DE2658307C2 - Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Description

worin R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 — 6 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom oder Methylrest ist.
2.3,4-Di(3'-hydroxyphenyl)-hexan.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel (2)
CH3O
(2)
R'-Mg-X'
(3)
len bewirkt (vgl. H. Schönenberger et al., Pharmazie 31,590 - 597 [1976]).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Verbindungen aus der Reihe der Di-(3'-hydroxyphenyI)-alkane und ihre Methyläther sich am mit 7,12-Dimethyl-benz[a]-anthracen [= DMBA] induzierten, hormonabhängigen Mammacarcinom der Sprague-Dawley Ratte (=SD-Ratte) in ihrer mammatumorhemmenden Wirkung dem bereits therapeutisch gebräuchlichen l-[4'-(2"-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-methoxy-33-dihydronaphthalin überlegen erweisen.
Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
15
20
in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 —6 Kohlenstoffatomen ist und X ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet mit Alkylmagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel (3)
in der R" ein niederer Alkylrest mit 1—3 Kohlenstoffatomen ist und X' ein Chloratom, ein Bromaton oder ein Jodaiom sein kann, unter Zusatz von wasserfreiem Kobalt(ll)- oder Nickel(II)-chlorid umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Dimerisierungsprodukt einer Ätherspaltung in an sich bekannter Weise unterwirft.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff sowie übliche pharmazeutische Träger-und Hilfsstoffe.
Es ist bekannt, daß Verbindungen aus der Klasse der Stilbene das Wachstum hormonabhängiger Mammatumor-Zeilen hemmen können. Diese Verbindungen, z. B. das Diäthylstilböstrol, besitzen jedoch meist zahlreiche Nebenwirkungen, die zum Teil auf ihre östrogenen Eigenschuften zurückgeführt werden. In einigen Fallen konnte die Struktur unter Beibehaltung des Stilbencharakters so weit abgewandelt werden, daß trotz lumorhemmender Aktivität die östrogene Wirkung nur noch abgeschwächt vorlag. Von diesen Verbindungen haben zum Beispiel das l-[4'-(2"-Dimethylaminoätho- \y)-phenyl]trans-l,2-diphenyl-l-buten und das l-[4'-(2"-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-methoxy-3,3-dihydronaphthalin bereits Eingang in die Therapie gefunden.
Ferner ist festgestellt worden, dall durch Verlagerung der Hydroxylgruppen im Diäthylstilböstrol von den Positionen 4.4' nach 3,3' eine Verbindung erhalten wird, die bei geringer östrogcncr Aktivität anliösirogene Eigenschaften aufweist und deshalb eine Hemmung auf das Wachstum hormonabhängiger Mammatumor-Zel-
/~\- CH(R) — CH(R)
OR'
worin R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 —6, vorzugsweise 1 —4 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom oder Methylrest ist. Sie stellen somit eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar und können vor allem beim Menschen zur Behandlung des malignen Mammatumors eingesetzt werden. Wenn auch die Methylätherverbindungen bereits eine Wirkung erkennen lassen, so ist diese aber bei den freien phenolischen Verbindungen stärker ausgeprägt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel (2)
CH1O
in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1—6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1—4 Kohlenstoffatomen, ist und X ein Chlor- oder Bromalom sein kann, mit Alkylmagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel (3)
R" - Mg-X'
in der R" ein niederer Alkylrest mit I —i Kohlenstoffatomen ist und X' ein Chlor-, Brom- oder |odatom sein kann, unter Zusatz von wasserfreiem Kobalt(ll)- oder Nickel(ll)-chlorid umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Dimerisierungsprodukt einer Ätherspaltung in an sich bekannter Weise unterwirft.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Äther, z. B. Diäthyläther, Dibutyläther, oder auch Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 300C mit der 1,5fachen molaren Menge an Alkylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise Äthylmagnesiumbromid, unter Zusatz der O,O75fach molaren Menge Kobalt(ll)- bzw. Nickel(ll)-chlorid durchgeführt.
Zur Herstellung der freien Phenolverbindungen wird das erhaltene Dimurisierungsprodukt unter Anwendung üblicher Methoden tier Älherspaltung in Vorbindungen der allgemeinen Formel (I), worin der Suhstitiienl K' ein Wasserstoffatom ist, überführt.
Die beim erfindungsgomälJen Verfahren verwendeten l-Halogen-l-(3'-melhoxyphenyl)-alkaiie der allgc-
meinen Formel (2) lassen sich auf verschiedene Weise herstellen. Ein bevorzugter Weg ist die Umsetzung von 3'-Methoxybenzaldehyd in Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther oder auch Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 30 und 1000C mit Alkylmagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel (4)
R—Mg—X
(4)
in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 -5, vorzugsweise 1 -3 Kohlenstoffatomen ist und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (5)
CH3O
(5)
IO
15
20
worin R die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzt.
Anschließend werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (5) in petrolätherischer Lösung bei ca. 0°C durch Einleiten von Chlor- bzw. Bromwasserstoff in die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) überführt.
Die Erfindung betrifft außerdem Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Trägerund Hilfsstoffen enthalten. jn
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden bevorzugt oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis 0,01 bis 0,3 g, vorzugsweise 0,02 bis 0,1 g. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und j-, zwar in Abhängigkeil des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. 4-,
Die Wirkstoffe können in üblicher Form zu oralen Verabreichung konfektioniert werden, z. B. in Kapseln, als Tabletten, als Dragees oder auch in flüssiger Form, wie z. B. Suspensionen oder Sirupe.
Durch Vermischen mit festen, pulverförniigen -,0 Trägerstoffen, wie Kartoffel- oder Maisstärke, mit Zusätzen wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat, und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivaten, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumstca- -,■-, rat. Natriumlaurylsulfal oder Polyälhylenglykolen, können sie zu Tabletten oder zu ürageekcrnen verarbeitet werden. Selbstverständlich können bei den oralen Verabieichungsfornien Gcschmackskorrigcnzicn zugesetzt werden. t,ii
Die therapeutisch wirksame Verbindung soll in einer Konzentration von ca. 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gcsamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsbcreich ein/.uhalt"". h>
Als weitere Verabreichungsformen eignen sich .Steckkapseln, /.. Ii. aus I Lirtgelatiiie sowie geschlossene Wcichgelatinckapscln mit einem Weichmacher, /.. B.
Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder hochdispersen Kieselsäuren.
In Weichgelatinekapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, z. B. in Pflanzenöler, oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert.
Für den Fall einer parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe, z. B. in Sesam- oder Olivenöl, eingesetzt werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben.
Die in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mittels Dünnschichtchromatographie auf Reinheit geprüft (Lösungsmittel Benzol/Methanol 9/1; DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254, Schichtdicke 0,25 mm, Fa. E. Merck, Darmstadt; Detektionsmittel: UV254) und durch 'H-NMR-Spektroskopie (60MHz) strukturell abgesichert; die chemischen Verbindungen sind in ppm gegen Tetramethylsilan (TMS, ö = 0,0) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt. Singulett = s, Dublett = d. Triplett = t, Quartett = q, Multiplett = m.
Beispiel 1
Herstellung von 2,3-Di(3'hydroxyphenyl)-butan
a) 1 -(3'-Methoxyphenyl)-äthan-1 -öl
166,2 g (1 Mol) Methylmagnesiumjodid in 150 ml absolutem Äther werden unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 108,9 g(0,8 Mol)3'-Methoxybenzaldehyd in 200 ml Äther versetzt und eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend gießt man auf Eis und bringt den Niederschlag von Magnesiumhydroxid mit 5 N-HCI in Lösung. Die Ätherphase wird abgetrennt, die Wasserphase mehrmals mit Äther extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumsulfitlösung, dann mit 10%igcr Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand liefert bei der Destillation ein farbloses öl vom Sdp. 124°C/14,63 mbar, hRf = 61,
Ausbeute 103,9 g (85,4% d. Th.),
G)H|3O2(152,1),
'H-NMR-Spektrum(CCI4):
1,3 d (3) CH), 3.6 s (3) OCH1,
4,7 q (1) CH, 6,6 - 7,3 m (4) Aromal.
b) 1 -Chlor-1 -(3'-methoxyphcnyl)-äthan
In die Lösung von 152,1 g(l Mol) I(3'-Methoxyphcnyl)-äthan-l-ol in 750 ml Petroläther wird unter Eiskühlung so lange Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Wasserabscheidung beendet ist. Anschließend wird die organische Phase mit eiskaltem Wasser gewaschen, getrocknet und der Petroläther im Vakuum entfernt. Der thermolabilc Rückstand wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Gelbrotes Öl, hRf = 98, Ausbeute 125.0 g (73,3% d. Th.), ChHmCIO (170,6),
'Il-NMR-Spektrum:
1,7 d (3) CIJ1, 3,6 S(H)OCII1.
4.9 q (I) CH, 6,6 - 7,3 m (4) Aromal.
26 58
5 		5 307
6
c) 2,3-Di-(3'-methoxypheny])-butan Beispiel 2
6,8 g (0,052 Mol) wasserfreies Kobalt(Ii)-chlorid Herstellung von 3,4-Di-(3'-hydroxyphenyl)-hexan
werden unter Rühren in eine Lösung von 133,2 g (1 MoI) a) 1-(3'-Methoxyphenyl)-propan-l-ol
Äthylmagnesiumbromid in 400 ml Äther eingetragen.
Zu der braunschwarzen Lösung läßt man bei 00C unter 10 Die Herstellung erfolgte analog Beispiel la) aus
Rühren portionsweise eine Lösung von 116,0 g (0,68 3'-Methoxybenzaldehyd und Äthylmagnesiumbromid.
Mol) l-Chlor-l-(3'-methoxyphenyl)-äthan in 100 ml Farbloses öl, Sdp. = 134°C/133 mbar,hRf = 65.
Äther fließen, wobei man stets das Ende der Ausbeute 70,2% d. Th.
Gaseniwicklung abwartet. 15 C,oH,402(166,2).
Anschließend gießt man unter Rühren auf Eis, bringt 'H-NMR-Spektrum:
den Magnesiumhydroxid-Niederschldg mit 5 N-HCI in 0,8t(3)CHj,l,7m(2)CH2,3,6s(3)OCHJ,
Lösung, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die 4,4 t(1) CH, 6,6 - 7,4 (4) Aromat.
wäßrige Schicht mehrmals mit Äther. Die vereinten
organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen.		 b) 1 -Chlor-1 -(3'-methoxyphenyl)-propan
getrocknet und im Vakuum eingeengt. 20 Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Ib) aus
Die Destillation im Vakuum liefert ein Öl (Sdp. l-(3'-Methoxyphenyl)-propan-l-oI und HCl-Gas.
140-150° C/2,0mbar), das nach einigem Stehen oder Farbloses Öl, Sdp. = 87°C/0,53 mbar.hRf = 89,
nach Zugabe von Methanol kristallisiert. Ausbeute 93,2% d. Th.,
Farblose Kristalle vom Schmp. 96°C(Methanol), C10H, jCIO (184,5),
hRf = 92, 23 'H-NMR-Spektrum:
Ausbeute 16,5 g (17,9% d. Th.), 0,9 t (3) CH j, 2,0 m (2) CH2,3,6 s (3) OCH3,
Cl8H22O2(270,4): 4.7 t (1) CH, 6,6 - 7,3 m (4) A romat.
Ber.: C 79,94. H 8,20; c) 3,4-Di-(3'-methoxyphenyl)-hexan
gef.: C 80,11, H 7,90. 3(1 Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Ic) aus
'H-NMR-Spektrum (CDCh): 1 -Chlor- l-(3'-methoxyphenyl)-propan und mit Ko-
1,0d (6) CH3,2,6-3,0 m (2) CH, balt(II)-chlorid aktiviertem Äthylmagnesiumbromid.
3,8 s (6) OCH3,6,5 - 7,4 m (8) Aromat. Farblose Kristalle, Schmp. 88°C (Methanol), hRf = 91,
i-5 Sdp. = 145-155°C/l,33mbar,
d) 2,3-Di(3'-hydroxyphenyl)-butan Ausbeute 25,0% d. Th.,
λ) Ätherspaltung mit Methylmagnesiumjodid CmH26O2(298.4):
270,4 g (1 Mol) 2,3-Di-(3'-methoxyphenyl)-butan wer Ber.: C 80,50, H 8,72;
trrtf ■ C^ QfI £Q U Q A"i
den mit einer ätherischen Lösung von 831,0 g (5 Mol) gci.. \^. öU.oy, π ο,ηο.
Methylmagnesiumjodid versetzt und nach Abdampfen 40 1H-NM R-Speklrum (CCI4):
des Äthers unter Rühren langsam auf 1700C erhitzt. Die 0.6 t (6) CH j, 1.1-1.7m (4) CH2.
erkaltete feste Masse wird mit Eiswasser digeriert, der 2.3 - 2,7 m (2) CH. 3.8 s (3) OCH3,
Niederschlag von Magnesiumhydroxyd mit 5 N-HCl in 6.5-7.4 m (8) Aromat.
Lösung gebracht und das Reaktionsprodukt mit Äther
extrahiert. Die Ätherphase wird mit gesättigter		 4) d) 3,4-Di(3'-hydroxyphenyl)-hexan
Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewa Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Id) aus
schen und das 2,3-Di-(3'-hydroxyphenyl)-butan durch 3,4-Di-(3'-methoxyphenyl)-hexan.
Ausschütteln mit 0,5 N-Natronlauge vom nicht gespalte Farblose Kristalle,Schmp. 174°C(Bcnzol/Äther),
nen Methyläther abgetrennt. Anschließend wird die hRf = 28,
alkalische Lösung mit 5 N-HCl angesäuert, mit Äther 50 Ausbeute
extrahiert, die Ätherschicht gewaschen, getrocknet und 83.0% d. Th.(Verfahren λ)
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zur weiteren 91,0% d. Th. (Verfahren ß)
Reinigung aus Eisessig/Wasser umkristallisiert. C,aH22O2(270.4):
ß) Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid "55 Ber.: C 79,94, H 8,20;
270,4 g (1 Mol) 2,3-Di-(3'-methoxyphenyl)-butan wer gef.: C 80,16, H 7,92.
den mit 693,4 g (6 Mol) wasserfreiem Py.idinhydrochlo- 'H-NMR-Spektrum (CD3OD):
rid unter Rühren langsam auf 220°C erhitzt. Die 0,5 t (6) CHj, 1,0 -1,7m (4) CH2,
Schmelze wird in Eiswasser gegossen, der Niederschlag fad 2,3 - 2,6 m (2) CH, 6,5 - 7,3 m (8) Aromat.
in Äther aufgenommen und das Endprodukt gemäß
Verfahren λ) isoliert. Beispiel 3
Farblose Kristalle vom Schmp. 163°CiEisessig/Wasser),
UDf 90		 Herstellung von 4,5-Di-(3'-hydroxylphenyl)-octan
HKi = /ο.
Ausbeute:		 b5 a) 1-(3'-Methoxyphenyl)-butan-l-ol
Verfahren <x) 186.6 g (77,0% d. Th.) Die Herstellung erfolgte analog Beispiel la) aus
Verfahren ß) 222,9 g (92.0% d. Th.) 3'-Methoxybenzaldehyd und PropylmagnesiurnbiOinid.
Cie,H,«O2(242,3): Gelbliches Öl, SdP. = 136"C/13,3 inbar.hRf = 69,
Ausbeute 84,3% d. Th..
Ber.: C 79,30. H 7,48:
gef.: C 79.73, H 7.43.		 Cn H111O2 (180,2),
'H-NMR-SpCkIrUm(CCI4):
1H-NMR-SpCkIiUm(CDjOD): 0.6-1,8 m (7) CH,CH2CHi,3,7 s (3)OCH3,
1,0 d (6) CH j. 2.7 q (2) CH, 6.5 - 7,3 m (8) Aromal. 4,4 t (1) CH, 6,b - 7,3 in (4) Aromat.
b) 1 -Chlor- 1-(3'-methoxyphenyl)-butan
Die Herstellung erfolgte analog Beispie! Ib) aus 1 -(3'-MethoxyDhenyl)-butan-1 -öl und HCI-Gas. Gelbes Öl, hRf = 89,
Ausbeute 03.O1V" H Th..
CnUnCIO(198,7),
1H NMR-Spektrum:
0,7 -2,j m (7)CH2CH2CH j, 3,6 s(3) OCH3, 4,8 t (I)CH,6,6-7.4 m (4) Aromat.
c) 4,5-Di-(3'-methoxyphenyl) octan
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Ic) aus 1-Chlor-1-(3'-methoxyphenyl)-bütan und mit Kobalt(fl)-chlorid aktiviertem Äthylmagnesiumbromid. 1 r>
Farblose Kristalle,Schmp. 80'C(Methanol).hRf = 91. Sdp. = 158-162°C/2,0mbar,
Ausbeute! 1,0% d. Th..
Ber.: C 80,94. H 9,26;
gef.: C 80,86, H 9,04.
H-NMR-Spektrum (CCI4):
0,5-1Jm(U)CH2CH2CH3,2,4-2,8 m(2)CH, 3,8 s (6) OCH3,6,5 - 7,3 m (8) Aromat.
d) 4,5-Di-(3'-hydroxyphenyl)-octan
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel ld) aus 4,5-Di(3'-methoxyphenyl)-octan.
Farblose Kristalle, Schmp. 161 °C(Eisessig/Wasser), hRf = 33,
Ausbeute
72,0% α. Th.(Verfahren a.).
89,0% d. Th. (Verfahren β).
C2oH2602(298,4):
Ber.: C 80,49, H 8.78;
gef.: C 80,55, H 8,52.
'H-NMR-Spektrum (CD3OD):
0.5 - 1,6 m (14) CH2CH2CH3,2.5- 2,7 m (2) CH. 6.5 - 7.3 m (8) Aromat.
Beispiel 4
Herstellung von 2,5-Dimethyl-3,4-di-(3'-hydroxyphenyl)-hexan
a) 1 -(3-Methoxyphenyl)-2-methylpropan-1 -öl Die Herstellung erfolgte analog Beispiel la) aus
3-MethoxybenzaIdehyd und Isopropylmagnesiumbro-
Farbloses Öl. Sdp. 113°C/0.93 mbar.hRf = 67. Ausbeute 78.5% d. Th.
C, ,H16O2 (180,2).
'H-NMR-Spektrum (CCU):
0,8d(3)CH3.03d(3)CHi,13-2J2rn(l)CH(CH3),, 3.8 s (3) OCH i. 4,2 d (1) CHOH, 6.6 - 73 m (4) Aromat.
b) 1 -Chlor- 1-(3'-methoxyphenyl)-2-methyl-propan
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Ib) aus 1-(3'-MethoxyphenyI)-2-methyl-propan-1-ol und HCI-Gas.
Rotes Öl, hRf = 89,
Ausbeute 98,0% d. Th.
Cn H-.ClO (198,7), ,
' H-NMR-Spektrum (CCl4):
0.8 d(3)CH3.1,1 d(3)CH.. 1.7-2.5 m(1)CH(CH3);. 3.7 s (3) OCHi.4,6 d (I)CHCI. 6.6-7.4 m (4) Aromat.
c) 2,5-Dimethyl-3,4-di-(3'-methoxyphenyl)-hexan
Die Hei stellung erfolgte analog Beispiel Ic) aus ! Chlor-1-(3'-methoxypheny!)-2-methyl-propan und mit Kobalt(II)-chlorid aktiviertem Äthylmagnesiumbromid. Farblose Kristalle. Schmp. 169°C(Methanol). hRf = 91. Sdp. = 155-165' C/2,0 mbar,
Ausbeute 10,0% d. Th.,
C2,HjoO?(326,5):
Bc... C 80,94, H 9,26;
t:ei.: C 80,84, H 9,12.
;H-NMR-Spektrurn (CCi4):
0,6 d (6) CH3, OJd (6) CH ,,1,4-2,1 m (2) CH(CH ,)2, 3,0 m (2) CH. 3,8 s (b) OCH j, b,5 - 7,4 m (8) Aromat.
d) 2,5-Dimethy!-3,4-di-(3'-hydroxyphenyl)-hexan
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Id) aus 2.5-Dimethyl-3,4-di-(3'-methoxyphenyl)-hexan. > Farblose Kristalle, Schmp. 232°C (Eisessig/Wasser), hRf = 33,
Ausbeute
68,0% d. Th. (Verfahren α)
90,0% d. Th. (Verfahren ß)
C20H26O2 (298,4):
Ber.: C 80,49, H 8,78;
gef.: C 80,17, H 8,31.
'H-NMR-Spektrum (db-DMSO):
0,5 d (6)CH3.0,6 d (6) CH3,1,3 -2,0 m (2) CH(CH3),, 3,0 m (2) CH, 6,5 - 7,3 m (8) Aromat.
Beispiel 5
Herstellung von 5,6-Di-(3'-hydroxyphenyl)-decan a) 1 -(3'-Methoxyphenyl)-pentan-1 -öl
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel la) aus 3'-Methoxybenzaldehyd und Butylmagnesiumbromid. Gelbliches Öl, Sdp. = 180°C/0,26 mbar.hRf = 72, Ausbeute 79,0% d. Th.
C,2H,gO2(194,2)
'H-NMR-Spektrum (CCl4):
0,6 - 1,8 m (9)(CH2J3CH3,3,7 s (3) OCH3, 4,4 t (1J CH, 6,6 - 7.3 m (4) Aromat.
b) 1 -Chlor-1 -(3'-methoxyphenyl)-pentan
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Ib) aus 1 -(3'-Methoxyphenyl)-pentan-1 -öl und HCI-Gas. Gelbliches Öl, hRf = 89,
Ausbeute 64,0% d. Th.
C,2H,7CIO(212,7).
!H-NMR-Spektrum (CCl4): -
0.6-23 m (9) (CH2J3CH j, 3,7:., , 4,7 t (1J CH, 6,6 - 73 m (4) A romat.
c) 5,6-Di-(3'-methoxyphenyl)-decan
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Ic) aus 1 -Chlor-1 -(3'-methoxyphenyI)-pentan und mit Kobalt(II)-chlorid aktiviertem Äthylmagnesiumbromid. Gelbliches Öl, Sdp. = 175°C/0,26 mbar.hRf = 91, Ausbeute 13,0% d. Th.
Ber.: C 81,34, H 9,66;
gef.: C 8136, H 9,71.
' H-NMR-Spektrum (CCI4):
0,5-2,2 m (18) (CH2J3CH3.2,3-2.3 m(2)CH. 3.7 s(6)OCH3.6,2-7.4 m (8) Aromat.
d) 5,6-Di-(3'-hydioxyphcnyl)-decan
Die Herstellung erfo'ste analog Beispiel ld) aus 5,6-Di-(3'-methoxyphenyl)-deean. Farblose Kristalle,Schmp. 158°C(Eisessig/Wasscr), hRf = 36,
Ausbeute
59,0% d.Th.(Verfahren λ), 85,0% d. Th. (Verfahren ß),
C22HMO2(326,5):
Ber.: C 80,93, H 9,26; gef.: C 81,25, H 8,91.
Ή-NMR-Spektrum (CDjOD): 0,5-1,6 m(!8)(CH2);CHj, 2,4-2,7 m(2)CH, 6,5 - 7,3 m (8) Aromaf.
Beispiel
Herstellung von 6,7-Di-(3'-hydroxyphenyl)-dodecan a) l-(3'-Methoxyphenyl)-hexan-l-ol
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel la) aus 3'-Methoxybenzaldehyd und Pentylmagnesiumbromid. Gelbliches öl, Sdp. = 110°C/0,26 mbar.hRf = 75, Ausbeute 90,1% d. Th., C,3H20O2(208,2), Ή-NMR-Spektrum (CCl4):
0,6 -1,9m (11)(Qh)4CH3,3,7 s (3) OCH3, 4,4 t (1) CH, 6,6 - 7,3 m (4) Aromat.
b) 1 -Chlor-1 -(3'-methoxyphenyl)-hexan
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Ib) aus l-(3'-Methoxyphenyl)-hexan-1-ol und HCI-Gas. Gelbliches öl, hRf = 89, Ausbeute 98,0% d. Th., C13H19CIO (226,7), Ή-NMR-Spektrum (CCl4):
0,6 - 2,3 m (11) (CH2J4CH3,3,7 s (3) OCH3, 4,7 t (1) CH, 6,6 - 7,3 m (4) Aromat.
c) 6,7-Di(3'-methoxyphenyl)-dodecan
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Ic) aus 1 -Chlor- l-(3'-methoxyphenyl)-hexan und mit Kobalt(II)-chlorid aktiviertem Äthylmagnesiumbromid. Gelbliches öl,Sdp. = 145-170°C/0,13 mbar, hRf = 91,
Ausbeute 37,0% d. Th.,
C26H38O2(382,6):
Ber.: C 81,62, H 10,01; gef.: C 81,73, H 10,06.
•H-NMR-Spektrum (CDCl3): 0,5 - 2,2 m (22) (CH2J4CH3,2,4 - 3,0 m (2) CH, 3.7 s (3) OCH3,3,8 s (3) OCH3,6,3 - 7,4 m (8) Aromat.
d) 6,7-Di-(3'-hydroxyphenyl)-dodecan
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Id) aus 6,7-Di-(3'-methoxyphenyl)-dodecan. Farblose Kristalle, Schmp. 156° C (Eisessig/Wasser), hRf = 39,
Ausbeute
53,0% d. Th. (Verfahren α), 92,0% d. Th. (Verfahren ß), Ή-NMR-Spektrum (CDjOD):
0,5-1,8m (22) (CH2J4CH j, 2,6 m (2) CH,
6,5-7,4 m (8) Aromat.
·"> B e i s ρ i e I 7
3,4-Di(3'-hydroxyphenyl)-hexan enthaltendes
Arzneimittel
20 g pulverisiertes 3,4-Di-(3'-hydroxyphenyl)-hexan κι werden mit 20 g Lactose und 70 g Stärke vermischt, anschließend mit 16,5 g Talkum und 6,5 g Calciumstearat versetzt und nach sorgfältiger Durchmischung in tausend Haryelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg Wirkstoff enthält.
r<
Beispiel 8
2,3-Di-(3'-hydroxyphenyl)-butan enthaltendes
Arzneimittel
2« 20 g 2,3-Di(3'-hydroxyphenyl)-butan werden in 480 ml Olivenöl gelöst und nach dem Schererverfahren in zweitausend Kapseln mit 250 mg Inhalt abgefüllt, so daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält.
j Pharmakologische Untersuchung
a) Tumorhemmende Wirkung
Die tumorhemmende Wirkung wurde an Gruppen von 8-12 normalgefütterten (Altromin R — Standard-
j(> futter), 200 bis 250 g schweren, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten geprüft, welche ein durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen (E. Hoffmann, Dissertation, Universität München, 1974) induziertes, hormonabhängiges Mammacarcinom besaßen.
ir) Die Testverbindungen wurden zu 0,2% in Olivenöl aufgenommen und über einen Zeitraum von 21 Tagen dreimal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) in einer Menge von 2 mg/kg Körpergewicht subcutan verabreicht.
Bei Versuchsbeginn sowie am 21. Versuchstag wurden die Tumorflächen der Therapie- (= T) und Kontrolltiere (= C) gemessen und der Quotient der Flächen (= T/C) bestimmt. Der Index T/C gilt als Ausdruck der tumorhemmenden Aktivität der Verbin-
4r) düngen (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1
Tumorhemmende Aktivität der Testsubstanzen
Verbindung
Vergleichssubstanzen
a) I -[4'-(2"-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyI]-
2-phenyl-6-methoxy-
3,3-dihydronaphthalin
Diäthylstilböstrol
Testverbindungen
2,3-Di-(3'-hydroxyphenyI)-butan
3,4-Di-(3'-hydroxyphenyl)-hexan
4,5-Di-(3'-hydroxyphenyi)-octan
Ben: C 8U0, H 9,66; eef.: C 81.03. H 938.
b) Östrogene Wirkung
Die östrogene Wirkung wurde im Uterusgewichtstest an der Maus nach der Methode von R. I. D ο r f m a n (R. I. D ο r fm a η, Methods in Hormone Research II, S. 707, Academic Press, New York—London, 1962) bestimmt.
Tabelle 2
Uterotrophe Aktivität der Testsubstanzen
12
Verbindung Dosis*) Utero-
^g/Maus/d) tropher
EfTekt**)
Vergleichssubstanzen
a) l-[4'-(2"-Pyrrolidino- 56%
äthoxy)-phenyl]-
2-phenyl-6-methoxy-
3,3-dihydronaphthalin
b) Diäthylstilböstrol 0,21 wg 100%
Testverbindungen
2,3-Di-(3'-hydroxy- 650 μg 4%
phenyl)-butan
3,4-Di-(3'-hydroxy 80 μg 66%
phenyl)-hexan
4,5-Di-(3'-hydroxy- 900 μg 84%
phenylj-octan
*) Dosis zur Erzielung des maximal erreichbaren Uterusgewichts in Mikrogramm.
**) Maximal erreichbare Steigerung des Uterusgewichts in Prozent.
Östronstandard: 0,21 μg/Maus/d = 100%.
c) Antiöstrogene Wirkung
Die antiöstrogene Wirkung wurde im Uterusge- Research II, S. 707, Academic Press, New York—Lonwichtstest an der Maus nach der Methodik von R. I. don, 1962) bestimmt. Dorfman (R. I. Dorfman, Methods in Hormone r>
Tabelle 3
Antiuterotrophe Aktivität der Testsubstanzen
Verbindung
Dosis*) ^g/Maus/d)
Antiutcrotrophcr Effekt**)
Uterotropher Effekt***)
Vergleichssubstanz
l-[4'-(2"-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]- 30 μ^
2-phenyI-6-methoxy-3,3-dihydronaphthalin
Testverbindungen
2,3-Di-(3'-hydroxyphenyl)-butan 500 μg
3,4-Di-(3'-hydroxyphenyl)-hexan 5 μg
4,5-Di-(3'-hydroxyphenyl)-octan 50 μg
45%
32% 53% 43%
50%
0% 10% 34%
*) Dosis zur Erzielung der maximal erreichbaren Hemmung der Östron-induzierten Zunahme des Uterusgewichts in Mikrogramm.
**) Maximal erreichbare Hemmung der Östron (0,1 μg/Maus/d)-induzierten Zunahme des Uterusgewichts in Prozent **) Steigerung des Uterusgewichts in Prozent nach Applikation der Inhibitordosis, die eine maximale antiuterotrophe Wirkung hervorruft
Östronstandard: 0,21 μΒ/Μβ^ΛΙ= 100%.

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Patentansprüche:
1. Di-(3'-hydroxyphenyl)-alkanverbindungen der allgemeinen Formel (1)
CH(R)
RO
OR'
10
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