie.

Claims (8)

1. Zastosowanie propionylo L-karnityny lub jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu choroby La Peyronie.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarzany lek nadaje się do podawania doustnego.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarzany lek nadaje się do podawania domięśniowego, dożylnego i dopłytkowego.

4. Zastosowanie według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienne tym, że choroba La Peyronie jest w zaawansowanym stadium rozwoju.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienne tym, że choroba La Peyronie jest oporna na leczenie konwencjonalnymi sposobami terapii.

6. Połączenie, znamienne tym, że obejmuje propionylo L-karnitynę albo jedną z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i składnik aktywny, użyteczny w leczeniu choroby La Peyronie, wybrany z grupy obejmują cej: tamoksyfen, triamcynolon i werapamil.

7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera połączenie według zastrz. 6 i ewentualnie noś nik lub zaróbkę .

8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że wspomniane połączenie jest odpowiednie do stosowania skoordynowanego.