KR100923139B1 - 페이로니 병 치료용 약제의 제조를 위한 프로피오닐ｌ-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중하나의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다양한 단계, 특히 진행된 단계 및 통상적인 치료에 내성인 형태의 페이로니 병의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 프로피오닐 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 경구, 근육 내, 정맥 내 및 플라크 내 투여에 적합하다. 본 발명은 또한 페이로니 병의 치료 유효 성분, 특히 베라파밀과 프로피오닐 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나와의 조합에 관한 것이다. 프로피오닐 L-카르니틴은 또한 고치기 어려운 형태에서, 공지된 유효 성분들보다 더 유효하고 부작용도 더 낮게 발생하는 것으로 입증되었다.
페이로니 병, 프로피오닐 L-카르니틴, 베라파밀
Description
본 발명은 페이로니 병(La Peyronie's disease)의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 프로피오닐 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 용도에 관한 것이다.
페이로니 병은 아직까지도 병인이 그다지 명확하지 않은(추정 상 유전성 자가면역), 음경의 백색막을 침범하는 염증성 질환이다. 상기 염증은 자가 유지되며 부채꼴 모양이 우세하다(Belgrano E. et al. ed. Induratio Penis Plastica: Stato Dell'Arte. Ospedaletto(Pisa); Pacini Editore, 1999). 실제로, 상기 염증은 단지 일부의 사례에서만 신체의 다른 집들(손바닥널힘줄, 배근막)을 침범한다. 페이로니 병을 3 단계, 즉 급성, 초기 만성 및 말기 만성(진행된)으로 구분할 수 있으며, 이들 각각은 자기 고유의 조직학적, 징후학적, 및 물리적 및 기계적 증후학적 특징들을 갖는다. 상기 단계들은 징후, 물리적 검사, 컬러 도플러 초음파검사 및 조직병리학적 모델을 근거로 측정된다. 상기 질병의 모델들이 일관적이라 하더라도, 그의 지속기간, 정도 및 중증도가 같다고 할 수는 없다(Davis C, J. Urol. 1997; 157; 272-5). 현재, 사례-대조 연구의 부족, 및 치료에도 불구하고 사례의 일부 10 내지 20%에서 질병이 진행되는 특성(본 원에서 "페이로니 병 내성"으로서 나타내는 형태)으로 인해, 추정 상 가장 많은 회수의 비 외과적 치료 시도와 연관된 질병인 페이로니 병의 치료에 총체적인 약물 및 물리적 요법들이 존재한다.
상기 질병의 치료는 현재 치료 시기의 관점에서 잘 표준화되어 있다, 즉 시간의 순서로 첫 번째 접근은 약학적인 것이며, 이어서 나중에 상기 질병의 진행이 멈추고 의학적 치료가 페이로니 병에 의해 유발된 음경의 기형 또는 발기 부전을 치료하기에 불충분한 것으로 입증되면 언제든지 외과적 치료에 의존한다. 상기 첫 번째 접근(의학적)은 여러 경로를 통한 약물의 투여이며, 주로 급성 및 초기 만성 단계에 지시된다(Belgrano, ibid). 다양한 약물들, 예를 들어 토코페롤, 비타민 E, 파라-아미노벤조산, 알로퓨리놀, 콜히친, 면역조절제 및 타목시펜이 시도되었다. 토코페롤, 비타민 E 및 알로퓨리놀과는 별도로, 다른 약물들은 일정한 크기의 효능(또한 과학적으로 예견할 수 있음)을 나타내었으나, 환자의 18 내지 33%에서 원치 않는 부작용들, 예를 들어 위장 증상, 성욕 감소, 피부 발진 및 발열이 발생하였으며, 따라서 그의 사용이 제한되거나 금기되었다(Belgrano, ibid).
부작용의 발생 및 때때로 특정 약물(면역 조절제, 타목시펜)에 대한 관리의 어려움은 페이로니 병의 치료를 위해 대체 약물을 찾아야 할 필요성의 문제를 제기하였다. 상기 연구는 현재 페이로니 병의 신뢰할만한 실험 모델이 존재하지 않는 다는 사실에 의해 더욱 악화된다. 사실적으로 말하자면, 최근에 래트에서 형질전환 성장 인자 베타 1인 시토킨을 백색막에 주입함으로써 페이로니병 유사 병변이 유도된 것에 관한 보고서가 공개되었다. 상기 물질은 섬유모세포를 섬유아세포로 형질전환시키며 혈관형성을 유도함으로써 혈관신생 및 혈관 투과성을 증가시킨다(El-Sakka A.I. et al. Br. J. Urol. 1998, 81:445-52; Bivalacqua T.J., et al. J. Androl. 2001, 22:497-506; Bivalacqua T.J., et al. J. Urol. 2000, 163:1992-8; El-Sakka A.I., J. Urol. 1997, 158:2284-90). 상기 모델은 저자에 의해 여러 번 되풀이된, 페이로니 병이 생식기 외상에 따른 과장된 반흔성 반응에 기인한다는 가정을 근거로 한다. 이러한 견해는 상기 질병이 2 가지 유형, 즉 추정 상 염색체 6의 HLA(조직적합성) 좌와 관련된 상염색체 우성 유전자의 완전한 침투의 한 유형(드문 형태-4 개 중 하나의 사례-아버지에서 아들에게로 유전됨)과, 섬유경화성 자가면역 질병에 대한 소질이 유전되는 부분적인 침투의 다른 한 유형(보다 흔함)의 유전적 자가면역성에 근거한다는 가설에 의해 폐기되는 것으로서 간주되어야 한다(Belgrano E., ibid; Aynaud O., Casanova J.M.: Pathologie de la Verge. Masson, Parigi 1998). 더욱이, 상기 실험 모델은, 유도된 것인 반면, 인간 페이로니 병은 자발적으로 발생한다. 이 모델은 염증 단계(Miculeck A.A., et al. Arch. Facial Plast. Surg. 2001:3:111-114) 및 증가된 대사 요구 과정(Fasciani A., et al. Fertil. Steril. 75:1218-1221, 2001) 모두에서 내피에 의 해 생산되는 시토킨이며 따라서 전적으로 비 특이적인 시토킨(따라서 실험 모델)인 형질전환 성장 인자 베타 1의 백색막 내로의 주입을 기본으로 한다. 게다가, 페이로니 병에서는 신체의 다른 모든 형태의 염증에서와 같이 다량의 시토킨이 분비되며, 이때 상기가 일반적으로 포유동물 내로 주입되어 전적으로 비 특이적인 방식으로 염증을 일으킨다(Belgrano E., ibid; Aynaud O., Casanova J.M., ibid).
상기 실험 모델은 페이로니 병에 부차적인 발기 부전이 동맥 결핍에 기인함을 내포한다. 그러나, 최근의 연구는 페이로니 병에 부차적인 발기 부전이 정맥 결핍에 부차적임을 입증하였다(Belgrano E., ibid.; Aynaud O., Casanova J.M. ibid.).
더욱 또한, 추정 상 자가면역 기원의 염증 형태인 페이로니 병은 상기 언급한 바와 같이 자가 유지되고 주로 부채꼴 모양인 반면, 이는 상기 실험 모델의 경우 그렇지 않다.
현재, 페이로니 병의 신뢰할만한 실험 모델이 존재하지 않은데, 그 이유는 상기 병이 아직까지 알려지지 않은 병인의 염증 형태를 구성하기 때문이다.
약물을 사용하여 수행된 2 가지 사례-대조 연구가 현재 공지되어 있다: 아세틸-카르니틴 대 타목시펜의 비교 연구(Biagiotti G., Cavallini G.: BJU International(201), 88, 63-67), 및 단계를 근거로 선택되지 않은 환자 집단에서 다른 타목시펜 대 위약의 비교 연구(Teloken C., et al. J. Urol. 162 2003-2005, 1999).
진행된 질병 단계에 대해 존재하는 사례-대조 연구는 공지되어 있지 않으며; 더욱이 문헌에는, 수술조차도 실행할 수 있는 제안(질병의 진행이 의학적 치료에 의해 정지된 환자들에 대해서만 독점적으로 지정되는)이 아닌, 치료되지 않는 것으로 정해진 부류를 구성하는 의학적 치료에 내성인 페트로니 병에 대한 보고가 존재하지 않으며, 전적으로 신뢰할 수 있는 약학적 요법을 아직까지 얻을 수 없다.
페이로니 병에 대한 의학적 치료는 때때로 환자에게 명백히 불쾌한 투여 방식, 즉 플라크에 인접한 피하 주입(Brake M. et al.; BJU Int. 2001, May; 87(7): 654-657, 다른 것들 중에서도 특히 인터페론 2β에 의한 불만족스러운 치료 결과가 보고되어 있다); 베타메타손, 히아루로니다제 및 리도카인의 국소 주입; 또는 베라파밀의 병변 내 주입(Lamprakopulos A. et al. Scand. J. Urol. Nephrol. 2000 Dec.; 34(6):355-360; Rehman et al. Urology, 1998, Arp; 51(4); 620-626)을 수반한다.
광범위한 과학 문헌 이외에도, 특허 문헌에 상이한 유효 성분들에 의한 상기 질병의 다양하고 상이한 치료 방법들이 보고되어 있다, 예를 들어 WO 01/17479, 안드로솔류션즈(Androsolutions), 음경 내 카테터를 통한 약물의 투여 수반; WO 01/09178, 인사이트 게노믹스(Incyte Genomics), 차페로닌 사용; 다양한 비부스 인코포레이티드(Vivus Inc) 특허(US 6,113,393; US 5,925,629, US 5,773,020, US 5,474,535 및 EP 0 526 566) 및 기타 다수의 특허들, 여기에서 가장 흔하게 지시되는 투여 방식은 요도 내 유형의 것이다. 언급할만한 다른 특허들로는 US 6,093,181, BR 9801985(크림을 사용하는 국소 치료를 제공하는 몇몇 중 하나), US 6,033,374, US 6,031,005, EP 1 097 202, US 6,022,539, EP 0 986 417 및 US 4,338,300이 있다.
따라서, 환자에게 잘 수용되는 투여 방식으로, 예를 들어 경구 투여로 효능의 요건에 일치하고 또한 공지된 치료에 내성인 경우들을 해결할 수 있는 페이로니 병의 치료 방법이 필요하다.
본 발명의 목표는 이러한 요건을 만족시키고 상기 언급한 문제점들을 해결하는 것이다.
프로피오닐 L-카르니틴은 다수의 치료학적 용도를 갖는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어 USA 제 4,415,859 호에는 다른 저급 아실 카르니틴들과 함께 정맥 울혈과 같은 정맥 질환의 치료를 위한 그의 용도가 개시되어 있으며, 그의 병인학은 적혈구벽의 감소된 탄성에 근거한다. 유럽 특허 EP 0 793 962에는 근육에 대한 부적절한 혈액 공급에 의해 야기되는 다리의 질병인, 레리케 폰테인(Leriche Fontaine) 분류에 따른 2 기의 만성 폐쇄성 죽상경화증(간헐 파행)의 치료에서 프로피오닐 L-카르니틴의 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,869,528 호에는 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD)의 치료에서 L-카르니틴 및 프로피오닐을 포함한 저급 아실 L-카르니틴의 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제 6,013,670 호에는 만성 장 염증의 직장 내 치료에서 프로피오닐 L-카르니틴의 용도가 개시되어 있다. 상기 언급된 모든 특허들은 본 출원인의 이름으로 출원되었다.
프로피오닐 L-카르니틴계 약물은 이탈리아에서 상표명 드로모스(Dromos)(등록상표)로 상업적으로 입수할 수 있으며, 다리의 폐쇄성 동맥 병의 치료 및 물리적 노력의 허용성을 증가시키기 위한 만성 울혈성 심부전의 치료에 사용이 지시된다(또한 특허 GB 2,008,578 및 EP-A-O 797,993 참조).
섬유화 조직을 특징으로 하는 페이로니 병과 같은 질병의 치료에서 프로피오닐 L-카르니틴의 효능은 개시된 적이 없다.
상기 인용된 문헌[Biagiotti and Cavallini, BJU International 88:63-67, 2001]에서, 아세틸 L-카르니틴이 초기 단계의 페이로니 병의 치료에서 타목시펜보다 훨씬 더 효능이 있음을 입증하였다. 이 연구에서 저자들은 프로피오닐 L-카르니틴과 비타민 E를 함유하는 약학 조성물을 밝히고, 아세틸 L-카르니틴의 용도를 급성 및 초기 만성 단계의 경구 치료로만 제한하였으며, 이는 보다 심각한 만성 및 내성 상태는 경구 치료만으로는 고치기 어려움을 진술하는 것이다. 페이로니 병의 병인은 아직까지 충분히 명확하게 설명되고 있지 않기 때문에(Hellstrom WJ and Bivalacqua TJ, J. Androl. 2000 May-Jun; 21(3):347-54), 추정 상 아세틸 L-카르니틴은 여러 가지 공지된 그의 성질을 근거로 상상컨대 상기 질병에 전형적인 염증과 섬유증에서 한 역할을 함이 제시되었으나, 어떠한 식으로도, 어쨌든 상이한 분자인 프로피오닐 L-카르니틴의 용도를 제시하고 있지는 않다.
프로피오닐 L-카르니틴은 피부와 동맥 모두에서 화학적으로 유도된 염증의 형태에 대해 실험적인 동물 모델(래트)에서 보호를 제공할 수 있음이 입증되었으며(Amico-Roxas M. et al. Drug Exptl. Clin. Res. 19:213-217, 1993; Corsico N. et al., Cardiovasc. Drugs Ther. 7:341-351, 1993), 이러한 성질은 아세틸 L-카르니틴과 L-카르니틴이 공유하고 있지 않다. 상기 아미코 록사스(Amico Roxas) 등에 의해 사용된 동물 모델이 어떠한 식으로도 페이로니와 같은 섬유증에 근거한 질병으로 전이되거나 혹은 심지어 이를 예견하지 못함에 주목해야 한다. 상기 록사스 모델은 사실상 화학 약제에 의해 유도된 피부 염증 모델이며, 반면에 페이로니 병의 경우에는 자가면역 발병학이 가정된다(Belgrano et al.).
기존의 카르니틴 계에 대한 지식 수준을 기본으로 하는 다양한 고려사항들은 혈장 용액 중에 존재하는 양과 결합된 양이 동일하고 이는 외부 투입에 의해서가 아니라(Marzo A. et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 3:364-368, 1991), 오직 각각의 에스테르들간의 실제적인 생화학적 차이에 의해서 변경될 수 있기 때문에, 아미코 록사스 등의 염증 모델에서 아세틸 L-카르니틴과 프로피오닐 L-카르니틴간의 상기 활성 차이가 조직 수준에서 상이한 아실 에스테르들의 보다 큰 생체 이용률에 기여할 수 없다는 주장을 실증한다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 프로피오닐 L-카르니틴이 페이로니 병의 치료에 아세틸 L-카르니틴보다 훨씬 더 큰 정도로 유효함이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 다양한 형태 및 단계, 특히 급성, 초기 만성 및 말기 만성 단계 및 내성 형태의 페이로니 병의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 프로피오닐 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 용도이다. 특히, 상기 약제는 경구, 정맥 내, 근육 내 및 플라크 내 투여에 적합하다.
본 발명의 또 다른 목적은 프로피오닐 L-카르니틴, 또는 동량의 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나와 하나 이상의 페이로니 병 치료 유효 성분들과의 조합이다. 페이로니 병의 치료에 사용되는 유효 성분들의 유형에 관하여 제한은 없지만, 하기의 물질들이 예로서 지시된다: 토코페롤, 비타민 E, 알로퓨리놀, 칼륨 아미노벤조에이트(POTABA), 타목시펜, 면역 조절제, 트리암시놀론, 및 베라파밀. 당해 분야의 숙련가는 그의 일반적인 지식을 근거로, 예를 들어 상기 인용된 벨그라노의 보고 및 상기 특허 출원에 인용된 문헌을 근거로, 페이로니 병의 치료에서 유효 성분을 결정할 수 있다.
본 발명의 하나의 특정한 태양에서, 상기 조합은 프로피오닐 L-카르니틴과 베라파밀로 이루어진다.
상기 조합을 페이로니 병의 치료를 위한 약제로서 유용한 약학 조성물로 제형화할 수 있으며, 상기 조성물이 또한 본 발명의 목적이다.
프로피오닐 L-카르니틴이 가장 광범위한 정의 내의 페이로니 병의 치료에 적합하지만, 이는 만성적으로 진행된 단계의 페이로니 병 환자, 및 놀랍게도 다른 "통상적인" 형태의 치료에 내성인 페이로니 병 환자에서 특히 유용한 것으로 입증되었다.
본 발명에 따라, 프로피오닐 L-카르니틴을 그 자체가 약학적으로 허용 가능한 내염의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 산과의 염의 형태 모두로 사용할 수 있 다.
프로피오닐 L-카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염이란 원치 않는 독성 또는 부작용을 발생시키지 않는 산과의 임의의 염을 의미한다.
상기와 같은 산은 약리학자 및 제약 전문가에게 잘 알려져 있다.
이들 염의 비 제한적인 예로는 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 산 아스파테이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 산 포스페이트, 푸마레이트 및 산 푸마레이트, 마그네슘 푸마레이트, 락테이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 뮤케이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트, 산 타르트레이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노 에탄설포네이트, 마그네슘 2-아미노 에탄설포네이트, 2-아미노-에탄-설포네이트 클로라이드, 글리신 클로라이드, 콜린 타르트레이트, 타우리네이트 및 트리클로로아세테이트가 있다.
본 발명의 첫 번째 실시태양에서, 프로피오닐 L-카르니틴을 함유하는 약제는 경구 투여에 적합하다.
프로피오닐 L-카르니틴과 또 다른 유효 성분, 특히 상기 나타낸 바와 같이 베라파밀과의 조합의 경우에, 상기와 같은 조합은 통합된 용도에 적합하다.
본 발명과 관련하여 상기 언급한 화합물의 "통합된 용도"는, 중요하지는 않지만, 임의의 형태의 공동투여, 즉 프로피오닐 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나 및 다른 유효 성분의 필수적으로 동시적인 또는 순차적인 투여, 또는 부형제(존재하는 경우) 이외에 상기 언급한 유효 성분들을 함께 혼 합물로 함유하는 조성물의 투여를 의미한다.
이와 관련하여, 상기 조합을 함유하는 약제 또는 하기 개시하는 약학 조성물을 통합된 용도를 위해 고려된 상이한 방식으로 2 개의 유효 성분들의 투여를 허용하는 식으로 제형화할 것이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 약제는 프로피오닐 L-카르니틴의 경구 투여 및 베라파밀의 플라크 내 투여에 적합하다.
특히 통합된 용도를 위한 상기 약제를 편의 상 약학 조성물의 형태로 제조할 것이다. 본 발명에 따라, 상기 유효 성분을 제약에 통상적으로 사용되는 적합한 비히클 및/또는 부형제, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Science Handbook", latest edition]에 개시된 것들과 혼합할 것이다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 치료 유효량의 유효 성분을 함유할 것이다. 투여 용량 및 방식은 통합된 용도를 고려하는 경우에도 당해 분야의 숙련가, 예를 들어 임상의 또는 주치의에 의해, 치료하려는 질병의 유형 및 환자의 조건에 따라, 또는 다른 유효 성분들의 투여와 함께 결정될 것이다.
약학 조성물의 예로는 경구, 또는 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 경피 경로에 의한 비 경구 투여를 허용하는 것들이 있다. 상기 목적에 적합한 약학 조성물은 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 시럽 및 즉석 액체 제조용 고체 형태이다. 비 경구 투여용 조성물의 예로는 모든 근육 내, 정맥 내 및 피하 형태, 용액, 현탁액 및 유화액의 형태가 있다. 피로솜 제형도 또한 언급되어야 한다. 또한 적합한 층들로 코팅된 정제, 미세캡슐화된 분말, 사이클로덱스트린과의 복합체를 포함한 경구 투여 및 데포 형태, 예를 들어 피하 데포형, 예를 들어 데포 주입 또는 이식편의 경우 모두 상기 유효 성분의 조절된 방출을 수반하는 형태가 포함된다. 프로피오닐 L-카르니틴에 대해 바람직한 투여형은 경구, 근육 내, 정맥 내 및 플라크 내 형태이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 특히 통합된 용도를 위한 약제는 경구 투여의 경우 용량 단위 당 1 g의 프로피오닐 L-카르니틴 또는 동량의 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나, 및 플라크 내 투여의 경우 10 ㎎의 베라파밀이 적합하다.
바람직한 형태는 환자들이 선호하는 프로피오닐 L-카르니틴의 투여 방식을 의미하며, 경구 제형이 광범위하게 사용되어 왔으나, 만성의 진행된 단계의 페이로니 병의 치료에서는 또한 근육 내, 정맥 내 및 플라크 내 형태가 효능 있는 것으로 입증되었다. 이러한 대체 투여 경로들(근육 내 또는 정맥 내)은 환자들이 경구 투여를 거부하거나 베라파밀의 플라크 내 주입의 결과로서 불가피한 부작용(저혈압)을 제공하는 경우에 사용되었다.
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 예시한다.
이들 실시예는 제한된 수의 환자들을 근거로 하며 따라서 결과에 대한 분석을 단지 상기 질병의 근본적인 특징들, 즉 20 ㎍의 프로스타글란딘 E1의 해면 내 주입에 의해 유도된 인위적으로 발기된 음경의 곡률 및 플라크 면적(㎟)(동적인 컬러 도플러 초음파 검사에 의해 측정)에 대해서만 수행하였다.
실시예 1
경구 타목시펜 대 정맥 내 프로피오닐 L-카르니틴
만성 단계의 경화성 음경 증식(페이로니 병)이 있는 40 명의 대상자(평균 연령 52 세, 범위 44 내지 61 세)를 각각 환자 20 명씩 2 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 첫 번째 그룹에게 프로피오닐 L-카르니틴 300 x 2 ㎎/일을 3 개월 동안 정맥 내 요법으로 제공하였고 두 번째 그룹에게는 타목시펜 20 x 2 ㎎/일을 경구 요법으로 제공하였다. 측정된 변수는 동적인 컬러 도플러 초음파 검사에 의한 플라크 면적과 음경의 곡률(이는 그룹 당 16 명의 환자에서 존재하였다)이었다. 정맥 내 프로피오닐 L-카르니틴은 플라크 면적과 인위적으로 발기시킨 음경의 곡률을 타목시펜보다 현저하게 더 큰 정도로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 플라크 내 베라파밀을 이들 환자에게는 사용하지 않았다.
결과를 표 1에 나타내며, 이때 데이터를 평균 ± 표준 편차(S.D.)로 나타낸다.
| 정맥 내 프로피오닐 L-카르니틴 대 경구 타목시펜 | |||||||
| 플라크 면적(㎟) | 곡률(도) | ||||||
| PLC | 타목시펜 | PLC | 타목시펜 | ||||
| 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 |
| 25.6±4.02 | 19.2±4.26 | 26.8±3.83 | 25.2±3.99 | 25.31±4.01 | 20.06±3.51 | 24.31±4.84 | 23.06±5.40 |
| 치료 전 및 후의 플라크 면적에 대한 변화 분석 | ||||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | 유의 값 | F 용적률 |
| 치료 전/후 | 320 | 1 | 320 | 19.70188 | 3.02E-05 | 3.966761 |
| 환자 | 259.2 | 1 | 259.2 | 15.95852 | 0.000148 | 3.966761 |
| 상호작용 | 115.2 | 1 | 115.2 | 7.092677 | 0.009444 | 3.966761 |
| In | 1234.4 | 76 | 16.24211 | |||
| 총계 | 1928.8 | 79 | ||||
| 치료 전 및 후의 음경 곡률에 대한 변화 분석 | ||||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | 유의 값 | F 용적률 |
| 치료 전/후 | 169 | 1 | 169 | 8.34739 | 0.00536 | 4.00119 |
| 환자 | 16 | 1 | 16 | 0.79028 | 0.37756 | 4.00119 |
| 상호작용 | 64 | 1 | 64 | 3.16114 | 0.08047 | 4.00119 |
| In | 1214.75 | 60 | 20.2458 | |||
| 총계 | 1463.75 | 63 | ||||
실시예 2
경구 타목시펜 대 근육 내 프로피오닐 L-카르니틴
초기 만성 단계의 경화성 음경 증식이 있는 30 명의 대상자(평균 연령 50 세, 범위 42 내지 63 세)를 각각 환자 15 명씩 2 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 첫 번째 그룹에게 프로피오닐 L-카르니틴 300 x 2 ㎎/일을 3 개월 동안 근육 내 요법으로 제공하였고 두 번째 그룹에게는 타목시펜 20 x 2 ㎎/일을 경구 요법으로 제공하였다. 측정된 변수는 플라크 면적(모든 대상자에서)과 음경의 곡률(이는 그룹 당 12 명의 대상자에서 존재하였다)이었다. 근육 내 프로피오닐 L-카르니틴은 플라크 면적과 인위적으로 발기시킨 음경의 곡률을 타목시펜보다 현저하게 더 큰 정도로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 플라크 내 베라파밀을 이들 환자에게는 사용하지 않았다.
결과를 표 2에 나타내며, 이때 데이터를 평균 ± 표준 편차(S.D.)로 나타낸다.
| 플라크 면적(㎟) | 곡률(도) | ||||||
| PLC | 타목시펜 | PLC | 타목시펜 | ||||
| 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 |
| 11.1±4.16 | 6.47±3.79 | 11.6±3.48 | 9.07±3.71 | 17.75±3.57 | 13.00±4.71 | 18.08±5.63 | 16.58±5.53 |
| 플라크 면적에 대한 변화 분석 | ||||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | 유의 값 | F 용적률 |
| 치료 전/후 | 190.8 | 1 | 190.82 | 13.23802 | 0.00059 | 4.012975 |
| 환자 | 36.8 | 1 | 36.82 | 2.554179 | 0.115631 | 4.012975 |
| 상호작용 | 16 | 1 | 16.02 | 1.111166 | 0.296356 | 4.012975 |
| In | 807.2 | 56 | 14.41 | |||
| 총계 | 1050.85 | 59 | ||||
| 음경 곡률(도)에 대한 변화 분석 | ||||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | 유의 값 | F 용적률 |
| 치료 전/후 | 117.19 | 1 | 117.19 | 4.81855 | 0.033475 | 4.061704 |
| 환자 | 46.02 | 1 | 46.02 | 1.892298 | 0.175906 | 4.067045 |
| 상호작용 | 31.69 | 1 | 31.69 | 1.302936 | 0.259852 | 4.061704 |
| In | 1070.08 | 44 | 24.32 | |||
| 총계 | 1264.98 | 47 | ||||
실시예 3
플라크 내 트리암시놀론 아세토나이드 대 플라크 내 프로피오닐 L-카르니틴
이 경우에 34 명의 연구 집단은 플라크 내 베라파밀에 대해 돌이킬 수 없는 내성이 나타난, 만성 단계의 경화성 음경 증식이 있는 34 명의 환자(평균 연령 50, 범위 44 내지 63 세)로 이루어졌다.
17 명에게 프로피오닐 L-카르니틴 300 ㎎을 10 주 간 주 당 1 회 침투로 플라크 내 침투로 제공하였고, 17 명에게는 트리암시놀론 아세토나이드(Kenacort(등록상표) Squibb) 40 ㎎을 10 주 간 주 당 1 회 침투로 플라크 내 침투로 제공하였다. 측정된 변수는 동적인 컬러 도플러 초음파 검사에 의한 플라크 면적과 인위적으로 발기시킨 음경의 곡률(도)이었다.
플라크 내 프로피오닐 L-카르니틴은 트리암시놀론 아세토나이드보다 현저하게 더 유효한 것으로 입증되었다.
결과를 표 3에 나타내며, 이때 데이터를 평균 ± 표준 편차(S.D.)로 나타낸다.
| 플라크 면적(㎟) | 곡률(도) | ||||||
| PLC | 트리암시놀론 | PLC | 트리암시놀론 | ||||
| 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 | 전 | 후 |
| 26.65±3.93 | 15.47±4.54 | 25.23±4.18 | 25.35±6.36 | 20.38±3.75 | 14.77±5.21 | 22.69±4.71 | 23.15±3.28 |
| 플라크 면적에 대한 변화 분석 | ||||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | 유의 값 | F 용적률 |
| 치료 전/후 | 519.75 | 1 | 519.76 | 22.10209 | 1.42E-05 | 3.99092 |
| 환자 | 304.94 | 1 | 304.94 | 12.96709 | 0.000619 | 3.99092 |
| 상호작용 | 542.12 | 1 | 542.12 | 1.111166 | 9.86E-06 | 3.99092 |
| In | 1505.06 | 64 | 23.52 | |||
| 총계 | 2871.88 | 67 | ||||
| 음경 곡률(도)에 대한 변화 분석 | ||||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | 유의 값 | F 용적률 |
| 치료 전/후 | 86.33 | 1 | 86.33 | 4.646196 | 0.036166 | 4.042647 |
| 환자 | 371.56 | 1 | 371.56 | 19.99758 | 4.74E-05 | 4.042647 |
| 상호작용 | 120.02 | 1 | 120.02 | 6.459548 | 0.01432 | 4.042647 |
| In | 891.85 | 48 | 18.58 | |||
| 총계 | 1469.76 | 51 | ||||
실시예를 베라파밀과 결합된 경구 프로피오닐 L-카르니틴을 사용하여 속행시킨다. 상기 연구를 시험된 대부분의 환자에서 수행하였으며 따라서 분석을 다수의 변수들에 대해 수행할 수 있었다.
실시예 4
진행된 페이로니 병
연구를 무작위 이중 맹검 프로토콜에 따라 수행하였다.
진행된 페이로니 병이 있는 총 60 명의 환자 전부를 검사하였고(평균 연령 59 세, 범위 42 내지 64 세) 30 명씩 2 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 상기 병을 진단하였으며 병의 발작력, 물리적 검사, 약학적으로 유발시킨 발기, 발기 음경의 사진촬영, 음경 해면 동맥의 기초 및 동적인 컬러 도플러 초음파 검사, 및 "발기 기능에 대한 국제 지수"(I.I.E.F. 15) 질문서의 시행(Rosen R.C., et al.: Urology 49:822-830, 1997)에 의해 조사하였다. 상기 환자들에게 베라파밀 10 ㎎을 10 회 플라크 내 침투(주 당 1 회 침투)로 제공하였다(Levine L.A.: J. Urol. 158: 1395-1399, 1997). 첫 번째 그룹에게 프로피오닐 L-카르니틴 1 x 2 g/일을 3 개월 동안 공급하고 두 번째 그룹에게는 타목시펜 20 x 2 ㎎/일을 3 개월 동안 공급하였다. 데이터를 치료가 끝난 후 6 개월 째에 모으고, 이때 초기 병의 발작력 및 증후학적 검사를 반복하였다.
실시예 5
다른 치료에 내성인 페이로니 병
연구를 전-후 예견 구상에 따라 수행하였다. 상기 마지막 그룹의 대상자에서 이들에게 가해진 다수의 처리들로 인해 사례-대조 구상을 채택하는 것이 불가능한 것으로 입증되었다.
전부 총 15 명의 환자(평균 연령 56 세, 범위 39 내지 63 세)를 선행의 치료들에도 불구하고 계속 진행하는 페이로니 병에 대해 시험하였다. 상기 선행의 치료들에 대한 세부사항은 하기와 같다: 레빈(Levine, ibid.)에 의해 제안된 프로토 콜(타목시펜(T) 20 x 2 ㎎/일, 3 개월; 비타민 E(E) 200 내지 400 ㎎/일, 3 개월; 체외 충격파 요법(E.C.S.W.), Minilith SLI 장치를 사용하여 6 세션 동안 세션 당 3000 내지 4000 회의 충격을 전달함; 양극에서 20 분간 베라파밀 및 덱사메타손을 사용하여 12 세션 동안(주 당 3 세션) 투여된 이온삼투요법(Itf))에 따른 플라크 내 베라파밀(I.V.) 투여. 5 명의 환자들을 IV + Itf + ECSW로, 5 명의 환자들을 (IV + T) + Itf + ECSW로, 2 명을 IV + (IV + E) + Itf + ECSW로, 1 명을 (IV + T) + (IV + E) + Itf + ECSW로, 2 명을 (IV + E) + Itf + ECSW로 처리하였다.
상기 질병을 진단하고 상기 지시한 대로 조사하였다. 환자들에게 베라파밀 10 ㎎을 10 회 플라크 내 침투(주 당 1 회 침투)로 제공하고 프로피오닐 L-카르니틴 1 x 2 g/일을 3 개월 동안 경구 투여하였다. 데이터를 치료가 끝난 후 6 개월 째에 모으고, 이때 초기 병의 발작력 및 증후학적 검사를 반복하였다.
하기 변수들을 그룹들 간 및/또는 치료 전과 후에 비교하였다.
I. 발기 시 통증, 국제 통증 등급에 따라 정량화하고(Beers M.H., Fietcher M.B.: The Merck Manual. 17th edition. West Point: Merck and Co. 1999)(0 = 통증 없음; 1 = 가벼운 통증; 2 = 보통의 통증; 3 = 격심한 통증), 결과를 스코어의 증감에 따라 음 또는 양으로 분류한다;
II. 약학적으로 유도된 완전한 발기 도중 외래 환자 국에서 촬영한 사진 상에서 측정된 음경 곡률(도);
III. 약학적으로 유도된 완전한 발기 도중 수행된 초음파 검사에 의해 측정된 플라크 면적(㎟);
IV. I.I.E.F. 15 스코어;
V. 동적인 도플러 초음파 검사를 사용하는 좌우 측 해면 동맥의 피크 심장 속도(PSV)(㎝/초), 종말-심장 확장 속도(EDV)(㎝/초) 및 내성 지수(RI);
VI. 곡률 및/또는 플라크 및/또는 EDV의 증가 및/또는 RI 및/또는 PSV 및/또는 I.I.E.F. 15 스코어의 감소로서 규정되는 상기 질병의 진행, 결과를 질병 진행의 존재 또는 부재로서 규정한다;
VII. 음경 곧음 수술 및/또는 곧음 및 인공보철의 필요성, 결과를 임의의 상기와 같은 필요성의 존재 또는 부재로서 분류한다;
VIII. 부작용의 존재 또는 부재로서 분류되는 부작용.
데이터 분석
통증, 질병 진행, 수술의 필요성 및 부작용에 관한 데이터들을 카이-제곱 시험을 사용하여 수술 전과 수술 후 6 개월 째에 비교하였다. 플라크 면적, 음경 곡률, I.I.E.F. 15 스코어, PSV, EDV 및 RI의 차이를, 진행된 페이로니 병의 경우 변화에 대한 2 x 2 인수 분석으로, 또는 분석을 변경시킬 수도 있는 개별적인 변수들을 검사하기 위해서 치료에 내성인 페이로니 병 환자들의 무작위 블록(1 환자 = 1 블록)에 대한 변화 분석을 사용하여 그룹들 간 및 치료 후 6 개월 째에 계산하였다. 상기 RI 데이터에 각 변환[sin-1(p/100)]을 가하는 반면, 다른 모든 경우에는 고유의 데이터를 사용하였다(Armitage P.: Statistical Methods in Medical Research. London: Blackwell Scientific Publications 1971).
진행된 페이로니 병
그룹 1에서 29 명(96.7%)의 환자가 통증의 감소를 나타냈고 단지 한 명(3.3%)만이 상기와 같은 감소를 보이지 않았으며; 정확하게 동일한 결과를 그룹 2에서 얻었다(카이-제곱 = 0, P는 유의수준이 아님).
베라파밀 + 프로피오닐 L-카르니틴의 조합은 음경 곡률(표 4)과 플라크 면적(표 5)을 현저하게 감소시키고 I.I.E.F. 15 스코어(표 6)는 현저하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 좌우 측 해면 동맥에 대한 베라파밀 + 프로피오닐 L-카르니틴의 효과를 각각 표 7 및 8에 제공한다. 이러한 약학적 조합은 EDV를 현저하게 감소시키고 RI를 현저하게 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 타목시펜과 베라파밀의 조합은 임의의 이들 변수에 대해 현저한 효과가 없었다. 상기 두 조합들 중 어느 것도 PSV에 대해서 임의의 활성을 나타내지 않았다. 그룹 1에서 30 명의 환자 중 한 명의 환자가 수술이 필요한 반면, 그룹 2에서는 30 명의 사례 중 8 명에게 수술이 권해졌다(카이 제곱 = 4.615; P<0.05). 그룹 1에서 환자들 중 어느 누구도 질병의 진행을 나타내지 않은 반면, 그룹 2에서는 6 명의 사례에서 질병의 진행이 있었다(카이-제곱 = 4.615; P<0.05). 부작용은 그룹 1에서 관찰되지 않았으나, 이에 반해 그룹 2에서는 6 명의 사례(카이-제곱=4.615; P<0.05), 즉 3 명의 사례에서 가벼운 상복부 통증이, 3 명의 사례에서는 가벼운 성욕 상실이 관찰되었다. 환자들 중 어느 누구도 부작용으로 인해 치료를 중단할 필요는 없었다.
페이로니 병의 치료 내성
15 명 중 9 명의 환자가 여전히 플라크 내 베라파밀과 경구 프로피오닐 L-카르니틴의 투여 전에 통증을 경험하고 있었으며; 상기 치료 후 15 명 중 단지 한 명에게서만 통증이 있었다(카이-제곱 = 7.35, P<0.01). 베라파밀과 프로피오닐 L-카르니틴의 조합은 음경 곡률(표 9)과 플라크 면적(표 10)을 현저하게 감소시키고 I.I.E.F. 15 스코어(표 11)를 현저하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 좌우 측 해면 동맥에 대한 베라파밀과 프로피오닐 L-카르니틴의 효과를 각각 표 12 및 13에 나타낸다. 상기 약학적 조합은 EDV를 현저하게 감소시키고 RI를 현저하게 증가시킬 수 있는 것으로 나타난 반면, PSV에 대해서는 효과가 없었다. 3 명의 환자가 수술을 요하였으며 한 명은 질병의 진행을 나타내었다.
| 치료 전 후의 음경 곡률(도)의 비교 | ||
| 음경 곡률(도) 평균 ± S.D. | 그룹 1 | 그룹 2 |
| 치료 전 | 39.4±4.2 | 38.5±36.6 |
| 치료 후 | 27.6±6.7 | 36.6±5.6 |
| 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 처리 | 504.3 | 1 | 504.3 | 16.7484 | <0.01 |
| 치료 전 후 | 1400.83 | 1 | 1400.83 | 46.52332 | <0.01 |
| 상호작용 | 740.03 | 1 | 740.03 | 24.57738 | <0.01 |
| 오차 | 3492.8 | 116 | 30.11 | ||
| 치료 전 후의 플라크 면적(㎟)의 비교 | ||
| 플라크 면적(㎟) 평균 ± S.D. | 그룹 1 | 그룹 2 |
| 치료 전 | 31.8±4.6 | 33.2±4.6 |
| 치료 후 | 24.2±5.51 | 31.9±7.6 |
| 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 처리 | 590.07 | 1 | 590.07 | 18.02315 | <0.01 |
| 치료 전 후 | 621.07 | 1 | 621.07 | 18.84228 | <0.01 |
| 상호작용 | 285.21 | 1 | 285.20 | 8.652269 | <0.01 |
| 오차 | 3823.57 | 116 | 32.96 | ||
| 치료 전 후의 I.I.E.F. 15 질문서 스코어들의 비교 | ||
| 평균 ± S.D. | 그룹 1 | 그룹 2 |
| 치료 전 | 19.0±5.7 | 18.2±5.9 |
| 치료 후 | 27.0±3.3 | 18.6±7.8 |
| 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 처리 | 630.21 | 630.21 | 18.0372 | <0.01 | |
| 치료 전 후 | 525.01 | 1 | 525.01 | 15.02627 | <0.01 |
| 상호작용 | 429.41 | 1 | 429.41 | 12.2901 | <0.01 |
| 오차 | 4052.97 | 116 | 34.94 | ||
| 치료 전 후의 우측 해면 동맥의 피크 심장수축 속도(PSV)(㎝/초), 종말 심장확장 속도(EDV)(㎝/초) 및 내성 지수(RI)(%)의 비교 | ||||||
| PSV ㎝/초 평균 ± S.D. | EDV ㎝/초 평균 ± S.D. | RI % 평균 ± S.D. | ||||
| 그룹 1 | 그룹 2 | 그룹 1 | 그룹 2 | 그룹 1 | 그룹 2 | |
| 치료 전 | 34.7±4.5 | 35.3±4.6 | 15.6±5.2 | 14.5±4.8 | 47.5±10.6 | 49.8±10.2 |
| 치료 후 | 34.8±5.2 | 35.3±5.0 | 7.3±3.9 | 12.9±6.2 | 62.7±9.6 | 51.7±15.0 |
| PSV: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 처리 | 0.13 | 1 | 0.13 | <1 | n.s. |
| 치료 전 후 | 9.63 | 1 | 9.63 | <1 | n.s. |
| 상호작용 | 0 | 1 | 0 | <1 | n.s. |
| 오차 | 2854.2 | 116 | 24.61 | ||
| EDV: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 처리 | 151.87 | 1 | 151.87 | 5.82326 | <0.05 |
| 치료 전 후 | 715.41 | 1 | 715.41 | 27.4305 | <0.01 |
| 상호작용 | 336.67 | 1 | 336.67 | 12.9085 | <0.01 |
| 오차 | 3025.37 | 116 | 26.08 | ||
| RI: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 처리 | 2211.83 | 1 | 2211.83 | 16.4886 | <0.01 |
| 치료 전 후 | 566.60 | 1 | 566.60 | 4.22383 | <0.05 |
| 상호작용 | 1328.52 | 1 | 1328.52 | 12.90895 | <0.01 |
| 오차 | 15560.61 | 116 | 134.1431 | ||
| 치료 전 후의 좌측 해면 동맥의 피크 심장수축 속도(PSV)(㎝/초), 종말 심장확장 속도(EDV)(㎝/초) 및 내성 지수(RI)(%)의 비교 | ||||||
| PSV ㎝/초 평균 ± S.D. | EDV ㎝/초 평균 ± S.D. | RI % 평균 ± S.D. | ||||
| 그룹 1 | 그룹 2 | 그룹 1 | 그룹 2 | 그룹 1 | 그룹 2 | |
| 치료 전 | 34.7±4.3 | 34.9±4.3 | 15.5±4.9 | 14.1±5.0 | 47.6±10.1 | 50.5±10.8 |
| 치료 후 | 34.6±4.6 | 34.6±4.7 | 7.5±4.2 | 13.6±6.0 | 62.6±10.0 | 50.0±15.0 |
| PSV: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 처리 | 0.21 | 1 | 0.21 | <1 | n.s. |
| 치료 전 후 | 0.675 | 1 | 0.67 | <1 | n.s. |
| 상호작용 | 0.21 | 1 | 0.21 | <1 | n.s. |
| 오차 | 2337.7 | 116 | 20.15 | ||
| EDV: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 처리 | 165.75 | 1 | 165.67 | 6.474805 | <0.05 |
| 치료 전 후 | 541.87 | 1 | 541.875 | 21.17721 | <0.01 |
| 상호작용 | 421.87 | 1 | 421.875 | 16.48745 | <0.01 |
| 오차 | 2968.16 | 116 | 25.58764 | ||
| RI: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 처리 | 715.66 | 1 | 715.66 | 5.247219 | <0.05 |
| 치료 전 후 | 1563.33 | 1 | 1563.33 | 11.46229 | <0.01 |
| 상호작용 | 1780.02 | 1 | 1780.02 | 13.05102 | <0.01 |
| 오차 | 158212.17 | 116 | 136.39 | ||
| 내성 사례에서 치료 전 후의 음경 곡률(도)의 비교 | ||
| 치료 전 평균±S.D. | 치료 후 | |
| 음경 곡률(도) 평균±S.D. | 42.0±5.1 | 37.5±6.0 |
| 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 환자 | 811.66 | 14 | 57.99 | 13.1228 | <0.01 |
| 처리 | 149.63 | 1 | 149.63 | 33.8609 | <0.001 |
| 오차 | 61.87 | 14 | 4.419048 | ||
| 내성 사례에서 치료 전 후의 플라크 면적(㎟)의 비교 | ||
| 치료 전 평균±S.D. | 치료 후 | |
| 플라크 면적(㎟) 평균±S.D. | 38.5±4.9 | 32.7±6.4 |
| 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 환자 | 813.2 | 14 | 58.09 | 9.981997 | <0.01 |
| 처리 | 246.53 | 1 | 246.53 | 42.36661 | <0.001 |
| 오차 | 81.46 | 14 | 5.82 | ||
| 내성 사례에서 치료 전 후의 음경 곡률(도)에 대한 I.I.E.F. 15 질문서 스코어의 비교 | ||
| 치료 전 평균±S.D. | 치료 후 | |
| I.I.E.F. 15 스코어 평균±S.D. | 20.5±3.6 | 26.5±4.0 |
| 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 환자 | 244.47 | 14 | 17.46 | 1.55711 | n.s. |
| 처리 | 270.0 | 1 | 270 | 24.0764 | <0.01 |
| 오차 | 157.0 | 14 | 11.21 | ||
| 내성 사례에서 치료 전 후의 우측 해면 동맥의 피크 심장수축 속도(PSV)(㎝/초), 종말 심장확장 속도(EDV)(㎝/초) 및 내성 지수(RI)(%)의 비교 | ||
| 치료 전 | 치료 후 | |
| PSV ㎝/초 평균±S.D. | 40.5±6.0 | 40.5±5.4 |
| EDV ㎝/초 평균±S.D. | 14.8±5.9 | 7.3±5.1 |
| RI % 평균±S.D. | 53.2±8.3 | 65.2±10.1 |
| PSV: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 환자 | 887 | 14 | 63.36 | 36.25341 | <0.01 |
| 처리 | 0.03 | 1 | 0.03 | <1 | n.s. |
| 오차 | 24.47 | 14 | 1.75 | ||
| EDV: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 환자 | 401.87 | 14 | 28.70 | <1 | n.s. |
| 처리 | 418.13 | 1 | 418.13 | 13.36906 | <0.01 |
| 오차 | 437.87 | 14 | 31.28 | ||
| RI: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 환자 | 1203.20 | 14 | 85.94 | 1.002293 | n.s. |
| 처리 | 1073.16 | 1 | 107.16 | 12.51548 | <0.01 |
| 오차 | 1200.45 | 14 | 85.75 | ||
| 내성 사례에서 치료 전 후의 좌측 해면 동맥의 피크 심장수축 속도(PSV)(㎝/초), 종말 심장확장 속도(EDV)(㎝/초) 및 내성 지수(RI)(%)의 비교 | ||
| 치료 전 | 치료 후 | |
| PSV ㎝/초 평균±S.D. | 40.1±6.5 | 40.0±6.6 |
| EDV ㎝/초 평균±S.D. | 14.1±4.5 | 8.3±4.7 |
| RI % 평균±S.D. | 53.3±8.1 | 63.0±9.8 |
| PSV: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 환자 | 1190.47 | 14 | 85.03 | 140.61 | <0.01 |
| 처리 | 0.03 | 1 | 0.03 | <1 | n.s. |
| 오차 | 8.47 | 14 | 0.60 | ||
| EDV: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 환자 | 318.8 | 14 | 22.77 | 1.55631 | n.s. |
| 처리 | 258.1333 | 1 | 258.13 | 13.10005 | <0.01 |
| 오차 | 275.8667 | 14 | 19.70 | ||
| RI: 변화 분석(d.o.f. = 자유도; n.s. = 유의수준 아님) | |||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | P |
| 환자 | 1377.89 | 14 | 98.42 | 1.567343 | n.s. |
| 처리 | 703.61 | 1 | 703.61 | 11.20598 | <0.01 |
| 오차 | 879.13 | 14 | 62.79 | ||
프로피오닐 L-카르니틴은 상기 질병을 특성화하는 거의 모든 데이터에 관하여 결합된 타목시펜과 베라파밀보다 현저하게 더 활성인 것으로 입증되었으며 훨썬 더 적은 부작용을 나타내었다. 타목시펜 + 베라파밀의 뚜렷한 활성 부족은 변화 분석이 개선된 환자, 안정한 채로 있는 환자, 및 질병이 진행된 환자를 포함한 결과에 대한 전체 패널을 고려한다는 사실에 기인한다. 실제로, 타목시펜과 베라파밀의 결합은 사례의 80%에서 진행된 페이로니 병의 진행을 정지시켰으며(프로피오닐 L-카르니틴 + 베라파밀은 현저하게 더 양호한 결과를 성취하였다); 진행된 페이로니 병은 치료하지 않은 채로 두면 사례의 90%에서 진행될 것이다.
진행된 페이로니 병은 종종 발기 부전(낮은 I.I.E.F. 15 스코어)과 관련이 있다. 상기 약학적 조합들 중 어느 것도 일반적으로 페이로니 병을 약화시키지 않기 때문에 PSV(동맥 개방의 지표)에 대해 유효한 것으로 입증되지 않음은 중요하지 않다. 다른 한편으로, 중요한 것은 정맥 내성(즉 EDV가 낮을수록 정맥의 혈류에 대한 내성이 높다, 혹은 다른 말로 하기 식: R.I. = PSV - EDV/PSV x 100으로서 계산된 내성 지수가 높다)을 측정하는 EDV에 대한 주 활성이다. 프로피오닐 L-카르니틴과 베라파밀의 발기 활성 자체가 EDV에 대한 작용의 형태로 나타난다는 사실은 페이로니 병의 발기 부전이 정맥 결핍에 부차적이라는 가정을 입증한다.
대조 시험에서, 프로피오닐 L-카르니틴 + 베라파밀의 조합은 하기 실시예에 의해 입증되는 바와 같이 아세틸 L-카르니틴 + 베라파밀의 조합보다 훨씬 더 활성인 것으로 입증되었다.
실시예 6
진행된 만성 단계의 경화성 음경 증식이 있는 20 명의 대상자(평균 연령 48 세, 범위 40 내지 61 세)를 각각 환자 10 명씩 2 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 첫 번째 그룹에게 프로피오닐 L-카르니틴(PLC) 1 x 2 g/일을 3 개월 동안 경구 요법으로, 베라파밀 10 ㎎(주 당 1 회, 10 회 침투)을 플라크 내 요법으로 제공하였고 두 번째 그룹에게는 아세틸 L-카르니틴(ALC) 1 x 2 g/일을 3 개월 동안 경구 요법으로, 베라파밀 10 ㎎(주 당 1 회, 10 회 침투)을 플라크 내 요법으로 함께 제공하였다. 측정된 변수는 동적인 컬러 도플러 음경 초음파 검사에 의한 플라크 면적이었다. 상기 샘플에서 제한된 수의 대상자들에 비추어, 다른 데이터에 대한 어떠한 분석도 수행하기 불가능했으며; 어쨌든, 플라크의 크기가 페이로니 병을 감시하는 경우 가장 중요한 변수인데, 그 이유는 다른 모든 증상들은 플라크의 정도에 따라 변하기 때문이다(Belgrano, ibid.). 프로피오닐 L-카르니틴 + 플라크 내 베라파밀은 아세틸 L-카르니틴 + 플라크 내 베라파밀보다 훨씬 더 큰 정도로 플라크 면적을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
결과를 표 14에 나타내며, 이때 데이터를 평균 ± 표준 편차(S.D.)로 나타낸다.
| 플라크 면적(㎟) | |||
| PLC | ALC | ||
| 전 | 후 | 전 | 후 |
| 16.4±3.13 | 7.9±1.79 | 16.3±2.75 | 11.8±1.81 |
| 플라크 면적에 대한 변화 분석 | ||||||
| 변화의 근원 | 면적들의 합 | d.o.f. | 평균 면적 | F | 유의 값 | F 용적률 |
| 처리 | 422.5 | 1 | 422.5 | 70.74419 | 5.12E-10 | 4.113161 |
| 전/후 | 36.1 | 1 | 36.1 | 6.044651 | 0.018891 | 4.113161 |
| 상호작용 | 40 | 1 | 40 | 6.697674 | 0.013835 | 4.113161 |
| 오차 | 215 | 36 | 5.972222 | |||
| 총계 | 713.6 | 39 | ||||
특히 베라파밀과 결합된 프로피오닐 L-카르니틴은 선행 치료에도 불구하고 진행되는 내성 페이로니 병의 치료에 입증된 효능을 갖는 유일한 약물이다.
프로피오닐 L-카르니틴은 진행된 페이로니 병의 치료에서 플라크 내 베라파밀의 작용을 증가시킬 수 있는 것으로 입증된 유일한 경구 투여 약물이다.
Claims (16)
- 프로피오닐 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 페이로니 병(La Peyronie's disease)의 치료용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서, 경구 투여용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서, 근육 내, 정맥 내 또는 플라크 내 투여용 약학조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 페이로니 병은 진행된 단계인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 삭제
- 타목시펜, 트리암시놀론 및 베라파밀 중에서 선택된 성분과, 프로피오닐 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 페이로니 병의 치료용 약학조성물.
- 제 6 항에 있어서, 비히클 또는 부형제를 더 포함하는 약학조성물.
- 삭제
- 프로피오닐 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및토코페롤, 비타민 E, 알로퓨리놀, 칼륨 아미노-벤조에이트, 타목시펜, 면역 조절제, 트리암시놀론 및 베라파밀로 이루어진 그룹 중에서 선택된 페이로니 병 치료에 유효한 유효성분을 포함하는 페이로니 병(La Peyronie's disease)의 치료용 약학조성물.
- 삭제
- 제 9 항에 있어서, 경구, 근육 내, 정맥 내 또는 플라크 내 투여용 약학조성물.
- 삭제
- 제 9 항에 있어서, 프로피오닐 L-카르니틴의 경구 투여 또는 베라파밀의 플라크 내 투여용 약학조성물.
- 제 9 항에 있어서, 용량 단위 당 1 g의 프로피오닐 L-카르니틴 또는 동량의 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 경구 투여 또는 10 ㎎의 베라파밀의 플라크 내 투여에 적합한 약학조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 페이로니 병은 진행된 단계인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 삭제
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